Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất thuốc tiêm đông khô methyl prednisolone natri succinat quy mô công nghiệp

Le Cong Nhudng Bdnh Thj Nggc Quynh Ha van Cudng Mai Tdng Ba Nguyen Van Long Ta Thi Thuy Hudng Ly Thi My Dung Phan Thj My Hodng Npi dung tham gia chinh Chu nhiem Thuky Nghien cuu

:<?c vA CONG NGHl: UBND TiNH BiNH Q|NH

CmfdNG TRiNH KHCN CA'p NHA Nl/dC KCIO

BAO CAO T 6 N G H 0 P KiT QUA KHOA HQC C 6 N G N G H | D U AN

HOAN THBlN QUI TRbfH C6NG N G H | SAN XUAT THUdc TI£M

D 6 N G K H 6 METHYLPREDNISOLON NATRI SUCCINAT QUY M 6

C6NGNGHI|P

KC10.DA04/06-10

Va quan chti tri dii an:

CONG TY D U O C - TRANG THIET BI Y Xi' BINH Dpffl

Chu nhi$m d l tki/dif im

TS LE CONG NHlfdNG

QUY NHdN - 2010

CHUONG TRINH KHCN CAP NHA Nl/6C KC 10

BAO CAO TONG HOP

KET QUA KHOA HQC CONG NGHE DE TAI/DU AN

HOAN THIEN QUI TRINH CONG NGHE SAN X U A T THUOC TIEM DONG KHO METHYLPREDNISOLON NATRISUCCINAT

QUY MO CONG NGHIEP KC10.DA04/06-I0

;/TdNGGlAMEK5c ' TdNGOlAMDdC

TS LE CONG N H U O N G

Ban chu nhiem chuang trinh Bo Khoa hoc va Cong nghe

QUY N H O N - 2 0 1 0

g?T5

CTY DUOC - TTBYT BD Dpc lap - Ty do - Hanh phuc

BAO CAO THONG KE KET QUA T H U C HIEN DE TAI/DU' AN SXTN

I THONG TIN CHUNG

1 Ten de tai/dy an; "Hoan thien quy trinh cong nghe sdn xuat thuoc tiem dong kho methylprednisolon natrisuceinat quy mo cong nghiep^

Ma sd de tai, dy an: KC10.DA04/06-10

Thuoc Chuomg trinh: Nghien ciru ung dung va phat trien cdng nghe phuc vu bao ve, chdm soc vd nang cao sue khde cdng ddng

Ten td chiic dang cdng tac: Cdng ty Dugc - TTBYT Binh Djnh

Dia chi td chuc: 498 Nguyen Thai hgc - Quy Nhon - Binh Djnh

Dia chi nha rieng: 31 Tang Bat Hd - Quy nhan - Binh djnh

3 Td chirc chii tri de tai/dy an:

Ten td chiic chu tri d l tai: CONG TY DUOC - TTBYT BINH DINH Dien thoai: 056.3847098 Fax: 056.3846846 E-mail: ctyduocbd(3)dng.vnn.vn Website: www.bidiphar.com

Dja chi: 498 Nguyen Thai hgc — Quy Nhom - Binh Djnh

Hp va ten thu trudng to chuc: NGUYEN VAN QUA

Sd tai khoan: 580.10.00.000.512

Ngan hang: Ddu Tu & Phat Trien Chi Nhanh Binh Dinh

Ten CO quan chii quan d l tai: UBND TINH BINH DINH

1 Thai gian thyc hien de tai/dy an:

- Theo Hgp ddng da ky kit: tir thang 01/2008 din thang 12/2010

- Thuc tl thuc hien: tir thang 05/2007 din thang 03/ndm 2010

- Dugc gia han (neu cd):

- Ldn 1 tir thang 12 nam 2009 din thang 03 nam 2010

2 Kinh phi va sir dung kinh phi:

a) Tdng sd kinh phi thuc hien: 7.298,569 tr.d, trong dd:

+ Kinh phi ho trg tir SNKH: 2.200,00 tr.d

+ Kinh phi tu cac ngudn khac: 5.098,569 tr.d

+ Ty le va kinh phi thu hdi ddi vdi du an (neu co): 65% so vdi kinh phi ho trg tu ngan sach SNKH

b) Tinh hinh cap va sir dung kinh phi tu ngudn SNKH:

1200

900

Thuc te a

Thdi gian (Thang, nam)

2008

2009

at dupe

Kinh phi (Tr.d)

1200

900

Ghi cha

(Sd de nghi quyet todn)

c) Ket qua su dung kinh phi theo cac khoan chi:

Nha xudng xay

dung mdi, cai tao

Kinh phi hd trg

cong nghe

Chi phi lao dgng

Nguyen vat lifu,

0

900,787 7.298,569

0

176

2.200

Ngudn khac 1.289,718

150

200

307,440 2.426,624

0

724,787 5.098,569

Don vi tinh: Trieu ddng Thuc te dgt dupe

- Ly do thay doi (neu co): Thyc te chi cua ngudn khac (nguon vdn ty cd cua cdng

ty cao horn ke hoach ban dau do cd mua them 1 may ddng khd cong suit ldn dl phuc vu san xuat

3 Cac van ban hanh chinh trong qua trinh thyc hien de tai/dy an:

2007 Phe duyet cac td chuc, ca nhan trung tuyen chu tri thyc hien cac dy an SXTN nam

2007 Phe duyet kinh phi 4 dl tdi, 2

du an SXTN bat dau thuc hien nam 2007 thupc chuong trinh KH&CN trgng diem cap nha nudc giai doan 2006-

2010 Hgp ddng nghien cim khoa hpc va phat trien cdng nghe

Cdng van xin lui thdi diem ket thiic du an

Viec dieu chinh thdi gian thuc hien du an KC.10.DA04/06-10

Khdng

Npi dung tham gia chu yeu

Sdn phdm cha yeu dat duac

Ghi chu*

Le Cong Nhudng Bdnh Thj Nggc Quynh

Ha van Cudng

Mai Tdng Ba

Nguyen Van Long

Ta Thi Thuy Hudng

Ly Thi My Dung

Phan Thj My Hodng

Npi dung tham gia chinh

Chu nhiem

Thuky

Nghien cuu

ky thuat ddng khd Hoan chinh cdng nghe

Danh gid tinh

an loan san pham Quy trinh SX Tham djnh quy trinh Theo doi do

dn djnh san pham d dieu kien lao hda Theo doi dp

dn djnh san pham d dieu kien thuc

Sdn phdm chu yeu dat duac

Cdng thirc

va ky thuat dong kho Day chuyen cdng nghe sdn xuat Ket qua danh gia

Quy trinh

SX, Ho so tham dinh

Hd so theo doi dp dn djnh

Hd so theo ddi dp dn dinh

Ghi chd*

6 Tinh hinh hgp tac qudc te:

(Not dung, thai gian, kinh

phi, dia diem )

Hdi thao gidi thieu san

pham, nam 2009,

20.000.000 vnd

Thuc te dgt dupe (Ndi dung, thai gian, kinh phi, dia diem )

Tham gia hgi thao:

"Hgp tac khoa hgc cdng nghe giira Vien ~ Trugng - Doanh nghiep san xuat va Kinh doanh dugc pham" thang 8/2008

Tham gia trien lam giai thieu san pham Hdi nghi Techmart Viet Nam ASEAN +3 nam 2009

(Cdc mdc ddnh gid chii yeu)

Thiet ke tdi uu hda cdng thuc

va cac thdng sd ky thuat ddng

khd

Xdy dung quy trinh san xuat

Tham djnh quy trinh san xudt

Ddnh gia do dn djnh d dieu

kiln lao hda

Danh gia dp dn dinh d dieu

kien thuc

Ddnh gia tinh an toan san

pham

Th&igian (Bat ddu, kit thiic

- thdng ndm)

Theo ke hoach 12/2007 den 05/2008 12/2007 din 05/2008 12/2007 den 05/2008 03/2008 den 12/2009 03/2008 den 12/2009 06/2009 den 10/2009

Thuc te dat duoc 05/2007 den 05/2008 05/2007 den 05/2008 05/2007 den 05/2008 07/2007 den 12/2008 07/2007 den 03/2010 06/2009 den 10/2009

