Đặc điểm bệnh uốn ván ở người ≥ 60 tuổi tại bệnh viện bệnh nhiệt đới

Ởngười cao tuổi, tình trạng miễn dịch với bệnh uốn ván bị giảm do phần lớn không đượcchích nhắc lại trong vòng 10 năm hoặc chưa từng được chích ngừa uốn ván trước đó[19],[33],[71], ngoài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHẠM KIỀU NGUYỆT OANH

ĐẶC ĐIỂM BỆNH UỐN VÁN Ở NGƯỜI ≥ 60 TUỔI

TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHẠM KIỀU NGUYỆT OANH

ĐẶC ĐIỂM BỆNH UỐN VÁN Ở NGƯỜI ≥ 60 TUỔI

TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI

CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN NHIỄM VÀ CÁC BỆNH NHIỆT ĐỚI

MÃ SỐ: CK 62 72 38 01

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.BS NGUYỄN VĂN HẢO

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu và kết quả trong nghiên cứu đƣợc trình bày trong luận văn là hoàn toàn trung thực, và chƣa công

bố ở bất kỳ nơi nào.

Tác giả luận văn

Phạm Kiều Nguyệt Oanh

MỤC LỤC

Trang

Lời cam đoan i

Mục lục ii

Danh mục các chữ viết tắt iv

Danh mục các bảng vi

Danh mục các hình vii

MỞ ĐẦU 1

Chương I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Dịch tễ 4

1.2 Tác nhân gây bệnh 6

1.3 Sinh lý bệnh 7

1.4 Biểu hiện lâm sàng 9

1.5 Cận lâm sàng 14

1.6 Điều trị 15

1.7 Các thang điểm tiên lượng tử vong và phân loại mức độ nặng 19

1.8 Đặc điểm uốn ván người già 23

Chương II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2 Đối tượng nghiên cứu 26

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 26

2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu 26

2.5 Phương pháp chọn mẫu 27

2.6 Tiêu chuẩn chọn mẫu 27

2.7 Biến số 29

2.8 Vấn đề y đức 36

2.9 Phương pháp thống kê và xử lý số liệu 36

Chương III: KẾT QUẢ 37

3.1 Đặc điểm dịch tễ 37

3.2 Đặc điểm lâm sàng 40

3.3 Đặc điểm điều trị 44

3.4 Biến chứng 47

3.5 Kết cục điều trị và chất lượng cuộc sống sau xuất viện 51

3.6 Các yếu tố có ảnh hưởng trên nhóm tuổi theo phân tích đa biến 54

3.7 Các yếu tố tiên lượng tử vong nhóm uốn ván ≥ 60 tuổi 57

Chương IV: BÀN LUẬN 59

4.1 Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng 59

4.2 Đặc điểm điều trị và biến chứng 69

4.3 Kết cục điều trị và chất lượng sống sau xuất viện 77

4.4 Các yếu tố tiên lượng tử vong nhóm ≥ 60 tuổi 82

GIỚI HẠN CỦA ĐỀ TÀI 83

KẾT LUẬN 84

KIẾN NGHỊ 86

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

1) Phiếu thu thập dữ liệu

2) Phiếu cung cấp thông tin và đồng ý tham gia nghiên cứu

3) Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu

4) Quyết định phê duyệt và cho phép thực hiện đề tài

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AIDS: Acquired immunodeficiency syndrome

BVBNĐ: Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới

BMI: Body mass index

NMCT: Nhồi máu cơ tim

RLTKTV: Rối loạn thần kinh thực vật

SAT: Sérum antitétanique

TSS: Tetanus Severity Score

VAT: Vaccin anatoxine tétanique

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU CÁC THUẬT NGỮ NƯỚC NGOÀI VÀ TIẾNG VIỆT

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 1: Thang điểm Dakar 19

Bảng 1 2: Thang điểm Phillip 20

Bảng 1 3: Thang điểm Tetanus severity score 21

Bảng 1 4: Thang điểm Ablett 22

Bảng 2 1: Thang điểm EQ5D 35

Bảng 2 2: Thang điểm Rankin 34

Bảng 3 1: Đặc điểm dân số 37

Bảng 3 2: Tỉ lệ các bệnh lý nền 38

Bảng 3 3: Đặc điểm tình trạng miễn dịch uốn ván và vết thương ngõ vào 39

Bảng 3 4: Đặc điểm điều trị tuyến trước 40

Bảng 3 5: Đặc điểm triệu chứng lâm sàng 41

Bảng 3 6: Triệu chứng lúc nhập viện 42

Bảng 3 7: Độ nặng uốn ván 43

Bảng 3 8: Mô tả đặc điểm diều trị 44

Bảng 3 9: Lượng thuốc an thần, dãn cơ trong 7 ngày đầu và cả quá trình 45

Bảng 3 10: Các điều trị hỗ trợ khác 46

Bảng 3 11: Biến chứng rối loạn thần kinh thực vật 47

Bảng 3 12: Biến chứng nhiễm trùng bệnh viện 48

Bảng 3 13: Biến chứng khác 50

Bảng 3 14: Thời gian nằm hồi sức tích cực và thời gian nằm viện 51

Bảng 3 15: Kết cục lúc xuất viện và sau 6 tháng theo dõi 51

Bảng 3 16: Kết quả Rankin theo thời gian 52

Bảng 3 17: Kết quả theo thang điểm EQ5D 53

Bảng 3 18: Các yếu tố dịch tễ và lâm sàng có ảnh hưởng trên nhóm tuổi theo phân tích đa biến 54

Bảng 3 19: Các yếu tố điều trị và biến chứng có ảnh hưởng trên nhóm tuổi theo phântích đa biến 55

Bảng 3 20: Các yếu tố kết cục điều trị có ảnh hưởng trên nhóm tuổi theo phân tích đabiến 56

Bảng 3 21: Các yếu tố chất lượng sống sau xuất viện có ảnh hưởng trên nhóm tuổi

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1: Vi khuẩn Clostridium tetani khi nhuộm Gram 6

Hình 1.2: Cấu trúc của Tetanospasmin 8

MỞ ĐẦU

Uốn ván do vi khuẩn Clostridum tetani gây ra Độc tố uốn ván gây ức chế

neuron hệ thần kinh trung ương dẫn đến ức chế vận động và làm tăng hoạt động của hệthần kinh thực vật Triệu chứng bệnh uốn ván gồm co cứng cơ, co thắt và rối loạn thầnkinh thực [71] Uốn ván có thể phòng ngừa bằng vaccin nhưng vẫn là vấn đề sức khỏetại các nước thu nhập trung bình - thấp như Việt Nam [23],[35],[71] Bệnh uốn ván làbệnh tiến triển nhanh, gây đau đớn và tỉ lệ tử vong cao [25] Có khoảng hơn 56.000trường hợp tử vong do uốn ván vào năm 2015, trong đó khoảng 20.000 trường hợp làtrẻ sơ sinh và hơn 36.000 trường hợp ở trẻ lớn hơn và người lớn [39] Hầu hết các sốliệu báo cáo tập trung uốn ván sơ sinh, rất ít báo cáo về uốn ván ở người cao tuổi trongkhi độ tuổi trung bình của bệnh uốn ván ngày càng tăng [62],[71] Tỉ lệ tử vong bệnhuốn ván người cao tuổi khá cao từ 16 - 66,7% [42],[58]

