Đặc điểm chẩn đoán và điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ tại bệnh viện nhi đồng 2

Các biện pháp điều trị u tế bào mầm ác tính bao gồm phẫu thuật, hoá trị và xạtrị trong đó xạ trị ngày càng ít được sử dụng vì những hậu quả lâu dài do tia xạ gây ra trên trẻ em.. Lần điề

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH



ĐÀO THỊ THANH AN

ĐẶC ĐIỂM CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

U TẾ BÀO MẦM ÁC TÍNH NGOÀI SỌ TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH



ĐÀO THỊ THANH AN

ĐẶC ĐIỂM CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

U TẾ BÀO MẦM ÁC TÍNH NGOÀI SỌ TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

CHUYÊN NGÀNH: NHI HUYẾT HỌC- UNG BƯỚU

MÃ SỐ: CK 62 72 16 30

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC GS.TS TRẦN DIỆP TUẤN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 202

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiêncứu được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố

ở bất kì công trình nghiên cứu nào khác

Tác giả luận văn

Đào Thị Thanh An

MỤC LỤC

Lời cam đoan

Danh mục các chữ viết tắt Tiếng Anh

Danh mục các chữ viết tắt Tiếng Việt

1.6 Sơ lược phác đồ điều trị u tế bào mầm ác tính tại bệnh viện

Nhi Đồng 2

31

1.7 Các nghiên cứu u tế bào mầm ngoài sọ ác tính trẻ em 34

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Phân loại u tế bào mầm ác tính ngoài sọ3.2 Đặc điểm dân số nghiên cứu

3.3 Đặc điểm lâm sàng của u tế bào mầm ác tính ngoài sọ3.4 Đặc điểm chẩn đoán của u tế bào mầm ác tính ngoài sọ3.5 Đặc điểm điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ

3.6 Kết cục điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ và các yếu tốliên quan

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN

53545557596672

4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu4.2 Đặc điểm lâm sàng u tế bào mầm ác tính ngoài sọ4.3 Đặc điểm chẩn đoán u tế bào mầm ác tính ngoài sọ4.4 Đặc điểm điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ4.5 Đặc điểm kết cục điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ4.6 Các yếu tố liên quan đến kết cục điều trị u tế bào mầm áctính ngoài sọ

808384879295

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1 Bệnh án nghiên cứu

PHỤ LỤC 2 Các giá trị tham chiếu, đo lường

PHỤ LỤC 3 Đánh giá giai đoạn và phân nhóm nguy cơ

PHỤ LỤC 4 Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

102

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANHChữ viết tắt Chữ tiếng Anh Nghĩa Tiếng Việt

AAPSS American academy of pediatrics

surgical section

Viện Phẫu Nhi Hoa Kỳ

19.9

125CCLG Children’s Cancer and Leukemia

Group

Nhóm ung thư và bạchcầu cấp nhi

biểu mô phôiCTAE Common Terminology Criteria

for Adverse Events

Tiêu chí thuật ngữ chungcho các biến cố bất lợi

CT scan Computerized tomography scan Chụp cắt lớp điện toánCXCR-4 C-X-C chemokine receptor type 4 Thụ thể hoá hướng động

C-X-C týp 4

FIGO International Federation of

Gynecology and Obstetrics

Liên đoàn sản phụ khoaquốc tế

FSH Follicle Stimulating Hormone Nội tiết tố kích thích

noãnJEB Carboplastin, Etoposide,

Bleomycine

Phác đồ hoá trị 3 thuốc:Carboplastin, Etoposide,Bleomycine

Đức về bệnh ác tínhMRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hưởng từ

PEB Cisplatin, Etoposide, Bleomycine Phác đồ hoá trị 3 thuốc

Cisplatin, Etoposide,Bleomycine

PLAP Placental Alkaline Phosphatase Phosphatase kiềm nhau

bướu nhiSDF-1 soluble derived factor 1 Yếu tố dẫn xuất hoà tan 1SRY Sex-determining region Y Gen xác định giới tính

trên nhiễm sắc thể YΒ-HCG Human chorionic gonadotropin β Nội tiết tố hướng sinh

dục người β

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

Chữ viết tắt Tiếng Việt

Bảng 1.5 Đánh giá giai đoạn u tế bào mầm ác tính dựa trên giai

đoạn u, vị trí, hạch vùng và tính chất di căn trước và sau phẫu thuật

viện

57

Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng u tế bào mầm ngoài sọ 58Bảng 3.6 Đặc điểm chẩn đoán u tế bào mầm ngoài sọ 60Bảng 3.7 Kích thước theo từng vị trí u tế bào mầm ác tính 61

Bảng 3.8 Tỉ lệ tăng AFP> 10.000 ng/mL theo từng loại mô bệnh

học

61

Bảng 3.9 Đặc điểm mô bệnh học theo vị trí u tế bào mầm ác tính 63

Bảng 3.10 Giai đoạn bệnh khi chẩn đoán 63Bảng 3.11 Giai đoạn u tế bào mầm theo vị trí khối u 64Bảng 3.12 Tình trạng thiếu máu khi chẩn đoán theo nhóm tuổi 65Bảng 3.13 Đặc điểm phân tầng nguy cơ u tế bào mầm ác tính ngoàisọ

66

Bảng 3.15 Đặc điểm điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 68

Bảng 3.19 Các yếu tố liên quan tỉ lệ sống còn và tỉ lệ sống không

biến cố của u tế bào mầm ác tính ngoài sọ

79

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ

Hình 1.1 Sự di chuyển của các tế bào mầm nguyên thuỷ qua mạc treo

Hình 1.3 Giải phẫu mô bệnh học u tế bào mầm ác tính 21

Hình 1.4 Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán và xử trí u tế bào mầm 32

Hình 3.1 Lưu đồ nghiên cứu u tế bào mầm ác tính ngoài sọ từ

1/2011 đến 7/2019 tại Bệnh viện Nhi Đồng 2

53

Biểu đồ 3.2 Phân bố độ tuổi bệnh nhân u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 56

Biểu đồ 3.3 Biểu đồ phân bố nơi cư trú của bệnh nhân u tế bào mầm

ác tính ngoài sọ tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 (1/2011-7/2019)

56

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm mô bệnh học theo vị trí u tế bào mầm 63

Biểu đồ 3.5 Phân nhóm giai đoạn theo vị trí u tế bào mầm ác tính

Biểu đồ 3.8 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào

mầm ác tính ngoài sọ theo phân tầng nguy cơ

74

Biểu đồ 3.9 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào mầm

ác tính ngoài sọ theo giai đoạn bệnh

75

Biểu đồ 3.10 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bàomầm ác tính ngoài sọ theo giá trị AFP khi chẩn đoán

MỞ ĐẦU

U tế bào mầm là nhóm bệnh ác tính có nguồn gốc từ các tế bào sinh dục trongquá trình phát triển và di chuyển U có thể xuất phát từ đường sinh dục như tại tinhhoàn, buồng trứng, hay ngoài sinh dục như u nội sọ, u trung thất, cùng cụt, tử cung,

âm đạo và chiếm 3,5% các loại ung thư trẻ em dưới 15 tuổi U tế bào mầm ác tínhđứng vị trí thứ tư trong năm loại ung thư thường gặp nhất ở trẻ dưới 15 tuổi [38].Một nghiên cứu dịch tễ của Đức từ 1981 đến 2000 cho thấy có hai đỉnh tuổi mắcbệnh ở trẻ em là tuổi nhũ nhi và tuổi sau dậy thì [61] Trong lứa tuổi 15 đến 19 tuổi

u tế bào mầm ngoài sọ chiếm đến 14% bệnh ác tính ở độ tuổi này [61] Biểu hiệnlâm sàng của u khác nhau tuỳ theo vị trí và mức độ khu trú hay xâm lấn cấu trúc lâncận, tình trạng di căn hạch vùng hay di căn xa Các vị trí di căn xa của u ác tính làgan và phổi

Các biện pháp điều trị u tế bào mầm ác tính bao gồm phẫu thuật, hoá trị và xạtrị trong đó xạ trị ngày càng ít được sử dụng vì những hậu quả lâu dài do tia xạ gây

ra trên trẻ em Phẫu thuật triệt để là biện pháp điều trị quan trọng trong u tế bàomầm ác tính ngoài sọ Hoá trị thuốc phối hợp cho trẻ em được dựa trên các phác đồcủa người lớn đã giúp cải thiện rõ rệt tiên lượng bệnh và đạt được kết quả khả quan.Nhiều nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng được tiến hành ở nhiều quốc gia khác nhaunhằm tối ưu hoá hiệu quả điều trị của thuốc hoá trị và giảm thiểu những tác dụngphụ cấp tính và lâu dài đã được thực hiện [56] Về cơ bản các phác đồ điều trị u tếbào mầm ác tính bao gồm 3 thuốc trong đó có nhóm platinum kết hợp với etoposide

và bleomycin Đa số các nước vẫn đang ứng dụng phác đồ 3 thuốc theo kinhnghiệm từ phác đồ dành cho bệnh nhân người lớn với nhóm platinum là thuốc cơbản và đạt được hiệu quả điều trị cao Một số nghiên cứu tại Anh ghi nhận nhữngđộc tính của cisplatin trên tai của các trẻ em khỏi bệnh và do đó đã ưu tiên sử dụngcarboplatin là một chất cùng nhóm với cisplatin với mong muốn ít độc tính hơn vàvẫn duy trì hiệu quả [18] Nhóm nghiên cứu này đã công bố các kết quả cho thấycarboplatin có tác dụng tương đương cisplatin nhưng ít gây độc tính trên tai Tổchức COG (Children Oncology Group) của Mỹ đã tiến hành pha 3 thử nghiệm lâm

sàng ngẫu nhiên so sánh hiệu quả và độc tính carboplatin vơi cisplatin cho bệnhnhân u tế bào mầm ác tính trẻ em, nghiên cứu bắt đầu lấy mẫu từ 2018 chưa báo cáokết quả hứa hẹn sẽ cung cấp thêm thông tin cho các bác sĩ ung thư nhi trong thờigian sắp tới [24].

Khoa Ung bướu Huyết học Bệnh viện Nhi Đồng 2 được thành lập và bắt đầuđiều trị bệnh ác tính từ năm 2011 Hàng năm số ca u tế bào mầm ác tính ngoài sọđược chẩn đoán và điều trị từ 8-10 ca, những trường hợp u tế bào mầm ác tính nội

sọ chưa được điều trị tại khoa Ung bướu Huyết học trong thời gian từ 2011 đến

2019 Về phác đồ điều trị, tương tự với các nước trên thế giới, bệnh viện Nhi Đồng

2 kết hợp phẫu thuật và hoá trị phác đồ 3 thuốc với nhóm platinum là thuốc cơ bảnkết hợp với etoposide và bleomycin Sau gần 10 năm điều trị, việc tổng kết các đặcđiểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị là cần thiết giúp các bác sĩnhi và ung bướu nhi hiểu rõ đặc điểm chẩn đoán, điều trị u tế bào mầm ác tính trẻ

em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 nói riêng và tại Việt Nam nói chung để có hướng cậpnhật hay duy trì phác đồ theo dõi, điều trị phù hợp nhất Đây chính là lý do chúngtôi tiến hành nghiên cứu này

Câu hỏi nghiên cứu: đặc điểm chẩn đoán, điều trị và kết quả điều trị của u tế

bào mầm ác tính ngoài sọ trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ ngày 01 tháng 01 năm

2011 đến ngày 31 tháng 07 năm 2019 là thế nào?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Trên dân số nghiên cứu là bệnh nhân u tế bào mầm ác tính ngoài sọ tại khoa Ungbướu Huyết học bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01/01/2011 đến tháng 31/07/2019

1 Xác định tỉ lệ, trung bình hay trung vị phân loại theo vị trí, các đặc điểm dịch

tễ, biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhi u tế bào mầm ác tính ngoàisọ

2 Xác định tỉ lệ, trung bình hay trung vị các đặc điểm giai đoạn, nhóm nguy cơ,điều trị, các tác dụng phụ cấp tính do hoá trị của u tế bào mầm ác tính ngoàisọ

3 Xác định tỉ lệ kết cục điều trị, tỉ lệ sống toàn bộ, tỉ lệ sống không biến cố vàothời điểm 2 năm, 5 năm và các yếu tố liên quan

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Đại cương:

U tế bào mầm (GCT) xuất phát từ các tế bào nguyên thuỷ tham gia vào quá trìnhhình thành giao tử, chủ yếu xuất hiện ở tinh hoàn hoặc buồng trứng U tế bàomầm chiếm khoảng 3-5% các loại ung thư trẻ em Các tế bào mầm nguyên thuỷ

có nguồn gốc từ nội bì của túi noãn hoàng và di chuyển dọc theo mào sinh dục

do đó cũng có thể xuất hiện ở các vị trí ngoài sinh dục nằm trên đường giữa nhưvùng cùng cụt, não, trung thất và sau phúc mạc Do tính đa dạng của các tế bàomầm nguyên thủy, u tế bào mầm có nhiều nhóm khác nhau về mặt mô học vàbiểu hiện bệnh Bên cạnh đó u tế bào mầm có thể do quá trình phát triển u là mộtphần trong quá trình phát triển phôi bình thường vì thế có hai đỉnh mắc bệnh là 2tuổi và 20 tuổi [15] Giữa nam và nữ cũng có nhiều khác biệt về tuổi mắc bệnh

và mô học do có sự khác nhau của các tế bào mầm ở nam và nữ Ở nữ các tế bàomầm bước vào giai đoạn phân bào giảm phân lúc 11 đến 12 tuần tuổi thai trongkhi nam giới tế bào mầm bắt đầu gián phân khi bước vào tuổi dậy thì [53]

1.2 Dịch tễ học

Do thời gian trưởng thành của tế bào mầm khác nhau ở hai giới nên u tế bàomầm thường gặp ở nữ nhỏ tuổi và nam giới sau tuổi vị thành niên [58] Một sốyếu tố nguy cơ liên quan đến u tinh hoàn là tinh hoàn ẩn, teo tinh hoàn Người

da trắng có tỉ lệ u tinh hoàn tăng dần hằng năm 3-6% Các yếu tố nguy cơ quanhthời kì sinh nở và yếu tố môi trường được cho là có vai trò dù chưa được giảithích rõ ràng [72] Cha mẹ sinh con khi trẻ tuổi, sinh nhiều con, sinh nhẹ cân,sinh ngôi mông được ghi nhận là các yếu tố nguy cơ Mẹ tiếp xúc với thuốc trừsâu hay dùng hormon, cha mẹ hút thuốc hay uống rượu cũng có thể là yếu tốnguy cơ [31], [32] Các yếu tố di truyền cũng đóng vai trò quan trọng đặc biệttrong u tinh hoàn như có người trong độ tuổi trẻ trong gia đình bị ung thư Cáccặp sinh đôi cùng trứng cũng có những báo cáo cho thấy tỉ lệ mắc bệnh cao hơntrong một số gia đình Một số bất thường về sinh dục tiết niệu bẩm sinh như niệu

quản sau tĩnh mạch chủ, túi thừa bàng quang và thoát vị bẹn cũng kết hợp vớiviệc tăng nguy cơ, điều này nhấn mạnh các bất thường trong quá trình phát triểngiới tính nhất là trong trường hợp có quá nhiều nhiễm sắc thể Y (ví dụ loạn pháttriển tuyến sinh dục) là yếu tố nguy cơ cao cả nam và nữ Trẻ bị hội chứngDown là trẻ thường giảm nguy cơ bị u đặc, lại có khuynh hướng phát triển u tinhhoàn, trong khi trẻ bị hội chứng Klinefelter lại tăng nguy cơ bị u tế bào mầmtrung thất Khuếch đại nhánh ngắn nhiễm sắc thể 12 cũng được tìm thấy ở hầuhết các u tinh hoàn và buồng trứng ác tính Khoảng một nửa số trẻ mắc u tế bàomầm ngoài sinh dục và 15% trong số đó là ác tính[34].

1.3 Sinh bệnh học và các chất chỉ điểm khối u

1.3.1 Các dạng mô học:

Tế bào sinh dục nguyên thuỷ là bằng chứng gây u túi noàn hoàng trong bốn tuầnđầu thai kì Đến tuần thứ 5, tế bào mầm di chuyển qua mạc treo đến tuyến sinhdục (Hình 1.1) Quá trình di chuyển này được điều hoà bởi thụ thể C-kit vànhững phối tử của nó, yếu tố tế bào gốc (stem-cell factor) và yếu tố steel Tế bàomầm nguyên thuỷ biểu hiện c-kit trong khi yếu tố tế bào gốc (stem-cell factor)được biểu hiện với mức độ tăng dần từ tế bào noãn hoàng đến gò sinh dục hướngdẫn tế bào mầm đến gò sinh dục Trên mô hình động vật, tế bào mầm sinh dụckhông biểu hiện c-kit thì không có khả năng di chuyển đến gò sinh dục hay biệthoá trong quá trình di chuyển Sự liên quan giữa đột biến c-kit hay u tế bào mầm