Ngudi,

CP quan thifc hien

Ds Ha van Cudng

Ds Mai Tdng Ba

Ds Ta Thj Thuy Hudng

Ds Ly Thi

My Dung

Ds Phan Thi My Hodng PGS Nguyin Van Long

1 San pham KH&CN da tao ra:

a) San pham Dang 1:

Tieu chuan san

xuat thuoc tiem

01

0

Thuc te dgt duac

Thuc te dat duoc 1.000.000 lg

Bao cao theo doi do dn

dinh san pham a dieu

kien lao hoa

Bao cao theo doi do dn

djnh san pham d dieu

kien thuc

K i t qua danh gia tinh an

toan ciia san pham

Yeu cau khoa hpc can dgt

01

01

01

So luang, nai cong bd (Tap chi, nhd xudt bdn)

san xuat thuoc tiem

0

0

Thuc te dat dugc

0

I

Ghi chd

(Thdi gian ket thiic)

Ndm 2008 d) Tinh hinh dang ky bao hd quyin so hChi cdng nghiep, quyen ddi vdi gidng cay

1

Ghi chd

(Thdi gian ket thiic)

Bao ho nhan hifu hang hda e) Thong ke danh muc san pham KHCN da dugc irng dung vdo thuc t l

s6

TT

I

Ten ket qud

da dupe irng dung

SOLI MEDON

Thdi gian

Tir 2007 din 2010

Dia diem

(Ghi ro ten, dia chi nai img dung)

Cdng ty Dugc

- TTBYT Binh Dinh

Ket qud

sabp

1.000.000 Ip

2 Danh gia ve hifu qua do de tai, dy an mang lai:

a) Hieu qua ve khoa hpc vd cdng nghe:

Hien dai hda ngdnh cdng nghifp dugc Viet Nam: Du an nghien cuu thudc tiim ddng khd Methylprednisolone natri succinat Id tien de cho su hinh thanh va phdt trien day chuyen sdn xuat thudc tiem ddng khd tai Cdng ty Dugc - TTBYT Binh dinh, day la day chuyen san xuat dau tien tren ca nudc ve san xuat cac dang thudc tiem ddng khd

Hien day chuyen dang san xuat tren 15 san pham dugc cap phep luu hanh tren toan qudc, cac san pham cd chat lugng tuong duong vdi san pham ngoai nhap b) Hieu qua ve kinh te xa hdi:

San pham cua dy an (Soli medon) mang lai hieu qua ldn trong viec chu dgng ngudn thudc chiia benh cho nhan dan ma khdng le thugc vdo cac san pham ngoai nhap

Hieu qua cua san phdm du an mang lai (Solimedon): Gia ban 27.000d/lg 1.000.000 lg X 27.000 = 27.000.000.000 ddng

San phim nhap ngoai (SOLU - MEDROL):

15/09/2008 30/09/2009

22/11/2008

01/10/2009 20/03/2010

Hoan thdnh so vdi HD

Chii nhiem de tai «fc*5f)9GiAMB(5c

PHdTdNGGlAMDdc

MUC LUC

M d o A u trang 1 Chuong 1 TONG QUAN trang 3 1.1 Ky thuat dong kho trang 3 1.1.1 Khai niem, uu diem va han che trang 4 1.1.2 Qua trinh ddng kho trang 4 1.1.3 Cac yeu td anh hudng tdi do on djnhche pham dong kho trang 9 1.1.4 Phan img thuy phan trong thuoc ddng khd trang 10 1.1.4.1 Co che cua su thuy phan trang 10 1.1.4.2 Su thuy phan cua san pham ddng khd trang 14 1.1.4.3.Bien phap khac phuc su thdy phan ciia MPN trang 16 1.2 Tham dinh quy trinh san xuat trang 19 1.2.1 Khai niem, djnh nghla tham dinh trang 19 1.2.2 Ddi tugng tham dinh trang 20 1.2.3 Thdng so tham dinh trang 21 1.2.4 Loai hinh tham djnh quy trinh san xuat trang 22 1.2.4.1 Tham dinh trudc trang 23 1.2.4.2 Tham dinh tiep trang 23 1.2.4.3 Tham dinh lai trang 24 1.2.4.4 Tham dinh lui trang 24 1.2.5 Ngi dung tham dinh quy trinh san xuat trang 24 1.2.5.1 Ngi dung ciia ke hoach tham dinh trang 24 1.2.5.2 Ngi dung ciia chuong trinh tham dinh QTSX trang 25 1.2.6 Tham dinh mgt quy trinh san xuat thudc mdi trang 25 1.2.6.1 Quan niem day du ve tham dinh trudrc QTSX trang 25 1.2.6.2 Trien khai quy trinh vao san xuat trang 28 1.2.6.3 Du doan tinh huong xau nhat trang 29

1.2.7 Tham djnh quy trinh san xuat thuoc tiem ddng khd trang 29

1.2.7.1 Tham dinh quy trinh san xuat thudc tiem dong kho trang 30

1.2.7.2 Tham djnh theo phuomg phdp truyen thdng trang 30

1.3 Toi uu hda cong thirc/ quy trinh trang 31

1.3.1 Muc dich va y nghTa tdi uu hda trang 33

1.3.2 Lien quan giira tdi uu hoa va tham dinh QTSX trang 35

1.3.3 Mo hinh cdng thiic/ quy trinh trang 35

1.3.4 Tdi uu hda theo phuong phap truyen thong trang 36

1.3.5 Tdi uu hda va du doan boi phan mem thong minh trang 36

1.4 MPN va thudc tiem dong kho MPN trang 38

1.4.1 Cau tnic hda hpc trang 38

1.4.2 Tinh chdt vat ly trang 38

1.4.3 Tinh dn dinh hoa hgc trang 38

1.4.4 Dac tinh dugc dong hgc trang 40

1.4.5 Tac dung dugc ly trang 40

1.4.6 Chi dinh trang 41

1.4.7 Chong chi dinh trang 41

1.4.8 Lieu lugng, each diing trang 41

1.4.9 Che pham trang 41

1.4.10 Thudc tiem dong kho MPN trang 41

Chuong 2 N O I DUNG VA PHUONG PHAP H O A N THIEN trang 43

2.1 Quy trinh cdng nghe trien khai trong dy an: trang 43

2.2 Nhimg van de dy an can giai quyet ve cong nghe trang 48

2.3 Cong viec thyc hien de giai quyet nhimg van de dat ra trang 49

2.3.1 Khao sat lua chgn thanh phan cong thurc, pH, bao bi traiig 49

2.3.1.1 Khao sat chgn he dung moi trang 49

2.3.1.2.Khao sat chgnhedem trang49

2.3.1.3 Khao sat chgn ta dugc dgn tao khung trang 50 2.3.1.4 Khao sat chat bao quan trang 51 2.3.1.5 Khao sat pH trang 52 2.3.1.6 Khao sat anh hudng bao bi len che pham trang 52 2.3.2 Khao sat thdng sd ky thuat ddng khd trang 52 2.3.2.1 Khao sat thdi gian dong lanh trang 52 2.3.2.2 Khao sat thdi gian dong kho trang 53 2.3.2.3 Khao sat thdi gian say khd trang 53 2.3.2.4 Khao sat nhiet do ddng lanh trang 54 2.3.2.5 Nhiet do ddng khd trang 55 2.3.2.6 Khao sat nhiet do say khd trang 55 2.3.2.7 Ap sudt thdi ky dong lanh trang 55 2.3.2.8 Khao sat dp suat thdi ky ddng khd trang 55 2.3.2.9 Ap suat thdi ky say khd trang 56 2.3.3 Tdi uu hda cong thirc va thdng so ky thuat ddng khd bang phan mem thong minh INFORM v3.5 trang 56 2.3.3.1 Tucmg quan giira nghien ciru thi nghiem va qui

md san xuat cdng nghiep trang 56 2.3.3.2 Thiet ke md hinh thyc nghiem trang 58 2.3.3.3 Phuong phap phan tich nhan qua trang 61 2.3.3.4 Phuong phap toi uu hda cdng thiic/ quy trinh trang 61 2.3.4 Tham dinh quy trinh san xuat trang 62 2.3.4.1 Tham dinh md phong trang 62 2.3.4.2 Tham dinh theo phugng phap truyen thdng trang 66 2.3.5 Phuomg phap danh gia chat lugng san pham va xay dung tieu chuan cho che pham trang 67 2.3.5.1 Phuong phap danh gia chat lugng san pham trang 67