Lâm sàng bệnh uốn ván phụ thuộc vào 3 yếu tố: (1) mức độ miễn dịch ban đầu,(2) lượng độc tố uốn ván và (3) độ tuổi và tình trạng sức khỏe của bệnh nhân [19] Ởngười cao tuổi, tình trạng miễn dịch với bệnh uốn ván bị giảm do phần lớn không đượcchích nhắc lại trong vòng 10 năm hoặc chưa từng được chích ngừa uốn ván trước đó[19],[33],[71], ngoài ra do tuổi già và có nhiều bệnh nền nên bệnh uốn ván ở người caotuổi có nguy cơ nặng hơn so với người trẻ [52] Một nghiên cứu về ảnh hưởng của tuổitrên hệ miễn dịch cho thấy nồng độ kháng thể kháng uốn ván sau chích ngừa giảm theotuổi, đặc biệt sau tuổi 40 [41] Tại Mỹ, giai đoạn 2009 - 2017, có 264 trường hợp bị uốnván, 85% là uốn ván ở người lớn ≥ 16 tuổi và ¼ trong số đó là người ≥ 65 tuổi [19] TạiPháp, từ 2000 - 2014, có 22 trường hợp mắc bệnh uốn ván và độ tuổi trung bình là 80[42] Người ta cũng nhận thấy rằng bệnh đái tháo đường, một trong những bệnh thườnggặp ở người cao tuổi, có liên quan bệnh uốn ván [19] Bệnh uốn ván nặng ở người caotuổi cũng nhiều hơn Một nghiên cứu tại Iran năm 1998 cho thấy tỉ lệ uốn ván nặng, cothắt thanh quản, rối loạn thần kinh thực vật (RLTKTV) và tử vong ở người ≥ 60 tuổicao hơn nhóm người lớn dưới 60 lần lượt là 11/12 so với 9/69, 10/12 so với 49/69, 4/12

so với 9/69 và 3/12 so với 15/69 ca [52] Nghiên cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ giai đoạn 1994

-2000 trên 53 ca uốn ván ghi

nhận tuổi cao và nhịp tim nhanh là hai yếu tố có liên quan đến tử vong [58] Ngoài

ra, một số trường hợp bị tàn phế vĩnh viễn sau khi bị uốn ván [40]

Thống kê tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới (BVBNĐ) cho thấy độ tuổi trungbình mắc bệnh tăng từ 33 tuổi năm 1994 lên 46 tuổi năm 2012 và khoảng 50-52 tuổinăm 2018 [6],[7],[62] Theo số liệu của BVBNĐ trong 6 tháng từ 5 - 11/2018, có

164 trường hợp uốn ván thì có 25,7% ca > 60 tuổi [6] Trong uốn ván người già, cáctriệu chứng lâm sàng không rõ ràng, diến tiến bệnh phức tạp nhiều biến chứng cũngnhư việc điều trị khó khăn đòi hỏi thời gian nằm viện và thở máy kéo dài, chi phíđiều trị cao [14],[33] Tuy nhiên hiểu biết về uốn ván người già còn rất hạn chế vàđặc biệt chưa có nhiều nghiên cứu so sánh điểm khác biệt gữa uốn ván người caotuổi và uốn ván người trẻ

BVBNĐ hàng năm nhận khoảng 200 -300 trường hợp uốn ván người lớn từkhắp các tỉnh miền Nam Việt Nam và cả một số trường hợp từ Campuchia, đặc biệt

số lượng bệnh nhân uốn ván người cao tuổi ngày càng tăng, 87 ca năm 2016, 91 canăm 2017 và lên 126 ca năm 2018 Mặc dù tỉ lệ tử vong do uốn ván ở người lớn đãgiảm rõ rệt còn dưới 5% [6] nhưng việc điều trị uốn ván ở người cao tuổi vẫn cònnhiều khó khăn Câu hỏi nghiên cứu của chúng tôi: Sự khác biệt về đặc điểm dịch

tễ, lâm sàng cũng như kết cục điều trị của nhóm bệnh nhân uốn ván ≥ 60 tuổi so vớinhóm < 60 tuổi như thế nào? Chúng tôi mong muốn nghiên cứu này cung cấp thêm

sự hiểu biết về bệnh uốn ván ở người cao tuổi, từ đó có thể góp phần xây dựnghướng dẫn điều trị phù hợp, góp phần cải thiện việc điều trị và ngăn ngừa bệnh uốnván người cao tuổi

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu tổng quát: Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và kết cục điều trị

bệnh uốn ván ở người lớn ≥ 60 tuổi, so sánh với nhóm bệnh nhân < 60 tuổi

Mục tiêu chuyên biệt:

1 Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, điều trị và biến chứng bệnh uốn ván ởngười lớn ≥ 60 tuổi

2 Mô tả đặc điểm kết cục điều trị và chất lượng sống sau xuất viện ở bệnh nhânuốn ván ≥ 60 tuổi

3 Xác định các yếu tố liên quan tử vong ở bệnh nhân uốn ván ≥ 60 tuổi

Chương I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ

1.1.1 Tình hình bệnh uốn ván trên thế giới:

Mặc dù bệnh uốn ván đã giảm đáng kể do hiệu quả của vaccin nhưng đến nayuốn ván vẫn được xem là một trong những gánh nặng toàn cầu với khoảng 56.743trường hợp tử vong do bệnh uốn ván, trong đó 36.806 ca là uốn ván ở trẻ trên mộttháng và người lớn, tập trung chủ yếu ở các nước Nam Á, Châu Phi và Đông Nam Á

Tỉ lệ tử vong do uốn ván sơ sinh giảm 90%, uốn ván ở trẻ lớn hơn và người lớn cũnggiảm 80% từ 1990-2015 [39] Theo thống kê của Tổ chức y tế thế giới 2017, tỉ lệ uốnván sơ sinh giảm đáng kể với 30.848 trường hợp năm 2017 so với 787.000 trẻ dưới 5tháng tử vong năm 1988 [68] Hầu hết các thống kê hay nghiên cứu tập trung chủ yếu

ở uốn ván sơ sinh Tuy nhiên, theo ước tính năm 2017, có 51% trường hợp uốn ván

tử vong xảy ra trên trẻ trên một tháng và người lớn [30] Tương tự một báo cáo ởUganda trong cho thấy số ca uốn ván ở người trên 5 tuổi tăng dần theo thời gian,chiếm gần 89% trường hợp uốn ván năm 2014 [49] Nghiên cứu của tác giả Mahieutrên bệnh nhân uốn ván từ năm 2000 đến năm 2014, chỉ có 70 trường hợp uốn ván,

độ tuổi trung bình là 80 (73-84) và tỉ lệ tử vong tại khoa hồi sức tích cực là 14% vàsau 1 năm theo dõi là 16% [42] Tuy nhiên những báo cáo về số trường hợp mắc và

tử vong ở bệnh uốn ván người già (>60 tuổi) còn rất hạn chế Theo Trung tâm kiểmsoát và phòng ngừa bệnh của Mỹ (CDC) giai đoạn 2001-2008, có 233 trường hợpuốn ván với tỉ lệ mới mắc hàng năm < 0,1/1000.000 và 0,23/1000.000 trường hợp >

65 tuổi [20] Ở các nước phát triển, uốn ván chủ yếu xảy ra ở người lớn tuổi (>60 tuổi)hoặc ở người tiêm chích ma tuý [27] Người lớn tuổi tăng nguy cơ mắc uốn ván dogiảm nồng độ kháng thể bảo vệ do chích ngừa theo thời gian Tiêm chích đặc biệt tiêmbắp và tiêm dưới da không vô trùng tăng nguy cơ nhiễm vi khuẩn kị khí trong

đó có uốn ván [32],[71]

1.1.2 Tình hình uốn ván tại Việt Nam

Theo Tổ chức y tế thế giới, vào những năm 1980, cứ 1000 trẻ sinh ra có 10 trẻ

tử vong do bệnh uốn ván, có khoảng 20.000 trẻ sơ sinh tử vong hàng năm do bệnh uốnván Nhờ chương trình tiêm chủng uốn ván cho phụ nữ có thai từ 1991 phối hợpchương trình tiêm chủng mở rộng cho trẻ dưới 6 tuổi từ 1993, tỉ lệ uốn ván của mẹ vàuốn ván sơ sinh giảm rõ rệt [69] Theo báo cáo của tác giả H.T.Triệu cho thấy số camắc uốn ván sơ sinh trong giai đoạn 2001-2007 và 2008-2014 là không đổi, khoảnghơn 40 ca nhưng tỉ lệ uốn ván sơ sinh giảm từ 36% xuống còn 12,5% [66] Vào ngày26/02/2006 Việt nam công bố đã xóa bỏ bệnh uốn ván ở trẻ sơ sinh và ở bà mẹ với tỉ lệtrẻ uốn ván sơ sinh < 1/1000 trường hợp trẻ mới sinh [69] Tỉ lệ uốn ván sơ sinh giảmđồng nghĩa với uốn ván người lớn sẽ chiếm ưu thế hơn Tại BVBNĐ, theo nghiên cứucủa tác giả D.B.Thuỷ thực hiện vào 3 năm 1994, 2002 và 2013, số ca uốn ván hàngnăm ở miền nam Việt Nam có vẻ giảm nhưng không đáng kể với 322 ca năm 1994, 245

