đánh giá tính an toàn của vắc xin hepavax gene (phòng bệnh viêm gan b) do công ty berna biotech hàn quốc sản xuất và được GAVI tài trợ thông qua UNICEF trên người tình nguyện việt nam

BỘ Y TẾ BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG Tên đề tài: ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN CỦA VẮC XIN HEPAVAX-GENE PHÒNG BỆNH VIÊM GAN TRÊN NGƯỜI TÌNH NGUYỆN VIỆT NAM Chủ nhiệm

BỘ Y TẾ

BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

Tên đề tài:

ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN CỦA VẮC XIN HEPAVAX-GENE (PHÒNG BỆNH VIÊM GAN)

TRÊN NGƯỜI TÌNH NGUYỆN VIỆT NAM

Chủ nhiệm đề tài: PGS TS Lê Văn Phủng

Cơ quan chủ trì đề tài:

Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin và sinh phẩm y tế

Cơ quan quản lý đề tài: Bộ Y tế Thời gian thực hiện đề tài: 11/2007-12/2007

7957

Năm 2008

BỘ Y TẾ

BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

Tên đề tài:

ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN CỦA VẮC XIN HEPAVAX-GENE (PHÒNG BỆNH VIÊM GAN)

TRÊN NGƯỜI TÌNH NGUYỆN VIỆT NAM

Chủ nhiệm đề tài: PGS TS Lê Văn Phủng

Cơ quan chủ trì đề tài:

Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin và sinh phẩm y tế

Cơ quan quản lý đề tài: Bộ Y tế Thời gian thực hiện đề tài: 11/2007-12/2007 Tổng kinh phí thực hiện đề tài 156 triệu đồng Trong đó: kinh phí SNKH không triệu đồng Nguồn khác (nếu có) 156 triệu đồng

Năm 2008

BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

1 Tên đề tài: Tên đề tài: Đánh giá tính an toàn của vắc xin Hepavax-Gene (Phòng bệnh viêm gan) trên người tình nguyện Việt Nam

2 Chủ nhiệm đề tài: PGS TS Lê Văn Phủng

3 Cơ quan chủ trì đề tài: Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin và sinh phẩm y tế

4 Cơ quan quản lý đề tài: Bộ Y tế

5 Thư ký đề tài: ThS Hoàng Hoa Sơn

ThS Nguyễn Thị Vân Anh

6 Danh sách những người thực hiện chính:

- PGS TS Lê Văn Phủng

- ThS Hoàng Hoa Sơn

- ThS Nguyễn Thị Vân Anh

- Lê Văn Long

- Đinh Văn Nam

7 Địa điểm nghiên cứu: xã Thi Sơn, huyện Kim Bảng, tỉnh Hà Nam

8 Thời gian thực hiện đề tài: từ tháng 11 năm 2007 đến tháng 12 năm 2007

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

TỔNG QUAN 7

1 Đặc điểm vắc xin Hepavax-Gene 7

2 Tác dụng của vắc xin Hepavax-Gene 7

3 Tình hình sử dụng vắc xin Hepavax-Gene trên thế giới và tại Việt Nam .8

4 Tình hình nghiên cứu lâm sàng của vắc xin Hepavax-Gene 8

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 10

1 Địa điểm nghiên cứu 10

2 Thời gian nghiên cứu 10

3 Phương pháp nghiên cứu 10

4 Đối tượng nghiên cứu 10

5 Cỡ mẫu: 11

6 Chọn mẫu: 11

7 Vắc xin nghiên cứu 11

8 Phác đồ tiêm vắc xin: 12

9 Phương thức theo dõi: 12

10 Đánh giá kết quả: 13

11 Tiêu chuẩn chấp thuận: 15

12 Tổ chức thực hiện: 15

13 Tiến hành tiêm chủng 16

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 18

Bảng 1: Tuổi, giới của đối tượng tham gia nghiên cứu: 18

Bảng 2: Tỷ lệ đối tượng xuất hiện các phản ứng tại chỗ sau tiêm 18

Bảng 3: Tỷ lệ đối tượng xuất hiện các phản ứng toàn thân sau tiêm 19

Bảng 4: Tỷ lệ xuất hiện các phản ứng không mong muốn sau tiêm theo các thời điểm theo dõi 19