2.3.5.2 Nghien ciiu ap dung tieu chuan USP 29 cho

thuoc tiem ddng khd MPN trang 68 2.3.6 Phuong phap danh gia do dn dinh trang 68 2.3.7 Phuong phap danh gia tac dung cua che pham trang 69 2.3.7.1 Danh gia do an loan cua thudc trang 69 2.3.7.2 Phuong phap nghien cim tac dung chong viem, giam dau thuc nghiem cOa Soll-Medon trang 70 2.3.7.3 Xir ly sd lieu trang 74 2.4 Cac dieu kien trien khai dy an trang 75 2.4.1 Nguyen lieu trang 75 2.4.2 Thilt bj trang 76 2.4.2.1 Thiet bj san xuat trang 76 2.4.2.2 Thiet bj diing kiem nghiem trang 76 2.4.2.3 Thiet bj diing trong danh gia tac dung dugc ly trang 77 2.4.3 Phan mem trang 77 2.4.4 Dgng vat thii nghiem trang 77 Chuong 3 KET QUA DAT DUOC trang 78 3.1 Khao sat lua chgn thanh phan cdng thirc trang 78 3.1.1 Khao sat chgn he dung moi trang 78 3.1.2 Chgn he dem trang 78 3.1.3 Chgn ta dugc dgn tao khung trang 82 3.1.4 Chat bao quan trang 83 3.1.5 Ket qua khao sat thyc nghiem xac djnh pH trang 84 3.1.6 Ket qua khao sat anh hudng bao bi len che pham trang 86 3.2 Khao sat thuc nghiem xac djiih thdng so ky thuat dong khd trang 88 3.2.1 Thdi gian dong lanh trang 88 3.2.2 Thdi gian dong kho trang 89

3.2.3 Kit qua khao sat thdi gian sdy khd trang 90 3.2.4 Nhiet do ddng lanh trang 92 3.2.5 Nhiet do ddng khd trang 98 3.2.6 Nhiet do say kho trang 98 3.2.7 Ap suit thdi ky dong lanh trang 98 3.2.8 Ap suat budng giai doan ddng khd trang 98 3.2.9 Ap suit giai doan sly khd trang 100 3.3 Xac dinh cac dieu kien tdi uu ciia qua trinh pha che nham han che sy thuy phan va oxy hda dugc chat trang 101 3.4 Kit qua tdi uu hda thanh phan cdng thirc va QTSX trang 103 3.4.1 Mo hinh thi nghiem trang 104 3.4.2 Dir lieu thyc nghiem trang 104 3.4.3 Phan tich lien quan nhan qua trang 106 3.4.4 Tdi uu hda trang 111 3.3.4.1 Diiu kien toi uu hoa trang 111 3.3.4.2 Kit qua tdi uu hda trang 111 3.3.4.3 Diiu chinh thdng sd may ddng khd GZL-6 trang 112 3.5 Tham dinh quy trinh san xuat trang 116 3.5.1 Thim dinh cac thdng so trgng yeu trong qua trinh trang 116 3.5.2 Thim dinh md phdng trang 118 3.6 Theo doi do on djnh san pham trang 118 3.6.1 Do dn dinh ciia che pham thudc khi bao quan trong dieu kien lao hoa cap tdc trang 118 3.6.2 Do dn dinh cda thudc khi bao quan trong dieu kien

thyc trang 122 3.6.3 Do dn dinh ciia thudc khi pha lai thanh dung djch trang 124 3.7 Danh gia so sanh dgc tinh va tac dung khang viem ciia

Soli-Medon trang 125 3.7.1 Ket qua nghien cim ddc tinh cap cua Soli-Medon theo dudng tiem bap trang 125 3.7.2 Ket qua nghien cuu dgc tinh ban trudng dien ciia Soli -

Medon theo dudng tiem bap trang 126 3.7.2.1 Anh hudng ciia Soli - Medon tren sy tang trgng lugng tho thi nghiem khi diing dai ngay trang 126 3.7.2.2 Anh hudng ciia Soli - Medon ddi vdi dien tim thd thi nghiem khi dimg dai ngay trang 127 3.7.2.3 Anh hudng cda Soli - Medon ddi vdi mdt so chi tieu ve huyet hgc thd thi nghiem khi dimg dai ngay trang 129 3.7.2.4 Anh huong ciia Soli - Medon doi vdi mgt so chi tieu ve chirc nang gan, than thd thi nghiem dung dai ngay trang 132 3.7.2.5 Anh hudng cua Soli-Medon tren mo benh hgc tang gan, lach, than, da day thd thi nghiem khi diing dai ngay trang 136 3.7.3 Ket qua nghien cim so sanh tac dung chdng viem giam dau ciia Soli-Medon trang 139 3.7.3.1 Ket qua nghien ciiu tac dung chdng viem d p ciia Soli-Medon trang 139 3.7.3.2 Ket qua nghien ciru tac dung ire che viem man

thyc nghiem trang 143 3.7.3.3 Ket qua nghien cim tac dung giam dau ciia Soli-Medon tren to chuc viem trang 144 3.7.3.4 Ket qua nghien cuu tac dung giam dau cua

Soli-Medon trang 145 3.8 Nhan dinh ket qua trang 147 3.9 Cac san pham khoa hgc cdng nghe chinh ciia de tai trang 150 3.10 Tac dgng kinh te xa hgi traiig 151 KET LUAN va KIEN NGHI trang 153 TAI LIEU THAM K H A O trang 155 PHU LUC

Phu luc 1 Dir lieu tham dinh quy trinh san xuat ve khdi lugng trang 161 Phu luc 2 Biiu dd Shewhart R va XTB trang 164 Phu luc 3 Bieu dd cusum trang 167 Phu luc 4 Cac chi bao hieu nang trang 168 Phu luc 5 Sd lg khdng dat trong qua trinh ddng djch vao lg trang 169 Phu luc 6 Bieu dd Shewhart p trang 170 Phu luc 7 Dir lieu tham dinh trang 171

DANH MUC HINH VE, BANG, BIEU, SO DO

Hinh I.I Gian do pha cua nudc trang 5 Hinh 1.2 So dd ciia lg trong giai doan lam khd so cap trang 6 Hinh 1.3 So dd cac bien sd ciia cac giai doan trong chu trinh ddng

kho trang 8 Hinh 1.4 Tdm tat cac loai hinh tham djnh quy trinh san xuat trang 23 Hinh 1.5 So dd tdm tat ly thuyet he thdng va hop den trang 32 Hinh 1.6 Minh hga vai tro nghien ciiu va phat trien thudc trang 33 Hinh 1.7 Minh hga ba ITnh vyc dp dung cdng nghe thdng minh trang 34 Hinh 1.8 Do thj bieu dien quan he giii'a toe do phan img thiiy phan trang 39 Hinh 1.9 Dudng cong bieu dien sy chuyen vj acyl cda MPN trang 40 Hinh 2.1 Md ta tinh chat vat ly ddi vdi qua trinh ddng kho trang 58 Hinh 3.1 Dd thi bieu dien su phu thugc cua ham lugng

methylprednisolon cdn lai trong san pham ddng khd vao pH trang 85 dung djch trudc khi ddng khd

Hinh 3.2 Sac ki dd cda bdt ddng khd methylprednisolon natri succinat

pha theo B1 va B8 trang 86 Hinh 3.3 Cac xu hudng anh hudng cua X|, X2, X3, X4 va X5 tren yi trang 106 Hinh 3.4 Cac xu hudng anh hudng cua Xi, X3, X4 va X5 tren y2 trang 107 Hinh 3.5 Cac xu hudng anh hudng cua X|, X2, X3 va X4 tren y4 trang 107 Hinh 3.6 Cac xu hudmg anh hudng cua X| va X3 tren ys trang 108 Hinh 3.7 Minh hga anh hudng cua Xi va X3 tren yi trang 109 Hinh 3.8 Minh hga anh hudng ciia X2 va X3 tren y 1 trang 109 Hinh 3.9 Minh hga anh hudng ciia X4 va X5 tren yi trang 110 Hinh 3.10 Anh huong cua thudc nghien cCm tdi ty le % tang the tich

ban chan chugt d cac thdi diem sau gay viem trang 141 Hinh 3.11 Anh hudng ciia thudc nghien ciru tdi ty le lic che phii (%) trang 142