ca năm 2003 và 219 ca năm 2012, tuy nhiên tỷ lệ tử vong giảm đáng kể lần lượt 28,3%(1994), 8,2% (2003) và 7,8% (2012) và quan trọng là độ tuổi trung bình có xu hướngtăng dần lần lượt 33, 35 và 46 tuổi [62] Cũng trong nghiên cứu này, có đến 75% sốbệnh nhân sinh trước năm 1998, năm mà chương trình tiêm chủng mở rộng được đưavào Việt Nam [62] Điều này cũng giải thích vì sao số người mắc bệnh uốn ván làngười lớn tăng Theo thống kê 6 tháng từ 5 đến tháng 11/2018, tại BVBNĐ, có 164trường hợp uốn ván người lớn thì hơn 25% số ca uốn ván là người trên 60 tuổi [6].Nghiên cứu của tác giả V.T.Ân trong 2 năm 2007-2008 cho thấy các biến chứngthường gặp trong bệnh uốn ván là suy hô hấp, viêm phổi, RLTKTV, xuất huyết tiêuhóa, nhiễm trùng tiểu, suy tuần hoàn [2] Tuy nhiên, nghiên cứu này chưa đề cập sựkhác biệt về biến chứng giữa nhóm lớn tuổi và trẻ tuổi

Vì vậy rất cần thiết có các nghiên cứu về uốn ván người già để có thêm sựhiểu biết và có những biện pháp điều trị phù hợp

1.2 Tác nhân gây bệnh

Bệnh uốn ván do vi khuẩn Clostridium tetani gây ra C tetani là trực trùng

Gram dương kị khí tuyệt đối Vi khuẩn tồn tại dưới hai thể: thể thực vật (vegetableform) và thể nha bào (sporulated form) trong đó thể thực vật là thể có khả năng tiếtđộc tố gây bệnh Trong quá trình phát triển vi khuẩn mọc ra nhiều nhung mao và cóthể di chuyển được một cách chậm chạp Vi khuẩn trưởng thành sẽ mất nhung mao

và trở thành nha bào Nha bào còn non có hình bầu dục, trưởng thành có hình dùitrống với đường kính trống 0,5 – 0,8 um, đường kính dùi: 4 - 5um [4],[34],[57] Nhabào tồn tại khá bền vững ở ngoài môi trường (thường ở trong đất) trên khắp thế giới

và vẫn duy trì được khả năng nẩy mầm và gây bệnh nếu xâm nhập vào cơ thể người

C tetani có thể được phân lập trong đất, bụi, không khí, nước, phân động vật và con

người Thể thực vật không có tính đề kháng cao hơn những vi khuẩn khác Trái lại, nhabào đề kháng mạnh với nhiệt độ, độ ẩm và nồng độ oxy trong không khí Nha bào sốngsót ở nhiệt độ 120oC trong 15 -20 phút; có thể bền vững trong ethanol, phenol, hayformalin; nó chỉ bị chết khi đun sôi 4 giờ, hấp ướt 121oC trong 15 phút hoặc ngâmtrong iodine, glutaraldehyde hay nước oxy già [34] Nha bào thường xâm nhập vào cơthể qua vết thương hay vết trầy xước nhỏ và dưới điều kiện kị khí thích hợp nha bào sẽchuyến thành thể thực vật và chính thể này mới có khả gây bệnh

Hình 1.1: Vi khuẩn Clostridium tetani khi nhuộm Gram

Nguồn: Mandell, 2015 [34]

1.3 Sinh lý bệnh

Uốn ván là bệnh gây ra bởi độc tố và chỉ có những vi khuẩn tiết ra độc tố mới cókhả năng gây bệnh Nha bào uốn ván xâm nhập vào vết thương và trong điều kiện kịkhí thích hợp, nha bào chuyển thành thể thực vật Nồng độ độc tố uốn ván phụ thuộc rấtlớn vào: (1) dòng vi trùng: lượng độc tố thấp trong giai đoạn tăng trưởng và cao tronggiai đoạn ổn định, (2) tình trạng vết thương: vết thương kị khí có mô hoại tử, vếtthương được khâu kín, tụ máu mủ nhiều, không được dẫn lưu và có dị vật [34]

Thể thực vật tiết ra hai ngoại độc tố: tetanospasmin và tetanolysin trong đótetanospasmin là độc tố gây bệnh Tetanolysin có vai trò chưa rõ trên lâm sàng, cóthể loại độc tố này có khả năng gây tổn thương mô xung quanh vết thương và tối ưuhoá điều kiện kị khí cho vi khuẩn sinh trưởng [34]

Tetanospasmin là độc tố gây nên biểu hiện lâm sàng của bệnh uốn ván Gen tiết

ra độc tố được mã hoá trên plasmid Độc tố ban đầu là một chuỗi đơn polypeptid150kDa chưa có hoạt tính, được cấu tạo 2 chuỗi polypeptid: chuỗi nặng 100 kDa, chuổinhẹ 50 kDa nối với nhau bằng một quai nhạy protease (protease sensitive loop) sẽ bị cắtbởi men protease của mô Khi quai nhạy protease bị cắt bỏ, hai chuỗi sẽ chỉ được nốivới nhau bằng cầu nối di-sulfide Chuỗi nặng có vai trò giúp độc tố xâm nhập vào tếbào thần kinh, được cấu tạo bởi hai phần: đầu carboxyl sẽ gắn vào màng tế bào của đầutận cùng tế bào thần kinh và đầu amino sẽ có vai trò giúp độc tố dễ dàng xâm nhập vào

tế bào Chuỗi nhẹ có vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh [34],[57] Chuỗi nhẹ có bảnchất là zinc-metalloprotease có chức năng tiêu huỷ synaptobervin, đây là một loạiprotein ở màng tế bào thần kinh giữ vai trò giải phóng các hoá chất trung gian trong đó

có GABA (gama- aminobutyric acid) ra ngoại bào

[24] Chuỗi nhẹ tác động tại vị trí tiền synap, ngăn không cho phóng thích các hoáchất trung gian thần kinh từ những tế bào thần kinh bị nhiễm [45] Tại vị trí vếtthương, độc tố được tiết ra sẽ đi vào các đầu tận cùng tế bào thần kinh ở ngoại vi và

di chuyển ngược dòng điện thế theo các sợi trục thần kinh tiến về thân tế bào thầnkinh vận động và sau đó là tế bào thần kinh trung gian ở tuỷ sống gây ra triệu chứnglâm sàng Một khi xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương, độc tố sẽ lan toả vàc các

tế bào thần kinh lân cận đặc biêt là các tế bào thần kinh ức chế Tế bào thần kinhtrung gian ức chế tế bào thần kinh alpha khiến tế bào thần kinh vận động bị mấtkiểm soát dẫn tới hiện tượng co cứng cơ và co thắt cơ do tăng nhạy cảm với cáckích thích trên lâm sàng Khi độc tố uốn ván được hấp thu vào tế bào thần kinh ứcchế, cầu nối di-sulfide nối chuỗi nặng với chuối nhẹ sẽ bị thoái giáng, giải phóngchuỗi nhẹ và đến lúc này chuỗi nhẹ ức chế tế bào thần kinh tiết ra các hoá chất trunggian là glycine và GABA Muộn hơn (do con đường dẫn truyền dài hơn) các tế bàothần kinh giao cảm trước hạch ở sừng bên tuỷ sống và trung tâm đối giao cảm cũng

bị nhiễm độc tố dẫn tới mất khả năng ức chế, tăng tiết các catecholamin gây ra triệuchứng rối loạn thần kinh thực vật Các cơ hàm, cơ mặt thường có triệu chứng trước

vì con đường dẫn truyền ngắn hơn, sau đó là cơ lưng, cơ bụng, còn các cơ tay chânthường sẽ ít bị ảnh hưởng hơn

Hiện tượng độc tố gắn vào các tế bào thần kinh là không đảo ngược Và sựhồi phục cần một khoảng thời gian dài để hình thành các đầu tận cũng thần kinhmới cũng như độc tố bị huỷ hoàn toàn [45]