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 20

1 Kết luận 20

2 Kiến nghị 20 PHỤ LỤC

Danh sách đối tượng tham gia nghiên cứu

Phiếu khám sức khỏe

Phiếu theo dõi sau tiêm

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm vi rút gây viêm gan vi rút B (HBV) hiện nay là vấn đề sức khoẻ lớn của toàn cầu, đặc biệt tại các nước đang phát triển Theo ước tính của Tổ chức y tế Thế giới, năm 1999 có khoảng 350 triệu người trên thế giới đang mang HBV và hàng năm khoảng 1-2 triệu người tử vong do các bệnh

có liên quan đến HBV như viêm gan cấp, tối cấp, xơ gan và ung thư gan

Việt Nam là một nước nằm trong vùng có bệnh lưu hành cao Theo Tổ chức Y tế Thế giới và cũng như một số công trình nghiên cứu trong nước, có khoảng 5-15% dân số Việt Nam đang mang HBV và hàng năm khoảng 35.000 người tử vong vì những bệnh có liên quan đến HBV

Để giảm số mới mắc và tiến tới giảm tối đa hậu quả nặng nề do HBV gây ra hiện nay đã có phương pháp phòng bệnh chủ động, đó là tiêm vắc xin phòng bệnh Viêm gan B Phương pháp này đã được áp dụng rộng rãi từ những năm 80 Tại Việt Nam, hơn 10 năm trở lại đây vắc xin phòng HBV đã được đưa vào chương trình tiêm chủng mở rộng Quốc gia và đã mang lại lợi ích không nhỏ trong việc làm giảm tỷ lệ mắc viêm gan Cho đến nay, đã có nhiều hãng sản xuất vắc xin Viêm gan B cung cấp cho chương trình Tiêm chủng mở rộng của Việt Nam và các vắc xin này nhìn chung là an toàn

Vắc xin Hepavax-Gene lần này được nhập vào Việt Nam là hàng viện trợ của GAVI, thông qua UNICEF cho chương trình Tiêm chủng Quốc gia Tuy nhiên, vì trong thời gian gần đây có một số trường hợp phản ứng nặng sau khi tiêm chủng liên quan đến vắc xin viêm gan B, vì vậy Bộ Y tế đã chỉ đạo là, với những lô vắc xin này cần kiểm tra lại về tính an toàn trên thực địa Xuất phát từ nhu cầu thực tế trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với mục tiêu: Đánh giá tỷ lệ các phản ứng không mong muốn sau khi tiêm vắc xin Hepavax-Gene trên người tình nguyện Việt Nam

Phần 1 TỔNG QUAN

1 Đặc điểm vắc xin Hepavax-Gene

Thành phần chủ yếu của vắc xin này là thành phần bề mặt của vi rút

viêm gan B (HBsAg) HBsAg được sản xuất từ tế bào nấm men, sử dụng kỹ

thuật tái tổ hợp ADN Hepavax-Gene là một sản phẩm dạng nước, mầu trắng

đục, được sản xuất bằng cách nuôi cấy tế bào nấm men đã được xử lý bằng

công nghệ di truyền có vector mang gen mã hoá sinh tổng hợp HbsAg Sau

quá trình lên men, HBsAg được tinh chế bằng siêu ly tâm, sắc ký cột và xử

lý với formaldehyde

• Thành phần vắc xin:

Kháng nguyên bề mặt viêm gan B 20 µg/1 mL 10 µg/0,5 mL

Aluminium hydroxide gel 0,5 mg/1 mL 0,25 mg/0,5 mL

Và các thành phần sau: Potasium phosphate monobasic; Sodium

phosphate dibasic; Sodium chloride; Hydrochloric acid; Nước cất pha tiêm

với lượng vừa đủ

2 Tác dụng của vắc xin Hepavax-Gene

Hepavax-Gene được dùng để tạo miễn dịch chủ động phòng nhiễm vi

rút viêm gan B, được dùng cho bất kỳ lứa tuổi nào, kể từ lúc mới sinh Tiêm

phòng vắc xin này được khuyến cáo dùng cho tất cả các đối tượng đang hoặc

có nguy cơ nhiễm vi rút viêm gan B cao như: Cán bộ y tế thường xuyên tiếp xúc với bệnh nhân, các bệnh nhân thường xuyên phải truyền máu và các sản phẩm từ máu, các cá nhân thường xuyên tiếp xúc với những người có nguy

cơ lây nhiễm cao, người nghiện chích, người đi du lịch vào vùng có tỷ lệ mắc cao Vắc xin này đặc biệt hữu ích với trẻ em dưới 1 tuổi nhằm tránh nhiễm vi rút viêm gan B trong cộng đồng

3 Tình hình sử dụng vắc xin Hepavax-Gene trên thế giới và tại Việt Nam

Vắc xin này được nghiên cứu và sản xuất thành công tại Hàn Quốc từ năm 1988 Đã được cấp phép lưu hành tại Hàn Quốc từ tháng 11 năm 1999

và tái cấp phép tháng 11 năm 2000 Cho đến nay, Hepavax-Gene đã được sử dụng ở trên 90 nước trên toàn thế giới và ở tất cả các châu lục Hơn 50 quốc gia đã nhận vắc xin này qua các tổ chức quốc tế như Unicef, PAHO Ước tính đã có trên 481.000.000 liều được sử dụng an toàn cho trẻ em ở các nước này

Hepavax-Gene cũng đã được đăng ký lưu hành tại Việt Nam từ tháng

11 năm 2003 với số đăng ký là VNDP-141-1003 ngày 31 tháng 10 năm 2003

và hiện nay giấy đăng ký vẫn đang còn hạn sử dụng Vắc xin Hepavax-Gene lần này được nhập vào Việt Nam là hàng viện trợ của GAVI, thông qua UNICEF cho chương trình Tiêm chủng Quốc gia

4 Tình hình nghiên cứu lâm sàng của vắc xin Hepavax-Gene

Năm 1995, Bệnh viện Hùng Vương thành phố Hồ Chí Minh đã tiến hành một nghiên cứu lâm sàng về tính an toàn và công hiệu với Hepavax-Gene trên 124 trẻ được sinh ra từ những bà mẹ khoẻ mạnh, thường trú tại các quận 3, 5, 6, 10 và Tân Bình Tất cả các trẻ đều được tiêm 3 mũi vắc xin này với liều 10 µg (0,5 mL) một lần tiêm vào khoảng thời gian là 0, 1 và 3 tháng tuổi Nghiên cứu này đã theo dõi tất cả các hiện tượng xảy ra trong vòng 15

ngày sau tiêm để đánh giá về tính an toàn của vắc xin Kết quả theo dõi cho

thấy: sau 372 liều vắc xin được tiêm phòng trên 124 trẻ thì không có một

phản ứng sau tiêm nghiêm trọng nào, có 15 phản ứng sau tiêm trên 15 trẻ

khác nhau Trong số 15 trường hợp trên, có 8 trẻ có phản ứng sau liều đầu, 3

trẻ sau liều 2 và 4 trẻ sau liều 3 Tất cả các phản ứng này đều xảy ra trong

vòng 24 giờ sau tiêm và đều tự khỏi trong vòng 24 giờ sau tiêm mà không

cần điều trị Cụ thể như sau:

Thời gian xuất hiện Các triệu chứng

Tổng cộng

Nghiên cứu này cũng đã xác định tính sinh miễn dịch của vắc xin với

tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh ở các thời điểm đánh giá như sau:

Thời điểm 3 tháng 6 tháng 24 tháng 36 tháng 48 tháng 60 tháng

Phần 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1 Địa điểm nghiên cứu

Xã Thi Sơn huyện Kim Bảng tỉnh Hà Nam

2 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 11/2007 đến tháng 12/2007

3 Phương pháp nghiên cứu

Sử dụng thiết kế nghiên cứu mô tả, không có nhóm chứng

Thống kê, đánh giá các phản ứng không mong muốn sau khi tiêm vắc xin (dựa vào phiếu theo dõi phản ứng không mong muốn sau khi tiêm vắc xin)

4 Đối tượng nghiên cứu

• Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Là trẻ khoẻ mạnh, cả 2 giới, tuổi từ 8-10,

- Có tiền sử về sức khoẻ bình thường,

- Tại thời điểm khám và tiêm không bị mắc các bệnh cấp tính, mạn tính qua khám sàng lọc trước khi tham gia vào nghiên cứu,

- Có phiếu tình nguyện tham gia vào nghiên cứu (do bố hoặc mẹ hoặc người bảo trợ của trẻ ký và đồng ý cho trẻ tham gia vào nghiên cứu)

- Đồng ý tham gia đầy đủ trong quá trình tiêm phòng và 30 ngày theo dõi sau khi tiêm

• Tiêu chuẩn loại trừ:

- Đang tham gia vào một nghiên cứu về thuốc hoặc vắc xin khác,

- Sử dụng thuốc giảm miễn dịch trong vòng 6 tháng trước khi bắt đầu tiêm vắc xin,

- Mắc các bệnh suy giảm miễn dịch,

- Sử dụng một vắc xin khác trong vòng 30 ngày trước khi bắt đầu tiêm vắc xin nghiên cứu,

- Tiền sử bị viêm gan B (phát hiện qua hỏi tiền sử bệnh tật của trẻ),

- Có tiền sử dị ứng với bất cứ thành phần nào của vắc xin,

- Đang bị bệnh cấp tính,

- Sử dụng globulin miễn dịch hoặc các chế phẩm của máu trong vòng

3 tháng trước khi tiêm vắc xin

5 Cỡ mẫu:

Chọn 6 nhóm đối tượng để thử nghiệm với 6 lô vắc xin (2060238,

2060239, 2060240, 2060243, 2060244, 2060246), mỗi nhóm gồm 5 trẻ

6 Chọn mẫu:

¾ Y tế cơ sở lập danh sách người tình nguyện như yêu cầu của đề cương, lựa chọn tạm thời khoảng 100 trẻ

¾ Tổ chức tuyên truyền cho người tình nguyện

¾ Khám sức khoẻ lựa chọn đối tượng trước khi tiêm vắc xin

¾ Tổ chức cho đại diện (bố/mẹ) của trẻ ký phiếu tình nguyện tham gia thử nghiệm

Kết quả: Chọn được 30 trẻ tham gia vào nghiên cứu, phân ngẫu nhiên thành 6 nhóm, mỗi nhóm 5 trẻ

7 Vắc xin nghiên cứu

- Tên vắc xin: Hepavax – Gene®inj Số lô: 2060238, 2060239,

2060240, 2060243, 2060244, 2060246

- Hạn dùng: tháng 04/2010 (lô: 2060238, 2060239, 2060240), tháng 5/2010 (lô:2060243, 2060244) và tháng 8/2010 (lô 2060246)

- Dạng đóng gói: Lọ 20 µg/1ml, 2 liều/1 lọ

- Nhà sản xuất: Berna Biotech Korea Corp

- Đã được Viện Kiểm định quốc gia vắc xin và sinh phẩm y tế kiểm tra chất lượng trên phòng thí nghiệm và cấp giấy chứng nhận các số 0107-TCMR, 0207-0107-TCMR, 0307-TCMR (ngày 13/8/2007), 02007-0107-TCMR, 02107-TCMR, 02207-TCMR (ngày 29/10/2007) (có giấy chứng nhận kèm theo)

