Sinh lý bệnh phân tích về cơ chế bệnh sinh và tiêu chuẩn chẩn đoán về bệnh tự miễn

Hệ thống miễn dịch trong cơ thể người có chức năng bảo vệ, chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn và bệnh tật. Tuy nhiên, ở một số người hệ thống miễn dịch bị rối loạn hoạt động nên quay ra tấn công lại chính các tế bào của cơ thể, từ đó sinh ra các bệnh được gọi chung là bệnh tự miễn.

MỤC LỤC

Trang

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC HÌNH ẢNH

I MỞ ĐẦU……… 1

II NỘI DUNG……… 3

1 Khái niệm về bệnh tự miễn ……… 3

2 Cơ chế bệnh sinh ……….……… 3

2.1 Bệnh tự miễn gây ra bởi các tự kháng thể……… 3

2.2 Bệnh tự miễn gây ra bởi kháng nguyên……… 8

2.3 Bệnh tự miễn gây ra do sự biểu hiện sai lạc của MHC……… 10

2.4 Bệnh tự miễn gây ra do sự biến dị thân (Soma) của các tế bào miễn dịch 11

2.5 Bệnh tự miễn gây ra bởi tế bào T……… 11

3 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh tự miễn ……… 11

III KẾT LUẬN ……… 14 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO

1

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DNA Deoxyribonucleic acid Phân tử mang thông tin di truyền

Tế bào Th Helper T- cell Tế bào T trợ giúp

Tế bào Ts Suppessor T- cell Tế bào T ức chế

SLE Systemic lupus erythematosus Lupus ban đỏ hệ thống

MHC Major Histocompatibility

Complex

Phức hợp hoà hợp tổ chức

HLA Human Leukocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu người

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Trang Hình 1 Bệnh tự miễn do mất kiểm soát phản ứng tự miễn……… 5

Hình 2 Khởi động phản ứng tự miễn bằng đường tắt 2 đối với tế bào T… 5

Hình 3 Khởi động phản ứng tự miễn qua đường tắt 1 đối với tế bào T… 6

Hình 4 Mất hấp thu vitamin B12 trong bệnh thiếu máu……… 7

MỞ ĐẦU

Hệ thống miễn dịch trong cơ thể người có chức năng bảo vệ, chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn và bệnh tật Tuy nhiên, ở một số người hệ thống miễn dịch bị rối loạn hoạt động nên quay ra tấn công lại chính các tế bào của cơ thể,

từ đó sinh ra các bệnh được gọi chung là bệnh tự miễn

Bệnh tự miễn (tên tiếng anh – Autoimmune Disease) là những bệnh lý xảy ra do hệ miễn dịch cơ thể mất đi khả năng nhận biết và phân biệt các kháng nguyên của cơ thể với các tác nhân gây hại bên ngoài Có nghĩa là, các kháng nguyên trong cơ thể nhầm lẫn và tấn công chính các cơ quan trong cơ thể, trong khi các virus, vi khuẩn có hại xâm nhập vào cơ thể lại không được ngăn chặn, tấn công và gây tổn thương các cơ quan

Bệnh tự miễn ảnh hưởng đến khoảng 5-7% dân số thế giới, bệnh tự miễn có mức độ nguy hiểm được xếp hàng thứ 3 trên thế giới, chỉ sau bệnh lý tim mạch và ung thư [6] Tại Mỹ, ít nhất 3% dân số mắc bệnh tự miễn, đây cũng chính là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ trẻ và trung niên tại Mỹ Theo thống kê của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ, khoảng 1,5 triệu người dân Mỹ đang bị tác động bởi căn bệnh này, ảnh hưởng lớn đến công việc và sinh hoạt hàng ngày [5]

Ở Việt Nam hiện nay vẫn chưa có những số liệu thống kê chính thức

về dịch tễ bệnh tự miễn Tuy nhiên, Việt Nam cũng không nằm ngoài xu hướng chung của thế giới, tỷ lệ mắc đái tháo đường trong đó có đái tháo đường type 1 tăng mạnh trong những năm gần đây [2] Số lượng bệnh nhân bị Luput ban đỏ

hệ thống vào điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai tăng rõ rệt [3]

Bệnh tự miễn khá phổ biến với khoảng 180 loại bệnh khác nhau Xét theo diện tổn thương, bệnh tự miễn dịch được chia làm 2 nhóm chủ yếu là nhóm các bệnh tự miễn dịch hệ thống như lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì hệ thống

và nhóm các bệnh tự miễn dịch đặc hiệu cơ quan như viêm tuyến giáp tự miễn, viêm gan tự miễn Bệnh khó điều trị dứt điểm, tuy nhiên nếu được phát hiện

3

sớm và điều trị kịp thời, đúng cách, bệnh có thể khắc phục được, ngăn ngừa các biến chứng nguy hiểm

Ngày nay các cơ chế miễn dịch liên quan bệnh tự miễn đã được hiểu biết nhiều nhờ vào sự tiến bộ của mô hình thực nghiệm, tuy nhiên nguyên nhân

và cơ chế bệnh sinh khởi động bệnh tự miễn vẫn đang còn chưa rõ ràng Chưa

có cơ chế nào có thể giải thích tất cả các trường hợp bệnh tự miễn, có thể cơ chế thay đổi theo bệnh Bình thường các thành phần của cơ thể trong thời kỳ bào thai đã tiếp xúc với hệ lưới nội mô, sau này tiếp xúc lại sẽ được nhận biết là của

cơ thể, không làm phát sinh kháng thể chống lại, đó là tính dung nạp miễn dịch

Sự xuất hiện của các tự kháng thể ngày nay được xem như cơ chế của một số bệnh lý đáng kể Bệnh có tỷ lệ 5-7% dân số thế giới và xếp hàng thứ ba sau bệnh lý tim mạch và ung thư Mỗi năm bệnh được bổ sung với sự phát hiện của

tự kháng thể mới

Xuất phát từ tầm quan trọng và mức độ ảnh hưởng của bệnh tự miễn,

chúng tôi tiến hành làm tiểu luận: “Phân tích về cơ chế bệnh sinh và tiêu chuẩn chẩn đoán về bệnh tự miễn” với mong muốn đạt được những mục đích

sau:

- Tìm hiểu về cơ chế bệnh sinh của bệnh tự miễn

- Tìm hiểu về các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh tự miễn

II NỘI DUNG

1 Khái niệm về bệnh tự miễn

Ta biết rằng đáp ứng miễn dịch đa phần chỉ xảy ra với các kháng nguyên

lạ xâm nhập vào cơ thể Tuy nhiên, trong một số trường hợp, đáp ứng miễn dịch được khởi phát bới những kháng nguyên từ chính các mô của cơ thể Những đáp ứng này được gọi là hiện tượng tự miễn Trong đáp ứng tự miễn, người ta cũng tìm thấy các kháng thể hoặc các tế bào T phản ứng với các tự kháng nguyên

Hiện tượng tự miễn có thể xảy ra trong một cơ thể bình thường mà không gây ra bất cứ một rối loạn bệnh lý nào Song nếu phản ứng tự miễn gây ra những thương tổn bệnh lý trong cơ thể thì được gọi là bệnh tự miễn hoặc rối loạn tự miễn

Như vậy, bệnh tự miễn là một trạng thái bệnh lý gây ra bởi các đáp ứng miễn dịch bất thường chống lại các tự kháng nguyên, dẫn đến tổn thương và rối loạn chức năng của các tế bào, mô, cơ quan trong cơ thể [1].

Tự miễn không phải bao giờ cũng là bệnh lý mà nhiều khi chỉ là hiện tượng Người ta đã phát hiện được trong cơ thể động vật và người nhiều từ kháng thể không gây ra hiện tượng bệnh lý nào Đó là những kháng thể chống Idiotip, xuất hiện từ giai đoạn rất sớm của quá trình phát triển cá thể, mà không liên quan tới bất kỳ sự xâm nhập kháng nguyên nào Muộn hơn, là những kháng thể khác nhau ở mọi lứa tuổi ở động vật cũng như người: kháng thể chống Xitocrom C, Acid Nucleic Tất cả các loại tự kháng thể nhưng không gây bệnh được gọi là kháng thể “tự nhiên” với hàm ý vô hại Như vậy các trường hợp xuất hiện kháng thể tự miễn mà không gây bệnh gọi là hiện tượng tự miễn hoặc phản ứng tự miễn Còn lại các trường hợp tự kháng thể xuất hiện mà gây ra các rối loạn bệnh lý cho cơ thể gọi chung là bệnh tự miễn

2 Cơ chế bệnh sinh

2.1 Bệnh tự miễn gây ra bởi các tự kháng thể

5

Cơ chế bệnh sinh của các bệnh tự miễn liên quan đến sự vi phạm khả năng dung nạp miễn dịch, mặc dù nhiều cơ chế có thể góp phần tạo ra hiện tượng như vậy Như trường hợp của nhiều bệnh, người ta chấp nhận rộng rãi rằng một số

sự kết hợp của các yếu tố di truyền và môi trường ảnh hưởng đến sự phát triển của tự miễn dịch Rõ ràng là những thay đổi trong cấu trúc DNA và DNA-protein có thể ảnh hưởng đến cách các gen được biểu hiện trong trường hợp không có bất kỳ đột biến nào trong trình tự Đây là hiện tượng di truyền biểu sinh, và với việc khám phá ra cơ chế điều chỉnh biểu hiện gen này, một lĩnh vực khoa học hoàn toàn mới đã được tạo ra để điều trị và chẩn đoán bệnh

Đến nay, người ta đã hoàn toàn công nhận rằng có tồn tại trong cơ thể các

tế bào lymphô tự phản ứng Còn các tự kháng nguyên phản ứng với các tế bào này như thyroglobulin chẳng hạn, trước đây được coi như ẩn núp trong tuyến giáp không tiếp xúc với hệ miễn dịch thì đến nay được biết là cũng có mặt trong

hệ tuần hoàn cùng với các lymphô Do đó tự kháng nguyên lẫn tế bào lymphô tự phản ứng đều có điều kiện tiếp xúc với nhau ở người bình thường Điều này có nghĩa rằng, ở người bình thường đã có một cơ chế ngăn cản phản ứng tự miễn

Và tế bào T ức chế được xem như có vai trò quan trọng trong việc ức chế tính tự phản này Hình 1 mô tả một cơ chế mà trong đó sự kiểm soát bình thường đối với tính tự miễn bỏ qua, người ta gọi đó là cơ chế đường tắt (bypass) Hoạt động kiểm soát bình thường trong cơ thể được đảm trách bởi nhiều loại tế bào ức chế tạo nên một phức hợp ức chế do tế bào T phụ trách Tuy nhiên, khi có sai sót xảy ra cho tế bào T ức chế thì phản ứng tự miễn có thể xuất hiện

Đặc biệt, ở hình 2 minh họa một ví dụ thú vị là mạng idioptyp có thể tham gia gây bệnh tự miễn bằng cách tác động vào tế bào T hoặc tế bào B tự phản ứng có mang idioptyp chung phản ứng chéo với idioptyp trên một kháng thể được tạo thành do kích thích của vi sinh vật hoặc phản ứng chéo với cấu trúc kháng nguyên trên vi sinh vật Nhưng ngay cả trong trường hợp này, phản ứng

tự miễn cũng vẫn không xảy ra nếu không có sai sót ở mức tế bào T ức chế và

điều này lại một lần nữ nhẫn mạnh vai trò đa yếu tố trong việc thiết lập một phản ứng tự miễn kéo dài

Hình 1: Bệnh tự miễn do mất kiểm soát phản ứng tự miễn.

(Tế bào B tự phản ứng, tế bào T hiệu quả và tự kháng nguyên bình thường vẫn có mặt trong cơ thể nhưng không được khởi động nhờ sự ức chế của

tế bào Ts đối với tế bào Th tương ứng Khi có một nguyên nhân gí đó hoạt hóa

tế bào Th này hoặc có tế bào chống Ts (Tcs) xuất hiện thì phản ứng tự miễn không còn bị kiểm soát nữa và bệnh tự miễn xảy ra.)

Hình 2 Khởi động phản ứng tự miễn bằng đường tắt 2 đối với tế bào T

(Các tế bào tự phản ứng có thể được kích thích bởi các chất hoạt hóa đa clôn như virus Epstein-Barr hoặc lipopolysaccharid vi khuẩn.)

7

Hay một cơ chế bệnh sinh khác về sự hình thành nên bệnh tự miễn được minh hoạ dưới hình 3 sau đây:

Hình 3 Khởi động phản ứng tự miễn qua đường tắt 1 đối với tế bào T

((1) Bình thường phản ứng tự miễn không xảy ra vì tế bào T tự phản ứng và tự kháng nguyên bị ức chế hoặc loại bỏ (2) Khi có kháng nguyên phản ứng chéo xuất hiện, một quần thể Th mới sẽ tạo ra phản ứng giúp đỡ (3) Cũng có khi một phân tử màng lại có tác dụng như tự kháng nguyên để tạo hiệu ứng giúp đỡ tạo ra bệnh tự miễn.)

Điều thú vị là trên lâm sàng người ta đã tìm thấy những người có quan hệ

họ hàng với bệnh nhân SLE có sai sót ở các tế bào T ức chế Điều này nói lên rằng: một là, sự sai sót ở tế bào T ức chế không phải là hậu quả của bệnh, và hai

là, tình trạng sai sót này không thể tự nó gây ra bệnh SLE Điều này cùng với những điều đã đề cập trên đây chứng tỏ rằng có nhiều yếu tố đã tham gia gây

bệnh tự miễn Đồng thời,cũng từ đó, có thể suy thêm ra rằng, những bất thường của tế bào T điều hòa đặc hiệu kháng nguyên hoặc đặc hiệu idioptyp cũng đã tham gia vào cơ chế gây nên

Trên một số thí nghiệm người ta phát hiện rằng một số phân tử thụ thể trên bề mặt tế bào bình thường có tính chất “im lặng” miễn dịch vì màng những

tế bào này không có kháng nguyên MHC lớp II; nhưng khi được kích thích một cách thích hợp thì có thể xuất hiện sản phẩm MHC lớp II Ví dụ tế bào tuyến giáp có thể tạo phân tử HLA-D khi được kích thích bằng các lectin thực vật và các phân tử này cùng với các thụ thể b ề mặt đã kích thích các tế bào T tự phản ứng tạo ra phản ứng tự miễn đối với thụ thể tế bào tuyến giáp

Ví dụ: Trong bệnh thiếu máu ác tính có xuất hiện một tự kháng thể ngăn cản sự hấp thụ vitamine B12 theo đường ăn uống Chúng ta biết rằng B12 không thể hấp thu dưới dạng tự do được, mà cần phải được gắn vào một protein

do dạ dày tiết ra gọi là yếu tố nội, và chỉ có phức hợp B12 - yếu tố nội mới có thể hấp thụ qua niêm mạc ruột Trong bệnh nhân thiếu máu ác tính người ta đã tìm thấy một kháng nguyên có khả năng phong bế tác dụng của yếu tố nội Kháng nguyên này được tiết ra bởi các tương bào có mặt trong niêm mạc dạ dày

và phong bế yếu tố nội dẫn đến ngăn cản hấp thu B12 và bệnh thiếu máu ác tính hình thành (Hình 4)

Tếbào thành

dạ dày

B12 đ ượ ấ c h p thu

từ lòng ru t ộ

Th c ứ ăn

Th c ứ ăn

Thi u ế máu ác tính Bình th ườ ng

9

Hình 4 Mất hấp thu vitamin B12 trong bệnh thiếu máu

(Bình thường vitamin B12 được hấp thu qua niêm mạc ruột dưới dạng một phức hợp với yếu tố nội (IF) Trong bệnh thiếu máu ác tính tự kháng thể chống lại yếu tố nội trong dịch dạ dày)

2.2 Bệnh tự miễn gây ra bởi kháng nguyên

Hệ miến dịch có chức năng nhận diện những KN của mình (“Self”), nhờ

cơ chế loại trừ Th tự phản ứng Thông thường, hệ thống miễn dịch chỉ sinh kháng thể chống lại những KN không phải của mình (Notself”) Vì lý do nào

đó, một số kháng nguyên của cơ thể không được hệ miễn dịch nhận diện trong thời kì phôi, hoặc do yếu tố bên trong hay bên ngoài làm biến đổi cấu trúc kháng nguyên của cơ thể thì chúng trở thành tự kháng nguyên kích thích hệ thống miễn dịch sản sinh ra từ kháng thể và có thể vô hại, có thể gây nên bệnh

tự miễn

*Kháng nguyên của cơ thể không được nhận diện trong thời kì phôi

Ví dụ: bệnh tuyến giáp tự miễn trên gà trống Obese: Bệnh xuất hiện tự nhiên với tổn thương viêm tuyến giáp mạn tính và xuất hiện kháng nguyên kháng giáp Nếu chúng ta khảo sát huyết thanh của những con vật này thì ngoài kháng thể thyroglobulin ra, còn có kháng thể dạ dày trên 15% trường hợp Như vậy, trên con vật đã tồn tại đồng thời hai quá trình tự miễn đối với tuyến giáp và tuyến tiêu hóa ở dạ dày, giống như vẫn thường gặp trên người Nếu ta làm biến đổi tình trạng miễn dịch của con vật thì bệnh cảnh cũng thay đổi theo Ví dụ, nếu cắt bỏ tuyến Fabricius thì độ trầm trọng của viêm tuyến giáp giảm hẳn chứng tỏ vai trò của tự kháng thể trong bệnh này rất quan trọng Ngược lại nếu ta cắt bỏ tuyến ức có vai trò trong việc khống chế bớt sự phát sinh bệnh Như vậy, nguyên nhân đầu tiên có thể nghĩ đến là sự xuất hiện một từ kháng nguyên mà từ thời kì bào thai kháng nguyên đó không có mặt trong máu

B12 đ ượ ấ c h p thu

từ lòng ru t ộ

Nghiên cứu thực tế cho thấy: khi một nhãn cầu bị tổn thương làm cho các chất tiền phòng mắt thoát vào máu, chỉ sau 1- 2 tuần sẽ có kháng thể làm viêm mắt còn lại, (Nhãn giao đồng cảm) mà cách chữa là khoét bỏ mắt tổn thương, kết hợp các thuốc ức chế miễn dịch Cơ chế là: Nhân mắt và các dịch không tiếp xúc với máu, chưa làn quen với các tế bào có thẩm quyền miễn dịch Khi chấn thương tiếp xúc với các tế bào miễn dịch không nhận ra cái của cơ thể nên sinh kháng thể chống lại Tuy nhiên, đến nay người ta đó thấy các chất trong tuyến giáp và trong tiền phòng không phải bị cách li triệt để với cơ thể mà vẫn thoát ra ngoài với số lượng rất thấp Nó vẫn có dịp tiếp xúc với hệ miễn dịch Dòng tế bào Th và B đặc hiệu vẫn còn, nhưng bệnh tự miễn không xảy ra, có thể do số lượng kháng nguyên quá thấp, chưa đủ để kích thích miễn dịch

* Cấu trúc kháng nguyên cơ thể bị biến đổi thành các tự kháng nguyên

Các tác nhân vật lí, hóa học và sinh học có thể làm thay đổi kháng nguyên của cơ thể thành các từ kháng nguyên và cơ thể sinh kháng thể chống lại Cũng

có thể do kháng nguyên xuất hiện thêm một Epitop bị dòng tế bào T nhận biết

và kích thích dòng B đặc trưng để sinh tự kháng thể

Vai trò của tia xạ, tia tử ngoại: Thực nghiệm cho thấy tia tử ngoại kích thích tế bào Langerhans ở da gây tiết nhiều IL-1 làm cho kháng nguyên nhân biểu lộ ở màng và làm tổn thương DNA trong nhân Vì thế, dễ xuất hiện kháng thể kháng nhân

Vai trò của hóa chất và thuốc: Các nghiên cứu khoa học khẳng định nhiều loại hóa chất tự nhiên và nhân tạo, nhiều loại thuốc có vai trò gây bệnh tự miễn hoặc thúc đẩy sự xuất hiện bệnh Trong bệnh tự miễn gây giảm các dòng tế bào máu có vai trò các thuốc Alpha-Metyl-Dopa, Quinine, Sunfamid Cơ chế là thuốc làm biến đổi cấu trúc kháng nguyên hoặc đóng vai trò Hapten gắn với Protein của cơ thể đó kích thích tự miễn dịch

Vai trò Virus, vi khuẩn là rất lớn trong khởi phát bệnh tự miễn Các nghiên cứu khoa học đã và đang làm rõ vấn đề này Trước đây, người ta đã dùng

11