Sff do 1.1 Cac doi tugng tham dinh trong quy trinh san xuat trang 21

So do 1.2 Cac loai thong sd tham dinh trang 22 Sff do 1.3 Cac giai doan trong tham djnh mgt QTSX thudc mdi trang 27 So' do 1.4 Tdm tat quy trinh thiet lap md hinh nhan qua va tdi uu hda trang 37

Sff do 2.1 Trinh ty cac giai doan xii: ly nap nhdm trang 44

Sff do 2.2 Trinh tu cac giai doan xir ly nut cao su trang 45 So' do 2.3 Trinh ty cac giai doan xu ly lg thiiy tinh trang 46

Sff do 2.4 Cac c6ng doan bao che thudc tiem ddng khd MPN trang 47 Bang I.l Mdi lien quan giira nhiet do va dp suat hoi cua nudc da trang 7 Bang 2.1 Thanh phan dung mdi va ta dugc sir dung khao sat dung mdi trang 49 Bang 2.2 Thanh phan cdng thirc cho 3 thi nghiem khao sat chgn he

dem trang 50

Bang 2.3 Thanh phan cac cdng thirc thuc nghiem khao sat ta dugc dgn trang 51 Bang 2.4 Thanh phan cdng thiic nghien ciru tac ddng ciia nut cao su trang 52 Bang 2.5 Cac thdng sd qua trinh dong khd trang 54 Bang 2.6 Cac thong so dong kho cho cac qui trinh C13, C14 va C15 trang 55 Bang 2.7 Cac thong so qua trinh ddng khd khao sat ap suat ddng kho trang 56 Bang 2.8 Thong sd 2 may ddng kho nghien cim trang 57 Bang 2.9 Thiet ke md hinh thi nghiem trang 59 Bang 2.10 Bo tri cac bien sd dgc lap trang 60 Bang 2.11 Md hinh tham dinh trudc QTSX theo truyen thong trang 66 Bang 2.12 Nguyen lieu sii dung trong san xuat, nghien curu trang 75 Bang 2.13 Thiet bi diing kiem nghiem trang 76 Bang 3.1 Anh hudng cua dung moi den do tan va do trong ciia dung

dich pha lai tir bgt ddng kho trang 78

Bang 3.2 Do mat khdi lugng do say kho cua cong thirc khao sat A5,

A6 va A7 trang 79

Bang 3.3 Ket qua khao sat do ddng deu khdi lugng cua cdng thirc A6

va A7 trang 80

Bang 3.4 Ket qua khao sat pH cua cong thiic A6 va A7 trang 80 Bang 3.5 Ket qua dinh lugng tren 2 cdng thirc A6 va A7 trang 81 Bang 3.6 Bang ket qua khao sat chi tieu hinh thu'c, ham lugng va do

am, pH trang 82

Bang 3.7 Ket qua anh hudng cua pH tdi ham lugng MPN trang 85 Bang 3.8 Ket qua xac dinh % mat khdi lugng do say khd trang 87 Bang 3.9 % mat khdi lugng do say khd va ham lugng MPN cdn lai

cua ciing mdt cdng thirc (B18) trang 88

Bang 3.10 Thdi gian ddng lanh cda 3 mau nghien cim CI, C2 va C3 trartg 89 Bang 3.11 Thdi gian ddng khd ciia 3 mau nghien ciru C4, C5 va C6 trang 90 Bang 3.12 Do MKLDSK khi thay ddi thdi gian sly khd trang 91 Bang 3.13 Ket qua dinh lugng tren 6 cdng thiic thay ddi thdi gian say

khd trang 92

Bang 3.14 Ket qua do dien trd suat cua dung djch methylprednisolon

natri succinat trong I ml nudc cat pha tiem trang 93

Bang 3.15 Ket qua khao sat anh hudng nhiet ddng lanh len do mat

khdi lugng san pham trang 95

Bang 3.16 Ket qua khao sat pH cua cac quy trinh C13, 14 va 15 trang 96 Bang 3.17 Ket qua khao sat anh hudng ciia nhiet do dong lanh len

ham lugng che pham trang 97

Bang 3.18 Ket qua do nhiet ndng chay ciia 3 Id cdng thirc CTI trang 98 Bang 3.19 Do mat khdi lugng do say khd ciia 3 QT chay may CI6,

C17vaC18 trang 99

Bang 3.20 Kit qua dinh lugng tren 3QTC16,C17vaC18 trang 100 Bang 3.21 DO lieu thyc nghiem (dau vao cda phan mem FormRules) trang 105

Bang 3.22 Cac xu hudmg va muc do lien quan giii'a Xi va y, trang 106 Bang 3.23 Cac thdng sd cd dinh cho quy trinh chay may trang 112 Bang 3.24 Cac thdng sd thay ddi cho chuong trinh chay may trang 113 Bang 3.25 Danh gia so bg chat lugng 2 mau QTl va QT2 trang 114 Bang 3.26 Tdm tat cac chi tieu so sanh giOa 2 quy trinh trang 114 Bang 3.27 Nhiet do va thdi gian say khd thir cap trang 116 Bang 3.28 Tdm tat ket qua tham djnh cac thong so trgng yeu trang 117 Bang 3.29 Ket qua tham dinh md phdng trang 118 Bang 3.30 Ket qua danh gia do dn djnh d dieu kien lao hda cap tdc-

Bang 3.33 Ket qua danh gia do dn dinh d dieu kien thyc - Ld 0407 trang 122

Bang 3.34 Ket qua danh gia do dn dinh d dieu kien thyc - Ld 0507 trang 123

Bang 3.35 Kit qua danh gia do dn dinh d dieu kien thuc - Ld 0707 trang 124 Bang 3.36 Ket qua theo doi mdt sd chi tieu chat lugng cila dung djch

pha trang 125

Bang 3.37 Ket qua nghien ciru dgc tinh cap ciia Soli - Medon tren

chugt nhat trang trang 125

Bang 3.38 Anh hudng ciia Soli - Medon ddi vdi TLCT thd trang 126 Bang 3.39 Anh hudng cua Soli - Medon ddi vdi dien tim ciia thd d

dao trinh D,| (n =/O) trang 128

Bang 3.40 Anh hudng cua Soli - Medon ddi vdi sd lugng HC tho trang 129 Bang 3.41 Anh huong cua SoU - Medon ddi vdi HST thd trang 130 Bang 3.42 Anh hudng cda Soli - Medon ddi vdi sd lugng BC tho trang 131

Bang 3.43 Anh hudng cua Soli - Medon ddi vdi sd lugng TC thd trang 132 Bang 3.44 Anh hudng cua Soli - Medon ddi vdi hoat do SGOT thd trang 133 Bang 3.45 Anh hudng cua Soli - Medon doi vdi hoat do SGPT thd trang 134 Bang 3.46 Anh hudng cua Soli - Medon doi vdi creatinin thd trang 135 Bang 3.47 Anh hudng cua Soli - Medon doi vdi ure mau thd trang 136 Bang 3.48 Ket qua nghien cim ve md benh hpc cua gan thd trang 137 Bang 3.49 Ket qua nghien ciru ve md benh hgc ciia than thd trang 138 Bang 3.50 Ket qua nghien ciru ve md benh hgc ciia lach thd trang 138 Bang 3.51 Anh hudng ciia thudc nghien cuu tdi ty le % tang the tich

ban chan chugt d cac thdi diem sau gay viem trang 139

Biing 3.52 Anh huong ciia thudc nghien cim tdi ty le % ire che (1%)

phii viem cap ban chan chugt d cac thdi diem sau gay viem trang 140

Bang 3.53 Tac dung giam trgng lugng u hat (mg/lOO g) ciia Soli

-Medon trang 143

Bang 3.54 Anh hudng ciia thuoc nghien cira tdi nguong dau ciia td

chiic trang 144

Bang 3.55 Anh hudng ciia thudc nghien ciru tdi so con dau quan cua

chugt nhat trang trang 145

Bang 3.56 Anh hudng cua thudc nghien ciiu tdi thdi gian dap ling dau

ciia chugt nhat trang trang 146

Bieu do 3.1 Su bien thien dien trd theo nhiet do ciia dung djch Methyl

prednisolon natri succinat trong I ml nudc cat pha tiem trang 94

Dugc dien Viet Nam lan xuat ban thir 3

Thuc hanh tdt san xuat theo tieu chuan cua To chirc Y te the gioi

Huyet sac td

Hdng cau

Sac ky long hieu nang cao

Lieu chet 50% dgng vat thi nghiem

Methylprednisolon natri succinat

Mat khdi lugng do say khd

Nghien ciiu cua Nguyen Van Long va cgng su ve thudc tiem ddng khd Methylprednisolon natri succinat