8 Phác đồ tiêm vắc xin:

Nghiên cứu này đã tiến hành tiêm 1 mũi vắc xin cho đối tượng nghiên cứu và theo dõi trong thời gian 30 ngày sau tiêm Kết thúc 30 ngày theo dõi sau khi tiêm nhóm nghiên cứu đã tổng hợp số liệu, đưa ra đánh giá về tính an toàn của 6 lô vắc xin này và báo cáo kết quả

• Sơ đồ tiêm:

Tiêm vắc xin

Theo dõi 30 ngày

• Đường tiêm: tiêm bắp, tiêm vào vùng cơ delta

• Liều lượng: 0,5 ml/liều (10 µg HBsAg)

9 Phương thức theo dõi:

Hướng dẫn cho bố/mẹ của trẻ cách thức theo dõi và thông báo khi có phản ứng phụ, cán bộ y tế theo dõi tại chỗ các đối tượng tham gia thử nghiệm trong thời gian sau khi tiêm 30 phút và đến nhà đối tượng để đánh giá sự xuất hiện và mức độ của các phản ứng không mong muốn tại các thời điểm 24 giờ, 48 giờ và 30 ngày sau tiêm vắc xin Tất cả các chỉ tiêu theo dõi

dựa vào phiếu theo dõi phản ứng phụ sau tiêm (được soạn thảo theo các chỉ tiêu theo dõi sau tiêm vắc xin và sinh phẩm của Tổ chức Y tế Thế giới)

10 Đánh giá kết quả:

a) Phản ứng không mong muốn

Triệu chứng tại chỗ

- Đau

- Ngứa

- Đỏ (đường kính <= 5 cm)

- Sưng tấy (đường kính >= 5 cm)

Triệu chứng toàn thân

- Sốt

- Mẩn đỏ

- Ngứa

- Khó chịu

- Đau khớp

- Đau cơ

- Mệt mỏi

b) Phản ứng không mong muốn nghiêm trọng

Một phản ứng không mong muốn nghiêm trọng là bất cứ một phản

ứng nào có thể dẫn đến:

- Gây tử vong

- Đe doạ đến tính mạng

- Để lại kết quả vĩnh viễn hoặc gây tàn tật / mất khả năng vận động chủ yếu

- Cần phải nằm viện

- Kéo dài thời gian nằm viện

- Thêm vào đó, các phản ứng gây nguy hiểm đến đối tượng tham gia nghiên cứu hoặc cần phải can thiệp để ngăn ngừa một trong những kết quả liệt kê như trên (ví dụ như ung thư xâm lấn hoặc ung thư ác tính, điều trị hồi sức trong phòng cấp cứu hoặc tại nhà do co thắt phế quản dị ứng; loạn thể tạng máu hoặc co giật mà không cần nằm viện)

Đối với mỗi tác dụng không mong muốn nghiêm trọng xảy ra, chủ nhiệm đề tài phải được thông báo trong vòng 24h

c) Đánh giá mức độ của các triệu chứng

Đối với các triệu chứng cơ năng:

1 Nhẹ: Là tác dụng không mong muốn xảy ra mà người tham gia nghiên cứu dễ dàng chịu đựng, gây ra sự khó chịu nhỏ và không ảnh hưởng đến các hoạt động hàng ngày

2 Trung bình: Là tác dụng không mong muốn gây khó chịu làm ảnh hưởng đến các hoạt động hàng ngày

3 Nặng: Là tác dụng không mong muốn xảy ra làm ngăn cản các hoạt động bình thường hàng ngày

Đối với các triệu chứng thực thể:

Mức độ nặng của sốt (nhiệt độ nách) được đánh giá như sau:

Nhẹ [37,50C - 380C ] : +

Vừa [>380C - 39,50C]: ++

Cao > 39,50C : +++

U cục: Đường kính :