2 bên hay có tính gia đình cho thấy sự quan trọng của c-kit trong quá trình pháttriển tế bào mầm Sự di chuyển của tế bào mầm cũng được định hướng bằngnhững đôi chất hoá hướng động dạng hoà tan như yếu tố dẫn xuất hoà tan 1(SDF-1) và thụ thể CXCR-4 của nó Tế bào mầm biểu hiện CXCR-4 và sự dichuyển được điều khiển bằng SDF-1 tiết ra từ mạc nối của gối sinh dục Nếukhông có những yếu tố này, tế bào mầm của chuột không trở thành tế bào mầmsinh dục nhưng có thể tồn tại trong môi trường ngoài sinh dục Tuy nhiên, khôngrối loạn SDF-1 hay CXCR-4 cũng được báo cáo trong u tế bào mầm U tế bào

mầm ngoài sinh dục được cho rằng do các tế bào mầm xuất phát từ tế bào mầm

đã di chuyển bất thường [53]

Giai đoạn sau khi tế bào mầm di chuyển đến gối sinh dục tuỳ thuộc vào giới tínhcủa trẻ Trong giai đoạn cửa sổ vào tuần 6 đến tuần 7 của thai kì, gen SRY trênnhiễm sắc thể Y khởi phát sự xác định giới tính bé trai Sự biệt hoá buồng trứngđược khởi đầu khi không có hiện diện nhiễm sắc thể Y hay quá trình cửa sổ này

bị bỏ lỡ Quá trình biệt hoá tinh hoàn được biểu hiện bằng sự phát triển đột ngộtcủa tế bào dây sinh dục vào tuần thứ 7 thai kỳ Những tế bào mầm nguyên thuỷ

là thành phần của những dây sinh dục này và sẽ trải qua quá trình phân bào và sẽdừng lại, duy trì cho đến khi dậy thì Buồng trứng không được hình thành từ dâysinh dục như tinh hoàn Thay vì đó tế bào mầm sinh dục trở thành tế bào tiềnthân sinh dục trong khi tiếp tục phân chia và trưởng thành Vào tuần 16 đến 18thai kỳ, các tế bào mầm bước vào giai đoạn phân bào và ngưng lại khi đến giaiđoạn gián phân I (Meiosis I) Những tế bào nang bao quanh tế bào buồng trứng.Những tế bào mầm sinh dục không liên quan với tế bào nang trước khi bước vàogiai đoạn gián phân [53]

Hình 1.1 Sự di chuyển của các tế bào mầm nguyên thuỷ qua mạc treo đến gò

sinh dục.

Tế bào mầm di chuyển

Dây sinh dục

Ống trung mô

Ống Muller ĐM

chủ

1.4 Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán:

1.4.1 Đặc điểm chung:

U tế bào mầm cần được nghĩ đến khi trẻ có khối u vùng tiểu khung, u buồngtrứng, tinh hoàn hoặc khối u vùng cùng cụt, sau phúc mạc, trung thất, tuyếntùng hoặc hố yên U tế bào mầm biểu hiện bằng các triệu chứng liên quanđến vị trí và kích thước khối u ban đầu U chèn ép các cấu trúc có thể dẫnđến đau, táo bón, tắc nghẽn đường tiết niệu Khối u trung thất lớn có thể dẫnđến chèn ép phổi và suy hô hấp U tế bào mầm cũng có thể di căn, nhất là dicăn phổi nhưng bệnh nhân hiếm khi biểu hiện các triệu chứng liên quan đến

vị trí di căn Đôi khi bệnh nhân có biểu hiện liên quan đến tăng hormon thứphát do sự bài tiết β-HCG Đặc biệt sự chuyển androgen ở ngoại biên thànhestrogen có thể gây vú to ở đàn ông hoặc xuất huyết từ tử cung [34]

Trẻ trai u tế bào mầm tinh hoàn thường biểu hiện bằng khối u tinh hoàn tochậm, đôi khi có biến chứng đau cấp tính do xoắn tinh hoàn Chẩn đoán phânbiệt u tinh hoàn bao gồm tràn dịch tinh mạc, khối máu tụ tinh hoàn, giãn tĩnhmạch thừng tinh, thoát vị bẹn và xoắn tinh hoàn trên tinh hoàn bình thường.Trẻ gái biểu nhất nhất là đau bụng, chướng bụng và tăng cân Có thể có biếnchứng xoắn buồng trứng, chảy máu hay vỡ khối u và biểu hiện dưới dạngbụng ngoại khoa cấp tính Tiết β-HCG có thể dẫn đến dậy thì sớm, đôi khivòng bụng tăng nhanh, và tăng β-HCG trong huyết thanh có thể nhầm với cóthai [34]

Vị trí khối u ngoài sinh dục phổ biến nhất là vùng xương cùng cụt Mặc dùthường lành tính, bệnh nhân cũng có thể có các khối u ác tính ở giai đoạn caohơn Trẻ lớn tại thời điểm chẩn đoán có nguy cơ ác tính cao hơn Khối uvùng cùng cụt được chia làm 4 thể giải phẫu gồm týp I (ngoài cơ thể), týp II(cân bằng giữa ngoài và trong cơ thể), týp III (u lớn trong ổ bụng), týp IV(hoàn toàn trong cơ thể) [7], [13] Hơn 90% u có một phần có thể nhìn thấy

từ bên ngoài Các khối u này thường được phát hiện trong tử cung nhờ siêu

âm trước sinh Các khối u xuất hiện muộn hơn trên trẻ em có thể biểu hiện

táo bón, tắc nghẽn đường tiểu, đau thắt lưng hoặc đau vùng khung chậuthường xuyên hoặc cấp tính, yếu chi dưới hoặc thay đổi cảm giác chi, và tất

cả các dấu hiệu và triệu chứng do chèn ép các cấu trúc bình thường của khốiu

Khoảng 20% trẻ mắc u tế bào mầm có di căn, phổi biến nhất là đến phổi, ganhoặc hạch, hiếm khi đến hệ thần kinh trung ương, xương hoặc tuỷ xương[28] Việc u lan rộng tại vùng làm cho u không thể cắt bỏ bằng phẫu thuậtchiếm trên 25% số bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán bệnh Mức độ nặngcủa giai đoạn bệnh bao gồm sự lan rộng tại chỗ, gieo rắc tế boà u vào cáckhoang, hoặc lan tràn theo đường máu Gieo rắc tế bào u trong khoang ổbụng có thể đến mạc nối, ruột, lách, cơ hoàng hoặc các tạng trong khungchậu Hiếm khi u di căn xương theo cách lan tràn trực tiếp

1.4.2 Đặc điểm u tế bào mầm ác tính ở trẻ em:

a) U tế bào mầm sinh dục:

U buồng trứng: u buồng trứng chiếm khoàng 1% ung thư trẻ em Xuất độ

tăng trong độ tuổi 8 đến 19 tuổi, ở trẻ dưới 15 tuổi, u buồng trứng thườnggặp trong độ tuổi 10 đến 14 tuổi Tần xuất của u tế bào mầm buồng trứngsong hành cùng sự phóng thích gonadotropin, cho thấy rằng hormon đóngvai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh ý này Khác với u buồng trứng ngườilớn, hai phần ba u buồng trứng trẻ em có nguồn gốc từ tế bào mầm, những tếbào biểu mô và tế bào stroma đóng vai trò ít hơn [64] Đau bụng là triệuchứng thường gặp nhất chiếm đến 80% các trường hợp Đau có thể mạn tínhhay cấp tính như đau bụng cấp, những trường hợp này thường liên quan đếnxoắn u và thường chẩn đoán sau phẫu thuật thám sát đối với những ca nghingờ viêm ruột thừa cấp Những triệu chứng khác bao gồm khối u sờ thấyđược, sốt, táo bón, mất kinh, xuất huyết âm đạo và hiếm hơn là bí tiểu Dậythì sớm thường được ghi nhận trong u tế bào stroma buồng trứng và cũngđược mô tả trong u túi noãn hoàng, carcinom đệm nuôi, U quái có thànhchứa thành phần sarcoma và không carcinom tế bào mầm Siêu âm thường

được sử dụng để đánh giá đầu tay trong khối u vùng bụng chậu trẻ em giúpphân biệt cấu trúc dạng nang hay dạng đặc Mặc dù có cầu trúc dạng đặc củabuồng trứng sẽ làm tăng nghi ngờ ác tính, hầu hết chúng đều là u quái lànhtính CT scan bụng chậu giúp xác định xuất phát u, sự lan rộng của khối u, sựxâm lấn u, có canxi hoá hay cấu trúc mỡ và tình trạng di căn u Trong mộtnghiên cứu đánh giá CT scan trên bệnh nhân có khối u buồng trứng chỉ 55%trẻ có u quái có hình ảnh mô mỡ trên CT scan so với 94% ở người lớn CTscan đóng vai trò quan trọng trong đánh giá đáp ứng điều trị Vì khối u có thể

di căn theo đường bạch huyết đến hạch trung thất, phổi và hiếm hơn là đếnxương, đánh giá giai đoạn cần chụp CT scan ngực và xạ hình xương Di cănđến thần kinh trung ương rất hiếm Xét nghiệm AFP và β-HCG huyết thanhrất hữu ích cho chẩn đoán vì phần lớn u tế bào mầm buồng trứng trẻ em cóthành phần u túi noãn hoàng hay u tế bào mầm hỗn hợp có chứa thành phầncarcinom đệm nuôi [64] Đánh giá giai đoạn u buồng trứng theo FIGO đãxây dựng khung đánh giá giai đoạn cho các khối u trẻ em Dựa trên đặc điểmlâm sàng, phẫu thuật, giải phẫu bệnh, hệ thống đánh giá này còn bao gồmđặc tính tế bào học của dịch tự do lồng ngực và phúc mạc U giai đoạn Iđược đánh giá là Ib nếu u hai bên hay có vỡ u và có tế bào ác tính trong dịchrửa phúc mạc Hệ thống đánh giá u điều chỉnh bởi Pediatric Oncology Group(POG) and Children's Cancer Group (CCG) cho những nghiên cứu củanhóm Lần điều chỉnh này, dựa trên kết quả phẫu thuật và giải phẫu bệnh,những điều chỉnh này dựa trên cơ sở: (a) bệnh nhân có nguy cơ tái phát caokhi có tế bào ác tính trong dịch rửa phúc mạc, do vậy cần được đánh giánguy cơ cao hơn với những bệnh nhân này; (b) sử dụng thêm những chất chỉđiểm khối u để tiên lượng; (c) thiếu những yếu tố tiên lượng xấu dẫn đến u tếbào sao phúc mạc nếu chỉ có hiện diện của tế bào sao trưởng thành Trong tất

cả các ca u buồng trứng, đánh giá tế bào học của dịch rửa phúc mạc là bắtbuộc [53]

Đặc điểm lâm sàng từng loại u buồng trứng ác tính như sau:

- U nghịch mầm (Dysgerminoma): không giống những u tế bào mầm buồng

trứng khác, u nghịch mầm buồng trứng có thể chữa khỏi trước khi có hoá trịliệu với tỉ lệ sống còn từ 86% đến 94% bằng phẫu thuật và xạ trị Mặc dù xạtrị có hiệu quả cả trong điều trị u nghịch mầm buồng trứng, hậu quả của nó

về lâu dài ảnh hưởng đến sự phát triển chiều cao của các bé gái đồng thời cóthể gây vô sinh Hoá trị liệu thay thế xạ trị giúp giảm thiểu tác dụng lâu dàicủa xạ trị và đã có bằng chứng hiệu quả trên các u nghịch mầm buồng trứng

ở người lớn Đối với u nghịch mầm buống trứng giai đoạn I, bệnh nhân cóthể được theo dõi sau phẫu thuật triệt để Tuy nhiên cần tư vấn cho bệnhnhân biết rằng có khoảng 20-25% nguy cơ tái phát, vị trí tái phát hầu hết tạihạch cạnh động mạch chủ, và khi đó cần hoá trị tấn công với phác đồ phốihợp 3 thuốc Vì vậy khuyến cáo hoá trị phác đồ sử dụng cisplatin ngay cảgiai đoạn I để giảm tái phát bệnh được áp dụng Những bệnh nhân với giaiđoạn bệnh nặng hơn cần được điều trị 4 đến 6 chu kỳ liệu pháp hoá trị vớiphác đồ có cisplatin Hiệu quả của cách hoá trị này đã duy trì được lui bệnh90% và 70% bệnh nhân có kinh nguyệt bình thường

- U túi noãn hoàng (Yolk Sac Tumor): phác đồ có cisplatin đã tăng tỉ lệ sống

không bệnh tật cho trẻ bị u túi noãn hoàng ở tất cả các giai đoạn lên trên80% Tại Hoa Kỳ tất cả bệnh nhân u túi noãn hoàng buồng trứng điều trị vớiphác đồ PEB cho thấy tỉ lệ sống còn sau 6 năm là 95.1% cho giai đoạn I;93.8% giai đoạn II; 98.3% giai đoạn III; và giai đoạn IV là 93.3%[17], [60].Tại các nước Châu Âu, u buồng trứng đoạn I được theo dõi và điều trị cứuvớt với hoá trị[27] Việc đánh giá giai đoạn cần được thực hiện nghiêm ngặt

và cho phép theo dõi sát đối với những khối u giai đoạn I

- Ung thư biểu mô phôi (Embryonal Carcinoma): hiếm gặp nếu có gặp thì

thường dạng u tế bào mầm buồng trứng hỗn hợp Tuổi trung bình là 14 tuổi,triệu chứng phổ biến nhất là khối u bụng (80%) và hoặc đau bụng (53%).Khối u có nhiều tế bào khổng lồ đa nhân, tương tự như tế bào

syncytiotrophoblasts (có thể tiết HCG), bệnh nhân thường có biểu hiện dậythì sớm như tiền kinh nguyệt, hay mọc lông mu.

- Ung thư biểu mô đệm nuôi (Choriocarcinoma): Carcinom đệm nuôi

buồng trứng đơn thuần rất hiếm gặp và thường carcinom đệm nuôi là thànhphần của u tế bào mầm buồng trứng hỗn hợp Tế bào thường tiết β-HCG và

có thể gây dương tính giả khi thử thai cho bệnh nhân Carcinom đệm nuôi cóthể gặp trong thai kỳ hay không trong thai kỳ, nhưng trong thai kỳ rất khóchẩn đoán cho những phụ nữ lứa tuổi sinh đẻ và chỉ có thể xác định đượctrong lứa tuổi tiền dậy thì

- Ung thư biểu mô đệm nuôi ở trẻ sơ sinh: Carcinom đệm nuôi là một loại u

tế bào mầm ác tính cao, có khả năng di căn phổi, gan và não Carcimon đệmnuôi ở trẻ sơ sinh rất hiếm gặp, chiếm tỉ lệ 1 trong 40,000 thai kỳ Màng ối lànơi khởi phát tế bào ung thư và sẽ lan tràn trong cơ thể người mẹ và cả thainhi Gan là nơi thường biểu hiện khối u ở trẻ sơ sinh tuy nhiên cũng có báocáo cho thấy trẻ sơ sinh có carcimon đệm nuôi nguyên phát tại gan [25]

- U tế bào mầm ác tính hỗn hợp (Malignant Mixed Germ Cell Tumor):

được cấu thành từ nhiều thành phần của tế bào mầm, trong đó có ít nhất mộtloại tế bào ác tính trở lên Nhiều nghiên cứu cho thấy u tế bào mầm buồngtrứng ác tính có 10% đến 40% là dạng u hỗn hợp Hầu hết bệnh nhân biểuhiện với triệu chứng đau bụng, khối u bụng, hay cả hai Khoảng 30% trẻ tiềndậy thì có dấu hiệu dậy thì sớm [53]

- U nguyên bào sinh dục (Gonadoblastoma): là dạng u chứa tế bào mầm lẫn

các tế bào stroma (thường là tế bào Sertoli hay tế bào granulosa cùng với tếbào Leydig) Hầu hết các u nguyên bào sinh dục có kích thước nhỏ đến trungbình và biểu hiện lành tính ngay cả khi các tế bào ác tính trong thành phầnphát triển nhanh chóng Mặc dù phần lớn u ở một bên cơ thể, đến 36% u ởhai bên Quá trình phát triển tế bào ác tính diễn ra trong giai đoạn vị thànhniên và thường ở những bệnh nhân có rối loạn sinh dục liên quan nhiễm sắcthể giới tính XY Phần nhỏ có liên quan đến thể khảm ở nhiễm sắc thể giới

tính như 45, XO/46, XY Bệnh nhân thường biểu hiện với triệu chứng mấtkinh, cần được đánh giá nhiễm sắc thể đồ.

- U tinh hoàn: u tinh hoàn hiếm gặp chiếm khoảng 2% các bệnh u đặc ác tính

ở bé trai Hầu hết biểu hiện bằng khối u không đau vùng bìu nhưng có thểgây đau khi xoắn tinh hoàn Yếu tố nguy cơ chính của u tinh hoàn trẻ em làtinh hoàn ẩn, 10% bệnh nhân ung thư tinh hoàn có tinh hoàn ẩn trong khi tỉ

lệ tinh hoàn ẩn trong dân số ước tính là 0,23%, do vậy trẻ hay nam giới cótinh hoàn ẩn có nguy cơ ung thư tinh hoàn cao gấp 10-50 lần so với không cótinh hoàn ẩn Giải phẫu bệnh gồm các tế bào mầm, ống tuyến hay tế bàoSertoli chiếm 85% các ca tinh hoàn ẩn trong khi <1% rối loạn di truyền thật

sự Phẫu thuật đưa tinh hoàn xuống bìu đã giúp giảm nguy cơ bất thường môhọc, vị trí tinh hoàn ngoài bìu đóng vai trò quan trọng hơn yếu tố giải phẫubệnh trong việc liên quan đến ác tính Tinh hoàn ẩn không rõ nơi cư trú làmột nguy cơ cao của ung thư tinh hoàn, 8% đến 22% tinh hoàn ẩn trongtrong ổ bụng và loại tinh hoàn ẩn này chiếm 45% các trường hợp tinh hoàn

ác tính Phẫu thuật đưa tinh hoàn xuống bìu được thực hiện ở trẻ tinh hoàn ẩnkhi trẻ sau 6 tháng và trước 18 tháng tuổi Sự can thiệp sớm này tuy nhiêncũng không giúp ngăn ngừa sự phát triển thành u tế bào mầm tinh hoàn.Khoảng 75% u tinh hoàn trẻ em là u tế bào mầm so với 90% trong dân sốngười lớn Hai phần ba của u tế bào mầm là u túi noãn hoàng và ít hơn là uquái tinh hoàn, hiếm hơn nữa là u tế bào mầm và tế bào stroma hỗn hợp đượcghi nhận ở kiểu hình bé gái có rối loạn sinh dục nhưng mang nhiễm sắc thể

đồ là giới nam Hầu hết trẻ u tinh hoàn biểu hiện bằng khối u không đồngnhất, không đau tại bìu, những dấu hiệu nghèo nàn có thể dẫn đến chậm trễtrong phát hiện đến 6 tháng cho u tế bào mầm và đến 24 tháng cho u khôngphải tế bào mầm Mặc dù 20% u tinh hoàn cho ánh sáng xuyên qua khi chiếuđèn, 20% có thể liên quan đến tràn dịch phản ứng tại thời điểm chẩn đoán Li

và Fraumeni báo cáo tỉ lệ 21% u tinh hoàn kèm theo thoát vị bẹn U tinh

hoàn có thể di căn theo đường bạch huyết đến sau phúc mạc và lồng ngực

Khảo sát AFP, β-HCG trước phẫu thuật là cần thiết trong đánh giá giai đoạn

cơ bản và theo dõi bệnh nhân Siêu âm là phương tiện giúp chẩn đoán cáckhối u khu trú ở bìu gợi ý là tinh hoàn và giúp phân biệt tràn dịch tinh mạcđơn thuần với tràn dịch tinh mạc phản ứng do u tinh hoàn Đánh giá di cănbao gồm chụp CT scan bụng và chậu để loại trừ hạch sau phúc mạc, CT ngực

và xạ hình xương với 99mTc Biểu hiện lâm sàng đặc trưng cho những nhóm

u tế bào mầm tinh hoàn như sau:

- U túi noãn hoàng tinh hoàn là u tinh hoàn ác tính thường gặp nhất ở trẻ em.

Tên gọi tương đương với u túi noãn hoàng là u xoang nội bì (endodermalsinus tumor), ung thư biểu mô phôi trẻ sơ sinh (infantile embryonalcarcinoma), ung thư nguyên phôi bào (orchidoblastoma), u Teilum vàadenoma tế bào sáng (clear-cell adenoma) U túi noãn hoàng tinh hoàn trẻ

em có đặc điểm khác với người lớn Ở trẻ em u chứa tế bào túi noãn hoàngđơn thuần hay có thể kèm theo u quái trong khi ở người lớn thường là dạnghỗn hợp các thành phần tế bào ác tính U túi noãn hoàng tinh hoàn trẻ emgiai đoạn I chiếm 85%

- Ung thư biểu mô phôi (Embryonal Carcinoma): Dạng u tinh hoàn giống

người lớn này rất hiếm gặp ở trẻ nhỏ, thường xuất hiện vào giai đoạn thanhthiếu niên hay sắp thành người trưởng thành Chiếm 7% trong các u tế bàomầm tinh hoàn ác tính Các triệu chứng bao gồm khối u bìu tăng kích thước,bệnh lý do di căn trong ổ bụng hay trung thất, hạch ngoại biên to khu trú.AFP và hoặc β-HCG có thể tăng và nên được xét nghiệm trước phẫu thuật

- U tinh bào (Seminoma): seminoma dạng u tế bào mầm gặp ở người lớn, trẻ

em hiếm gặp và gặp ít ở trẻ sau dậy thì

b) U tế bào mầm ngoài sinh dục: u tế bào mầm ngoài sọ thường nằm ở đường

giữa như là bằng chứng của quá trình bất thường trong di chuyển của các tếbào sinh dục trong cơ thể Những vị trí thường gặp nhất là cùng cụt, trungthất, bao gồm màng tim, tim, và phổi, nội sọ, sau phúc mạc, và tử cung âm

đạo Triệu chứng sẽ tuỳ thuộc vào vị trí u ngoài sinh dục, bản chất giải phẫubệnh, u quái trưởng thành, không trưởng thành hay ác tính.

- U quái cùng cụt (Sacrococcygeal Teratoma): là dạng u tế bào mầm phổ biếnnhất ở trẻ em, chiếm 40% chung và đến 78% u tế bào mầm ngoài sọ Đâycũng là dạng khối u thường gặp nhất ở thai nhi và sơ sinh Khoảng 75% bệnhnhi là bé gái, bất thường bẩm sinh ghi nhận trong 18% với các khiếm khuyếtcủa hệ cơ xương và thần kinh trung ương (24% và 26%) Hầu hết u quái trẻsơn sinh đều có thể thấy được khi khám Khoảng 80% được chẩn đoán trongtháng đầu sau sinh Khối u ngoài cơ thể thường không liên quan với thànhphần ác tính Tuy nhiên trong những nghiên cứu phân tích hoá mô miễn dịch,

có thể ghi nhận những nốt u túi noãn hoàng trên kính hiển vi Nếu phẫu thuậtcắt trọn u, những nốt ác tính này không ảnh hưởng đến tiên lượng Khoảng17% u quái cùng cụt biểu hiện đặc tính ác Xuất độ có thành phần ác tính liênquan đến đặc điểm giải phẫu (38% trong týp IV so với 8% trong týp I), tuổichẩn đoán, giới tính nhưng không liên quan đến kích thước u [70] Một hệthống đánh giá mô học được áp dụng cho u tế bào mầm ngoài sinh dục tương

tự như sử dụng cho u quái không trưởng thành Nhóm MAKEI của Đức đã

áp dụng phương pháp phân loại này dựa theo Gonzalez-Crussi và tiêu lượng

đã khác biệt trong nhóm không trưởng thành hay phẫu thuật không hoàntoàn Không những thế, u quái trưởng thành cũng có thể tái phát với biểuhiện u quái hay là u túi noãn hoàng trong mô bệnh học [13]

- U túi noãn hoàng cùng cụt có thể biểu hiện dạng khối u ác tính đơn thuần

hay kết hợp với thành phần u quái So với u quái, tuổi xuất hiện u túi noãnhoàng cùng cụt thì muộn hơn vào khoảng 6 đến 12 tháng Một số u túi noãnhoàng có thể xuất hiện sau phẫu thuật cắt bỏ u quái cùng cụt ở trẻ sơ sinh.Biểu hiện lâm sàng sẽ gồm những đặc tính liên quan đến u quái và u túi noãnhoàng trên những bệnh nhân này [33]

Hình 1.2 Phân týp u quái cùng cụt theo Hiệp hội phẫu thuật Nhi

Hoa Kỳ (AAPSS) năm 1973 [7]

- U trung thất: u quái thường xuất hiện ở trung thất trước và sau tuổi dậy thì,

thường gặp ở bé trai hơn gái U tế bào mầm trung thất ở trẻ vị thành niên vàngười lớn thường liên quan đến hội chứng Klinefelter có xu hướng xuất hiện

ở tuổi trẻ hơn Ngược lại u tế bào mầm trung thất tuổi nhũ nhi và trẻ nhỏ ưuthế ở nữ hơn nam Trẻ vị thành niên có thể không có biểu hiện lâm sàng,trong khi trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ biểu hiện nhiều triệu chứng nặng như suy hôhấp, ho ra máu hay tắc nghẽn đường hô hấp trên Trong giai đoạn nhũ nhi vàtrẻ nhỏ, các dạng mô học thường là u quái và u túi noãn hoàng Sau giai đoạndậy thì, các dạng mô học theo thứ tự như sau: u túi noãn hoàng, u mầm bào,

u đệm nuôi, u quái, và u quái không trưởng thành đơn độc hay kết hợp Uquái trung thất đôi khi có những nốt u cơ trơn, những nốt này phát triển rấtnhanh và có xu hướng di căn ngoài khối u quái làm cho điều trị rất khó khăn

U tế bào mầm ác tính có thể đi kèm bệnh lý ác tính hệ tạo máu Nguồn gốccủa những bệnh này còn nhiều tranh cãi nhưng những nghiên cứu cho thấy tếbào trong hệ tạo máu có đặc tính tế bào học và di truyền đặc trưng được xác

định trên hoá mô miễn dịch tương tự như những tế bào đa năng(pluripotential cells) trong khối u tế bào mầm hơn là trong tuỷ xương Bằngchứng này cũng ủng hộ rằng chính tế bào mầm chứ không phải tế bào tuỷxương là nguồn gốc gây ung thư thứ hai Hiếm hơn những tế bào này cũngliên quan đến khới u sinh dục, trong các ca này thường có rối loạn sinh dục

XY [37]

1.4.3 Chẩn đoán xác định và phân loại nguy cơ:

Các bước cần được thực hiện:

Các bước sau đây cần thực hiện nếu nghi ngờ u tế bào mầm ác tính

- Khai thác bệnh sử đầy đủ

- Khám thực thể

- Xét nghiệm cơ bản: công thức máu, AST, ALT, ure máu, creatinin và điệngiải đồ, calci, magne, phospho, LDH Các chất chỉ điểm khối u: AFP và β-HCG

- Chẩn đoán hình ảnh: siêu âm vị trí u nguyên phát, X quang ngực thẳng, MRI/

CT scan vị trí u nguyên phát và xác định hạch di căn, CT/MRI phổi và ganxác định di căn

- Xạ hình xương nếu nghi ngờ di căn

- Tuỷ đồ, sinh thiết tuỷ nếu có vị trí di căn khác

- Đo thính lực cần thiết trước khi điều trị bằng nhóm thuốc platinum

- Chức năng hô hấp khi trẻ có thể hợp tác đánh giá chức năng hô hấp trước khiđiề trị với bleomycin

a) Khai thác bệnh sử

- Triệu chứng phát hiện bệnh:

o Bụng to, đau bụng, sờ thấy u bụng

o Khối u tinh hoàn không đau

o Khó thở, đau ngực

o Phát hiện u cùng cụt trong bào thai

o Xuất huyết âm đạo

- Triệu chứng do u chèn ép

o Bí tiểu

o Táo bón

b) Các dấu ấn khối u Bảng 1.1 Giá trị bất thường của các chất đánh dấu khối u: [42]

Dấu ấn ung thư Gía trị bất thường

AFP >10 ng/mL (theo tuổi)

Inhibin B >44pg/mL cho 2-5 tuổi; > 27pg/mL cho 5-8 tuổi, >

67pg/mL cho 8-11 tuổi; >120pg/mL cho 11-14 tuổi;

và >136pg/mL cho 14-21 tuổi

- AFP: là chuỗi đơn glycoprotein tiết ra từ túi noãn hoàng, gan và ruột thai.Đây là protein trong huyết tương chiếm ưu thế trong 3 tháng đầu thai kì và sẽtăng tiếp tục để đạt đỉnh vào 12-14 tuần thai Sau tam cá nguyệt thứ nhất, gan

là nơi duy nhất tiết AFP Khi sinh nồng độ AFP có thể đạt 10,000 ng/mL đến70,000 ng/mL Tuổi thai là yếu tố chính cần đối chiếu khi đánh giá mức độAFP ở trẻ sơ sinh vì trẻ sinh non tháng sẽ có nồng độ AFP cao hơn trẻ đủtháng Nồng độ AFP sẽ giảm dần với thời gian bán huỷ là 5-7 ngày, do vậytrị số bình thường <10ng/mL sẽ đạt được khi trẻ 8 tháng đến 1 tuổi (Hình1.3)

Bảng 1.2 Giá trị các chất đánh dấu u trong chẩn đoán u tế bào mầm ác tính:[42]

Chất đánh dấu

Độ nhạy Độ đặc hiệu Giá trị tiên

đoán dương

Giá trị tiên đoán âm

AFP 42% [31, 54] 98% [97, 99] 86% [75, 97] 88% [84, 91] LDH 95% [89, 100] 13% [6, 19] 32% [24, 40] 92% [81, 100] CEA 5% [0, 13] 100% [100, 100] 100% [100,100] 78% [70, 86] CA125 59% [45, 72] 81% [76, 87] 49% [27, 62] 87% [81, 92]

CA 19.9 25% [0, 55] 73% [60, 86] 14% [0, 33] 84% [73,96] β-HCG 44%[32,57] 76% [71,81] 32% [22, 42] 85% [80, 89]

- Sự tăng cao AFP không luôn là tình trạng khối u đang tiến triển ví dụ sau khihoá trị AFP sẽ tăng cao do phá huỷ nhiều tế bào u và sự tăng AFP giả có thểgặp trong trường hợp rối loạn chức năng gan do viêm gan siêu vi B,C vàHIV, tình trạng ứ mật thứ phát sau gây mê hay tiếp xúc với phenintoin,methotrexate Những trường hợp khác cũng có thể tăng AFP gồm u nguyênbào gan, bệnh ác tính của tuyến tuỵ, dạ dày ruột

- Trị số bình thường theo tuổi của AFP ở trẻ sinh đủ tháng và non tháng đãđược nghiên cứu bởi Blohm và cộng sự [12] (xem Phụ lục 2) và sử dụng làtrị số tham chiếu cho nhiều công trình nghiên cứu và thực hành lâm sàng

- HCG: là một glycoprotein có hai đơn vị là alpha và beta được tổng hợp tronggiai đoạn tổng hợp tế bào màng sinh dưỡng thai kỳ để duy trì hoàng thể Đơn

vị alpha có tính kháng nguyên tương tự TSH, LH và FSH trong khi đơn vịbeta có tính kháng nguyên khác biệt so với những hormon khác do vậy β-HCG được dùng trong thực hành lâm sàng ung bướu huyết học Thời giannửa đời sống là 24-36 giờ, và ngưỡng bình thường là dưới 5 mIU/L Trong u

tế bào mầm, β-HCG tăng trong carcinom đệm nuôi, geminoma, seminomahay u nghịch mầm, và carcimoma phôi Cũng giống AFP, sau khi hoá trị β-HCG có thể tăng cao đột ngột Ở người lớn, mức độ β-HCG cao hơn 10,000

kU/L liên quan đến tiên lượng xấu và thường liên quan đến carcinom đệmnuôi Suy sinh dục thứ phát do cắt buồng trứng hai bên, hoá trị, có thể dẫnđến tăng cao β-HCG do tăng LH Những nguyên nhân gây tăng β-HCG mứctrung bình cũng được ghi nhận trong các bệnh ác tính khác bao gồm đa u tuỷ,bệnh lý ác tính ở gan, tuỵ, đường tiêu hoá, vú, phổi và bàng quang β-HCGtăng cao cũng gặp trong trường hợp trẻ sơ sinh có carcimon đệm nuôi di căn

từ mẹ sang trong thai kỳ do các tế bào hợp bào nuôi tiết ra

- LDH: là một dấn ấn không đặc hiệu trong ung thư, nhưng LDH sẽ tăngnhanh chóng khi tế bào có chu trình tế bào tăng bất thường hay khi hiện diệnkhối u kích thước lớn

- CEA (carcinoembryonic antigen): mặc dù tăng CEA được báo cáo trongbệnh nhân u buồng trứng nhưng do tính không đặc hiệu và không tương ứngvới bệnh sử tự nhiên của khối u nên không có nhiều ứng dụng

- CA125 là một dấu ấn của bệnh lý ác tính dạ dày ruột và tiết niệu sinh dục.Trong u tế bào mầm CA125 có thể tăng trong u túi noãn hoàng và u quáikhông trưởng thành trong khi bình thường với u quái trưởng thành CA125cũng có giá trị trong chẩn đoán carcinoma tế bào gan với độ nhạy cao hơnAFP nhưng lại không chuyên biệt

- CA19.9: sự gia tăng CA19.9 có thể gặp trong u quái không trưởng thành ởtrẻ em và u tế bào mầm ác tính nhưng sẽ không tăng trong u quái trưởngthành Vai trò cùa CA 19.9 ít hơn CA125 trong u tế bào mầm

c) Chẩn đoán hình ảnh

- Chẩn đoán hình ảnh đánh giá sự lan rộng của khối u và các vị trí di căn cókhả năng xảy ra: siêu âm, CT scan, hoặc MRI khối u nguyên phát Thường sẽcho chỉ định siêu âm tinh hoàn ở nam giới, siêu âm hoặc CT có cản quang,MRI bụng hoặc khung chậu ở nữ giới

- Chụp X quang ngực hoặc CT scan ngực có cản quang kèm theo để đánh giákhối u di căn