MdoAu

Dong khd la qua trinh lam kho cac thudc va che pham sinh hgc d nhiet do thap, dudi cac dieu kien thich hgp, de loai trCr dung mdi bang each thdng hoa, nghla la thay ddi trang thai tir the ran sang the hoi, khdng qua the ldng Ky thuat ddng khd thudng dugc ap dung de san xuat thudc tiem, thudc diing cho nhan khoa, cac thudc sinh pham Cdng nghe nay cQng dugc diing de san xuat cac che pham chan doan va dang thudc udng the ran, khi mudn hoa tan nhanh [23], [28], [32] Phirong phap nay cdn dugc sir dung de san xuat vien nen ra nhanh, giup cho nhirng benh nhan khd nudt khi udng vien nen thdng thudng (thudng ap dung trong lao khoa, nhi khoa ) [I I], [23], [37]

Tuy nhien, phuomg phap ddng khd cQng cd mdt vai han che nhu: nhieu loai thudc mdi cd ban chat protein khdng dn djnh ve ly, hda hgc trong qua trinh ddng khd Mat khac, san pham ddng khd cd gia thanh tuong ddi cao so vdi cac che pham thdng thudng [28], [29], [49]

d Viet Nam, cho tdi nay hau nhu chua cd cdng trinh nao nghien cim trien khai cdng nghe ddng khd trong san xuat thudc quy md ldn, trir mdt vai cdng trinh ling dung cdng nghe ddng khd trong san xuat vaccin nhd viec nhap cdng nghe cua nuoc ngoai do cac dy an thugc ITnh vuc y te du phdng tdi trg Nam 2004 trudng Dai hgc dugc Ha Ngi da cd nhirng nghien cuu ky thuat ddng khd d qui md phdng thi nghiem [8] Trong khi dd, nhu cau ve cac che pham thuoc dong khd ndi chung, thudc tiem ddng khd ndi rieng, ngay mgt tang ddi hdi phai san xuat d quy md cdng nghiep

Thudc tiem Methylprednisolon natri succinat la mgt thuoc chong viem steroid dugc sir dung kha rgng rai tren lam sang, dac biet trong cac ca benh

cap cim Methylprednisolon natri succinat rat de bi thiiy phan, khdng ben d

d^ng dung dich nen thuoc dugc bao che dudi dang thuoc tiem dong khd va chi

-dugc pha lai thanh dung djch trudc khi tiem [8], [51] Nham dap irng nhu cau dieu trj trong nudc thay the dan thudc nhap ngoai cho che pham chira hoat chat nay, tren nen tang de tai nghien cim cua PGS.TS Nguyen Van Long nhung dugc hoan thien va img dung vao san xuat quy ind cdng nghiep, nang cao chat lugng va han diing phuc vu tdt hon cho cgng ddng chiing tdi thuc hien dy an: "Hoan thien quy trinh san xuat thudc tiem ddng khd

Methylprednisolon natri succinat quy md cong nghiep" vdi ba muc tieu:

1 Hoan thien quy trinh cdng nghe san xuat thudc tiem ddng kho Methyl prednisolon natri succinat 40mg/lg quy md cdng nghiep 10.000 Ig/me

2 Nang cap tieu chuan co sd tugng duong USP 28

3 Nang cao tudi thg cua thudc tren 24 thang

De dat cac muc tieu tren, dy an da thuc hien cac ngi dung hoan thien sau:

Hoan thien cdng thirc pha che thudc tdi uu nham chgn dugc dung mdi, ta dugc ddn, he dem, pH dung djch, dieu kien pha che phii hgp nham nang cao tudi thg ciia san pham vdi qui md cdng nghiep 10.000 Ig/me Hoan thien qui trinh cdng nghe ddng khd thudc: Lua chgn va xac dinh dugc thdng sd ky thuat ciia qua trinh ddng khd de san pham dat tieu chuan

ve cam quan, do am va cac tinh chat ly hda trong tieu chuan

San xuat thyc nghiem de tham dinh qui trinh san xuat tren 03 Id san xuat vdi qui mo 10.000 lg / Id, nham danh gia tinh dn djnh cua qui trinh va chuan hda qui trinh

Nang cap tieu chuan co sd tuong duong USP28

Xac dinh tudi thg ciia che pham

Danh gia tinh an tdan, dgc tinh va tac dung chdng viem giam dau cda chi pham so vdi san pham nggai nhap

Chuong 1 TONG QUAN

I.l Ky thu^t dong khd

1.1.1 Khai niem, iru diem va han che

Ddng khd la mdt qua trinh lam khd dung djch nudc da dugc ddng lanh

d nhiet do thap hon nhiet do otecti cua dung dich, dung mdi dugc loai true tiep tir pha ran khdng qua pha Idng dudi ap suat giam (thudng dudi lOOmmHg), thu dugc san pham khd [41]

Ky thuat ddng khd dugc nghien cdu phat trien, img dung trong dugc pham tir nhirng nam chien tranh the gidi lan thir 2, dimg de bao quan huyet tuong, san xuat penicillin va cac khang sinh khac Hien nay ky thuat ddng khd dugc ap dung kha rdng rai trong san xuat thudc tiem, thudc nhd mat va mdt sd cac dang thudc khac nhu he chat mang ddng kho diing trong nhan khoa (OLCS: The ophthalmic lyophylisate carrier system), vien nen ra nhanh, vi nang do ky thuat ddng khd cd nhieu uu diem [10], [14], [35], [39], [41]: Qua trinh lam khd dugc tien hanh d nhiet do thap nen han che dugc tdc dp phan img hda hgc phan huy dugc chat d mire rat thap

San pham khd thu dugc cd dien tich be mat rieng ldn nen se hod tan rat nhanh khi can hoa tan trd lai

Thuoc dugc phan lieu vao lg trudc khi ddng khd d dang dung djch nen dl dang dat dugc yeu cau ddng nhat ve ham lugng dugc chat trong timg don

vi san pham, ddng thdi giam thieu dugc sy nhiem cheo so vdi thudc dugc ddng vao lg d dang bgt

Giam thieu su oxy hda dugc chat do han che su cd mat cila oxy trong qua trinh san xuat do san pham dugc lam khd trong mdi tnidmg chan khdng va viec ddng lg cung dugc thuc hien trong chan khdng hoac dudi ap luc cda khi tro dua vao khi ddng nap lg [28], [32]

Vdi cac tm diem tren, phuong phap ddng khd dugc ap dung vdi cac dugc chat de bi thiiy phan, dugc chat it tan, dugc chat nhay cam vdi nhiet Tuy vay, ky thuat ddng khd cung cd nhirng han che:

Mdt sd protein cd the bj pha huy bdi qua trinh ddng lanh hay qua trinh lam khd

Do dn dinh ciia thudc d trang thai ran cd the phu thugc vao dang ket tinh hay vo djnh hinh cua dugc chat trong san pham, neu qua trinh ddng khd tao ra chat ran vd djnh hinh va dang nay khdng dn djnh thi san pham se khdng dat chat lugng nhu mong mudn

Gia thanh tuong ddi cao, thiet hi phirc tap

1.1.2 Qua trinh ddng kho

Qua trinh ddng khd mgt che pham thudc dugc trien khai nhu sau: sii dung mgt dd chira bang chat lieu khong cho nudc tham qua, ben tren cd nap day, nap day cd cau tao dac biet cd the cd mdt hoac nhieu khe d phan chan nap Cac khe nay phai du ldm cho phep nudc bdc hoi cd the thoat ra nhung nhd de dam bao vat lieu dugc giii ben trong dd chda