Hình 1.2: Cấu trúc của Tetanospasmin

Nguồn: Cook T.M, 2001 [23]

1.4 Biểu hiện lâm sàng

1.4.1 Ngõ vào

Uốn ván thường xảy ra sau một vết thương ngõ vào có chứa nha bào uốnván, thường là vết thương bị nhiễm trùng, yếm khí Các nguyên nhân gây ra vếtthương ngõ vào thường gặp do tai nạn lao động hay tai nạn trong sinh hoạt với vếtthương liên quan kim loại (52,9%), vết thương sâu (24,4%), vết thương do điện giật(5,9%), vết thương vùng mặt và đầu gối (5,9%) và loét da (59%) Hầu hết bệnhnhân đều chưa được tiêm ngừa uốn ván [26]

Nghiên cứu ở Ấn Độ cho thấy vết thương ngõ vào chủ yếu do gai hay đinhđâm hoặc các vết trầy xước (47,9%), Các đường vào khác của uốn ván như tai nạngiao thông, vết cắn, bỏng, gãy xương hở ở chân và vết thương sau phẫu thuật Vị tríngõ vào thường gặp nhất là chi dưới (59%) Có 21,7% không có vết thương ngõ vào[44]

Nghiên cứu tại Hàn Quốc từ 2011-1019, có 24,5% vết thương ngõ vào từ chidưới, 22,4% từ chi trên, 14,3% từ mặt, 14,3% từ thân mình và 34,7% không rõ ngõvào [15]

Tại Việt Nam, nghiên cứu của V.T.Ân cho kết quả tương tự với 54,76% cóngõ vào là chi dưới và 24,94% trường hợp không xác định ngõ vào [2] Nghiên cứutại BVBNĐ năm 2018 cho thấy tỉ lệ vết thương ngõ vào ở chi dưới chiếm ưu thế với58,5%, ở chi trên là 16,5%, đầu mặt 6,7%, thân mình 1,2% và không rõ ngõ vào là17,1%

vi trùng uốn ván, ví dụ như chàm da mạn tính tạo vết loét ngoài da

Thời kỳ khởi phát: tính từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi có co giật toànthân hoặc co thắt hầu họng thanh quản, thời gian này trung bình 24 - 72 giờ Triệuchứng đầu tiên thường là cứng hàm, cứng cơ, đau lưng và đau toàn thân Các dấuhiệu có thể chỉ khu trú nơi có vết thương như trong uốn ván cục bộ hay uốn ván đầumặt, tuy nhiên phần lớn thường tiến triển thành uốn ván toàn thể [71].

Thời kỳ toàn phát: xuất hiện đầy đủ các triệu chứng gồm co cứng cơ, co giậtkiểu uốn ván, co thắt hầu họng thanh quản và có thể có RLTKTV Thời gian nàythường kéo dài 10 - 14 ngày Đây là thời gian cần thiết để vận chuyển độc tố uốnván từ tế bào thần kinh đến hệ thần kinh trung ương

Các thể lâm sàng của bệnh uốn ván gồm:

cổ, cơ lưng, cơ bụng, cơ chi dưới và sau cùng là cơ chi trên

Co giật kiểu uốn ván: bệnh nhân co giật cứng toàn thân tự nhiên hay khi kíchthích bởi tiếng động, ánh sáng hay xúc động , co giật tự hết Bệnh nhân không bịmất ý thức và cảm thấy rất đau trong cơn

Co thắt hầu họng thanh quản: là co thắt nguy hiểm nhất, gây chết nhanh vàkhông có triệu chứng báo trước Biểu hiện gồm: nuốt khó, nuốt sặc, không nuốtđược, khó thở, tím tái, ngưng thở từng cơn

- Uốn ván cục bộ:

Là thể ít gặp, thường do lượng độc tố được tạo ra thấp, chỉ đủ để đi dọc theocác tế bào thần kinh của những cơ tương ứng với vết thương ngõ vào Bệnh hay gặptrên người đã có miễn dịch một phần với độc tố uốn ván Bệnh diễn tiến nhẹ và tựkhỏi Tuy nhiên uốn ván cục bộ cũng có thể diễn tiến tới uốn ván toàn thể nếu lượngđộc tố đủ để xâm nhập tới hệ thần kinh trung ương

- Uốn ván đầu mặt:

Là một biến thể của uốn ván cục bộ Trong uốn ván đầu mặt, một số dây thầnkinh sọ bị tác động, chủ yếu là dây thần kinh VII Vết thương ngõ vào là những vếtthương vùng đầu mặt, tai Triệu chứng hay gặp là cứng hàm, vẻ mặt uốn ván, co thắthầu họng thanh quản và liệt dây thần kinh VII ngoại biên.

- Uốn ván sơ sinh:

Thường theo sau nhiễm trùng rốn ở trẻ sơ sinh do cắt rốn bằng dụng cụkhông vô trùng trên những trẻ sinh ra từ bà mẹ không tiêm ngừa uốn ván trong thờigian mang thai Thời gian ủ bệnh 3 - 5 ngày, tối đa không quá 28 ngày Rốn nhiễmtrùng, ướt và rụng sớm vào ngày 4 Trẻ thường nhập viện với tình trạng bỏ bú,nhắm mắt, khóc nhỏ và không khóc, bụng cứng, hai chân co và co giật nhiều, liêntục, co thắt, tím tái Tử vong do ngưng thở, nhiễm trùng huyết từ rốn hay trong quátrình nằm viện

Thời kỳ hồi phục: kéo dài 3 - 4 tuần, đây là thời gian cần để tổng hợp và vậnchuyển những chất dẫn truyền thần kinh mới thay thế cho những GABA đã bị bấthoạt bởi độc tố uốn ván [3],[34]

1.4.3 Chẩn đoán

Chẩn đoán bệnh uốn ván chủ yếu dựa vào triệu chứng lâm sàng phù hợp và

chưa được chích ngừa uốn ván Phân lập C tetani từ vết thương giúp ủng hộ chẩn

đoán nhưng không dùng để xác định chẩn đoán do vi trùng uốn ván khó nuôi cấy vàphải xác định vi trùng uốn ván có sinh độc tố mới có khả năng gây bệnh Trongnhiều trường hợp không có vết thương ngõ vào

Chẩn đoán phân biệt:

- Cứng hàm do bệnh lý răng hàm mặt như viêm khớp thái dương hàm, ổ nhiễmtrùng ở góc hàm…

- Ngộ độc strychnine, có biểu hiện co giật giống uốn ván Ngộ độc strychninethường có triệu chứng sau 30 phút tiếp xúc strychnine tiêu hóa, xét nghiệmđộc chất trong nước tiểu, máu hay dịch dạ dày

- Hội chứng ngoại tháp do thuốc (chlopromazine, metopropramide…), chỉ tăngtrương lực cơ, không co giật, tình trạng cứng cơ giảm khi tiêmdiphenhydramine [71].

1.4.4 Biến chứng

Uốn ván là bệnh kéo dài và thường có nhiều biến chứng nặng ảnh hưởng tới

hô hấp, tim mạch, thần kinh thực vật [71]

- Rối loạn thần kinh thực vật

RLTKTV là biến chứng thường xuất hiện trong diễn tiến tự nhiên của bệnhuốn ván Biến chứng thường xảy ra ở tuần thứ hai của bệnh Bệnh nhân thường cóbiểu hiện sốt cao, vã mồ hôi, rối loạn huyết động học với mạch nhanh và huyết áptăng rất cao là thường gặp nhất, tuy nhiên có thể xảy ra tình trạng huyết áp dao độngvới biên độ rất lớn, huyết áp tụt kéo dài, nhịp tim chậm và có thể đưa đến nhữngcơn ngưng tim Cơ chế của hiện tượng RLTKTV này là do tình trạng hệ thần kinhgiao cảm bị mất kiểm soát dẫn đến hoạt động quá mức của các catecholamin gâybiến động trương lực mạch máu Nồng độ catecholamin trong máu đặc biệt lànoradrenaline rất cao, có khi tăng cao gấp 10 lần gây nên cơn bão giao cảm trênnhững bệnh nhân có RLTKTV Bên cạnh huyết động học bị ảnh hưởng, thần kinhgiao cảm còn làm tăng tiết nước bọt, đàm nhớt, rối loạn chức năng hệ tiêu hoá vàbàng quang như ứ động dịch dạ dày, liệt ruột, bí tiểu