- Những dấu hiệu nghi ngờ ác tính trên hình ảnh học buồng trứng như sau:

tế bào học

1.4.4 Giải phẫu bệnh học trong chẩn đoán u tế bào mầm:

- U tế bào mầm ác tính thuộc các dạng giải phẫu bệnh như sau [18]:

o Germinoma (seminoma ở tinh hoàn và dysgerminoma ở buồng trứng)

o U túi noãn hoàng

Hình 1.3 Giải phẫu mô bệnh học u tế bào mầm ác tính

1.5 Điều trị và tiên lượng:

- Điều trị u tế bào mầm tuỳ theo các thể do tính đa dạng của u bằng biện pháp

đa mô thức phối hợp phẫuu thuật, hoá trị và xạ trị Quyết định điều trị cũngtuỳ thuộc vào vị trí u, giải phẫu bệnh học, và giai đoạn của u Những nămgần đây phẫu thuật tích cực được xem xét lỹ lưỡng vì hiệu quả của hoá trịngày càng được chứng minh Xạ trị đóng vai trò trong điều trị u tế bào mầmgerminoma đơn thuần nhưng chưa được nghiên cứu nhiều trong các loại u tếbào mầm khác ở trẻ em Gần đây, xạ trị không được áp dụng cho u tế bàomầm nội sọ trẻ em trong phác đồ đầu tay

1.5.1 Phẫu thuật:

a) Nguyên tắc phẫu thuật:

- Phẫu thuật cắt bỏ khối u là liệu pháp điều trị cho u tế bào mầm lành tính Đốivới u tế bào mầm ác tính cắt bỏ u cùng cơ quan mang u là cần thiết nếu cóthể Trong những trường hợp khối u xâm lấn vào cấu trúc xung quanh, phẫuthuật giúp sinh thiết chẩn đoán và hoá trị trước mổ được chỉ định Sau khibệnh nhân hoàn tất hoá trị, phẫu thuật được tiến hành để loại bỏ khối u Chỉđịnh và khuyến cáo phẫu thuật có thể khác nhau giữa trẻ nhỏ và trẻ vị thànhniên

b) Các phương pháp phẫu thuật:

U tinh hoàn [53]:

- Cần tránh sinh thiết u qua ngã bìu vì sẽ làm rơi vãi u và tăng giai đoạn u, khi

đã sinh thiết phân giai đoạn ít nhất là II Phương pháp phẫu thuật là cắt tinhhoàn mang u cùng cấu trúc thừng tinh triệt để qua ngã bẹn hay còn gọi là cắtcao tinh hoàn Tác giả Giguere và cộng sự ghi nhận tình trạng tái phát ởngười lớn tại vùng bẹn và sau phúc mạc khi cắt u tinh hoàn có xâm phạmbìu, lớp tinh mạc và lớp vỏ chất trắng Sinh thiết hạch bẹn (hạch Cloquet)hoặc hạch sau phúc mạc khi kích thước >1cm và lấy tất cả các hạch nếu cónhưng không cần thiết phải nạo hạch vùng Hạch lympho có tế bào ác tínhđược xếp giai đoạn III

U buồng trứng [53]:

- Quan sát đại thể u khi phẫu thuật bởi phẫu thuật viên có kinh nghiệm, rửa ổbụng với NaCl 0,9% tìm tế bào ác tính, sinh thiết tất cả các hạch lymphonghi ngờ, sinh thiết nốt trên phúc mạc, cắt mạc nối lớn được thực hiện vớimục đích điều trị và xếp giai đoạn U tế bào mầm buồng trứng ác tính giaiđoạn I, II phẫu thuật cắt trọn phần phụ mang u, mạc nối lớn, sinh thiết cáchạch nghi ngờ, tránh sót u vì sẽ làm tăng giai đoạn sau phẫu thuật Sinh thiếtbuồng trứng đối bên được thực hiện khi có khối bất thường hoặc có hạch

lympho phì đại Không thực hiện sinh thiết trên buồng trứng bình thường.Đối với các u vỡ chảy máu rỉ rả, không cố gắng cắt u để cầm máu vì sẽ làm

vỡ u nhiều hơn, gây sót u trong mổ và làm tổn thương các cơ quan lân cận.Cách lựa chọn tốt nhất vẫn là sinh thiết và khâu cầm máu

U tế bào mầm cùng cụt:

- Trong trường hợp phát hiện u quái trên siêu âm tiền sản, tốc độ phát triển ucần được theo dõi sát, nếu sự tiến triển u đe doạ sự sống của thai cần cânnhắc cho việc sinh non và tư vấn với sản phụ cùng gia đình Phẫu thuật chotrẻ sơ sinh gồm cắt trọn u sau khi cắt xương cụt và cột mạch máu cùng giữacũng như tránh sót hoặc làm vỡ phần u trước xương cùng cụt U cùng cụt áctính thường ở trẻ lớn và do đó cần sinh thiết và hoá trị trước phẫu thuật

U tế bào mầm trung thất:

- Cắt trọn u qua mở ngực hoặc cắt xương ức U giai đoạn I được cắt trọn, ugiai đoạn II, III, IV được sinh thiết chẩn đoán Đường mổ phải đủ rộng đểđảm bào an toàn vá tránh sót u

U tế bào mầm sau phúc mạc: chỉ định phẫu thuật khi ở giai đoạn I, II

U tế bào mầm tử cung và âm đạo: thường sẽ phẫu thuật sau khi hoá trị

bằng phẫu thuật nội soi hay mở bụng Bờ cắt an toàn 0,8-1cm Hạch lymphocần được sinh thiết trong mọi trường hợp

c) Xếp giai đoạn bệnh sau phẫu thuật

Bảng 1.3 Các giai đoạn bệnh u tế bào mầm buồng trứng và tinh hoàn Các giai đoạn bệnh u tế bào mầm buồng trứng và tinh hoàn [52], [60]

Giai

đoạn

Mô tả

Tinh hoàn

I Giới hạn tại tinh hoàn, được cắt hoàn toàn qua phẫu thuật cắt cao

tinh hoàn; không có bằng chứng lâm sàng, hình ảnh học hay giảiphẫu bệnh cho thấy u lan ra ngoài tinh hoàn; dấu ấn khối u vềbình thường sau thời gian bán huỷ thích hợp; bệnh nhân có dấu

ấn khối u bình thường hay không rõ phải có sinh thiết hạch trungthất sau cùng bên âm tính để xác định là giai đoạn I

II Cắt tinh hoàn qua bìu, có tế bào u ở bìu hay cao trong dây sinh

tinh (< 5cm từ đầu tận), hạch trung thất sau (<2cm) và/ hoặc còntăng dấu ấn u sau thời gian bán huỷ thích hợp

III Hạch sau phúc mạc dương tính với u (>2cm đường kính): không

liên quan nội tạng hay ngoài ổ bụng

IV Di căn xa bao gồm di căn gan

Buồng trứng

I Giới hạn trong buồng trứng, dịch rửa phúc mạc âm tính cho tế

bào ác tính; không có bằng chứng lâm sàng, hình ảnh, mô họcbệnh lý lan ra khỏi buồng trứng (u sao bào phúc mạc không tăngđộ); dấu ấn u âm tính sau thời gian bán huỷ thích hợp

II Tồn lưu vi thể hay hạch dương tính (< 2cm); dịch rửa phúc mạc

âm tính với tế bào ác tính; (u sao bào phúc mạc không tăng độ);dấu ấn u dương tính hay âm tính

III Tồn lưu đại thể hay chỉ sinh thiết, hạch dương tính (>2cm đường

kính); xâm lấn nội tạng (mạc treo, ruột non, bàng quang); dịchrửa phúc mạc dương tính với tế bào ác tính

IV Di căn xa, bao gồm di căn gan

Ngoài đường sinh dục

I Phẫu thuật cắt trọn u với rìa vết cắt âm tính hay cắt xương cùng

cho u cùng cụt

II Có u vi thể và hạch âm tính

III Di căn hạch, còn u đại thể hay chỉ sinh thiết u

IV Di căn xa bao gồm di căn gan

- U tế bào mầm ác tính ngoài đường sinh dục gồm chủ yếu các vị trí cùng cụt,trung thất, sau phúc mạc, và vị trí khác.[48]

1.5.2 Xếp giai đoạn u tế bào mầm ác tính ngoài sọ:

Bảng 1.4 Định nghĩa các giai đoạn u tế bào mầm trước và sau phẫu thuật [18]

Xếp giai đoạn trước phẫu thuật

Xếp giai đoạn sau phẫu thuậu

<10cmT3 u nguyên phát >10cmT4 bất kể kích thước và có xâmlấn vùng

T5 u hai bên

Tx không rõ

pT0: không có u trên GPBpT1: cắt bỏ u hoàn toànpT2: cắt bỏ u T4 hoàn toànpT3: u tồn lưu

- pT3a vi thể (dịch ổ bụngđối với u buồng trứng)

- pT3b đại thể

- pT3c chỉ sinh thiếtpTx không rõ

N: hạch

vùng

N0 không hạch vùngN1 có hạch trên lâm sàng hayhình ảnh

Nx không rõpNx không rõ

pN0 không hạch vùngpN1 có hạch vùng

Mx không rõ

pM0 không di cănpM1 có di căn bao gồm do cănhạch xa

pMx không rõ

Bảng 1.5 Đánh giá giai đoạn u tế bào mầm ác tính dựa trên giai đoạn u,

vị trí, hạch vùng và tính chất di căn trước và sau phẫu thuật [18]

pM0pM0Giai

đoạn 3

CSIIIVà

T1,2,3T4

N1Bất kỳN

M0M0

pSIII pT3b+c

pT2pT3a

Bất kỳ pNpN1bpN0pNxpN1a

pM0pM0pM0Giai

đoạn 4

CSIV Tất cả

T

Bất kỳN

M1 pSIV Bất kỳ

pT

Bầt kỳ pN pM1

1.5.3 Phân nhóm nguy cơ [18]

- Nguy cơ thấp:

o U sinh dục giai đoạn I (bất kể giá trị AFP)

o Bé trai u tinh hoàn đã sinh thiết bằng kim nhưng ở giai đoạn 1 có thểphân nhóm nguy cơ thấp và theo dõi sát

o Những u tế bào mầm ngoài sinh dục nếu được phẫu thuật trọn và AFPtrở về bình thường ngay sau phẫi thuật có thể xếp nguy cơ thấp

- Nguy cơ trung bình:

o U tinh hoàn ở trẻ < 5 tuổi, bất kể giá trị AFP, giai đoạn II, III +IV

o U tinh hoàn ở trẻ 5≥ tuổi, AFP< 10.000 kU/L, giai đoạn II+III

o Tất cả các vi trí khác, AFP < 10.000 kU/L, giai đoạn II+III trừ khối utrung thất

o Seminoma bất kể vị trí nào, giai đoạn II, III +IV

o U tiết β-HCG đơn độc, bất kể giá trị β-HCG, giai đoạn II, III

- Nguy cơ cao

o Tất cả các u giai đoạn 4 trừ u tinh hoàn < 5 tuổi và seminoma

o AFP ≥ 10.000 kU/L ngoại trừ tất cả u giai đoạn I và u tinh hoàn < 5tuổi giai đoạn II, III +IV

o Tất cả u trung thất giai đoạn II, III +IV

- Lưu ý cách đổi đơn vị

AFP (ng/mL) = AFP (kU/L) x 1,2

AFP (kU/L) = AFP (ng/mL) x 0,84

1.5.4 Hoá trị điều trị u tế bào mầm ác tính:

- Tiên lượng bệnh nhân u tế bào mầm ác tính được cải thiện dần lên theo thờigian Ban đầu hoá trị với các thuốc đơn độc như actinomycin-D, vinblastine,bleomycin, doxorubicin, cisplatin, ifosfamide, paclitaxel và etoposide đã cảithiện dần hiệu quả điều trị u tế bào mầm ác tính Kết hợp hoá trị liệu nhiềuthuốc cho thầy hiệu quả cộng hợp và được xem là nguyên lý cơ bản trong sửdụng thuốc hoá trị Sử dụng phối hợp thuốc với liều lượng phù hợp sẽ giảm

được độc tính cho bệnh nhân Trong nghiên cứu 184 bệnh nhân người lớn u

tế bào mầm tinh hoàn có tiên lượng tốt so sánh sử dụng 3 hay 4 đợt hoá trịbằng phác đồ PEB cho thấy tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn tương đương nhau, vànhóm điều trị với 3 chu kỳ ít tác dụng phụ hơn 4 chu kỳ Bleomycin đóng vaitrò quan trọng trong phác đồ điều trị u tế bào mầm tinh hoàn, những phác đồtrên trẻ em cũng áp dụng hiệu quả này từ kinh nghiệm trên người lớn Hoá trịliệu kết hợp có hiệu quả hơn hoá trị liệu đơn thuốc điều này thấy rõ hơn khicisplatin được thêm vào phác đồ Những nghiên cứu về việc sử dụng phác đồPEB cơ bản (20mg/m2) hay dùng liều cao (40mg/m2) cisplatin cho thấy hiệuquả kiểm soát bệnh nhân nguy cơ cao tốt hơn nhưng độc tính trong nhómliều cao cisplatin sẽ nhiều hơn liều cơ bản[17] Nghiên cứu ở Anh quốc ưutiên sử dụng carboplatin hơn cisplatin liều cơ bản để giảm độc tính vĩnh viễn

do cisplatin Những nhóm nghiên cứu khác (Đức, Pháp, Braxin) cho biết khidùng liều cao cisplatin sẽ không dùng bleomycin để giảm độc tính trên phổi

Do vậy phác đồ cisplatin và etopiside được dùng cho nhóm nguy cơ thấp,nhóm nguy cơ trung bình-cao được điều trị với phác đồ PEI (cisplatin,etoposide và ifosfamid) Nghiên cứu CGIII của Anh sử dụng phác đồ hoá trị

3 thuốc (JEB) trong đó nhóm platinum được sử dụng là carboplatin thay chocisplatin để hạn chế những độc tính do cisplatin gây ra trên trẻ em[18], [46]

và sau đó kết quả nghiên cứu cho thấy sử dụng carboplatin cho u tế bào mầm

ác tính ngoài sọ có thể đạt 92% EFS và 95% OS Từ những bằng chứng này

tổ chức COG (Children Oncology Group) đã tiến hành nghiên cứu thửnghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hiệu quả cũng như độc tính lâu dài củaCisplatin và carboplatin trên trẻ em với thử nghiệm AGCT1531, nghiên cứunày được tiến hành từ 2019 và đang bắt đầu lấy mẫu Tại bệnh viện NhiĐồng 2, đa số bệnh nhân điều trị theo phác đồ hoá trị với carboplatin theophác đồ CGIII của Anh và đã được áp dụng từ 2011 đến nay nhưng chưa cóbáo cáo đánh giá kết cục điều trị trên bệnh nhân

Điều trị dựa trên phân tầng nguy cơ:

- Nguy cơ thấp: bệnh nhân được đánh giá giai đoạn bệnh, trong nguy cơ thấp

sau phẫu thuật sẽ ghi nhận không còn u tồn lưu và không có di căn Đối với ubuồng trứng nguyên phát không lấy mẫu kiểm tra tế bào dịch ổ bụng đượcđánh giá giai đoạn III, vỡ u trước hay trong khi phẫu thuật được đánh giá giaiđoạn II U tinh hoàn được sinh thiết xuyên bìu trước phẫu thuật nhưng tronggiai đoạn 1 có thể được xếp nhóm nguy cơ thấp [59] Sau phẫu thuật AFP/β-HCG nên được kiểm tra hàng tuần cho đến khi về bình thường theo tuổi sau

đó kiểm tra mỗi 4 tuần Những bệnh nhân này không cần hoá trị Nếu HCG huyết tương tăng trong những lần theo dõi và/hoặc hình ảnh học chothấy bệnh tái phát, trẻ cần được đánh giá và điều trị tái phát Bệnh nhân cóAFP/β-HCG tăng mà không thấy hình ảnh khối u tái phát có thể được điều trịvới nguy cơ trung bình

AFP/β Nguy cơ trung bình: bệnh nhân được hoá trị 4 chu kỳ JEB cách nhau 21

ngày Không áp dụng hoá trị cho đến khi bệnh nhân có các chất đánh dấu u

về bình thường + 2 chu kỳ Bốn chu kỳ JEB sẽ đủ để đạt được trị số bìnhthường của AFP khi khởi đầu khoảng 900,000kU/L tại thời điểm chẩn đoánkhi tốc độ giảm phù hợp Nếu AFP không trở về bình thường sau 4 chu kỳhoá trị, theo dõi tiếp mỗi tuần khi xu hướng AFP đang giảm Nếu AFP vẫntăng hay không giảm phù hợp cần thảo luận lại Nếu có khối u tồn lưu sau 4chu kỳ JEB trong khi AFP bình thường, phẫu thuật nhìn lại được tiến hành[44]

- Nguy cơ cao: nhóm nguy cơ cao được điều trị 6 chu kỳ JEB cách nhau 21

ngày Không áp dụng hoá trị cho đến khi dấu ấn về bình thường + 2 chu kỳ.trong trường hợp dấu ấn khối u không giảm phù hợp sau khi kết thúc 4 chu

kỳ hoá trị, AFP cần được theo dõi mỗi tuần nếu có xu hướng giảm Nếu AFPvẫn cao cần thảo luận lại Sau khi hoàn tất hoá trị nếu còn u tồn lưu và AFP

về bình thường, phẫu thuật nhìn lại được tiến hành