Mdt chu trinh ddng khd gdm 3 giai doan: lam ddng, lam khd so cap va lam khd thir cap Trong giai doan thir nhat, djch dugc lam lanh cho tdi khi dong hoan toan Giai doan nay cd anh hudng it nhat trong viec tach nudc tir dung djch Giai doan thii 2 thudng dugc thyc hien dudi dieu kien hdt chan khdng va cung cdp nhiet cho san pham cho din khoang -15 °C (dudi 0 °C) [14], bao gom su loai bd hau het nuoc bang sy thang hoa cda nudc da trong san pham Giai doan sau ciing la de loai bd nudc hap phu va thuong thyc hien

d nhiet do san pham tuong ddi cao nhung thap hon nhiet dp ndng chay tir I0°C [23], [41] de dat dugc hieu nang loai bd nudc tdi da Nhu vay qua trinh dong kho dugc thuc hien 6 nhiet do thap hon sy say phun, do do nd dugc xem nhu it pha hiiy cau triic cila cac phan tii thudc, dac biet doi vdi san pham protein Ngoai ra, viec kiem soat do vd khuan, cac phan tii la va do chinh xac

5-phan lieu thudng de thuc hien hem trong quy trinh chi bien san pham ddng khd Vi vay mac dii vdn dat tien va tieu tdn nang lugng cao, ddng khd thudng

la phuomg phap dugc chgn lya cho cac san pham protein [32], [35], [41] Ban chat cua qua trinh ddng khd cd the dua tren su phan tich gian dd pha cua nudc (Hinh 1.1) [8], [14]

Nluado (DOC) Hinh 1.1 Gian dd pha cua nudc

* Ngudn: theo Nguyen Van Long (2004) [8]

Dudng OA bieu dien quan he giira ap suat va nhiet do ndng chay Duong OB bieu dien quan he giira ap suat va nhiet do sdi Dudng OC bieu dien quan he giira ap suat va nhiet do thang hoa Tai diem O (0,0098''C; 4,58mmHg), bieu dien mgt trang thai dac biet ciia he: Ba pha ran - long - hoi ciing tdn tai d trang thai can bang Qua trinh ddng khd xay ra dudi diem khdng, nudc se chuyen true tiep tir pha ran sang pha hoi ma khong qua pha Idng trung gian [4], [14], [28]

Cd the chia qua trinh ddng kho thanh ba giai doan [13], [14], [23], [28]: ddng lanh, lam kho so cap, lam khd thii cap

Giai doan ddng lanh:

La giai doan dau tien cua qua trinh ddng khd, o giai doan nay phan Idn nuoc dugc tach ra khdi dugc chat va ta dugc, he tach thanh nhieu pha Kit thiic giai doan nay se tao ra trang thai ket tinh, vo dinh hinh hoac ket tinh ket hgp vdi vd djnh hinh

Giai doan lam khd so cap:

Ket qua cua qua trinh lam khd so cap the hien d do day cua Idp bang giam xudng cdn do day ciia san pham khd tang len (Hinh 1.2) [8], [14]

• TOlBdPHAWfJGLMGTU

HL/ftJGCOA NHIET

VAOOCHUV&IMHd J l

- M A T P H A N C A C H T H A N G H O A

Hinh 1.2 So do cua lg trong giai doan lam khd so cap

* Ngudn: theo Nguyin Van Long (2004) [8]

Nudc da tao thanh trong giai doan ddng lanh se thang hoa tryc tiep d dieu kien ap suat cua budng ddng khd dudi dp suat hoi cua nudc da va nhiet

do ciia gia do trong khoang tir - 30"C din + 10°C [8], [14]

Bang 1.1 Moi lien quan giiia nhiet do va ap suit hoi cua nudc da

* Nguon: theo Nguyen Van Long (2004) [8]

Can duy tri nhiet do cua san pham khdng vugt qua - 1 S'C, ap suat buong thdng thudng duy tri tir 0,05 mmHg (0,0665mbar) den 0,2mmHg (0,2660mbar) trong qua trinh ddng khd

Giai doan lam khd so cap thudng la giai doan tieu tdn nhieu thdi gian nhat trong qua trinh ddng khd Viec tang nhiet do san pham trong sudt giai doan lam khd so cap se giam dang ke thdi gian cua giai doan lam kho so cap

vai quy djnh ap suat buong co dinh Vi the, mdt qua trinh tdi uu phai thao tac

gan nhiet do san pham cho phep den mire toi da, nghia la Tc (nhiet do pha vo cau true) ddi vdi he vo dinh hinh hoac Te (nhiet do otecti) ddi vdi he ket tinh

va luc nay, san pham cd hinh dang banh xdp co tinh khOr nudc tdt va hinh thirc chap nhan dugc [29]

Giai doan lam khd thii cap:

O giai doan nay, lugng nudc khdng ddng lanh, lugng nudc hap phu trong cot se dugc loai ra khdi san pham

Khi cac tinh the nudc da dugc loai khdi san pham do su thang hoa tryc tiep thi nhiet do cda san pham se tang len rat nhanh, do nhiet cung cap cho qua trinh thang hoa khdng cdn can thiet nhung nhiet van tiep tuc dugc cung cap cho san pham, lam cho nhiet do cda san pham tang len cao hem nhieu so voi nhiet do trong giai doan lam khd so cap

Muc tieu ciia giai doan lam khd thir cap la giam ham am cdn lai tdi mire tdi uu, thudng dudi 1 den 2 % de dam bao do dn djnh cua che pham trong qua trinh bao quan va liru thdng

So dd bieu dien nhiet do ciia san pham, nhiet do gia dd cung ap suat

budng trong giai doan ddng lanh, lam khd so cap va lam khd thii cap (Hinh

1.3)

Nhiet dp gia

Hinh 1.3 So do cac bien so cua cac giai doan trong chu trinh dong khd

* Ngudn: theo Louis Rey (1999) [32]

1.1.3 Cac yeu to anh hudng tori do on dinh ciia che pham ddng kho

Mgt che pham thudc dong khd phai cd cac dac tinh: d dang banh thudc,

on dinh trong thdi gian dai, thdi gian hda tan lai ngan, duy tri dugc nhirng dac tinh gdc cda dang ban dau (tinh chat cua dung djch, cau tnic ciia protein hay kich thudc tieu phan cua hdn dich)

Cd rat nhieu yeu td anh hudng tdi do dn djnh ciia mgt che pham thudc ddng kho, bao gdm:

Cong thirc cua dung dich dong khd:

Mire do thay ddi ve cac dac tinh vat ly va hda hgc xay ra trong cac giai doan ddng lanh va lam khd ke tiep nhau tiiy thudc vao thanh phan cua dung dich ddng khd Vi du: khi diing Manitol vdi ndng do dam dac va vdi mdt lugng ldn, neu xay ra qua trinh ket tinh co the dan tdi hau qua lam nirt vo lg Khi san pham o dang vd dinh hinh sau qua trinh ddng lanh, neu nhiet do lam khd Idn hon nhiet do pha vd cau true cua san pham thi dung dich ddng lanh se chay va mat cau tnic da thiet lap, hien tugng pha vo cau triic dd cd the nhan biet qua su co lai cda banh thudc hoac mat han cau true cua banh thudc [14], [25], [41]

Dac tinh cua bao bi tryc tiep:

Bao bi ddng vai trd ngan can hoi nudc xuyen qua nen yeu cau phai kin, kbit [108]

Cac thdng sd ky thuat:

Nhiet lugng can thiet cho su thang hoa khoang 670 calo/g trong qua trinh ket hgp sy truyen nhiet va su chuyen khdi Nhiet dugc truyen do tiep xiic bi can trd bdi khay kim loai sir dung, be day cua day lg, be day Idp san pham dong lanh Sy truyen nhiet do tiep xiic phu thugc vao ap suat budng dong kho nen viec kiem soat ap suat rat quan trgng de duy tri su dong nhat giira cac 16 san xuat Su truyen nhiet do doi luu khdng dang ke Birc xa nhiet

nhd nhung ciing c6 y nghia, ddng gdp vao tdng lugng nhiet truyen cho san phim [12], [14], [23], [40], [41], [43], [52]

Do chuyen khdi trong qua trinh ddng khd chinh la lugng nuoc tir qua trinh thang hoa dau tien qua nhirng ke hd ciia ldp chat ran khd, khoang trdng cua lg, khe hd cua nut va budng ddng khd tdi bd phan ngung tu

Thiet bj dong kho:

Loai thiet bj ddng khd di kem vdi kha nang dieu khien nhiet do va dp suat gan vdi cac thiet bj kiem tra, kha nang ciia bd phan ngung tu cd tac ddng rat Ion den khdng chi cdng suat ma ca chat lugng ciia san pham thu dugc

Dieu kien bao quan:

Ham lugng nudc cdn lai trong che pham ddng khd, la mgt dac tinh chinh cua san pham cd lien quan ldn den do dn dinh vat ly va hda hgc cua che pham, dac biet vdi cac chat ran vd dinh hinh Cac che pham dong khd thudng dugc bao quan d nhiet do dudi nhiet do chuyen hoa thily tinh cua nd va nhiet

do chuyen hda thuy tinh cd lien quan true tiep vdi ham am ciia che pham Khi nhiet do chuyen hda thiiy tinh giam, do tac dgng ciia nhiet do bao quan, cd the dan tdi khdng dn dinh ve trang thai vat ly nhu banh thudc co lai hay bi nat va thiic day tdc do cua cac phan ling hda hgc lam cho che pham khdng on djnh [14], [54]

1.1.4 Phan irng thiiy phan trong thuoc dong kho

Mgt trong nhirng nguyen nhan thuang gap nhat lam cho dugc chat khdng ben viimg la phan ling thuy phan Trong rat nhieu trudng hgp, nudc gift vai trd quan trgng nhat ddi vdi phan ling nay Trong thudc tiem ddng khd MPN phan limg thiiy phan xay ra khi thudc cdn d dang dung dich va van dien ra d dang ddng khd neu cdn ham am ldm

10

1.1.4.1 Cff che ciia sy thiiy phan

Ban chat hda hgc cua sy thuy phan chu ylu la ban chit hda hgc cua nguyen tii carbon ai dien tir (thudng carbon nhdm carbonyl) vdi mgt nhdm chuyen dich de Cac trudng hgp thudng gap la acetal, ketal, hemi-acetal, hemi - ketal, imid, alkylhalid, phosphate ester va sulfat ester, o day nhdm carbonyl khdng hien dien mac du nhirng nhdm nay it gap trong cac hgp chit lam thuoc [19], [54]

Ban chat cua nhom chuyen djch, su cd mat cda chat xiic tac acid hoac base, tinh ai dien tii ciia nhom carbonyl (hoac trung tam khac) the hien vai trd

CO ban trong qua trinh phan irng thuy phan Co che chung ciia phan irng dugc trinh bay nhu sau, nhdm OH- tac ddng nhu mdt tac nhan ai nhan va L la nhdm chuyen djch (tich dien hoac trung hoa) Phan img nay ciing cd the dugc phan loai nhu la sy chuyen djch acyl thanh nudc (hoac hydroxyd):

R X R-^OH

Bdi vi sy tach nudc lien quan den viec mat mdt nhdm chirc, do dn dinh cda phan tu loai ra se tac dgng den kha nang phan irng Vi ly do nay, cac amid ndi chung it bi phan irng thiiy phan hon cac ester bdi vi nhdm R2N- ndi chung

on djnh horn nhdm RO- Vai nhdm chiic dac biet nhay cam vdi su thiiy phan,

cd the dan den sy bat dn dinh do thiiy phan tham chi ngay ca khi khdng cd chat xiic tac Nhiing nhdm nay bao gdm cac acetal, cac ketal, hemi-acetal, hemi-ketal, cac imid, phosphat ester va sulfat ester Bdi vi cd nhieu yeu td lien quan nhu cau tnic hda hgc ciia mgt thudc, mdi trudng, dang bao che, nhirng yeu td lam tang phan irng thily phan.Vi vay, can han che trong qua trinh xay dung cong thurc dung djch ddng khd [19], [54]

Toe do thdy phan khi khdng cd chat xiic tac xay ra cham, do dd hau hit kha nang phan ling thudng lien quan vdi xuc tac Vi du, su thuy phan ester

_ —

xuc tac enzym hoac hda hgc Dieu nay cung dung ddi voi cac amid vd hoat, trong khi do doi vdi cac imid, sir thuy phan de dang xay ra ma khdng can xuc tac Chudi thir tu kha nang phan ii'ng thiiy phan nhu sau: RC=NR > RCO2COR' > RCOSR > RCO2R' > RCONH2 [19], [54]

a) Su xuc tac base

Phan ling thuy phan nay phu thugc vao pH cua dung djch Xuc tac base ndi chung, phu thugc vao ndng do base toan phan, bao gom hydroxyd Hai dang nay cd the dugc phan biet bang each do tdc do phan irng d ciing pH nhung ndng do dem khac nhau

Hau het cac trudng hgp thiiy phan xuc tac base deu lien quan den nhdm hydroxyd phan limg vao mgt nhdm carbonyl de tao ra mgt chat trung gian tir dien Chat nay sau dd bj loai bd de cho mdt nhdm djch chuyen anion va mgt acid carboxylic

•X / OH R ^ ^ O H

b) Su xuc tac acid

Su xuc tac acid la sy xuc tac bdi ion hydro, c6 the lien quan su tach rdi ciia nhdm chuyen djch, hoac ddi vdi trudng hgp ester, su tach rdi cua lien ket alkyl - oxy, nhom alkyl co the tao ra mgt carbon ben vOmg Ndi chung, cac co che xiic tac acid cd tinh thuan nghjch de cac san pham cd the cham phan ling khi chiing hinh thanh

Co che thong thudng nhat ddi vdi sy thiiy phan xiic tac acid ciia mgt dan xuat acid carboxylic dugc ggi la AAC2 cho phan tCr doi tach acyl, xuc tac acid, dugc trinh bay nhu sau:

12

.J^

OH

OH I 'IP» R - + - 0 H R ^ C

R'XH

c) Anh hudng cua pH

Qua trinh thiiy phan ciia nhieu dugc chat dugc xuc tac bdi pH, nghTa la khi nong do [H3O]* va [OH]' cao Cung cd nhieu dugc chat ben vtrng dn djnh trong khoang pH tir 4 - 8 De duy tri pH tdi uu, ngudi ta sir dung cac he dem thich hgp nhu: acetat, citrat, lactat, phosphat va ascorbat [19], [54] Cac dugc chat cd tinh acid yeu hoac base yeu hau het deu de tan d dang ion hoa, nhung chiing thudng khdng ben va de bj thuy phan Mdt sd dugc chat mac dii cd ban chat gidng nhu vay, nhimg lai it tan ngay ca khi 6 dang ion hda Trong trudng hgp nay ngudi ta thudng diing mgt hdn hgp dung mdi than nudc nham tang tinh dn djnh ciia dugc chat do:

Han che qua trinh ion hda

Lam tang do tan ciia dugc chat

Lam giam hoat tinh cua nudc va giam tinh phan cyc cua dung mdi Phan ling thuy phan thudng xay ra 0 cac hgp chat cd lien kit linh dgng, chang han nhu: lactam > ester > amid > imid

Mgt so dieu kien lam tang phan img thuy phan can phai chii y trong qua trinh xay dung cdng thirc ciing nhu trong qua trinh san xuat, bao quan thanh pham:

Su cd mat cua kiem hoac vet kiem

Is

Nudc

Cac ion kim loai hda tri 2 nhu sat, ddng

Qua trinh thuy phan ion xay ra nhanh hon thiiy phan cac phan tii Nhiet do

Anh sang

Do phan cyc ciia dung mdi

Ndng do dugc chat cao

1.1.4.2 Sy thiiy phan ciia san pham dong kho

Ddng kho la mdt phuomg phap phd bien de dn djnh thudc khdng ben trong dung dich [29] Nguyen lieu ddng khd dugc san xuat cd the d dang ket tinh hoac dang vd dinh hinh Thudc ket tinh noi chung ben ve phuong dien hda hgc hon nhieu so vdi dang vd dinh hinh cua nd [39] Tuy nhien, nguyen lieu vd dinh hinh thi de tan hon, khi dua vao mdt cdng thiic ket tinh khdng hoan chinh cd the giam nhirng ty le thuy phan [29] Trong nhieu trudng hgp, bat ke nhu the nao (dac biet la vdi nhiing chat dam), gan nhu khdng the ket tinh mdt thudc trong sudt qua trinh ddng khd Da sd nhirng thudc ddng khd thuong mai thi hau nhu chac chan la dang vd dinh hinh hoac mgt phan vo djnh hinh Thudc ddng khd thudng chiia mgt lugng nudc cdn lai tuong ddi thap (khoang 1- 5% khdi lugng) Tuy nhien, lugng nudc nay van cd the gay ra

su thuy phan thudc mgt each dang ke (ldn hon khoang 0,2% khdi lugng) Mdt

sd dugc chat de bi thuy phan trong qua trinh ddng khd bao gdm cac peptid va cac protein, cac ester (vi du Aspirin, Methylprednisolon natri succinat, Moexipril, Heroin), P- lactam, va cac Carbonhydrat Mac dii phan ung thuy phan cd the xay ra, nhin chung tdc do cua phan img thuy phan d trang thai ddng khd thap horn dang ke so vdi trong dung dich Cd 3 bien sd anh hudng dang ke den mire do thuy phan can dugc xem xet trong khi xay dung cdng thirc ddng khd la:

14

a) Ham lugng nudc

Mire do phan irng thuy phan giam khi ham lugng nudc thap Tuy nhien, mdi quan he giua ham lugng nudc va mire do thuy phan tuong ddi phirc tap Khi nudc la mgt chat phan ling don dgc, mdi quan he tuong quan giira ty le nuoc va tdc do phan irng quan sat dugc Sy thay ddi ham lugng nudc, thudng chd yeu de thay doi nhirng thudc tinh tu nhien ciia nguyen lieu nhu tinh chuyen dgng phan tii, pH mdi trudng Ddi vdi mgt san pham mdi nghien ciiu, nen dat chi tieu ham lugng nudc dudi 1% khdi lugng de han che tdi thieu phan ling thuy phan Khi mgt ta dugc tao khung ket tinh (nhu mannitol hoac glycin) dugc su dung, nudc tdn tai se tap trung trong thudc nhieu hon so vdi ham lugng nudc trung binh do dugc trong cdng thirc [28], [30], [54] b) pH ciia dung dich trudc khi ddng khd

Kha nang phan ling cua nhirng thanh phan cdng thirc ddng khd thudng phu thudc pH cda dung djch trudc khi ddng khd Tuy nhien, khi mgt mdi truang khdng cd nudc nhu trong san pham ddng khd, thudng cd nhiing sy thay ddi trong pH (so vdi pH co do ben tdi da ddi vdi phan ung thuy phan) [36], [45] Thdng thudng, pH cua dung dich trudc khi ddng khd va dung djch pha lai tir bgt ddng khd gan gidng nhau Tuy nhien, neu mgt acid hoac base de bay hoi (nhu HCl) dugc su dung de dieu chinh pH, trong qua trinh ddng khd

CO the ddn tdi sy thay ddi pH dang ke

c) Ta dugc

Ta dugc cd the tao sy dn dinh khac nhau hoac anh hudmg len hoat chat lam mat dn dinh Nhirng tac nhan khdng hinh thanh mgt pha don ddc vdi hoat chat se it anh huong len do dn dinh, trii khu vyc cd vach ngan cua nudc trong

he thdng Khi nao ta dugc tao khung d trong cung mgt pha vdi boat chat, se

dn djnh neu lam giam hoat tinh ciia nudc, hojc lam giam tinh chuyen ddng cue bg bang each lam tang Tg (nhiet do chuyen dich kinh) cila thudc va bang

15

each do lam giam di the tich ty do ciia nudc Ngugc lai, nhirng chat cho them vao lam giam do dn dinh dugc chat neu chiing tang them hoat tinh cua nudc hoac tang them tinh chuyen dgng bdi su giam Tg [36] Ta dugc vd djnh hinh tao khung pho bien nhat trong sd ta dugc dimg trong cong thii'c ddng khd la sucrose, ta dugc nay thudng tang do on djnh nhirng dugc chat de bj thiiy phan, cd the do giam bdt the tich nudc ty do Mac dii ta dugc dem cd the xuc tac phan img thuy phan dugc chit ddng khd, he dem lya chgn thudng dugc dieu chinh cho mgt kha nang kit tinh thap va nhiet do phd vo cao Su ket tinh cua mdt thanh phan dem trong sudt qua trinh ddng lanh thi thudng khdng mong mudn bdi vi nd cd the dan den nhirng sy thay ddi pH dang ke [54] Dem phosphat la mdt trong cac dem phd bien nhat dugc diing trong dung dich thudc, nd cd kha nang ket tinh cao, nhung cd the lam tang toe do phan img thuy phan dugc chit [15], [53]

1.1.4.3 Bien phap khac phuc sy thiiy phan ciia Methylprednisolon natri succinat

Viec bao quan che pham d trang thai khd (sau khi ddng khd) giii cho thudc dn djnh trong qua trinh bao quan Tuy nhien, dugc chat van cd the bj thuy phan hay phan huy vdi ty le kha cao ngay trong qua trinh ddng khd dung djch neu thanh phan cila dung djch dem ddng khd khdng giam thieu hay khdng ban che dugc sy thdy phan dugc chat Vi vay viec nghien ciiu xay dyng cdng thiic dung dich dem ddng khd va do am cdn lai cd vai trd quyet dinh

Trong thiet ke cdng thiic thuoc tiem dong khd cd dugc chat de bj thuy phan can dac biet chii y tdi tac dgng cila ba thanh phan trong cdng thiic la: ty

le nudc trong hdn hgp dung moi, pH cda dung dich, ta dugc va bao bi Nhu vay, de han che sy thiiy phan trong bao che thudc tiem ddng khd Methylprednisolon natri succinat phai:

16

a) Han che thdi gian thuoc d dang dung djch

Nudc la mdi trudng thuy phan ddi vdi rat nhieu dugc chat co cac lien ket hoa hgc de bi thuy phan nhu este, lacton, lactam Mgt trong nhimg bien phap han che thdy phan dugc chat la lam giam ty le nudc trong hdn hgp dung mdi bang viec su dung cac chat dung mdi khan ddng tan vdi nudc nhu: propylenglycol, ethanol, glycerin, de thay the mgt phan hoac toan bd lugng nudc trong dung djch se ban che dang ke su thiiy phan ciia dugc chat [25] Tuy nhien cac dung mdi ddng tan vdi nudc cd the gay kich irng chd tiem hoac lam tang dgc tinh ciia thuoc khi diing vdi lugng ldn hodc vdi ndng do cao

Neu thudc tdn tai dudi dang dung dich d nhiet do tren 25 C thi se cd su chuyen djch acyl va sy thiiy phan este hda nen khdng ben; do do thdi gian tdn tai thudc dudi dang dung djch cang ngdn cang tdt [19], [54]

b) pH cua dung djch trudc khi ddng khd:

Thudng thi pH cua dung djch ddng khd va pH ciia dung djch hda tan trd lai tir banh thudc ddng khd la tuong tu nhau Tuy nhien neu sir dung acid hoac base de bay hoi de dieu chinh pH ciia dung dich trudc khi ddng khd thi pH cd the thay ddi dang ke bdi qua trinh ddng khd [14], [52]

pH cua dung dich thudc tiem ndi chung va pH cua dung djch ddng khd can dugc dieu chinh tdi mdt gia tri hoac mdt khoang gia trj nao do vira ldm tang dugc do tan hay duy tri dugc do tan cua dugc chat, vira gitt cho che pham cd do dn djnh cao nhat, lai vira it kich img, it gay dau luc tiem va vira dam bao dugc sinh kha dung cila thudc Nhung uu tien hang dau van la lya chgn khoang gia trj pH thich hgp dam bao dugc su dn djnh cua dugc chat ngay trong qua trinh san xuat ciing nhu trong qua trinh bao quan che pham den khi sii dung

De lya chgn gia tri pH thich hgp cho mgt dung djch tiem, ngudi ta thudng nghien cu'u thilt lap dudng cong bieu dien su phu thudc cua tudi thg

77