ViÖn KiÓm ®Þnh Quèc gia v¾c-xin vµ sinh phÈm y tÕ B¸o c¸o tæng kÕt ®Ò tµi cÊp bé: Đánh giá tính an toàn của vắc xin Cervarix phòng bệnh ung thư cổ tử cung do Papillomavirus trên người Việt Nam tình nguyện 7958 Hµ néi - 2007 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Sau ung thư vú, ung thư cổ tử cung xâm lấn là ung thư phổ biến nhất đối với phụ nữ trên toàn thế giới. Hàng năm ước tính có khoảng 493.000 trường hợp mới mắc được chẩn đoán và khoảng 270.000 ca tử vong . Khoảng 85% các trường hợp mắc bệnh gặp ở các nước đang phát triển. Ở những nước này, tỷ lệ mắc bệnh cao h ơn và số lượng tử vong cũng cao hơn do chương trình khám sàng lọc chưa được tổ chức một cách hệ thống. Theo số liệu thống kê tại Việt Nam năm 2001-2004, hiện nay có khoảng 6.224 trường hợp được chẩn đoán mới và 3.334 ca tử vong do ung thư cổ tử cung. Tỷ lệ tử vong do ung thư cổ tử cung chiếm ít nhất là 13,5 trường hợp/100.000 dân. Kết quả nghiên cứu tiế n hành từ năm 1998 – 2003 tại thành phố Hồ Chí Minh cho thấy ung thư cổ tử cung đứng ở vị trí hàng thứ 2 (16,6%) trong số 10 loại ung thư được chuẩn hóa theo tuổi, chỉ sau ung thư vú (19,4%). Các biện pháp phòng chống căn bệnh này hiện nay rất hạn chế, chủ yếu là sàng lọc bằng phương pháp Pap Smear. Tuy nhiên, ở nước ta, chương trình sàng lọc này chưa được thực hiện một cách thường quy và có hệ thống. Việc v ắc xin phòng ung thư cổ tử cung được nghiên cứu và phát triển thành công là một thành tựu to lớn của nhân loại. Nó đã đánh dấu một bước tiến mới trong ngành y tế dự phòng của toàn thế giới nói chung cũng như Việt Nam nói riêng. Kể từ nay, bệnh ung thư cổ tử cung đã có thể dự phòng bằng vắc xin. Cùng với sự phát triển của khoa học công nghệ, hơn 100 týp của HPV đã được phát hi ện và cấu trúc bộ gen của hơn 80 loại đã được giải mã. ADN của HPV có thể được tìm thấy trong hầu hết các trường hợp ung thư cổ tử cung (99,7%) trong đó phổ biến nhất là các týp HPV-16, 18, 45 và 31. HPV - 2 16 là chủng phổ biến nhất và được phát hiện trong 54% trường hợp. HPV 18 là chủng phổ biến thứ 2 được phát hiện trong khoảng 17% trường hợp. Những số liệu đưa ra gần đây từ những nhóm nghiên cứu đã chứng minh thêm rằng việc nhiễm kéo dài HPV-16 và HPV-18 có thể làm gia tăng nguy cơ tiến triển thành ung thư cổ tử cung. Hiện tại, Việt Nam chưa có vắc xin nào phòng bệnh ung thư cổ tử cung được cấp phép lưu hành. Tiêm chủng vắc xin phòng ung thư cổ tử cung có thể đặc biệt thích hợp ở Việt Nam, nơi khó có thể cung cấp các chương trình sàng lọc định kỳ và có hiệu quả. Sở dĩ có điều này bởi vì phần lớn phụ nữ ở Việt Nam hầu hết đều có quan điểm e ngại khi đi khám phụ khoa và ít khi thích thực hiện nghiệm pháp Pap Smear hơn so với phụ nữ ở châu Mỹ và châu Âu. Vắc xin Cervarix đã được đánh giá về tính sinh miễn dịch, hiệu quả và tính an toàn trên 43.000 phụ nữ trên thế giới ở các lứa tuổi khác nhau, từ 10- 25 tuổi và 26-55 tuổi. Vắc xin này cũng đã được Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin và Sinh phẩm y tế - Việt Nam cấp giấy chứng nhận chất lượng vắc xin sinh phẩm y tế số 010307/VR-KĐ ngày 01 tháng 11 năm 2007. Tuy nhiên, để đảm bảo tính an toàn trước khi sử dụng rộng rãi trên người Việt Nam, theo quy định của Bộ Y tế (Quy chế đăng ký vắc xin và sinh phẩm y tế số 4012/2003/QĐ-BYT; Quy chế 01/2007/QĐ-BYT ngày 11/01/2007), yêu cầu phải đánh giá tính an toàn của vắc xin này trên người Việt Nam tình nguyện trước khi cấp phép lưu hành. Xuất phát từ yêu cầu thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá tính an toàn của vắc xin Cervarix phòng bệnh ung thư cổ tử cung do Papillomavirus trên người Việt Nam tình nguyện”. 3 MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI: * Mục tiêu chính: Đánh giá tính an toàn của vắc xin phòng papillomavirus (HPV) týp 16 và 18 trên các đối tượng phụ nữ khỏe mạnh tại Việt Nam theo liệu trình tiêm 0, 1, 6 tháng. * Mục tiêu thứ cấp: - Đánh giá sự xuất hiện của các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng xảy ra trong quá trình nghiên cứu. - Đánh giá sự xuất hiện của các tác dụng không mong muốn tại chỗ và toàn thân trong danh mục báo cáo trong 7 ngày (Ngày 0 đến ngày 6) sau tiêm. - Đánh giá s ự xuất hiện của các tác dụng không mong muốn không trong danh mục báo cáo trong vòng 30 ngày (Ngày 0 đến ngày 29) sau tiêm. - Sự xuất hiện của các vấn đề sức khoẻ có ý nghĩa trong thời gian nghiên cứu. 4 Chương I TỔNG QUAN 1.1. Virus Papilloma ở người 1.1.1. Sơ lược lịch sử phát hiện virus Papilloma người và bệnh ung thư cổ tử cung Mối liên quan giữa ung thư cổ tử cung và quan hệ tình dục đã được nghĩ đến từ hơn 100 năm nay. Năm 1933, nhà khoa học tên là Vinard Shop đã lần đầu tiên tìm ra virus Papilloma. Papilloma được hình thành từ tiếng Latin: Papilla (có nghĩa là nhú – nipple) và tiếng Hy lạp: - oma (có nghĩa là khố i u – tumor). Vinard Shop đã phát hiện thấy các u nhú ở thỏ hoang dã có thể lây sang thỏ nuôi bằng cách cho tiếp xúc với dịch tiết của u nhú [1]. Tuy nhiên, chỉ đến những năm 1960, các nghiên cứu dịch tễ học ung thư cổ tử cung mới bắt đầu được tiến hành. Năm 1976, sự lây nhiễm virus Papilloma được xác định là có liên quan đến u nhú ở vùng sinh dục. Đến đầu những năm 1980, các nhà khoa học đã tìm thấy ADN của virus Papilloma trong t ế bào cổ tử cung bị ung thư ở người (gọi là virus Papilloma người – HPV). Tiếp theo đó, các nghiên cứu dịch tễ học được tiến hành đã ngày càng chứng tỏ mối liên quan giữa HPV và bệnh ung thư cổ tử cung (CTC). Mối liên quan này đã được chính thức công bố vào đầu năm 1990 [2]. 1.1.2. Hình thái, cấu trúc HPV thuộc họ Papovaviridae, kích thước rất nhỏ, có cấu trúc ADN sợi đôi, đối xứng hình khối, không bao, chứa bên trong lớp v ỏ hình cầu, đường kính 55 nm [2]. 5 Hình 1.1: Virus Papilloma người dưới kính hiển vi điện tử 1.1.3. Các týp của HPV Bằng kỹ thuật giải mã gen, đã có hơn 100 týp HPV được xác định. Hầu hết các týp đều lây nhiễm qua lớp biểu mô và gây các mụn cơm nhỏ thông thường trên da. Khoảng 40 loại trong số đó lây nhiễm qua biểu mô màng nhầy. Các týp ít hoặc không gây ung thư như týp 6 và 11 có thể gây các u lành tính, các bất thường tế bào tử cung nhẹ, u nhú vùng sinh dục và u nhú thanh quản. Ngược lại, các týp gây ung th ư (gồm 15 týp hay gặp: 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69, 73, 82) có thể gây các bất thường tế bào cổ tử cung nhẹ hay nặng làm tiền đề phát triển thành ung thư cổ tử cung hoặc các ung thư vùng sinh dục khác. Các týp HPV gây ung thư này được xác định ở 99% các trường hợp ung thư CTC. Týp 16 là nguyên nhân của xấp xỉ 50% các trường hợp ung thư cổ tử cung trên thế giới. Bên cạnh đó, týp 16 và 18 phối hợp gây ung thư cổ tử cung ở 70% các trường hợp. Nhi ễm các týp gây ung thư của HPV được xem là điều kiện quan trọng trong việc phát triển bệnh ung thư CTC, tuy nhiên chỉ một tỷ lệ nhỏ các trường hợp nhiễm HPV phát triển thành ung thư. 6 Thêm vào đó, ung thư vùng sinh dục như ung thư âm hộ, âm đạo, dương vật, hậu môn sau lây nhiễm HPV thường ít phổ biến hơn ung thư CTC [2]. 1.1.4. Lây truyền HPV 1.1.4.1. Đường lây truyền Các đường lây truyền chính của HPV là: - Qua quan hệ tình dục: tiếp xúc sinh dục-sinh dục, tay- sinh dục, miệng - sinh dục. Nhiễm HPV đường sinh dục ở những thiếu nữ chưa có quan hệ tình dục thường hiếm gặp, nhưng có th ể xảy ra do tiếp xúc phía ngoài bộ phận sinh dục. - Từ mẹ sang con mới sinh (lây truyền dọc): thường hiếm gặp. - Qua đồ vật: quần áo lót, găng tay phẫu thuật, kẹp sinh thiết … rất hiếm gặp. Tất cả các phụ nữ đang có sinh hoạt tình dục đều có nguy cơ lây nhiễm HPV týp nguy cơ cao gây ung thư. Nguy cơ này bắt đầu từ lần quan hệ tình dục đầu tiên và kéo dài su ốt cuộc đời. Người ta ước tính khoảng 50- 80% phụ nữ có một lần nhiễm HPV trong suốt cuộc đời họ. Khoảng 50% các trường hợp nhiễm HPV đó là nhóm nguy cơ cao gây ung thư [3]. Nhiễm HPV mới có thể xảy ra vào bất cứ tuổi nào. Tuy nhiên, tần suất nhiễm cao nhất (khoảng 20%) ở phụ nữ dưới 25 tuổi [4]. Tỷ lệ nhiễm HPV nhóm nguy cơ cao gây ung thư khoảng 5% đối v ới phụ nữ trong độ tuổi 25-55 [5]. Tuổi càng cao thì càng ít nhiễm mới HPV nhưng nguy cơ nhiễm mạn tính lại gia tăng. 1.1.4.2. Các yếu tố nguy cơ lây nhiễm HPV - Tuổi bắt đầu có quan hệ tình dục - Số lượng bạn tình 7 - Bạn tình là người có mang HPV - Hành vi tình dục của bạn tình - Hút thuốc - Sử dụng thuốc tránh thai - Bạn tình nam giới không cắt bao quy đầu 1.2. Bệnh ung thư cổ tử cung 1.2.1. Sinh bệnh học [6], [2] HPV xâm nhập vào lớp biểu mô vẩy CTC. Mặc dù tỷ lệ nhiễm virus cao nhưng hầu hết các trường hợp đều tự khỏi. Chỉ có một tỷ lệ nhỏ các trường hợp nhiễm virus trở thành mạn tính và là yếu tố nguy cơ cao phát triển các tổn thương tiền thân của ung thư CTC. Biểu hiện trên lâm sàng của nhiễm HPV chủ yếu là các u hoặc tân sản (Cervical Intraepithelial Neoplasia - CIN). Sau một vài năm, CIN ở mức độ nhẹ phát triển thành CIN 1, ở giai đoạn này vẫn có thể tự khỏi và không còn biểu biện của việc lây nhiễm. Tuy nhiên, nhiễm HPV kéo dài cũng có thể tiến triển thẳng thành CIN mứ c độ nặng, hay được gọi là CIN 2, CIN 3. Các tổn thương này là tiền thân để phát triển thành ung thư. Tỷ lệ các trường hợp bất thường mức độ nặng tự khỏi rất nhỏ. Nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời, sau một vài năm hoặc vài chục năm, CIN 2 hoặc CIN 3 sẽ tiến triển thành ung thư cổ tử cung. 8 Hình 1.2: Biến đổi biểu mô vẩy cổ tử cung do nhiễm HPV Hình 1.3: Sự phát triển tự nhiên của nhiễm HPV và tiến triển tiềm tàng của ung thư CTC 1.2.2. Gánh nặng bệnh ung thư cổ tử cung trên toàn cầu Sau ung thư vú, ung thư CTC phổ biến nhất đối với phụ nữ trên toàn thế giới. Hiện nay, ước tính có khoảng 630 triệu người nhiễm HPV trên toàn thế giới, chiếm 9-13% tổng các trườ ng hợp ung thư [7],[8] [9]. ~1 năm 2–5 năm 4–5 năm Ung thư xâm lấn Nhiễm dai dẳng Nhiễm thoán g q ua Tân sản nhẹ CIN 1 Trên 2 năm 9–15 năm Nhiễm HPV Tân sản vừa và nặng CIN 2/3 C C ổ ổ t t ử ử c c u u n n g g b b ì ì n n h h t t h h ư ư ờ ờ n n g g N N h h i i ễ ễ m m H H P P V V / / C C I I N N * * 1 1 C C I I N N 2 2 / / C C I I N N 3 3 / / U U n n g g t t h h ư ư c c ổ ổ t t ử ử c c u u n n g g 9 Hình 1.4: Tỷ lệ mới mắc và tử vong ung thư CTC mỗi năm Hàng năm, khoảng 493.000 trường hợp mới mắc được chẩn đoán và 270.000 ca tử vong do ung thư CTC. Như vậy, mỗi 2 phút có 1 phụ nữ bị tử vong do ung thư CTC. Nếu theo tốc độ gia tăng như hiện nay, sẽ có trên một triệu phụ nữ mới mắc ung thư CTC mỗi năm vào năm 2050. 1.2.3. Gánh nặng bệ nh ung thư cổ tử cung tại Việt Nam Tại Việt Nam, theo số liệu thống kê 5 năm 2001-2004 cho thấy hiện nay có khoảng 6.224 trường hợp được chẩn đoán mới và 3.334 ca tử vong do ung thư CTC. Tỷ lệ tử vong do ung thư CTC ít nhất là 13,5/100.000 dân. Kết quả nghiên cứu tại thành phố Hồ Chí Minh từ 1998 - 2003 cho thấy ung thư CTC chiếm vị trí hàng đầu trong 10 loại ung thư ở nữ (số liệu đã được chu ẩn hóa theo tuổi) [10]. Ferlay J et al. Globocan 2002. IARCPress 2004 Bắc Mỹ 14,500 mới mắc 6,000 tử vong Châu Mỹ Latin 72,000 mới mắc 33,000 tử vong Châu Phi 79,000 mới mắc 62,000 tử vong Châu Á 266,000 mới mắc 143,000 tử vong Châu Âu 60,000 mới mắc 30,000 tử vong [...]... thống đánh giá tế bào CTC một cách thư ng quy và hệ thống ở cấp quốc gia - Các dịch vụ sàng lọc ung thư CTC được thực hiện không thư ng quy - Chiến lược phòng chống ung thư CTC chưa phát triển 1.3 Vắc xin phòng chống bệnh ung thư cổ tử cung [15] Trong vài năm gần đây, ung thư CTC có thể phòng chống được bằng vắc xin không còn là vấn đề xa lạ và gây ngạc nhiên nữa Vắc xin phòng chống ung thư cổ tử cung. .. cung đã chính thức có mặt trên thị trường Hiện nay có 2 loại vắc xin phòng ung thư CTC, cụ thể l : vắc xin Cervarix do công ty GlaxoSmithkline Biologicals (Bỉ) sản xuất, được Cơ quan đánh giá dược phẩm Châu Âu (EMEA – Europe Agency for the Evaluation of Medicinal Products) cấp phép lưu hành tháng 3 năm 2007; vắc xin Gardasil do công ty Merck Sharp & Dohm (Mỹ) sản xuất, được cơ quan quản lý thuốc và thực... ung thư CTC, nhưng vẫn cần phải tiếp tục thực hiện các công tác sàng lọc, chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư CTC * Vắc xin phòng bệnh ung thư CTC Cervarix [16 ]: Cervarix do công ty GlaxoSmithKline Biologicals – Rixensart, Bỉ sản xuất là vắc xin nhị giá chứa 20 µg kháng nguyên HPV16 L1 VLP và 20 µg HPV 18 L1 VLP Mỗi kháng nguyên VLP được sản xuất trên tế bào Hi-5 với hệ thống chất hấp phụ ASO4 trong... nghiên cứu này là vắc xin phòng ung thư cổ tử cung do công ty GlaxoSmithKline (GSK) Biologicals - Bỉ sản xuất - Lô vắc xin : DHPVA017B - Dạng đóng gói : 0,5 ml/1 lọ; lọ đơn liều - Liều dùng : 0,5 ml - Đường dùng : tiêm bắp - Hạn sử dụng : 30/6/2008 - Giấy chứng nhận chất lượng: số 010307/VR-KĐ ngày 01/11/2007 2.4.2 Bảo quản, vận chuyển - Vắc xin nghiên cứu được chuyển từ nhà sản xuất GSK Biologicals... loại tài liệu được lưu giữ theo từng tập hồ sơ khác nhau, có nhãn mác rõ ràng 2.8 Xử lý số liệu và tính kết quả - Chỉ số BMI được tính theo công thức: P (kg ) h ( m) 2 Trong đ : P: cân nặng (tính theo kg) 28 h: chiều cao (tính theo mét) Chỉ số BMI được đánh giá theo tiêu chuẩn của WHO đối với người châu Á như sau: . v¾c-xin vµ sinh phÈm y tÕ B¸o c¸o tæng kÕt ®Ò tµi cÊp bé: Đánh giá tính an toàn của vắc xin Cervarix phòng bệnh ung thư cổ tử cung do Papillomavirus trên người Việt Nam tình nguyện. yêu cầu thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: Đánh giá tính an toàn của vắc xin Cervarix phòng bệnh ung thư cổ tử cung do Papillomavirus trên người Việt Nam tình nguyện . . tình 7 - Bạn tình là người có mang HPV - Hành vi tình dục của bạn tình - Hút thuốc - Sử dụng thuốc tránh thai - Bạn tình nam giới không cắt bao quy đầu 1.2. Bệnh ung thư cổ tử cung 1.2.1.