- Suy hô hấp:

Là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong ở bệnh nhân uốn ván Các nguyên nhângây suy hô hấp ở bệnh nhân uốn ván gồm: co thắt hầu họng thanh quản gây tắcnghẽn đường thở cấp và tử vong nhanh chóng; sự co cứng cơ hô hấp như cơ liênsườn, cơ hoành, cơ thẳng bụng gây hạn chế hoạt động hô hấp; xẹp phổi và tăngnguy cơ viêm phổi do phản xạ ho bị hạn chế bởi sự co cứng cơ hầu họng, thanhquản và thuốc an thần; sự tăng tiết nước bọt và đàm nhớt; tăng áp lực ổ bụng do cocứng cơ, ứ đọng dịch dạ dày tăng nguy cơ viêm phổi hít; sử dụng thuốc an thần vàtổn thương cuống não cũng dẫn đến suy hô hấp; ARDS cũng đã được báo cáo [6]

- Suy thận:

Trong uốn ván nhẹ, chức năng thận vẫn được bảo tồn Tuy nhiên ở bệnh nhân

bị uốn ván trung bình đến nặng thường có hiện tượng suy thận Các nguyên nhân gâysuy thận có thể gồm: giảm độc lọc cầu thận và suy giảm chức năng ống thận, sốc nhiễmtrùng, thiếu nước, ly giải cơ vân, giảm dòng máu qua thận thứ phát do tăngcatecholamin máu ở bệnh nhân RLTKTV [71] Nghiên cứu từ những năm thập niên

90 cho thấy 39% bệnh nhân có suy thận với creatinine máu trên 1,4 mg/dl, 39% cónồng độ myoglobin cao và CPK máu tăng Nghiên cứu không thấy sự liên quan giữamức độ tăng myoglobin hay CPK với suy thận [43]

- Biến cố tim mạch:

Từ khi hệ hô hấp được kiểm soát nhờ vào mở khí quản và thở máy, rối loạn hệtim mạch trở thành một trong những nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh uốn ván[31] Một số báo cáo về bệnh cơ tim do stress ở bệnh nhân uốn ván nặng đã được báocáo thời gian gần đây Theo y văn, bệnh cơ tim so stress hay Takostubo xuất hiện độtngột, không tiên đoán trước được và có thể hồi phục Bệnh biểu hiện với triệu chứnggiống hội chứng vành cấp Hình ảnh tim giống chiếc “giỏ bạch tuộc” do thất trái giảmđộng, nhất là vùng mỏm tim, chức năng co bóp EF giảm Điện tâm đồ thay đổi khôngđặc hiệu, có thể ST chênh lên, sóng T đảo hay QT kéo dài ST cải thiện sớm sau 2-3ngày Sóng T trở về bình thường sau 3-4 tháng Ngoài ra ECG có thể là ST chênhxuống, block nhánh mới xuất hiện hay block nhĩ thất hay ECG bình thường Troponin Ithường tăng nhưng thấp hơn so nhồi máu cơ tim (NMCT) và động học của Troponin Ikhông đi cùng với ECG Chức năng tâm thu cải thiện sau 4-12 tuần [37],[72] Báo cáo

ca của tác giả Taisuke Araki và cộng sự cho thấy nồng độ noradrenalin, adrenalin,dopamine trong uốn ván có bệnh cơ tim do stress cao hơn nhiều so với ca uốn ván nhẹ[13] Một nghiên cứu cho thấy nồng độ cathecholamine trong nước tiểu rất cao ở những

ca bệnh uốn ván nặng [63] Như vậy, ngày bệnh xảy ra bệnh cơ tim do stress thườngcùng lúc hoặc ngay sau thời điểm được chẩn đoán

RLTKTV

NMCT tuy ít gặp nhưng cũng là một biến chứng tim mạch có thể xảy ratrong bệnh uốn ván và có nguy cơ gây tử vong cao, nhất là trên bệnh nhân lớn tuổi

có sẵn các bệnh nền về tim mạch Nghiên cứu tại Brazil cho thấy có 1/31 trườnghợp tử vong do NMCT cấp [18]

Rối loạn nhịp tim cũng được ghi nhận là nguyên nhân gây tử vong ở bệnhuốn ván [31] Qua theo dõi Holter ghi nhận rối loạn thường gặp là rối loạn nhịp trênthất, tại thất và ngoại tâm thu, xảy ra ở cả bệnh uốn ván có hay không có RLTKTV,

có thể phối hợp nhiều rối loạn nhịp Ngoài nguyên nhân do độc tố uốn ván gâycường adrenalin, còn do hoạt động quá mức của hệ giao cảm [31]

- Các biến chứng khác

Xuất huyết tiêu hoá do tress hay RLTKTV Phòng ngừa huyết khối tĩnhmạch sâu và dự phòng xuất huyết tiêu hóa trên do stress là cần thiết do quá trìnhnằm bất động kéo dài với an thần, dãn cơ liều cao và co thắt, gồng giật liên tục [51]

Gãy cột sống, đứt gân, xuất huyết trong cơ do co giật nhiều

Nhiễm trùng bệnh viện là biến chứng hay gặp ở các bệnh nhân uốn ván nặng

do phải thở máy kéo dài và nằm viện lâu Một nghiên cứu trên 20 bệnh nhân uốnván tại Brazil năm 1998 - 2000 cho thấy có đến 63 lượt nhiễm trùng bệnh viện,trong đó viêm phổi bệnh viện chiếm tỉ lệ cao với 10 lượt viêm phổi trên 8 bệnhnhân RLTKTV là yếu tố độc lập đã được xác nhận có liên quan với viêm phổi bệnhviện (RR 31,67; KTC 95% 2,68 - 373,74, p = 0,006) [18]

Các biến chứng do nằm lâu: loét giường, suy kiệt Sụt cân và suy dinh dưỡng

là các biến chứng thường gặp trong uốn do nuốt khó, rối loạn hệ tiêu hóa doRLTKTV, tăng chuyển hóa và sử dụng năng lượng do co cứng cơ, sốt và bệnh kéodài Điều tri hỗ trợ dinh dưỡng giúp rút ngắn thời gian hồi phục [23]

1.5 Cận lâm sàng

Các xét nghiệm cận lâm sàng không giúp ích cho chẩn đoán bệnh uốn ván Cấy

mủ vết thương mọc vi khuẩn uốn ván chỉ giúp ủng hộ chẩn đoán chứ không giúp xácđịnh chẩn đoán vì vi khuẩn uốn ván có thể phân lập được ở những người có vết thương

dơ nhưng không bị bệnh uốn ván [71] Phản ứng ELISA đo nồng độ kháng

thể kháng độc tố uốn ván trong máu, ở những bệnh nhân có nồng độ kháng thểkháng độc tố uốn ván ở mức bảo vệ > 0,1 IU/ml sẽ ít có khả năng mắc bệnh uốnván Đôc tố uốn ván có thể xác định bằng phương pháp PCR hoặc giải trình tự gentìm đoạn gen tiết độc tố [56],[71].

Huyết thanh kháng độc tố uốn ván: huyết thanh kháng độc tố uốn ván đã được

sử dụng từ những năm đầu thế kỷ 20 Hiện nay có hai loại huyết thanh được sử dụng làhuyết thanh được sản xuất từ ngựa (SAT) và sản xuất từ người (HTIG) Huyết thanhnên được cho càng sớm càng tốt trong vòng 48 giờ đầu của bệnh Huyết thanh có vaitrò trung hoà độc tố đang lưu hành trong máu, không trung hoà được độc tố đã gắn vào

tế bào thần kinh [71] Tiêm huyết thanh kháng độc tố vào kênh tủy đã được quan tâmhơn 100 năm trước Một số nghiên cứu những năm 1970 - 1980 cho thấy tiêm huyếtthanh kháng độc tố vào kênh tủy làm giảm tỉ lệ tử vong, tuy nhiên các nghiên cứu nàyvẫn chưa được thiết kế chặt chẽ, còn có các yếu tố gây nhiễu hoặc sai lệch kết quả [71].Chỉ một nghiên cứu mù trên 36 trẻ sơ sinh lại không thấy khác biệt giữa huyết thanhkháng độc tố tiêm kênh tủy và tiêm bắp [9] Một nghiên cứu nhãn

mở ở Brazil không thấy tiêm huyết thanh kháng độc tố kênh tủy làm giảm tỉ lệ tử vong

so với tiêm bắp nhưng giúp giảm thời gian nằm viện và diễn tiến nặng của bệnh [46].Tương tự, hai nghiên cứu trên 112 bệnh nhân cũng cho thấy tiếm huyết thanh khángđộc tố kênh tủy giúp giảm thời gian nằm viện và giảm tỉ lệ tử vong [10],[70] Tuy nhiên

2 nghiên cứu này là nghiên cứu này không phải là nghiên cứu mù đôi và một nghiêncứu có can thiệp thêm Metronidazole là thuốc kháng sinh đã được chứng minh làmgiảm tỉ lệ tử vong hơn so với Penicillin Một nghiên cứu mù đôi chưa được công bố,được thực hiện năm 2018 - 2019 tại BVBNĐ cho thấy không có sự khác biệt giữa tiêmhuyết thanh kháng độc tố uốn ván đường tiêm bắp và tiêm kênh tủy

1.6.2 Kiểm soát co giật

Có nhiều thuốc được sử dụng để kiểm soát gồng giật trong uốn ván.Benzodiazepine là lựa chọn đầu tiên trong kiểm soát co giật tại nhiều quốc gia.Benzodiazepine là chất chủ vận với thụ thể GABA type A ở màng tế bào sau synap

và nó có tác dụng đối kháng gián tiếp với độc tố uốn ván Midazolam và Diazepam

là hai thuốc thường được sử dụng trên lâm sàng, điều chỉnh liều để khống chế được

co giật, bệnh nhân nằm yên hoặc trong trạng thái ngủ gà Một số thuốc an thần khácnhư Baclofen chất chủ vận thụ thể GABA type B, Propofol, Phenobarbital cũngđược sử dụng tuy nhiên còn ít nghiên cứu về các thuốc này trên bệnh nhân uốn ván[23],[71] Theo Cochrane, dựa trên hai nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng cho thấyDiazepam hiệu quả hơn so với Phenobarbital và Chlorpromazine [50] Tuy nhiên,

do tác dụng chuyển hóa kéo dài của Benzodiazepine nên nhu cầu có loại thuốc kiểmsoát gồng giật nhưng không gây liệt cơ và thở máy vẫn là mong mỏi của các nhàlâm sàng điều trị uốn ván [71] Nếu thuốc an thần không kiểm soát được gồng giật,

co thắt cần phối hợp thêm thuốc dãn cơ tuy nhiên chỉ nên áp dụng ở những nơi mởkhí quản được và có máy thở Nên sử dụng thuốc dãn cơ không khử cực có thờigian tác dụng dài như Pipecuronium Thuốc dãn cơ có thể gây tác dụng phụ như gâyliệt kéo dài, phải thở máy kéo dài [71]

1.6.3 Điều trị rối loạn thần kinh thực vật

Magnesulfate là lựa chọn đầu tay trong điều trị RLTKTV Magnesulfate làchất đối vận với canxi, là một hoá chất trung gian thần kinh tiền synap, có vai tròngăn chặn việc giải phóng các catecholamin từ các tế bào thần kinh và tuỷ thượngthận, thuốc còn có tác dụng chống co giật và dãn mạch Một số nghiên cứu cho thấyMagnesulfate giúp làm giảm lượng thuốc an thần, dãn cơ sử dụng nhưng không làmgiảm tỉ lệ thở máy, không thay đổi tỉ lệ tử vong [14],[65] Magnesulfate có tác dụnggiảm co giật và cải thiện RLTKTV, giảm có ý nghĩa nhịp tim, huyết áp, sức cản hệthống mạch máu Tuy nhiên thuốc có thể gây liệt, yếu cơ, tụt huyết áp và nhịpchậm, giảm canxi máu Cần theo dõi nồng độ magie và canxi máu trong quá trìnhđiều trị, duy trì magie máu ở mức 2-4mmol/L, và theo dõi phản xạ gân bánh chè ởbệnh nhân không thở máy [71]

1.6.4 Khai thông đường thở

Uốn ván gây co thắt phế quản, gây suy hô hấp và tử vong Mở khí quản làbiện pháp thường dùng để đảm bảo đường thở Mở khí quản lợi ích hơn đặt nội khíquản do giảm nguy cơ hẹp khí quản sau thở máy kéo dài Thở máy cho phép sửdụng thuốc an thần, dãn cơ liều cao để kiểm soát gồng giật, co thắt Thời gian thởmáy trung bình 3-5 tuần Thời gian thở máy kéo dài tăng nguy cơ viêm phổi bệnhviện, nhất là vi trùng gram âm đa kháng thuốc, làm kéo dài thời gian nằm viện vàchi phí điều trị [71]

1.6.5 Chăm sóc điều dưỡng

Sụt cân rất thường xảy ra trong uốn ván Bệnh nhân uốn ván cần nặng lượngcao do gồng giật, vã nhiều mồ hôi Dinh dưỡng đường tiêu hóa rẻ tiền và ít biếnchứng nên được thực hiện càng sớm càng tốt Quá trình nằm viện kéo dài, nhiễmtrùng thứ phát do thở máy, đặt sonde tiểu, catheter tĩnh mạch, loét giường rấtthường gặp, cần có chế độ chăm sóc chỗ mở khí quản, hút đàm tích cực, vệ sinhrăng miệng, xoay trở thường xuyên cũng như hạn chế các thủ thuật xâm lấn khôngcần thiết trên bệnh nhân uốn ván Bệnh nhân uốn ván thường nằm bất động kéo dài,nên dự phòng huyết khối tĩnh mạch, dự phòng xuất huyết tiêu hoá và loét tì đè [23]

1.6.6 Phòng ngừa uốn ván

Uốn ván là bệnh có thể phòng ngừa bằng vaccin vaccin tạo ra kháng thể IgG cótác dụng bảo vệ, IgG từ mẹ có thể qua nhau thai và bảo vệ trẻ sơ sinh khỏi uốn ván.Bệnh nhân bị bệnh uốn ván không tạo được miễn dịch chống lại bệnh vì vậy cũng cầntiêm ngừa sau khi khỏi bệnh Mũi vaccin 1 có tác dụng bảo vệ rất ít và ngắn Mũivaccin thứ 2 có tác dụng bảo vệ 90% cá thể trong 2- 4 tuần, mũi vaccin thứ 3 tạo khángthể bảo vệ trong hầu hết cá thể trong thời gian tối thiểu 5 năm vaccin uốn ván có thểkết hợp thêm với vaccin bạch hầu, ho gà, còn gọi là vaccin DTP Theo chương trìnhtiêm chủng mở rộng của Tổ chức y tế thế giới, vaccin DTP được khuyến cáo tiêm ngừacho trẻ 2 tháng, 3 tháng và 4 tháng tuổi, tiêm liều nhắc lại lúc trẻ 4 -7 tuổi và 15 tuổi.Đối với đối tượng có vết thương ngõ vào, Trung tâm kiểm soát dịch bệnh Hoa Kỳkhuyến cáo tiêm ngừa thêm huyết thanh kháng độc tố uốn ván cho các đối tượng chưađược miễn dịch hay miễn dịch không đầy đủ nếu vết thương dơ Anh cũng khuyến cáotiêm ngừa thêm huyết thanh kháng độc tố uốn ván cho những vết thương có nguy cơcao đưa đến uốn ván là: vết thương trì hoãn phẫu thuật, vết thương có nhiều mô dậpnát, hoại tử, vết thương dơ dính nhiều bụi bẩn và phân [71]

Trẻ sơ sinh có thể được bảo vệ nhờ kháng thể từ mẹ qua nhau thai Ở bà mẹmang thai chưa được tiêm ngừa hay tiêm ngừa không đầy đủ, cần tiêm ngừa hai mũivaccin cách nhau 4 tuần và tối thiểu 4 tuần trước khi sinh sẽ tạo được miễn dịch đủkhả năng bảo vệ cho trẻ [71]

1.7 Các thang điểm tiên lượng tử vong và phân loại mức độ nặng

1.7.1 Các thang điểm tiên lượng tử vong

Nhận biết sớm bệnh nặng để có chiến lược theo dõi và điều trị hỗ trợ tích cực giúpcải thiện tử vong bệnh uốn ván vì tại thời điểm nhập viện, bệnh nhân uốn ván mặc

dù trong có vẻ ổn, tuy nhiên diễn tiến bệnh có thể trở nặng trong vòng vài ngày sau

Có nhiều thang điểm đánh giá độ nặng uốn ván nhưng có 3 thang điểm Dakar,Phillip và Tetanus Severity Score (TSS) thường được sử dụng Trong đó, chỉ sốTSS có giá trị nhất trong việc tiên lượng tử vong với ngưỡng điểm 8 (p<0.02) Chỉ

số TSS theo nghiên cứu của Louise Thwaites năm 2006 tại BVBNĐ có độ nhạy và

độ đặc hiệu tốt nhất với giá trị lần lượt là 77% và 82% Trong khi đó dộ nhạy và độđặc hiệu của Phillip lần lượt là 89% và 20% và Dakar là 13% và 98% [64]

Bảng 1 1: Thang điểm Dakar

Ngõ vào Rốn, bỏng, tử cung, gãy Ngõ vào khác và không rõ

Bảng 1 2: Thang điểm Phillip

*ASA: Xếp độ I trong Hệ thống Phân loại Tình trạng Thực thể của Hiệp hội Cácnhà gây mê Hoa Kì (American Society of Anesthesiologist Physical StatusClassification System), bao gồm:

- sức khỏe rất tốt, không có bệnh toàn thân

- không hạn chế hoạt động

- không có nguy cơ đe dọa tử vong

- loại trừ bệnh nhân ở các cực tuổi: quá nhỏ, quá già

Nguồn: Thwaites C L, 2006 [64]

Bảng 1 3: Thang điểm Tetanus severity score

Vết thương nội tạng: vết mổ, hậu sản, gãy xương hở

Vết thương tiêm chích: tiêm bắp, tiêm dưới da, tiêm mạch

Nguồn: Thwaites C L, 2006 [64]

1.7.2 Thang điểm phân loại mức độ nặng

Bảng phân độ Ablett được sử dụng phổ biến trên thế giới nhằm phân loạimức độ nặng của bệnh uốn ván Phân độ nặng uốn ván thay đổi theo diễn tiến bệnh.Các nghiên cứu trên thường báo cáo Ablett nặng nhất trong quá trình bệnh

Bảng 1 4: Thang điểm Ablett

- Lâm sàng của Ablett 3

- RLTKTV liên quan đến hệ tim mạch

- Huyết áp cao, mạch nhanh hay huyết áp thấp, mạch chậm hoặc kết hợp cả hai

Nguồn: Thwaites C L, 2006 [64]

1.8 Đặc điểm uốn ván người già

Bệnh uốn ván ở người lớn tuổi rất ít được báo cáo và tỉ lệ bệnh uốn vánngười già không cao Phần lớn các bài báo mô tả bệnh cảnh uốn ván người già là ởcác nước phát triển, nguyên nhân là do những người lớn tuổi này không được chíchngừa lúc còn nhỏ hoặc do nồng độ kháng thể giảm theo thời gian mà không đượcchích nhắc lại [14],[33],[54]

Một nghiên cứu so sánh đặc điểm lâm sàng giữa uốn ván người lớn tuổi (>60tuổi) với uốn ván người trẻ (16 - 59 tuổi) và uốn ván trẻ em (≤ 15 tuổi) cho thấy uốnván người lớn tuổi thường nặng hơn (11/12 trường hợp), nguy cơ suy hô hấp cấpcao hơn, tỉ lệ tử vong ở nhóm người già là 25%, người trẻ là 21% và trẻ em là 8%[52] Nghiên cứu không thấy sự khác biệt về gồng giật, co thắt thanh quản, nhiễmtrùng huyết, viêm phổi, RLTKTV và rối loạn điện giải giảm natri, kali máu [52].Tuy nhiên cỡ mẫu trong nghiên cứu này rất nhỏ, chỉ có 12 trường hợp uốn vánngười già và đã được thực hiện rất lâu khi mà các trang thiết bị hoặc phương tiện hỗtrợ điều trị chưa hiện đại Nghiên cứu của Tanon ghi nhận một trong các yếu tố liênquan tử vong là tuổi ≥ 60, bên cạnh các yếu tố khác như làm công nhân, có biếnchứng suy hô hấp, không tiêm kênh tủy huyết thanh kháng độc tố uốn ván, khôngdùng kháng sinh Penicillin và điểm Dakar cao [61]

Trung tâm kiểm soát dịch bệnh của Mỹ thống kê những năm 1987 – 1990cho thấy độ tuổi trung bình mắc bệnh uốn ván ngày càng tăng dần và các trườnghợp uốn ván lớn tuổi (>50 tuổi) có nguy cơ tử vong cao, lên đến 42% so với 5% uốnván ở người trẻ [21],[22] Uốn ván người già có nguy cơ có biến chứng thuyên tắctĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi, viêm phổi hít, suy dinh dưỡng và loét tì đè [14]

Điều trị uốn ván người già cần điều trị chăm sóc tích cực, phòng co thắt cơ, cothắt đường hô hấp và biến chứng chuyển hóa Việc điều trị chăm sóc tích cực uốn vánngười già giúp tỉ lệ tử vong giảm từ 43,6% xuống 15% [14] Báo cáo hàng loạt ca uốnván người già tại Nhật (9 trường hợp) cho thấy triệu chứng lâm sàng ban đầu thườnggặp là nuốt khó hoặc cứng hàm, tuy nhiên cũng có trường hợp triệu chứng không rõràng như cảm giác khó chịu toàn thân, khó chịu ở hầu họng hay nói khó

[33] Thời gian từ lúc có triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện từ 1-6 ngày, hầu hết

là uốn ván toàn thể và 5/9 trường hợp có RLTKTV Điều trị uốn ván người già gặpnhiều khó khăn hơn do thời gian thở máy kéo dài (trung bình 31 ngày), thời gian đặtnội khí quản/mở khí quản (NKQ/MKQ) dài và thời gian nằm viện lâu (77 ngày), có

1 trường hợp không cai được máy thở [33]

Trên thực tế lâm sàng chúng tôi nhận thấy có một số trường hợp người lớn tuổi

bị tàn phế sau khi mắc bệnh uốn ván Một nghiên cứu đã ghi nhận có trường hợp ngườilớn tuổi bị tàn phế vĩnh viễn sau mắc uốn ván [40] Tuy nhiên rất ít nghiên cứu theo dõikết cục lâu dài của bệnh uốn ván Chậm phát triển vận động đã được ghi nhận ở trẻ mắcbệnh uốn ván [71] nhưng chưa có nghiên cứu nào báo cáo kết cục lâu dài ở người lớntuổi sau mắc bệnh uốn ván Trong khi đó, chất lượng cuộc sống sau xuất viện ngàycàng được quan tâm nhiều hơn Đối với các bệnh nhân đột quỵ hay bất thường về thầnkinh, thang điểm Rankin cho thấy rất hiệu quả trong đánh giá kết cục lâu dài về vậnđộng và sinh hoạt của bệnh nhân Vì thang điểm Rankin khá đơn giản nên được sửdụng khá phổ biến [16],[55] Một thang điểm khác được sử dụng rộng rãi nhằm đánhgiá chất lượng cuộc sống sau xuất viện là thang điểm EQ5D (Euro quality of life 5dimensions questionaire) Thang điểm này gồm các khái niệm cơ bản đánh giá các hoạtđộng thể lực, chức năng và cảm xúc [29] Phần lớn bệnh nhân uốn ván ở thời điểm xuấtviện vẫn còn bị cứng khớp và hạn chế vận động Liệu điều này có thể ảnh hưởng nhiềuđến sinh hoạt hàng ngày, làm việc và tinh thần của bệnh nhân lâu dài hay không? Cácthang điểm như Rankin và ED5Q có phù hợp để đánh giá chất lượng cuộc sống sauxuất viện của bệnh nhân uốn ván?

Nói tóm lại, những hiểu biết về uốn ván người già còn rất khiêm tốn, chủ yếuđược mô tả trên một số ít ca và chủ yếu là ở các nước phát triển nơi mà việc chăm sócđiều trị có nhiều thuận lợi hơn so với ở các nước kém hoặc đang phát triển Ở các nước

có nguồn lực kinh tế thấp, các báo cáo uốn ván chủ yếu là uốn ván sơ sinh và các nguồnlực tập trung chủ yếu loại trừ uốn ván sơ sinh Trong khi đó, tỉ lệ bệnh uốn ván ngườilớn và đặc biệt là người lớn tuổi ngày càng tăng dần Thống kê tại Việt Nam qua giaiđoạn 1994-2013 cho thấy tuổi trung bình mắc bệnh uốn ván tăng từ 33

lên 46 tuổi [62], nghiên cứu trong 6 tháng của sinh viên tốt nghiệp Y6 cũng chothấy tỉ lệ uốn ván ở người già > 60 tuổi chiếm hơn 25% [6] Vì vậy việc có thêm cácnghiên cứu về uốn ván người già, đặc biệt ở các nước có nguồn lực kinh tế thấp là

vô cùng quan trọng

Chương II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang hồi cứu và tiến cứu có so sánh

2.2 Đối tượng nghiên cứu

Dân số nghiên cứu: Tất cả bệnh nhân > 15 tuổi được chẩn đoán uốn ván.Dân số chọn mẫu: bệnh nhân > 15 tuổi nhập viện BVBNĐ được chẩn đoánuốn ván trong thời gian từ 01/01/2019 tháng đến tháng 31/12/2020

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Do trong nghiên cứu này chúng tôi dự định theo dõi bệnh nhân đến 6 thángsau xuất viện và thời gian nằm viện trung bình một trường hợp uốn ván khoảng 1tháng Do đó thời gian lấy mẫu nghiên cứu tối thiểu là đến hết tháng 7/2021 Để dựphòng một số trường hợp nằm viện lâu hơn, chúng tôi lấy đến hết tháng 8/2021.Như vậy, thời gian thu thập số liệu sẽ từ 01/01/2019 đến tháng 31/8/2021 tại khoaHồi sức tích cực và các khoa có điều trị bệnh uốn ván người lớn tại BVBNĐ

2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu

Theo nghiên cứu của tác giả V.T.N.Trang thực hiện năm 2018 tại BVBNĐcho thấy tỉ lệ RLTKTV là 30,6%, tỉ lệ thở máy là 54,1% [7] Vì tỉ lệ thở máy caohơn so với tỉ lệ RLTKTV và gần với tỉ lệ 50% Do đó, tính cỡ mẫu dựa trên tỉ lệ thởmáy sẽ lớn hơn cỡ mẫu dựa trên tỉ lệ RLTKTV Chưa có nghiên cứu nào về tỉ lệRLTKTV hoặc tỉ lệ thở máy ở bệnh uốn ván trên đối tượng ≥ 60 tuổi ở Việt Nam

Do đó, chúng tôi ước tính tỉ lệ thở máy của bệnh nhân ≥ 60 tuổi cao hơn 15% so vớinhóm < 60 tuổi

Chúng tôi sử dụng công thức tính cỡ mẫu so sánh hai tỉ lệ [5].

Gọi p1 là tỉ lệ thở máy ở nhóm ≥ 60 tuổi và p2 là tỉ lệ thở máy ở nhóm < 60tuổi

Như vậy, với p = (p1+p2)/2 = 0,54

Do dự kiến tỉ lệ thở máy ở nhóm ≥ 60 tuổi cao hơn 15% so với nhóm < 60tuổi Suy ra, p1 - p2 = 0,15 Như vậy p1 = 0,62 và p2 = 0,47

Với α = 0,05 thì Zα/2 = 1,96 và β = 0,20 thì Zβ = 0,84

Dựa vào công thức trên ta cần tối thiểu 172 trường hợp cho mỗi nhóm

Tại BVBNĐ năm 2018 có khoảng 300 trường hợp uốn ván nhập viện, tỉ lệ bệnhnhân ≥ 60 tuổi chiếm 25,7% Do độ tuổi trung bình mắc uốn ván tăng dần theo thờigian nên chúng tôi ước tính trong năm 2019 – 2020 sẽ có khoảng 30% bệnh nhân

≥ 60 tuổi, nghĩa là có khoảng 180 bệnh nhân ≥ 60 tuổi Vì vậy, để đảm bảo tínhngẫu nhiên, chúng tôi lấy mẫu trọn trong 2 năm 2019 và 2020 tất cả các trường hợpmắc uốn ván > 15 tuổi

2.5 Phương pháp chọn mẫu

Hồi cứu tất cả các trường hợp nhập viện từ 01/01/2019 đến 31/12/2019.Tiến cứu tất cả các trường hợp nhập viện từ 01/01/2020 đến 31/12/2020

2.6 Tiêu chuẩn chọn mẫu

Tiêu chuẩn nhận vào: bệnh nhân > 15 tuổi nhập viện BVBNĐ được chẩn đoánuốn ván dựa vào lâm sàng trong thời gian từ 01/01/2019 tháng đến tháng 31/12/2020

Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân/thân nhân bệnh nhân không đồng ý tham gianghiên cứu đối với bệnh nhân tiến cứu

Sơ đồ nghiên cứu

Gọi điện thoại liên lạc xin đồng thuận phỏng vấn qua điện thoại

để đánh giá kết cục sau 3 tháng và sau 6 tháng xuất viện

Tiền cứu

BN > 15 tuổi nhập viện từ 01/01/2020 đến 31/12/2020, chia làm

2 nhóm < 60 tuổi và ≥ 60 tuổi

Lấy phiếu đồng thuận

Thu thập số liệu về dịch tễ, lâm sàng, kết cục điều trị

Gọi điện thoại liên lạc phỏng vấn qua điện thoại để đánh giá kết

cục sau 3 tháng và sau 6 tháng xuất viện

2.7 Biến số

Biến số về thông tin bệnh nhân

luật người cao tuổi Việt nam quy định là người từ dủ 60 tuổi trở lên [5] Độ tuổi nghỉhưu được xem là người cao tuổi ở các nước phát triển dao động từ 60-65 tuổi Ở cácnước khác từ 55 – 60 tuổi [62] Nói chung phần lớn các quốc gia đồng ý độ tuổi 60-

65 là độ tuổi nghỉ hưu Vì vậy, trong nghiên cứu này chúng tôi dựa vào luật ngườicao tuổi Việt Nam và chọn mức người cao tuổi là từ 60 tuổi trở lên

+ Bệnh phổi mạn tính: được định nghĩa là có khi bệnh nhân có tiền căn bệnhphổi tắc nghẽn mạn tính hoặc hen phế quản dựa vào giấy ra viện cũ, toa thuốc cũ,kết quả đo chức năng hô hấp cũ, thăm khám lâm sàng

+ Bệnh tim mạch: Tăng huyết áp (có tăng huyếp áp khi bệnh nhân đang đượcđiều trị thuốc tăng huyết áp hoặc huyết áp cao trong lần nhập viện cần điều trị vớithuốc hạ áp với huyết áp đo được > 140/90 mmHg (theo JNC VIII) trong hai lần đocách ít nhất 2 phút (khi đo huyết áp bệnh nhân trong trạng thái nghỉ ngơi ít nhất 5phút trước đó, không dùng các chất kích thích có ảnh hưởng tới huyết áp); bệnhmạch vành mạn (có bệnh mạch vành mạn khi có tiền căn bệnh mạch vành mạn đãđược chẩn đoán và điều trị); suy tim (có suy tim khi bệnh nhân đã được chẩn đoánsuy tim trước đó, đang theo dõi điều trị suy tim hoặc có bằng chứng suy tim trênlâm sàng và cận lâm sàng)

+ Đái tháo đường: có khi bệnh nhân đã được chẩn đoán đái tháo đường vàđang được điều trị bằng thuốc viên hạ đường huyết hoặc insulin, hoặc mới chẩnđoán trong lần nhập viện này với đường huyết đói > 126 mg/dL hoặc HbA1c >6,5% hoặc đường huyết bất kỳ > 200 mg/dL