1,5 cm: +

1,5 cm < đường kính < 3 cm: ++

≥ 3 cm: +++

11 Tiêu chuẩn chấp thuận:

• Không có sốc phản vệ

• Không có các phản ứng nặng

• Không có các phản ứng cơ năng mức độ trung bình xảy ra kéo dài trên

24 giờ

Đồng thời tỉ lệ phản ứng không mong muốn xảy ra trong nghiên cứu phải phù hợp với kết quả dự kiến dựa trên số liệu của những kết quả báo cáo

đã được công bố

12 Tổ chức thực hiện:

a) Tuyển chọn đối tượng:

- Lập danh sách các trẻ từ 8-10 tuổi cả 2 giới, khoảng 100 trẻ Chọn mẫu theo phương pháp ngẫu nhiên hệ thống với khoảng cách là 3 dựa trên danh sách đã lập, lần lượt từ số thứ tự đầu tiên, cứ 3 trẻ thì chọn 1 trẻ vào nhóm nghiên cứu để chọn được 33 trẻ

- Tổ chức tuyên truyền trực tiếp cho bố, mẹ kết hợp tuyên truyền tập trung và tại nhà của đối tượng, bao gồm giải thích về mục đích, ý nghĩa, nội dung nghiên cứu, quyền lợi, trách nhiệm của đối tượng tham gia nghiên cứu cho các gia đình có trẻ ở lứa tuổi 8-10 nằm trong danh sách lựa chọn

- Tổ chức ký phiếu tình nguyện cho bố mẹ hoặc người bảo trợ của trẻ

về việc đồng ý cho trẻ tham gia nghiên cứu sau khi đã đọc kỹ thông tin về vắc xin, bản mô tả quyền lợi và nghĩa vụ của người nghiên cứu

- Đối tượng được tổ chức khám sức khỏe trước khi tiêm vắc xin 2 ngày, và chỉ những đối tượng đủ tiêu chuẩn được đưa vào danh sách nghiên cứu, kết quả từ 33 trẻ đã chọn được 30 trẻ đủ tiêu chuẩn

b) Lựa chọn cán bộ y tế thực hiện tiêm phòng vắc xin:

• Là cán bộ y tế khoẻ mạnh, có tay nghề tiêm chủng thành thạo, không bị các bệnh nhiễm trùng ngoài da Có khả năng chẩn đoán và xử lý sơ bộ khi có sự cố (ví dụ: chẩn đoán và xử lý sốc theo đúng phác đồ điều trị của Bộ Y tế)

• Đã được tập huấn về công tác chuẩn bị, tiêm vắc xin và theo dõi sau tiêm trước khi tiến hành thử nghiệm

• Tuân thủ các quy định kỹ thuật: Bảo quản vắc xin đúng quy định; Kiểm tra sơ bộ lọ vắc xin trước khi tiêm về nhãn mác, màu sắc, ; Thực hiện quy trình vô trùng đúng kỹ thuật; Tiêm đúng liều, đúng đường tiêm và tuân thủ thực hành an toàn trong tiêm chủng (vệ sinh tay, quần áo bảo

hộ, dùng bơm tiêm vô khuẩn 1 lần v.v )

c) Địa điểm tổ chức tiêm:

- Có phòng tiếp đón để kiểm tra phiếu tình nguyện, bệnh án khám sức khỏe, kiểm tra thân nhiệt

- Bố trí phòng tiêm đủ rộng, thoáng, đủ ánh sáng, đảm bảo vệ sinh, có

đủ trang thiết bị và đồ dùng cần thiết phục vụ cho việc tiêm phòng và sơ cứu ban đầu, bao gồm:

+ Có đầy đủ bơm tiêm vô trùng theo số lượng người tiêm

+ Có hộp chống sốc và phác đồ điều trị với đầy đủ cơ số thuốc như qui định

+ Có hộp an toàn để đựng bơm tiêm đã sử dụng

- Bố trí phòng chờ theo dõi tại chỗ 30 phút sau tiêm, có đủ ghế ngồi, thoáng mát, đảm bảo vệ sinh

13 Tiến hành tiêm chủng

a) Bảo quản và vận chuyển vắc xin: