Nghiên cứu giá trị các xét nghiệm Alphafetoprotein (AFP), AFPL3% và Desgamma carboxyprothrombin (DCP) trong chẩn đoán bệnh ung thư biểu mô tế bào gan.

Nghiên cứu giá trị các xét nghiệm Alphafetoprotein (AFP), AFPL3% và Desgamma carboxyprothrombin (DCP) trong chẩn đoán bệnh ung thư biểu mô tế bào gan.Nghiên cứu giá trị các xét nghiệm Alphafetoprotein (AFP), AFPL3% và Desgamma carboxyprothrombin (DCP) trong chẩn đoán bệnh ung thư biểu mô tế bào gan.Nghiên cứu giá trị các xét nghiệm Alphafetoprotein (AFP), AFPL3% và Desgamma carboxyprothrombin (DCP) trong chẩn đoán bệnh ung thư biểu mô tế bào gan.Nghiên cứu giá trị các xét nghiệm Alphafetoprotein (AFP), AFPL3% và Desgamma carboxyprothrombin (DCP) trong chẩn đoán bệnh ung thư biểu mô tế bào gan.Nghiên cứu giá trị các xét nghiệm Alphafetoprotein (AFP), AFPL3% và Desgamma carboxyprothrombin (DCP) trong chẩn đoán bệnh ung thư biểu mô tế bào gan.Nghiên cứu giá trị các xét nghiệm Alphafetoprotein (AFP), AFPL3% và Desgamma carboxyprothrombin (DCP) trong chẩn đoán bệnh ung thư biểu mô tế bào gan.Nghiên cứu giá trị các xét nghiệm Alphafetoprotein (AFP), AFPL3% và Desgamma carboxyprothrombin (DCP) trong chẩn đoán bệnh ung thư biểu mô tế bào gan.Nghiên cứu giá trị các xét nghiệm Alphafetoprotein (AFP), AFPL3% và Desgamma carboxyprothrombin (DCP) trong chẩn đoán bệnh ung thư biểu mô tế bào gan.Nghiên cứu giá trị các xét nghiệm Alphafetoprotein (AFP), AFPL3% và Desgamma carboxyprothrombin (DCP) trong chẩn đoán bệnh ung thư biểu mô tế bào gan.Nghiên cứu giá trị các xét nghiệm Alphafetoprotein (AFP), AFPL3% và Desgamma carboxyprothrombin (DCP) trong chẩn đoán bệnh ung thư biểu mô tế bào gan.Nghiên cứu giá trị các xét nghiệm Alphafetoprotein (AFP), AFPL3% và Desgamma carboxyprothrombin (DCP) trong chẩn đoán bệnh ung thư biểu mô tế bào gan.

TRẦN THỊ THU THẢO

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CÁC XÉT NGHIỆM

ALPHA-FETOPROTEIN (AFP), AFP-L3%

VÀ DES-GAMMA CARBOXYPROTHROMBIN (DCP)

TRONG CHẨN ĐOÁN BỆNH UNG THƯ

BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

TRẦN THỊ THU THẢO

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CÁC XÉT NGHIỆM

ALPHA-FETOPROTEIN (AFP), AFP-L3%

VÀ DES-GAMMA CARBOXYPROTHROMBIN (DCP)

TRONG CHẨN ĐOÁN BỆNH UNG THƯ

BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

NGÀNH: HÓA SINH Y HỌC

MÃ SỐ: 62720112

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1 PGS.TS.BS LÊ XUÂN TRƯỜNG

2 PGS.TS.BS NGUYỄN THỊ BĂNG SƯƠNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận án về đề tài “Nghiên cứu giá trị các xét nghiệm alpha-fetoprotein (AFP), AFP-L3% và des-gamma carboxyprothrombin (DCP) trong chẩn đoán bệnh ung thư biểu mô tế bào gan” là công trình nghiên cứu cá nhân của tôi trong thời gian qua Mọi số liệu sử dụng phân tích trong luận án và kết quả nghiên cứu là do tôi tự tìm hiểu, phân tích một cách khách quan, trung thực, có nguồn gốc rõ ràng và chưa được công bố dưới bất

kỳ hình thức nào Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm nếu có sự không trung thực trong thông tin sử dụng trong công trình nghiên cứu này

Tác giả

Trần Thị Thu Thảo

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT vii

DANH MỤC BẢNG ix

DANH MỤC BIỂU ĐỒ xi

DANH MỤC HÌNH xii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về ung thư gan 3

1.1.1 Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan 3

1.1.2 Những yếu tố nguy cơ ung thư gan 6

1.1.3 Cơ chế phân tử của UTBMTBG 10

1.2 Các phương pháp chẩn đoán UTBMTBG 12

1.2.1 Chẩn đoán hình ảnh 13

1.2.2 Chẩn đoán giải phẫu bệnh 15

1.3 Hướng dẫn chẩn đoán UTBMTBG 17

1.3.1 Hướng dẫn chẩn đoán UTBMTBG trên thế giới 17

1.3.2 Hướng dẫn chẩn đoán UTBMTBG tại Việt Nam 19

1.4 Các chỉ dấu UTBMTBG 20

1.4.1 Alpha- fetoprotein (AFP) 20

1.4.2 Alpha-feto protein Lens 3 (AFP-L3) 24

1.4.3 Des-gamma-carboxy prothrombin (DCP) 25

1.5 Sự phối hợp các chỉ số AFP, AFP-L3%, DCP và các thang điểm kết hợp 28

1.5.1 Thang điểm GALAD 29

1.5.2 Thang điểm GALADUS 30

1.5.3 Các thang điểm khác 31

1.6 Tình hình nghiên cứu trong nước và nước ngoài 32

1.6.1 Tình hình nghiên cứu ở nước ngoài 32

1.6.2 Tình hình nghiên cứu ở trong nước 35

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.1 Thiết kế nghiên cứu 39

2.2 Đối tượng nghiên cứu 39

2.2.1 Nhóm bệnh nhân UTBMTBG 39

2.2.2 Nhóm bệnh nhân BGM 40

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 42

2.4 Đối tượng nghiên cứu 42

2.4.1 Tính toán cỡ mẫu cho mục tiêu 1 42

2.4.2 Tính toán cỡ mẫu cho mục tiêu 2 43

2.5 Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc 44

2.6 Phương pháp, công cụ đo lường và thu thập số liệu 46

2.6.1 Chuẩn bị bệnh nhân: thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng, thu thập các số liệu 46

2.6.2 Siêu âm gan 46

2.6.3 Xét nghiệm cận lâm sàng 46

2.6.2 Thực hiện xét nghiệm AFP, AFP-L3% và DCP 53

2.6.3 Tính toán thang điểm kết hợp 58

2.6.4 Đảm bảo chất lượng cho các xét nghiệm 59

2.7 Quy trình nghiên cứu 62

2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu 62

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 64

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 65

3.1 Một số đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 65

3.1.1 Tuổi của bệnh nhân 65

3.1.2 Giới tính 66

3.1.3 Thang điểm Child-Pugh ở nhóm UTBMTBG 67

3.1.4 Đặc điểm hình ảnh khối u gan ở nhóm UTBMTBG 67

3.1.5 Tình trạng nhiễm HBV, HCV ở nhóm UTBMGTBG và BGM 70

3.1.6 Đặc điểm về một số xét nghiệm cận lâm sàng của bệnh nhân nhóm UTBMGTBG và BGM 71

3.1.7 Kết quả về phân phối tần suất của AFP, AFP-L3%, DCP 72

3.2 Kết quả về nồng độ, độ nhạy, độ đặc hiệu của AFP, AFP-L3%, DCP trong chẩn đoán UTTBBM gan 74

3.2.1 Kết quả về nồng độ AFP ở các nhóm nghiên cứu 74

3.2.2 Kết quả về nồng độ AFP-L3% ở các nhóm nghiên cứu 74

3.2.3 Kết quả về nồng độ DCP ở các nhóm nghiên cứu 75

3.2.4 Ngưỡng của AFP trong chẩn đoán UTBMTBG 75

3.2.5 Ngưỡng của AFP-L3% trong chẩn đoán UTBMTBG 77

3.2.6 Ngưỡng của DCP trong chẩn đoán UTBMTBG 78

3.2.7 Giá trị chẩn đoán UTBMTBG của các thang điểm kết hợp AFP, AFP-L3%, DCP 79

3.3 Mối liên hệ giữa AFP, AFP-L3%, DCP và các thang điểm kết hợp ở nhóm UTBMTBG với đặc điểm khối u và chỉ số cận lâm sàng 81

3.3.1 Nồng độ AFP, AFP-L3%, DCP và các thang điểm kết hợp ở nhóm UTBMTBG theo kích thước u 81

3.3.2 Nồng độ AFP, AFP-L3%, DCP và các thang điểm kết hợp ở nhóm UTBMTBG theo số lượng u 83

3.3.3 Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP ở nhóm UTBMTBG theo phân loại

BCLC 84

3.3.4 Liên quan giữa nồng độ AFP, AFP-L3, DCP huyết thanh với AST, ALT ở nhóm UTBMTBG 85

3.3.5 Mối liên hệ giữa AFP, AFP-L3%, DCP và các thang điểm kết hợp ở nhóm UTBMTBG với chỉ số cận lâm sàng 87

3.4 Giá trị của DCP trong phát hiện xâm lấn tĩnh mạch cửa 88

3.4.1 Kết quả nồng độ DCP ở nhóm UTBMTBG có và không có xâm lấn tĩnh mạch cửa 88

3.4.2 Ngưỡng của DCP trong phát hiện xâm lấn tĩnh mạch cửa trên nhóm bệnh UTBMTBG 89

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 91

4.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 91

4.1.1 Phân bố theo tuổi, giới 91

4.1.2 Đặc điểm khối u gan 94

4.1.3 Tỷ lệ nhiễm HBV, HCV 97

4.1.4 Nồng độ các chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng ở các nhóm nghiên cứu 98 4.2 Xác định nồng độ, độ nhạy và độ đặc hiệu AFP, AFP-L3%, DCP huyết thanh trong chẩn đoán UTTBBMG 99

4.2.1 Nồng độ AFP, AFP-L3%, DCP huyết thanh ở các nhóm nghiên cứu 99

4.2.2 Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP, AFP-L3%, DCP trong chẩn đoán UTBMTBG 101

4.2.3 Giá trị chẩn đoán UTBMTBG của các thang điểm kết hợp AFP, AFP-L3%, DCP 106

4.3 Mối liên hệ giữa AFP, AFP-L3%, DCP ở nhóm UTBMTBG với đặc điểm khối u và chỉ số cận lâm sàng 108

4.3.1 Mối liên hệ giữa AFP, AFP-L3%, DCP ở nhóm UTBMTBG với kích thước u 108 4.3.2 Mối liên hệ giữa AFP, AFP-L3, DCP ở nhóm UTBMTBG với số lượng

u 109 4.3.3 Mối liên hệ giữa AFP, AFP-L3%, DCP ở nhóm UTBMTBG với phân loại BCLC 110 4.3.4 Mối liên hệ giữa AFP, AFP-L3%, DCP ở nhóm UTBMTBG với các chỉ

số cận lâm sàng 110 4.4 Giá trị của DCP trong phát hiện xâm lấn tĩnh mạch cửa 111 4.4.1 Nồng độ DCP giữa nhóm UTBMTBG có và không có xâm lấn tĩnh mạch cửa 111 4.4.2 Độ nhạy và độ đặc hiệu của DCP trong phát hiện UTBMTBG có xâm lấn tĩnh mạch cửa 112 KẾT LUẬN 114 KIẾN NGHỊ 116 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

VÀ THUẬT NGỮ ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT

AASLD American Association for the

Study of Liver Disease

Hiệp hội nghiên cứu bệnh

gan Hoa Kỳ AFP Alpha-Fetoprotein

AFP-L3% Alpha-Fetoprotein lectin 3%

ALT (GPT)

Alanin Amino Tranferase (Glutamat Pyruvat

Transaminase)

APASL Asian-Pracific Association for

the Study of the Liver

Hiệp hội nghiên cứu về gan

Châu Á - Thái Bình Dương

APRI Aspartate aminotransferase/

platelet ratio index

Chỉ số tỷ lệ aspartate transaminase-tiểu cầu

Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

Prothrombin

EASL European Asociation for the

Study of the Liver

Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu

ESMO European Society for Medical

HCC Hepatocellular Carcinoma

JSH Japan Society of Hepatology Hội gan mật Nhật Bản MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng từ

p53 p53 Tumor suppressor gene Gen ức chế khối u p53

TACE Transcatheter arterial

chemoembolization

Thuyên tắc động mạch qua catheter bằng hóa chất

gan

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Định nghĩa biến số nghiên cứu 44

Bảng 2.2 Thành phần thuốc thử sử dụng trong xét nghiệm 55

Bảng 3.1 Tuổi trung bình của các nhóm nghiên cứu 65

Bảng 3.2 Phân bố theo giới tính của các nhóm nghiên cứu 66

Bảng 3.3 Phân bố theo đặc điểm khối u gan ở nhóm UTBMTBG 67

Bảng 3.4 Phân bố theo đặc điểm chẩn đoán hình ảnh gan ở nhóm UTBMTBG 69

Bảng 3.5 Tình trạng nhiễm HBV, HCV ở nhóm UTBMGTBG và BGM 70

Bảng 3.6 Đặc điểm về một số xét nghiệm cận lâm sàng ở nhóm UTBMGTBG và BGM 71

Bảng 3.7 Nồng độ AFP ở nhóm UTBMTBG và nhóm BGM 74

Bảng 3.8 Giá trị AFP-L3% ở nhóm UTBMTBG và nhóm BGM 74

Bảng 3.9 Nồng độ DCP ở nhóm UTBMTBG và nhóm BGM 75

Bảng 3.10 Giá trị độ nhạy và độ đặc hiệu tại các điểm cắt của nồng độ AFP 76

Bảng 3.11 Giá trị độ nhạy và độ đặc hiệu tại các điểm cắt của giá trị AFP-L3% 77

Bảng 3.12 Giá trị độ nhạy và độ đặc hiệu tại các điểm cắt của nồng độ DCP 79

Bảng 3.13 Giá trị của các thang điểm kết hợp AFP, AFP-L3%, DCP ở nhóm UTBMTBG và nhóm BGM 79

Bảng 3.14 Giá trị chẩn đoán phân biệt giữa UTBMTBG và BGM của các thang điểm kết hợp AFP, AFP-L3%, DCP 80

Bảng 3.15 Nồng độ AFP, AFP-L3%, DCP và các thang điểm kết hợp ở nhóm UTBMTBG theo kích thước u 81

Bảng 3.16 Mối tương quan giữa AFP, AFP-L3%, DCP và và các thang

điểm kết hợp với kích thước u 82

Bảng 3.17 Nồng độ AFP, AFP-L3%, DCP và các thang điểm kết hợp ở nhóm UTBMTBG theo số lượng u 83

Bảng 3.18 Mối tương quan giữa AFP, AFP-L3%, DCP và các thang điểm kết hợp với số lượng u 84

Bảng 3.19 Nồng độ AFP, AFP-L3%, DCP ở nhóm UTBMTBG theo phân loại BCLC 84

Bảng 3.20 Nồng độ AFP, AFP-L3%, DCP với AST ở nhóm UTBMTBG 85

Bảng 3.21 Nồng độ AFP, AFP-L3%, DCP với ALT ở nhóm UTBMTBG 86

Bảng 3.22 Mối tương quan giữa AFP, AFP-L3%, DCP và các thang điểm kết hợp ở nhóm UTBMTBG với chỉ số cận lâm sàng 87

Bảng 3.23 Mức nồng độ DCP ở nhóm UTBMTBG có và không có xâm lấn tĩnh mạch cửa 88

Bảng 4.1 So sánh độ tuổi mắc UTBMTBG giữa các nghiên cứu 94

Bảng 4.2: Tỷ lệ phân loại Child-Pugh giữa các nghiên cứu 96

Bảng 4.3 Tỷ lệ nhiễm HBV và HCV giữa các nghiên cứu 97

Bảng 4.4 Độ nhạy và độ đặc hiệu chỉ số AFP giữa các nghiên cứu 102

Bảng 4.5 Độ nhạy, độ đặc hiệu chỉ số AFP-L3% giữa các nghiên cứu 103

Bảng 4.6 Độ nhạy, độ đặc hiệu chỉ số PIVKA-II giữa các nghiên cứu 105

Bảng 4.7 Độ nhạy, độ đặc hiệu thang điểm GALAD giữa các nghiên cứu 107

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo thang điểm Child-Pugh ở nhóm UTBMTBG 67

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cấu trúc AFP 21

Hình 1.3 Tác động AFP trong con đường tín hiệu PI3K/AKT 23

Hình 1.2 Chuỗi đường Carbonhydrate của AFP-L1 và AFP-L3 24

Hình 1.4 Quá trình tạo thành DCP 26

Hình 1.5 Vai trò của DCP trong UTBMTBG 27

Hình 2.1: Hệ thống máy xét nghiệm sinh hóa tự động AU5800 47

Hình 2.2: Hệ thống máy xét nghiệm miễn dịch tự động Cobas 8000 49

Hình 2.3: Hệ Thống máy xét nghiệm huyết học tự động Sysmex XN-9000 49

Hình 2.4: Hệ thống máy xét nghiệm đông máu tự động ACL TOP 550 CTS 52

Hình 2.5: Hệ thống máy xét nghiệm µTASWako® i30 57

Hình 2.6: Nội kiểm tra hàng tháng trên hệ thống máy µTASWako® i30 57

Hình 2.7: Kết quả ngoại kiểm tra hệ thống máy µTASWako® i30 58

Hình 2.8: Chứng chỉ ISO 15189:2012 Khoa Xét nghiệm BV ĐHYD 60

Hình 2.9 Các quy tắc của Westgard – Six Sigma 61

Hình 3.1 Phân phối tần suất của AFP, AFP-L3%, DCP ở nhóm BGM 1 72

Hình 3.2 Phân phối tần suất của AFP, AFP-L3%, DCP ở nhóm UTBMTBG 73

Hình 3.3 Ðường cong ROC cho nồng độ AFP để phân biệt giữa UTBMTBG và BGM với AUC = 0.910; p < 0.05 75

Hình 3.4 Ðường cong ROC cho giá trị AFP-L3% để phân biệt giữa UTBMTBG và BGM với AUC = 0.814; p < 0.05 77

Hình 3.5 Ðường cong ROC cho nồng độ DCP để phân biệt giữa UTBMTBG và BGM với AUC = 0.925; p < 0.05 78

Hình 3.6 Ðường cong ROC của mức nồng độ AFP, AFP-L3%, DCP và các thang điểm kết hợp để phân biệt giữa UTBMTBG và BGM 80Hình 3.7 Ðường cong ROC của mức nồng độ DCP trong phát hiện xâm lấn tĩnh mạch cửa trên nhóm bệnh UTBMTBG 89

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma: HCC - UTBMTBG) là bệnh ác tính, cùng với tỷ lệ tử vong cao và số người mắc mới hàng năm ngày càng tăng, đặc biệt ở các quốc gia đang phát triển Theo GLOBOCAN 2020, Việt Nam có thêm 26.418 người mắc ung thư gan và 25.272 người tử vong vì ung thư gan 1 Những tiến bộ đáng kể thu được trong chẩn đoán và điều trị UTBMTBG hiện nay tập trung chủ yếu ở bệnh nhân có khối u ở giai đoạn sớm, vì thế cải thiện dự phòng và chẩn đoán sớm ung thư gan là rất cần thiết để nâng cao hiệu quả điều trị Do vậy nhu cầu tìm ra các chỉ dấu sinh học giúp phát hiện ung thư sớm, trước khi xuất hiện khối u để chẩn đoán sớm là vấn đề cấp thiết trên toàn thế giới Trước đây, chiến lược sàng lọc nhằm phát hiện sớm UTBMTBG gồm việc đo mức nồng độ α-fetoprotein (AFP) huyết thanh và siêu âm ổ bụng 3 - 6 tháng một lần Tuy nhiên, nồng độ AFP huyết thanh có tỷ lệ âm tính giả cao khi khối u còn nhỏ (giai đoạn sớm) và

tỷ lệ dương tính giả cũng cao vì mức AFP cũng có thể tăng ở bệnh nhân xơ gan hoặc viêm gan mạn Hiện này, bên cạnh AFP còn hai chỉ dấu quan trọng giúp phát hiện ung thư gan sớm là AFP-L3% và DCP (còn gọi là PIVKA II - protein induced by vitamin K absence or antagonists II) Ở bệnh nhân có nồng độ AFP

<20 ng/ml, khi kết hợp với AFP-L3% và DCP thì xét nghiệm có độ nhạy 75%

và độ đặc hiệu 94% trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG)2 Tại Việt Nam, vào năm 2020 Bộ Y tế đã khuyến nghị sử dụng kết hợp bộ ba xét nghiệm gồm AFP, AFP-L3% và DCP để cải thiện độ nhạy trong tầm soát và chẩn đoán UTBMTBG 3

GALAD là một thang điểm toán phân tích đa biến (multivariate analyse model) được đề xuất lần đầu tại Vương Quốc Anh, tính toán dựa trên 5 thông

số gồm ba chỉ dấu khối u AFP, AFP-L3% và DCP kết hợp thêm giới tính

(Gender) và tuổi (Age) Thang điểm này giúp giảm những hạn chế của siêu âm

và có thể được sử dụng để phát hiện UTBMTBG ở giai đoạn sớm 4 Nhiều tác giả trên thế giới đã chứng minh rằng việc sử dụng thang điểm GALAD tốt hơn

rõ rệt so với sử dụng các chỉ dấu sinh học riêng biệt với mục đích phát hiện khối u ở giai đoạn 0-A (giai đoạn sớm theo Barcelona) 5,6 Bên cạnh thang điểm GALAD, còn có thang điểm khác được xây dựng trên bộ ba AFP, AFP-L3% và DCP và kết quả siêu âm là GALADUS nhằm nâng cao độ nhạy

và độ đặc hiệu trong UTBMTBG 7

Tại Việt nam, đã có nhiều công trình nghiên cứu sử dụng các chỉ dấu ung thư trong chẩn đoán sớm xác định ung thư gan nhưng việc kết hợp các chỉ dấu ung thư, đặc biệt là giá trị của các thang điểm kết hợp còn chưa được đánh giá đầy đủ Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nghiên cứu giá trị các xét nghiệm alpha-fetoprotein (AFP), AFP-L3% và gamma carboxyprothrombin (DCP) trong chẩn đoán bệnh ung thư biểu mô tế bào gan” để trả lời câu hỏi nghiên cứu: Các xét nghiệm alpha-fetoprotein (AFP), AFP-L3%, des-gamma-carboxyprothrombin (DCP) và các thang điểm kết hợp có giá trị như thế nào trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan?

des-Mục tiêu của nghiên cứu bao gồm:

1 Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu của các xét nghiệm alpha-fetoprotein (AFP), AFP-L3%, des-gamma-carboxyprothrombin (DCP) và các thang điểm kết hợp trong chẩn đoán bệnh ung thư biểu mô tế bào gan

2 Xác định mối liên quan giữa các xét nghiệm alpha-fetoprotein (AFP), AFP-L3%, des-gamma-carboxyprothrombin (DCP) và các thang điểm kết hợp với đặc điểm khối u gan và các chỉ số xét nghiệm chức năng gan, công thức máu và đông máu

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về ung thư gan

1.1.1 Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan

1.1.1.1 Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới

Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là bệnh lý gan-mật ác tính thường gặp nhất của ung thư gan (hơn 80%) và có tỷ lệ tử vong cao Hầu hết UTBMTBG xảy ra ở các nước đang phát triển, chiếm gần 85% UTBMTBG đứng hàng thứ 5 trong số các bệnh lý ác tính thường gặp trên thế giới Hàng năm ước tính có thêm 782,000 trường hợp mới mắc và 746,000 BN tử vong do UTBMTBG 8 Sự tương đồng về tỉ lệ tử vong và tỉ lệ mắc của UTBMTBG cho thấy đây là bệnh lý có tiên lượng sống kém Thời gian sống trung bình của BN UTBMTBG thường dưới 1 năm Tuy nhiên nếu không được điều trị đúng và hiệu quả, thời gian sống trung bình là dưới 5 tháng 9 Hầu hết các trường hợp UTBMTBG (khoảng 80%) có liên quan đến HBV hoặc HCV Những thay đổi

về tỉ lệ của UTBMTBG theo độ tuổi, giới tính và chủng tộc ở các khu vực địa

lý khác nhau cũng có liên quan mật thiết đến tỷ lệ nhiễm virus viêm gan trong quần thể cũng như thời gian lây nhiễm virus và độ tuổi của cá nhân tại thời điểm nhiễm virus viêm gan 10

❖ Phân bố UTBMTBG theo địa lý

Trên thế giới, tỷ lệ mắc UTBMTBG tại các nước đang phát triển cao hơn rất nhiều tại các nước phát triển Tỷ lệ cao nhất mắc UTBMTBG thường nằm tại các nước Đông Á Hầu hết các trường hợp UTBMTBG (>80%) xảy ra ở châu Phi cận Sahara và Đông Á, với tỷ lệ hơn 20/100.000người Ở khu vực này, nguyên nhân hàng đầu là do nhiễm HBV mạn tính chiếm tỉ lệ 40 - 90% các trường hợp mắc UTBMTBG 11

Các nước châu Âu như Anh, Balan, Thụy Điển có tỷ lệ mắc UTBMTBG thấp (dưới 5/100.000 người) 12 Mặc dù tỷ lệ mắc hiện nay ở các nước phương Tây khá thấp, nhưng các thống kê cho thấy đang có xu hướng gia tăng Tại Mỹ,

tỷ lệ mắc hàng năm UTBMTBG đã tăng khoảng 80% trong 2 thập kỷ gần đây, đặc biệt ở nam giới Điều này được giải thích bởi sự tăng tỷ lệ nhiễm viêm gan

C trong cùng thời kỳ này Sự tăng tỷ lệ nhập cư vào Mỹ từ các nước có tỷ lệ nhiễm viêm gan B cao cũng đóng góp vào sự gia tăng tỷ lệ UTBMTBG 13 Các nước phương Tây phát triển khác cũng có khuynh hướng tương tự Tăng tỷ lệ mắc UTBMTBG cũng đã được ghi nhận tại các nước như Ý, Anh, Canada Các thống kê cho thấy sự gia tăng tỷ lệ mắc xảy ra ở những nguời nhập cư từ các vùng có tỷ lệ mắc UTBMTBG cao, như Bắc Phi hay các vùng từ Châu Á, cùng với gia tăng tỷ lệ nhập viện và tử vong vì căn bệnh này Ở Ai Cập, tỷ lệ mắc UTBMTBG ở những người viêm gan mạn tính đã tăng 2 lần trong khoảng thời gian từ 1993 đến 2002 Ngược lại tỷ lệ mắc lại có xu hướng giảm ở một số nước có tỉ lệ cao như dân tộc Trung Hoa ở các nơi Hồng Kông, Thượng Hải, Đài Loan và Singapore…Hiện trạng này có thể được giải thích là do giảm yếu

tố nguy cơ quan trọng nhất của UTBMTBG ở các nước trong khu vực (nhiễm virút viêm gan B), nhờ áp dụng chương trình tiêm chủng vắc xin mở rộng 14

❖ Phân bố UTBMTBG theo tuổi

Tuổi xuất hiện bệnh cũng thay đổi tùy theo các nước và vùng địa lý khác nhau Ung thư gan ở những vùng có tỷ lệ cao như châu Á, châu Phi có tuổi trung bình thấp hơn 10 - 20 tuổi so với những vùng có tỷ lệ mắc thấp như Bắc

Mỹ, Bắc Âu, Quảng Đông - Trung Quốc tỷ lệ ung thư gan cao nhất nhóm

45-55 tuổi, Tây Âu tỷ lệ cao nhất 61,4 tuổi 15 Điều này có thể lý giải do lứa tuổi phơi nhiễm với các yếu tố nguy cơ khác nhau giữa các vùng địa lý Châu Á (trừ Nhật Bản) và Châu Phi nơi có tỉ lệ nhiễm HBV cao chủ yếu do đưòng lây truyền từ mẹ sang con (Châu Á); hoặc trong sinh hoạt ăn uống giữa các anh chị

em khi còn nhỏ (Châu Phi) Còn ở Nhật Bản và các nước phương Tây tỉ lệ nhiễm HCV nhiều hơn HBV và đường lây truyền qua máu sẽ xuất hiện ở lứa tuổi lớn hơn

❖ Phân bố UTBMTBG theo giới

Nam giới bị ung thư gan nhiều hơn nữ giới ở tất cả các vùng địa lý trên thế giới thường cao gấp từ 2 đến 10 lần và tỷ lệ nam/nữ có xu hướng cao hơn ở những vùng có tỷ lệ mắc cao 15 Nguyên nhân có thể được lý giải là do nam giới thường phơi nhiễm với các yếu tố nguy cơ nhiều hơn: HBV, HCV, rượu, thuốc lá… 16 Hormon giới tính testosteron cũng được chỉ ra là một yếu tố liên quan đến UTBMTBG 17

1.1.1.2 Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan tại Việt Nam

Khu vực Đông Nam Á bao gồm cả Việt Nam có tỉ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi khá cao (>20/100.000) trong đó Việt Nam là nước có tỉ lệ mắc UTBMTBG đứng hàng thứ 2 trong khu vực Theo GLOBOCAN 2020, Việt Nam có thêm 26.418 người mắc ung thư gan và 25.272 người tử vong vì ung thư gan 1

Tại Việt Nam chưa có một thống kê đầy đủ về tỷ lệ các bệnh ung thư trên toàn quốc Năm 2010, nghiên cứu của tác giả Dương Anh Vương và cs về

xu hướng mắc ung thư của Việt Nam từ 1993 - 2007 ghi nhận ung thư gan đứng hàng thứ 3 trong các bệnh lý ung thư ở nam (tỉ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi là 21,98/100.000, số liệu 2006-2007) và nằm trong số 10 bệnh lý ung thư hay gặp nhất ở nữ (tỉ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi là 5,88/100.000) 18 Báo cáo dịch tễ năm 2012 của Lê Hoàng Minh và cộng sự thống kê tần suất và xu hướng bệnh dựa trên số liệu ghi nhận ung thư quần thể của Đơn vị ghi nhận ung thư TP HCM giai đoạn 2006-2010 cho thấy ung thư gan là loại ung thư đứng hàng thứ 2 sau ung thư phổi, với tỷ lệ mắc thô là 17,3 và tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 27,5 trên 100.000 dân Báo cáo này cũng cho thấy tỷ lệ mắc ung

thư gan đang có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây 19 Theo Nguyễn

Út và cộng sự năm 2017, khi đánh giá tình hình bệnh nhân ung thư điều trị tại Bệnh viện Ung Bướu Đà Nẵng từ năm 2013 đến năm 2016, trong đó có 17.061 bệnh nhân ung thư, tỷ lệ ung thư gan đứng vị trí thứ 5 20

Ở châu Á và châu Phi phần lớn bị nhiễm HBV từ mẹ hoặc từ lúc còn nhỏ nên tỷ lệ trở thành viêm gan B mạn tính rất cao dẫn đến tỷ lệ mắc ung thư gan cao hơn các nước có tỷ lệ nhiễm HBV thấp Theo ước tính thống kê dịch tễ viêm gan virus và ung thư gan toàn cầu chỉ ra tần suất ung thư gan ở Việt Nam

là 29,5/100.000 dân và tỉ lệ nam/nữ là 4,1 12 Như vậy tỷ lệ ung thư gan ở nước

ta chiếm tỷ lệ cao điều này cũng phù hợp vì nước ta cũng có những đặc điểm dịch tễ học phù hợp với khu vực Đông Nam Á nơi có tỷ lệ nhiễm HBV cao Các nghiên cứu của các tác giả đều chỉ ra rằng UTBMTBG phổ biến tại Việt Nam ở lứa tuổi 40-60; tỷ lệ nam/nữ khoảng 3-7; và tỷ lệ bệnh nhân UTBMTBG có kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B: HBsAg dương tính là khoảng 60-90% Còn bệnh nhân UTBMTBG có xét nghiệm anti HCVdương tính khoảng 5-25%

Những số liệu này đã chứng minh, UTBMTBG đang có xu hướng ngày càng gia tăng và thực sự là một thách thức rất lớn đối với nền y tế nước ta hiện nay Điều này đặt ra những yêu cầu cấp thiết về công tác dự phòng cũng như các chương trình khám sàng lọc, song song với việc phát triển các công tác chẩn đoán và điều trị, nhằm giảm thiểu tỷ lệ mắc cũng như tỷ lệ tử vong vì căn bệnh này

1.1.2 Những yếu tố nguy cơ ung thư gan

1.1.2.1 Nhiễm HBV, HCV mạn tính

Nhiễm HBV, HCV mạn tính những yếu tố nguy cơ cao hàng đầu dẫn đến UTBMTBG Khoảng 5% dân số thế giới (350 - 400 triệu người) nhiễm

HBV mạn tính, trong đó châu Á chiếm tới 75%, còn ở các nước phương Tây,

tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính thấp hơn từ 0,3-1,5% dân số 12

Nhiễm HBV mạn tính chiếm khoảng 50% tổng số các trường hợp UTBMTBG và nó là yếu tố nguy cơ hàng đầu của bệnh UTBMTBG trong hầu hết các khu vực của châu Á (trừ Nhật Bản là nước có yếu tố nguy cơ chính cho UTBMTBG là bệnh viêm gan C mạn) và châu Phi cận Sahara có tỷ lệ mắc cao của UTBMTBG Tỷ lệ kháng nguyên bề mặt HBV dương tính (HBsAg (+) ở bệnh nhân UTBMTBG rất khác nhau theo vùng địa lý: 3% ở Thụy Điển, 10%

ở Hoa Kỳ, 10% - 15% ở Nhật Bản, 19% ở Ý, 55% ở Hy Lạp, và 70% Hàn Quốc… 12 Nhiễm HBV gia tăng nguy cơ phát triển UTBMTBG ít nhất gấp

100 lần so với những người không nhiễm, và một khi xơ gan phát triển từ nhiễm HBV mạn tính thì gia tăng nguy cơ UTBMTBG gấp 1000 lần Nguy cơ phát triển UTBMTBG ở người nhiễm HBV gia tăng cùng với sự nhạy cảm của các bệnh gan

Tỷ lệ nhiễm HCV toàn cầu được ước tính là 2% (khoảng 180 triệu người) và thay đổi đáng kể giữa các vùng khác nhau, phổ biến ở các nước Nhật Bản, Châu Âu, và Hoa Kỳ Mặc dù nhiễm HCV tương tự nhau trong dân số của Nhật Bản, Nam Âu và Bắc Mỹ nhưng ở bệnh nhân UTBMTBG tỉ lệ nhiễm HCV cao nhất là Nhật Bản (80%- 90%), tiếp theo là Ý (44% - 66%), và sau đó Hoa Kỳ (30% - 50%) 21 Người nhiễm HBV lẫn HCV có nguy cơ phát triển UTBMTBG ít nhất gấp 20 lần so với người không nhiễm [50] Đồng nhiễm HBV và HCV cũng như đồng nhiễm HIV và HBV hoặc HCV cũng làm tăng nguy cơ phát triển UTBMTBG hơn so với chỉ nhiễm đơn độc một loại HBV hay HCV 22

1.1.2.2 Xơ gan

Xơ gan là một trong những bệnh lý về gan được coi là phức tạp và nguy hiểm nhất Đó là tình trạng tế bào gan bình thường bị thay thế bởi các mô xơ

Gan bị xơ chai bởi 3 quá trình xảy ra đồng thời hay nối tiếp nhau: viêm, hoại tử nhu mô gan, tăng sinh mô xơ tạo thành những hòn, cục và tiểu thùy giả Đặc trưng này của xơ gan góp phần phát triển ung thư biểu mô tế bào gan Xơ gan thường là giai đoạn phát triển nặng của một bệnh viêm gan mạn tính do những nguyên nhân khác nhau Nó được đặc trưng bởi sự thay đổi cấu trúc bình thường của gan thành cấu trúc nốt bất thường của các tế bào gan xung quanh bởi tổ chức xơ Người ta cho rằng chính sự tái tạo tế bào ở các nốt xơ gan là cơ

sở dẫn đến sự biến đổi ác tính Nguyên nhân chính của xơ gan là lạm dụng rượu, viêm gan B, C mạn tính và gan nhiễm mỡ không do rượu Xơ gan hiện diện ở 80 –90% bệnh nhân UTBMTBG và mỗi năm có khoảng 3 – 5% bệnh nhân xơ gan sẽ phát triển thành UTBMTBG 23 Ngoài ra xơ gan để lại hậu quả

và những biến chứng nguy hiểm như xuất huyết nội, suy thận, rối loạn tâm thần, cổ trướng, hôn mê, sự tích tụ dịch cơ thể, và những bệnh nhiễm trùng thông thường

1.1.2.3 Aflatoxin

Độc tố Aflatoxin là một Mycotoxin được tiết ra từ chủng nấm Aspergillus flavus, chủng nấm này có mặt khắp mọi nơi và dễ dàng xâm nhập vào lương thực, thực phẩm Người có thể bị nhiễm độc Aflatoxin do ăn các hạt ngũ cốc ẩm mốc hoặc ăn thịt các động vật được nuôi bằng các hạt ngũ cốc đã nhiễm Aflatoxin 24 Aflatoxin đã được chứng minh có thể gây ung thư gan thực hiện trên súc vật và đã tìm thấy đột biến điểm chuyển Guanin → Thymin tại bộ

ba mã hóa thứ 249 của gen p53 trên những bệnh nhân UTBMTBG ở những vùng có nguy cơ phơi nhiễm cao với Aflatoxin 25 Có trên 17 loại Aflatoxin khác nhau trong đó Aflatoxin B1 có tính độc mạnh nhất Việt Nam cũng là một trong những nước có sự phơi nhiễm cao với Aflatoxin Nghiên cứu của Bùi Thị Thanh Hà cho thấy 86,8% bệnh nhân UTBMTBG trong mô gan có Aflatoxin B1 26 Aflatoxin cùng với HBV làm tăng đáng kể tỷ lệ mắc bệnh UTBMTBG24

Hút thuốc cũng là yếu tố nguy cơ ung thư gan, mặc dù mối liên quan giữa thuốc lá và ung thư gan chưa được làm sáng tỏ Tuy vậy, lượng hút mỗi ngày càng nhiều, thời gian hút thuốc càng lâu càng làm tăng nguy cơ ung thư gan 23

Bệnh gan ứ sắt (hermochromatosis) là sự quá tải sắt ở gan Đây là bệnh

di truyền gây rối loạn chuyển hóa sắt Sự quá tải gây độc cho cơ thể đặc biệt ở gan, gây viêm và chết tế bào gan Điều này dẫn đến xơ gan và nguy cơ rất cao đưa đến ung thư gan 23

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) là để chỉ nhóm bệnh nhân

mà tìm thấy trên mô học tình trạng nhiễm mỡ ở gan cùng với tình trạng viêm mặc dù họ tiêu thụ rất ít thậm chí không uống rượu NASH có thể dẫn tới xơ gan và có tỷ lệ ngày càng tăng ở các nước phương Tây vì liên quan đến bệnh béo phì và tiểu đường Có tới 20% các trường hợp NASH tiến triển xơ gan và dẫn tới UTBMTBG 28

Ngoài các nguyên nhân, yếu tố nguy cơ đã được các nhà khoa học công nhận còn có một số nguy cơ khác của UTBMTBG Tuy nhiên, còn có nhiều ý kiến khác nhau nhưng việc sử dụng các chất Dioxin, thuốc trừ sâu, vinyl chloride dùng chế nhựa plastic, arsenic nhiễm trong nước uống, lạm dụng

thuốc steroid thường xuyên cũng là yếu tố nguy cơ… Ngoài ra, yếu tố di truyền cũng cần được chú ý Có khoảng 6-20% bệnh nhân UTBMTBG có một hay nhiều người trong gia đình bị ung thư gan Người nhiễm HBV mà tiền sử gia đình có người nhiễm UTBMTBG có nguy cơ bị gấp 2,41 lần khi so với người nhiễm HBV mà trong gia đình không có người nhiễm UTBMTBG 29, 30

1.1.3 Cơ chế phân tử của UTBMTBG

Ở người, 90% trường hợp bị UTBMTBG xảy ra như là biến chứng của bệnh gan mạn tính/xơ gan Cơ chế phân tử dẫn tới sự phát triển UTBMTBG chưa được hiểu rõ ràng, nhưng có nhiều nghiên cứu đang tiến hành để làm rõ hơn về điều này dựa trên sự phát triển của sinh học phân tử UTBMTBG được biết như là kết quả của sự biến đổi gen và tế bào biểu mô gan Sự biến đổi này ảnh hưởng đến các protein trong các con đường truyền tín hiệu mà chủ yếu kiểm soát đến chu kì tế bào, sự tăng sinh và sự sống tế bào 31

1.1.3.1 Con đường truyền tín hiệu Wnt-β-Catein

Chức năng cơ bản của con đường Wnt là điều hòa hoạt động của Catein-phân tử kiểm soát quá trình phiên mã của gene Wnt Các đột biến trong con đường này đã được thấy trong khoảng từ 20 đến 40% bệnh nhân UTBMTBG Nó đóng vai trò trong tất cả các giai đoạn của sự phát triển gan bao gồm: sự tái sinh tế bào, sự phân chia, sự kết dính tế bào và sự chuyển đổi biểu mô trung mô UTBMTBG xảy ra thông qua sự đột biến ở đầu N tận cùng của β-catein Đột biến β-catein dường như có liên quan đến yếu tố nguy cơ UTBMTBG Ở bệnh nhân UTBMTBG nhiễm HBV, đột biến β-catein được tìm thấy với tỷ lệ ít hơn ở bệnh nhân UTBMTBG nhiễm HCV (tỉ lệ đột biến β-catein ở bệnh nhân UTBMTBG cao hơn 40% so với HCV) 32

β-1.1.3.2 Hoạt hóa con đường truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng giống Insulin

Yếu tố tăng trưởng giống Insulin (Insulin-like growth fator) được gọi là IGFs là các polypeptide tương tự insulin Hệ thống IGFs bao gồm:

- 2 phối tử (ligand): IGF-I và IGF-II;

- 3 thụ thể màng tế bào (cell-membrane Reception): IGF-I receptor 1R); Insulin receptor (IR); và IGF-II receptor (IGF-2R);

(IGF 6 protein gắn ái lực cao với IGF (High(IGF addinity IGF binding protein: IGF- BP): từ IGF-BP 1 đến IGF-BP 6

Sự biểu hiện quá mức của IGF-1R và IGF-2R cùng với giảm hoạt động của các protein gắn IGF (IGP-BP1 đến 5) dẫn tới khuếch đại thông tin phân tử như là sự tăng sinh, chống lại sự chết theo chương trình, thể hiện sự xâm lấn

Sự hoạt hóa con đường tín hiệu này ở UTBMTBG được bắt đầu bởi IGF-II bởi mất sự biểu hiện trên trình tự khởi động đặc hiệu và hoạt hóa trình tự khởi động phôi thai, làm giảm sự biểu hiện của protein gắn IGF, và/hoặc hoạt hóa IGF II-2R, điều này gián tiếp hoạt hóa IGF-II Sự hiểu biết về con đường tín hiệu này đã được nghiên cứu áp dụng trong lĩnh vực điều trị UTBMTBG bằng cách khóa sự biểu hiện quá mức IGF-II, sự phát triển của UTBMTBG có thể bị gián đoạn và cũng có thể bằng việc ức chế IGF-IR bởi một kháng thể hoặc chất

ức chế tyrosin kinase, sự tăng sinh tế bào UTBMTBG có thể được giảm với hoặc không giảm với quá trình tế bào chết theo chương trình 33

1.1.3.3 Con đường truyền tín hiệu PI3K/PTEN/AKT

Con đường này bao gồm một vài quá trình của tế bào như là sự tăng sinh, sự chết theo chương trình, sự biệt hóa, sự vận động của tế bào, chu kỳ tế bào, sự phát triển khối u và sự hình thành mạch máu 34 Tuy nhiên con đường truyền tín hiệu này vẫn còn nhiều ý kiến tranh luận khác nhau

1.1.3.4 Gen ức chế khối u p53 (p53 Tumor suppressor gene)

Sự đột biến p53 có liên quan mạnh mẽ với UTBMTBG và được xem như là sự đột biến gen ức chế khối u phổ biến nhất trong UTBMTBG Sự đột biến này xảy ra ở 30-50% bệnh nhân UTBMTBG Kiểu đột biến p53 được biết đến là có sự liên quan đến sự phổ biến của các yếu tố nguy cơ theo vùng địa lý

Ở những vùng có chế độ ăn có nhiễm độc tố Aflatoxin B1 như một số nước Châu Phi, châu Á đột biến p53 chiếm tỉ lệ cao bệnh nhân UTBMTBG Ở vùng địa lý không có sự phơi nhiễm Aflatoxin B1 như các nước phương Tây, đột biến p53 được tìm thấy ở khoảng 20% bệnh nhân UTBMTBG 25 Ở Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Xuân Trường (2001) về sự biểu hiện protein p53 trong

mô UTBMTBG trên 30 bệnh nhân UTBMTBG và 5 người khỏe mạnh bằng kỹ thuật hóa miễn dịch mô cho thấy có 30% bệnh nhân UTBMTBG có biểu hiện protein p53 trong mô ung thư, còn không thấy sự có mặt của protein p53 trong

mô gan lành ở người bình thường 35

Viêm gan virus B và C mạn tính; bệnh di truyền quá tải sắt thường hoạt hóa phản ứng tạo gốc tự do oxy/nitơ mà cả hai đều có thể làm hỏng DNA và gây đột biến các gen liên quan đến ung thư như p53

1.2 Các phương pháp chẩn đoán UTBMTBG

Chẩn đoán UTBMTBG cần phải kết hợp các phương pháp dựa vào tiền

sử, bệnh sử, lâm sàng, xét nghiệm hóa sinh, chẩn đoán hình ảnh và giải phẫu bệnh Bởi u ở gan rất nhiều loại từ lành tính đến ác tính cũng như UTBMTBG rất đa dạng và không có một phương pháp nào có độ nhạy, độ đặc hiệu 100% Nhìn chung theo tài liệu hướng dẫn chẩn đoán UTBMTBG của các nước trên thế giới công nhận thì chủ yếu dựa vào: chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ, và có một vài hướng dẫn sử dụng phương

pháp chụp mạch), và chẩn đoán giải phẫu bệnh (mô học và tế bào học) Tuy nhiên, các tiêu chuẩn này cũng có sự khác nhau giữa các hướng dẫn chẩn đoán

1.2.1 Chẩn đoán hình ảnh

Trước năm 2000, việc chẩn đoán UTBMTBG dựa chủ yếu vào sinh thiết Tuy nhiên kĩ thuật này có một số hạn chế như không thực hiện được khi khối u ở vị trí khó và có nguy cơ biến chứng như chảy máu và di căn theo vết kim Bên cạnh đó, việc chẩn đoán phân biệt giữa các nốt loạn sản và ung thư sớm là vấn đề còn nhiều khó khăn Năm 2001, EASL lần đầu tiên áp dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán không xâm nhập bao gồm các phương pháp chẩn đoán hình ảnh kết hợp với xét nghiệm Những khuyến cáo gần nhất của AASLD, APASL năm 2010 và EASL năm 2012 đều đưa ra phác đồ chẩn đoán UTBMTBG dựa trên hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác nhau (siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ) 36, 37 Đặc biệt qua các phương tiện chẩn đoán hình ảnh, việc đánh giá huyết động trong khối u rất quan trọng trong chẩn đoán UTBMTBG 22

- Khi chưa tiêm thuốc cản quang: khối u giảm đậm độ so với nhu mô gan, khối u có thể có tỷ trọng không đồng nhất do có hoại tử, vôi hóa hoặc chảy máu trong khối

- Pha động mạch: khối ngấm thuốc nhanh ở thì này, thể hiện rõ khối UTBMTBG tăng sinh mạch bằng hình ảnh tăng tỷ trọng hơn so với nhu mô gan Khối có thể ngấm thuốc không đồng đều do hiện tượng hoại tử chảy máu trong khối

- Pha tĩnh mạch cửa: khối u hầu như không ngấm cản quang, thể hiện bằng hình ảnh giảm tỷ trọng

- Pha muộn: khối thoát thuốc nhanh nên tỷ trọng của khối sẽ thấp hơn

tỷ trọng của nhu mô gan

Một phân tích gộp đánh giá độ chính xác của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của chụp CLVT xoắn ốc trong chẩn đoán UTBMTBG lần lượt là 67.5% và 92.5% 38

1.2.1.3 Chụp cộng hưởng từ (MRI)

Chụp cộng hưởng từ là phương pháp sử dụng kỹ thuật tạo ảnh dưới tác dụng của từ trường và sóng radio Sự phát triển các kĩ thuật chụp MRI hiện nay giúp đánh giá các tổn thương gan mật chi tiết và khắc phục những yếu tố nhiễu

do nhịp thở Trên phim chụp MRI, hình ảnh điển hình của UTBMTBG là ngấm thuốc thì động mạch, thải thuốc thì tĩnh mạch cửa và/hoặc thì muộn Theo một phân tích gộp, độ nhạy và độ đặc hiệu của MRI đối với chẩn đoán UTBMTBG lần lượt là 80.6% và 84.8% 38 Tùy theo đặc điểm của khối u về cấu trúc, độ biệt hóa, thành phần đệm là mỡ, glycogen hay ion kim loại, trên phim xung T1

và T2 sẽ có những hình ảnh khác nhau Hầu hết các khối UTBMTBG do đặc điểm tăng sinh mạch nên trên pha động mạch sẽ thể hiện là khối đồng nhất, tăng tín hiệu so với nhu mô gan xung quanh và trên pha tĩnh mạch cửa và pha muộn là khối giảm tín hiệu Với các khối ung thư lớn có thể thấy hình ảnh cấu

trúc như thể khảm hoặc ngấm thuốc ở ngoại vi Hiện nay các thuốc đối quang

từ có thể chia thành 2 loại chủ yếu là loại gắn đặc hiệu với tế bào gan và loại gắn đặc hiệu tế bào lưới nội mô (tế bào Kuffer)

1.2.2 Chẩn đoán giải phẫu bệnh

Phương pháp chẩn đoán có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhất vẫn là sinh thiết hoặc chọc hút tế bào để làm xét nghiệm mô bệnh học và/hoặc tế bào học Ngày nay, sinh thiết hoặc chọc hút khối u trong gan, thường được tiến hành có phương tiện dẫn đường (soi ổ bụng, siêu âm, CT ) Nhờ vậy thủ thuật đạt độ chính xác cao hơn, an toàn hơn và giúp ích nhiều cho chẩn đoán, điều trị Tuy nhiên, hầu hết các hướng dẫn đều khuyến nghị nên tránh sinh thiết vì biến chứng chảy máu và có một tỉ lệ khoảng 2.7% lan rộng khối u theo đường kim sinh thiết trừ khi chẩn đoán chính xác bị nghi ngờ không thể thực hiện được bằng các kĩ thuật chẩn đoán hình ảnh và AFP 10

1.2.2.1 Chẩn đoán tế bào học

Đây là phương pháp chọc hút bằng kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu

âm Một nghiên cứu được thực hiện tại Việt Nam năm 1993 đã chứng minh đây là phương pháp an toàn, chính xác và giá trị chẩn đoán cao với độ nhạy 90

- 95% và độ đặc hiệu 91 - 93% 21 Nhiều tác giả thống nhất các đặc trưng giúp cho chẩn đoán của tế bào ung thư gan là:

- Tế bào ung thư biểu mô gan thường có kích thước to nhỏ khác nhau, đứng riêng rẽ từng đám hoặc từng bè gợi lại cấu trúc tế bào gan

- Có thể có các giọt mật nằm trong nguyên sinh chất của tế bào Trên tiêu bản nhuộm giêmsa những giọt mật này bắt màu xanh lục và không có loại tế bào nào trong cơ thể có đặc điểm này

- Nhân tế bào lớn, kiềm tính, có thể có nhân quái, nhân chia, có nhiều hạt nhân, nhân trần không điển hình

- Có thể thấy một số đặc điểm khác cũng góp thêm giá trị chẩn đoán: xuất hiện hốc sáng bên trong bào tương các tế bào ung thư, các thể vùi

ưa axit hoặc bazơ

1.2.2.2 Chẩn đoán mô bệnh học

Sinh thiết được tiến hành bằng súng sinh thiết dưới hướng dẫn của siêu

âm hoặc CLVT đảm bảo an toàn, chính xác Mô bệnh học được chia thành các thể bệnh như sau: ung thư gan thể bè, thể ống tuyến, thể nhú, thể không điển hình Chẩn đoán giải phẫu bệnh được chỉ định cho các khối u trên nền gan không xơ hoặc những trường hợp đã có xơ gan nhưng hình ảnh của khối trên các phương pháp chẩn đoán hình ảnh không điển hình Độ nhạy của sinh thiết phụ thuộc vào vị trí khối, kích thước khối, kinh nghiệm của người sinh thiết và của nhà giải phẫu bệnh, dao động từ 70 - 90% Đối với những khối ung thư nhỏ

< 2cm, theo nghiên cứu của tác giả Forner và cs, chỉ có 60% sinh thiết lần đầu cho kết quả dương tính 39 Như vậy, kết quả giải phẫu bệnh dương tính có thể giúp chẩn đoán xác định UTBMTBG nhưng nếu kết quả là âm tính vẫn chưa thể loại trừ

Mô bệnh học trong UTBMTBG được chia ra thành các thể bệnh như sau

- Ung thư gan thể bè: các tế bào ung thư thường tạo nên các bè tế bàogan với một hoặc nhiều hàng tế bào Các bè này được tách ra bởi các xoang mạch rộng nhưng do mất cực tính nên các bè sắp xếp theo hướng khác nhau

- Ung thư gan thể ống tuyến: loại này đôi khi có thể nhầm với ung thư biểu mô đường mật vì các tế bào này có hình trụ hoặc vuông sắp sếp tạo thành hình ống rộng hẹp khác nhau với một hoặc nhiều hàng tế bào

- Ung thư gan thể đảo: các tế bào gan ung thư tạo thành những đám nhỏ, đứng tách biệt nhau bởi những xoang huyết quản giãn rộng

- Ung thư gan thể nhú: các tế bào ung thư bám quanh một trục liên kết tạo thành dạng nhú Phần đáy của nhú có một số hàng tế bào, phần trên của nhú chỉ có một hàng tế bào

- Ung thư gan thể không điển hình: rất khó chẩn đoán do các tế bào ít dính vào nhau, đứng riêng lẻ và có thể có nhiều hình thái

1.3 Hướng dẫn chẩn đoán UTBMTBG

1.3.1 Hướng dẫn chẩn đoán UTBMTBG trên thế giới

Theo Hiệp Hội Gan mật Hoa Kỳ

Khuyến cáo của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ 2018 (AASLD)

về chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) chỉ sử dụng các thăm

dò hình ảnh để chẩn đoán mà không sử dụng các chỉ dấu huyết thanh 40 Bệnh nhân (BN) thuộc nhóm nguy cơ cao được sàng lọc bằng siêu âm mỗi 6 tháng:

- Nốt <1 cm theo dõi sau 3-6 tháng

+ Nếu tính chất có khả năng lành tính: sàng lọc mỗi 3-6 tháng

Theo Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu

Theo hướng dẫn của Hiệp hội Gan Mật Châu Âu năm 2018 41:

- Bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ ung thư gan được sàng lọc bằng siêu

âm mỗi 6 tháng

- Trền nền gan xơ, tổn thương có kích thước > 2cm có tính chất điển hình trên cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ: chẩn đoán xác định UTBMTBG

- Tổn thương kích thước từ 1-2 cm, nếu tính chất điển hình trên cắt lớp

vi tính và cộng hưởng từ: chẩn đoán xác định UTBMTBG

- Tổn thương kích thước < 1 cm, khuyến cáo siêu âm sàng lọc mỗi 4 tháng

- Nếu tính chất trên cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ không điển hình, chỉ định sinh thiết được khuyến cáo

Theo Hiệp Hội Gan Mật Châu Á Thái Bình Dương

Theo hướng dẫn thực hành lâm sàng về quản lý UTBMTBG năm 2017

+ Nốt có tính chất không điển hình > 1 cm: chỉ định sinh thiết

+ Nốt có tính chất không điển hình < 1 cm: theo dõi bằng chụp cắt lớp vi tính hoăc cộng hưởng từ mỗi 3-6 tháng

- Hướng dẫn cũng nhấn mạnh vai trò của siêu âm cản âm hoặc cộng hưởng từ với chất đối quang t ừ khi chụp cộng hưởng từ gan không rõ ràng

- Giá trị ngưỡng cắt (cut-off) của AFP trong sàng lọc bệnh (kết hợp với siêu âm) là 200 ng/ml Kết hợp các chỉ dấu khối u khác cho độ nhạy trong chẩn đoán cao hơn

Theo Hiệp Hội Gan Mật Nhật Bản

Điểm khác biệt giữa hướng dẫn của Nhật Bản (2021) so với các Hiệp Hội khác là bệnh nhân được chia theo hai nhóm: Nguy cơ rất cao và nguy cơ cao Nhóm nguy cơ rất cao gồm các bệnh nhân xơ gan do viêm gan virus B hoặc C; các đối tượng này cần được sàng lọc bằng siêu âm và đo các chỉ dấu

huyết thanh mỗi 3 tháng và chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ mỗi 6 - 12 tháng Những bệnh nhân có nguy cơ cao nên được siêu âm và xét nghiệm chỉ dấu ung thư gan mỗi 6 tháng 43

1.3.2 Hướng dẫn chẩn đoán UTBMTBG tại Việt Nam

Ở nước ta hiện nay cũng đã có đầy đủ các phương tiện để chẩn đoán UTBMTBG trong đó các xét nghiệm về chỉ dấu ung thư như AFP, thậm chí AFP-L3 đã được tiến hành và nghiên cứu ở một số bệnh viện lớn Các phương pháp thăm dò về hình ảnh bao gồm siêu âm, chụp CLVT, MRI hiện đã được thực hiện thường quy tại các cơ sở y tế Chọc hút và sinh thiết u gan dưới hướng dẫn của siêu âm hoặc chụp CLVT đã được thực hiện tại các bệnh viện lớn

Năm 2012, Bộ Y tế đã đưa ra hướng dẫn về chẩn đoán và điều trị bệnh nguy hiểm này Theo đó có tiêu chuẩn về các phương pháp chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm cũng như chỉ định của chọc hút tế bào hoặc sinh thiết Những tiến bộ về kĩ thuật cũng như chính sách đã giúp cho chẩn đoán được UTBMTBG sớm hơn từ đó tạo điều kiện cho BN tiếp cận với những phương pháp điều trị thích hợp Theo hướng dẫn này, chẩn đoán UTBMTBG được xác định khi có một trong ba tiêu chuẩn sau:

- Có bằng chứng giải phẫu bệnh

- Hình ảnh điển hình trên chụp CLVT có tiêm thuốc cản quang hoặc MRI có thuốc tương phản từ + AFP > 400 ng/ml

- Hình ảnh điển hình trên chụp CLVT ổ bụng có cản quang hoặc MRI

có tương phản từ + AFP tăng cao hơn bình thường (chưa đến 400ng/ml) + nhiễm HBV hoặc HCV

- Các trường hợp không đủ tiêu chuẩn trên cần làm sinh thiết để chẩn đoán 44

Năm 2020, Bộ Y tế đã cập nhật hướng dẫn về chẩn đoán và điều trị căn UTBMTBG Chẩn đoán xác định UTBMTBG khi tổn thương ở gan có một trong ba tiêu chuẩn sau:

- Hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên CT scan bụng có cản quang hoặc MRI bụng có tương phản từ + AFP  400 ng/ml

- Hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên CT scan bụng có cản quang hoặc MRI bụng có tương phản từ + AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400 ng/ml) + có nhiễm HBV và/hoặc HCV Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định nếu bác sĩ lâm sàng thấy cần thiết

- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là UTBMTBG 3

1.4 Các chỉ dấu UTBMTBG

1.4.1 Alpha- fetoprotein (AFP)

1.4.1.1 Nguồn gốc và lịch sử phát hiện AFP

Alpha- fetoprotein (AFP) là một loại protein huyết tương AFP được phát hiện vào năm 1956 bởi Bergstrand và Cza khi sử dụng điện di giấy của protein huyết thanh bào thai người 45 Tuy nhiên chỉ đến năm 1963, Abelev và cộng sự tìm thấy AFP ở chuột nhắt bị ung thư gan trên thực nghiệm 46 Một năm sau Tatarrinov lần đầu tìm thấy AFP ở bệnh nhân UTBMTBG và từ đó trở

đi AFP trở thành một chỉ dấu ung thư đầu tiên được áp dụng rộng rãi giúp chẩn đoán UTBMTBG 47

Ở người gen AFP nằm ở trên nhiễm sắc thể số 4 (4q11-q13) và là một thành viên trong họ lớn gen Albuminoid mà mã hóa ngoài AFP còn một vài protein khác gồm Albumin, protein gắn vitamin D 48

AFP là một protein huyết tương chủ yếu được sản xuất bởi túi noãn hoàng và gan, xuất hiện đầu tiên lúc bào thai 30 ngày sau khi thụ thai sau đó sự

tổng hợp đạt tối đa ở nồng độ khoảng 3g/l ở tuần thứ 12 đến 16 của thai nhi sau

đó giảm dần cho tới lúc sinh Sau khi sinh, nồng độ AFP giảm nhanh chóng dưới 10 ng/ml trong vòng 18 tháng đầu tiên Ở người lớn bình thường, nồng độ AFP khoảng 5-10 ng/ml 49

1.4.1.2 Cấu trúc của AFP

Các protein được mã hóa từ họ gen Albumin rất giống nhau trong cấu trúc, đặc trưng bởi có nhiều cystein trong phân tử, các cầu disulfide tạo ra cấu trúc phân tử hình chữ U và có 3 miền (hình 1.1) 48

Hình 1.1 Cấu trúc AFP 48AFP của người là một glycoprotein đơn chuỗi có trọng lượng phân tử khoảng 70 kDa, bao gồm 590 axit amin Phân tử AFP có 15 liên kết giữa các cystein tạo 3 miền Mỗi miền có khoảng 190 axit amin cố định 5-6 cầu nối disulfit Phân tử AFP có một chuỗi đường liên kết tại vị trí Asparagin 232 (Asn 232) chiếm 3-5% trọng lượng phân tử Tuy nhiên, có sự khác nhau về thành phần cacborhydrate trong phân tử AFP tạo nên tính không đồng nhất của AFP

Tính không đồng nhất này được phát hiện thông qua các kỹ thuật điện di gel bột; điện di gel thạch và ái lực kháng thể

Sử dụng kĩ thuật điện ái di lực với lectin, AFP toàn phần được phân thành một vài dạng dựa trên sự khác nhau về ái lực với các lectin như là Concanavalin A (Con A); lens culinaris agglutini (LCA) Con A là một loại lectin có ái lực cao với chuỗi đường đôi giàu mannose LCA cho thấy có ái lực cao với đầu N-acetylglucosamin của chuỗi đường đôi của AFP 48

AFP là một chỉ dấu tiêu chuẩn để đánh giá UTBMTBG Nhưng trong các bệnh lý viêm gan mạn, xơ gan và các ung thư khác như các ung thư tế bào mầm, Kawai và các cộng sự chỉ ra mức độ AFP cũng tăng do vậy các ung thư này làm giảm độ đặc hiệu của AFP đối với UTBMTBG và thêm nữa AFP cũng không thể hiện độ đặc hiệu cao trên tất cả bệnh nhân UTBMTBG nhất là đối với bệnh nhân UTBMTBG có khối u nhỏ 50

1.4.1.3 Vai trò sinh học của AFP trong UTBMTBG

Vai trò sinh học của AFP chưa được hiểu đầy đủ Trong thập kỷ 80, AFP chỉ được biết đến với vai trò của một chất mang vận chuyển nhiều chất trong

cơ thể như axit béo, retinoids, nhiều thuốc và kim loại nặng Gần đây, nhiều nghiên cứu đã khẳng định AFP đóng vai trò trong điều hòa tăng trưởng ở rất nhiều loại tế bào AFP đã được chứng minh bao gồm nhiều hoạt động ảnh hưởng đến nhiều quá trình như phân chia tế bào, điều hòa tăng trưởng và gen sinh ung thư Do đó, AFP được phân loại như một cytokine 51

Cho đến nay, phần lớn các nghiên cứu tập trung vào mối liên hệ giữa nồng độ AFP cao và sự phát triển khối u Các nghiên cứu hiện nay đang được thực hiện bắt đầu làm sáng tỏ vai trò sinh học của AFP Li và cộng sự đã đưa ra giả thuyết về AFP trong nội bào có chức năng như một chất điều hòa tín hiệu Phosphatydilinositol-3 kinase (PI3K)/AKT trong dòng tế bào gan người 51

Hình 1.3 Tác động AFP trong con đường tín hiệu PI3K/AKT 51

PTEN tác động chức năng ức chế khối u bằng cách điều hòa sự tăng trưởng, sự sống còn, sự di cư tế bào, sự xâm lấn và hình thành mạch Giống như người giám hộ bộ gen, PTEN duy trì sự ổn định hệ gen thông qua nhiều con đường Sự mất hoặc đột biến PTEN có thể dẫn đến hoạt hóa AKT và xuất hiện khối u và sự hoạt hóa không bình thường của AKT còn đóng vai trò trong

di căn ung thư 51 AFP liên kết với PTEN dẫn đến thiếu hụt chức năng PTEN,

có thể gây ra sự tích lũy PI3k và kích hoạt AKT Kích hoạt AKT kích thích sự phát triển của chu kỳ tế bào và có thể dẫn đến rối loạn tăng sinh tế bào, apoptosis, di cư và bám dính, có liên quan đến khởi phát ung thư, tiến triển và

di căn Như vậy, AFP nội bào có thể đóng vai trò giống như chất đồng kìm hãm trong mạng lưới điều hòa của các con đường tín hiệu tăng trưởng hoặc chết theo chương trình Vì vậy nó có vai trò quan trọng trong sự phát triển gan thai nhi cũng như sự phát triển khối u

1.4.2 Alpha-feto protein Lens 3 (AFP-L3)

AFP có thể phân tách thành ba đồng dạng AFP-L1, AFP-L2 và AFP-L3 Những đồng dạng này được phân biệt bởi mức độ fucosyl-hóa của chuỗi đường gắn với N-acetylglucosamine Các dạng này có khả năng gắn vào một protein đặc biệt là LCA (Lens culinaris agglutinin) với các ái lực khác nhau 48 Trong

đó, AFP-L1 là loại không gắn với LCA, đây là dạng chủ yếu được tìm thấy ở những người bị bệnh gan lành tính như viêm gan B mạn tính hoặc xơ gan AFP-L2 có khả năng gắn vào LCA với ái lực vừa và dạng chủ yếu được sản xuất bởi các khối u của túi noãn hoàng AFP-L3 có các đường α1- 6 fucose gắn vào đầu tận N-acetylglucosamin trong, có ái lực cao với LCA đặc hiệu cho UTBMTBG bởi vì nó được sản xuất bởi các tế bào gan ác tính 49

Hình 1.2 Chuỗi đường Carbonhydrate của AFP-L1 và AFP-L3 52

Mặc dù nồng độ chỉ điểm AFP-L3 có tương quan với nồng độ của AFP, tuy nhiên thành phần phần trăm của AFP-L3 độc lập với nồng độ AFP Việc định lượng AFP-L3 huyết thanh và đánh giá tỷ lệ phần trăm giữa AFP-L3 với AFP toàn phần trong huyết thanh được xem như một chỉ điểm tin cậy để chẩn đoán sớm, đánh giá hiệu quả điều trị và dự báo tiên lượng của ung thư biểu mô

tế bào gan Hiện tại đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh L3% có độ đặc hiệu cao hơn so với nồng độ AFP trong UTBMTBG 53, 54, 55

AFP-1.4.3 Des-gamma-carboxy prothrombin (DCP)

1.4.3.1 Nguồn gốc và lịch sử phát hiện DCP

Des-gamma carboxyprothrombin (DCP), tên gọi khác là PIVKA-II (protein induced by vitamin K absence/antagonist-II) là một dạng protein đông máu bất thường, prothrombin

Năm 1968, Ganrod và Nilehn là những người đầu tiên mô tả prothrombin bất thường trong huyết tương của bệnh nhân đang dùng dicoumarol, một chất kháng vitamin K Các prothrombin bất thường phản ứng chéo với các kháng thể với prothrombin nhưng thiếu hoạt động chức năng 56

Vào năm 1983, Blanchard và cộng sự là là người đầu tiên đo nồng độ DCP huyết tương ở bệnh nhân bị thiếu hụt vitamin K nặng, bệnh nhân dùng coumadin và bệnh nhân bị nhiều loại rối loạn gan 57

Nghiên cứu của Liebman HA và cộng sự năm 1984 lần đầu tiên mô tả việc sử dụng DCP như một chỉ dấu của ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG), nó xuất hiện ở 91% bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan, trong khi không xác định được bệnh lý gan khác Nồng độ DCP không thay đổi khi sử dụng vitamin K, gợi ý rằng hoạt động bất thường của gamma-carboxylation hơn là thiếu vitamin K 58 Nghiên cứu so sánh của Volk ML và cộng sự năm 2007 các chất chỉ dấu ung thư nhận thấy DCP ít chịu ảnh hưởng với các yếu tố nguy cơ của UTBMTBG (như xơ gan), và do đó hữu ích nhất trong việc dự đoán UTBMTBG 59 DCP giúp phân biệt UTBMTBG với các bệnh lý gan không ác tính khác Hơn nữa, kết hợp phân tích DCP và alpha-fetoprotein (AFP) đã được chúng minh có thể dự đoán tốt hơn UTBMTBG giai đoạn sớm 60