Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin rotavin m1 sống giảm độc lực, uống phòng bệnh tiêu chảy cho trẻ em ở việt nam

Tổ chức phối hợp thực hiện đề tài, dự án: Nội dung tham gia chủ yếu Sản phẩm chủ yếu đạt được Ghi chú* 1 Viện Vệ Sinh Dịch Tễ Trung ương Viện Vệ Sinh Dịch Tễ Trung ương - Thực hiện thự

CHƯƠNG TRÌNH KHCN CẤP NHÀ NƯỚC KC10/06-10

BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI

Tên đề tài: Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 sống giảm độc lực, uống phòng bệnh tiêu chảy cho trẻ

em ở Việt Nam

Mã số: KC.10.33/06-10

Chủ nhiệm đề tài/dự án Cơ quan chủ trì đề tài/dự án

(ký tên) (ký tên và đóng dấu)

PGS.TS Lê Thị Luân PGS.TS Nguyễn Đăng Hiền

Ban chủ nhiệm chương trình Bộ Khoa học và Công nghệ

(ký tên) (ký tên và đóng dấu khi gửi lưu trữ)

9202

Hà Nội - 2012

BỘ Y TẾ

TRUNG TÂM NGHIÊN CỨU SẢN

XUẤT VẮC XIN VÀ SINH PHẨM Y TẾ

CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

Hà Nội, ngày 15 tháng 4 năm 2012.

BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI

I THÔNG TIN CHUNG

1 Tên đề tài/dự án: Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 sống giảm độc lực, uống phòng bệnh tiêu chảy cho trẻ em ở Việt Nam

Mã số đề tài: KC10.33/06-10

Thuộc: Chương trình “Nghiên cứu phát triển và ứng dụng công nghệ phục

vụ bảo vệ chăm sóc và nâng cao sức khỏe cộng đồng”, mã số KC10/06-10

2 Chủ nhiệm đề tài/dự án:

Họ và tên: Lê Thị Luân

Ngày, tháng, năm sinh: 17/5/1962 Nam/ Nữ: Nữ

Học hàm, học vị: Phó Giáo sư, Tiến sĩ

Chức danh khoa học: Nghiên cứu viên chính Chức vụ: Phó Giám đốc Điện thoại:Tổ chức:39713049 Nhà riêng:38628528 Mobile:0904001727

Fax: 438213203 E-mail:luanpolyvac@gmail.com hoặcpoliovac@fpt.vn

Tên tổ chức đang công tác: Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm Y tế

Địa chỉ tổ chức: 135 Lò Đúc, Hai Bà Trưng, Hà Nội

Địa chỉ nhà riêng: Phòng 303 Khu tập thể Viện kiểm sát 622/11

Minh Khai, Hai Bà Trưng, Hà Nội

E-mail: poliovac@fpt.vn hoặc duansoi@fpt.vn

Website: polyvac.com.vn

Địa chỉ: 135 Lò Đúc, Hai Bà Trưng, Hà Nội

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: Nguyễn Đăng Hiền

Số tài khoản: 93101186

Ngân hàng: Kho bạc Nhà nước Hai Bà Trưng, Hà Nội

Tên cơ quan chủ quản đề tài: Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất Vắc xin

và Sinh phẩm Y tế

II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN

1 Thời gian thực hiện đề tài/dự án:

- Theo Hợp đồng đã ký kết: từ tháng 8/ năm 2009 đến tháng 12/ năm 2010

- Thực tế thực hiện: từ tháng 8/năm 2009 đến tháng 12/năm 2010

Thời gian (Tháng, năm)

Kinh phí (Tr.đ)

Ghi chú

(Số đề nghị quyết toán)

c) Kết quả sử dụng kinh phí theo các khoản chi:

- Lý do thay đổi (nếu có):

+ Chuyển trả ngân sách nhà nước: 89 tr.đ

+ Chuyển một phần kinh phí mua vắc xin Rotarix của Bỉ sang thanh toán tiền công sản xuất giả dược Placebo: 61 tr.đ

3 Các văn bản hành chính trong quá trình thực hiện đề tài/dự án:

(Liệt kê các quyết định, văn bản của cơ quan quản lý từ công đoạn xác định nhiệm vụ, xét chọn, phê

duyệt kinh phí, hợp đồng, điều chỉnh (thời gian, nội dung, kinh phí thực hiện nếu có); văn bản của tổ

chức chủ trì đề tài, dự án (đơn, kiến nghị điều chỉnh nếu có)

Số

TT

Số, thời gian ban

kế hoạch năm 2009-2010

2 Ngày 23/6/2009

Biên bản mở hồ sơ đăng ký tuyển chọn tổ chức và cá nhân chủ trì đề tài KHCN cấp nhà nước

3 Ngày 30/6/2009 Biên bản họp Hội đồng

KH&CN đánh giá hồ sơ đăng

ký tuyển chọn tổ chức, cá nhân chủ trì đề tài KHCN cấp nhà nước

và nâng cao sức khỏe cộng đồng”, mã số KC.10/06-10

và nâng cao sức khỏe cộng đồng”

Sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm

Quyết định phê duyệt kinh phí

03 đề tài bắt đầu thực hiện năm 2009-2010 thuộc Chương trình

”Nghiên cứu, ứng dụng và phát triển công nghệ phục vụ bảo

vệ, chăm sóc và nâng cao sức khỏe cộng đồng”, mã số KC.10/06-10

9 Văn bản số

239/TTVX ngày

10/11/2009

Xin điều chỉnh NVL thực hiện

đề tài TNLS vắc xin Rota

10 Văn bản số

216/QĐ-TTVX

ngày 21/10/2009

Quyết định thành lập Tổ giám sát thử nghiệm lâm sàng vắc xin Rotavin-M1 giai đoạn II Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm Y

Quyết định về việc phê duyệt

kế hoạch đấu thầu mua vật tư cho đề tài KC.10.33/06-10 thuộc Chương trình ”Nghiên cứu, ứng dụng và phát triển công nghệ phục vụ bảo vệ, chăm sóc và nâng cao sức khỏe cộng đồng”, mã số KC.10/06-

10

14 Văn bản số Quyết định phê duyệt hồ sơ

252/QĐ-TTVX

ngày 4/12/2009

mời chào hàng cạnh tranh gói thầu “Mua sắm nguyên vật liệu cho thử nghiệm lâm sàng”

15 Ngày 7/12/2009 Báo cáo định kỳ tình hình thực

hiện đề tài/dự án (Kỳ I)

16 Ngày 10/12/2009 Báo cáo định kỳ tình hình thực

hiện đề tài/dự án (Kỳ I)

17 Tháng 12/2009 Bảng kê và chi thanh toán cho

các sản phẩm/nội dung công việc đã hoàn thành đề tài

”Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 sống giảm độc lực, uống phòng bệnh tiêu chảy cho trẻ em ở Việt Nam”, mã số KC.10.33/06-10

18 Ngày 16/12/2009 Biên bản kiểm tra định kỳ tình

hình thực hiện đề tài, dự án thuộc chương trình

19 Ngày 16/12/2009 Bản xác nhận khối lượng công

việc và các sản phẩm đã hoàn thành trong kỳ báo cáo

21 Ngày 26/12/2009 Bản xác nhận (bổ sung) khối

lượng công việc và các sản phẩm đã hoàn thành trong kỳ báo cáo

339/QĐ-BKHCN

ngày 17/3/2010

kế hoạch đấu thầu mua vắc xin

đề tài KC.10.33/06-10 thuộc Chương trình ”Nghiên cứu, ứng dụng và phát triển công nghệ phục vụ bảo vệ, chăm sóc

và nâng cao sức khỏe cộng đồng”

27 Ngày 19/8/2010 Bản kê và chi thanh toán cho

các sản phẩm/nội dung công việc đã hoàn thành

28 Ngày 25/8/2010 Biên bản kiểm tra định kỳ tình

hình thực hiện đề tài, dự án thuộc chương trình

29 Ngày 1/9/2010 Bản xác nhận khối lượng công

việc và các sản phẩm đã hoàn thành trong kỳ báo cáo đề tài

”Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 sống giảm độc lực, uống phòng bệnh tiêu chảy cho trẻ em ở Việt Nam”, mã số KC.10.33/06-10

30 Ngày 16/12/2010 Bản xác nhận khối lượng công

việc và các sản phẩm đã hoàn thành trong kỳ báo cáo đề tài

”Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 sống giảm độc lực, uống phòng bệnh tiêu chảy cho trẻ em ở Việt Nam”, mã số KC.10.33/06-10

31 Số

265/QĐ-TTVX ngày

9/12/2010

Quyết định về việc thành lập Hội đồng đánh giá cơ sở đề tài khoa học công nghệ cấp nhà nước ”Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 sống giảm độc lực, uống phòng bệnh tiêu chảy cho trẻ em ở Việt Nam”, mã số KC.10.33/06-10

32 Ngày 14/12/2010 Biên bản đánh giá cấp cơ sở

kết quả đề tài KHCN cấp nhà nước

34 Ngày 5/1/2010 Bản xác nhận bổ sung khối

lượng công việc và các sản phẩm đã hoàn thành trng kỳ báo cáo đề tài ”Đánh giá tính

an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 sống giảm độc lực, uống phòng bệnh tiêu chảy cho trẻ em ở Việt Nam”, mã số KC.10.33/06-10

35 Ngày 9/1/2011 Bảng kê và chi thanh toán cho

các sản phẩm/nội dung công việc đã hoàn thành đề tài

”Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 sống giảm độc lực, uống phòng bệnh tiêu chảy cho trẻ em ở Việt Nam”, mã số KC.10.33/06-10

36 Số 346/QĐ- Quyết định thành lập Hội đồng

BKHCN ngày

25/2/2011

khoa học công nghệ cấp Nhà nước và Tổ chuyên gia đánh giá nghiệm thu đề tài”Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 sống giảm độc lực, uống phòng bệnh tiêu chảy cho trẻ em ở Việt Nam”, mã số KC.10.33/06-10

37 Ngày 23/3/2011 Biên bản đánh giá kết quả đề

4 Tổ chức phối hợp thực hiện đề tài, dự án:

Nội dung tham gia chủ yếu

Sản phẩm chủ yếu đạt được

Ghi chú*

1 Viện Vệ

Sinh Dịch Tễ

Trung ương

Viện Vệ Sinh Dịch

Tễ Trung ương

- Thực hiện thực địa lâm sàng vắc xin Rotavin-M1 theo đúng đề cương được Hội đồng đạo đức Bộ

Y tế phê chuẩn

- Tổ chức và điều phối các hoạt động liên quan đến đề tài Chỉ đạo và giám sát các hoạt động và đảm bảo chất lượng của nghiên cứu về các mặt kinh phí, thời gian, chất lượng của số liệu thu thập được…vv

- Làm các xét nghiệm huyết thanh học đánh giá đáp ứng miễn dịch của vắc xin

Báo cáo kết quả thử nghiệm lâm sàng vắc xin Rotavin-M1

- Lý do thay đổi (nếu có):

5 Cá nhân tham gia thực hiện đề tài, dự án:

(Người tham gia thực hiện đề tài thuộc tổ chức chủ trì và cơ quan phối hợp, không quá 10 người kể cả chủ nhiệm)

Nội dung tham gia chính

Sản phẩm chủ yếu đạt được

Ghi chú*

1 Lê Thị Luân Lê Thị Luân Sản xuất vắc

xin M1 cho thực địa lâm sàng, giám sát viên TĐLS

Rotavin Vắc xin Rotavin-M1

- Placebo

2 Nguyễn Đăng

Hiền

Nguyễn Đăng Hiền

Giám sát thực địa lâm sàng

Kết qủa giám sát thực đia lâm

3 Đặng Đức Anh Đặng Đức Anh Thực địa lâm

sàng 3 giai đoạn

Báo cáo kết quả giám sát thực địa lâm sàng 3 giai đoạn

4 Nguyễn Thúy

Hường

Nguyễn Thúy Hường

Đảm bảo chất lượng vắc xin thực địa lâm sàng, giám sát viên TĐLS

Kết quả đảm bảo chất lượng vắc xin cho thực địa lâm sàng

5 Trần Thị Bích

Hạnh

Trần Thị Bích Hạnh

Kiểm định vắc xin Rotavin-M1 cho thực địa lâm sàng, giám sát viên TĐLS

Kết quả kiểm định chất lượng vắc xin Rotavin-M1

6 Nguyễn Thị

Hải Thanh

Nguyễn Thị Hải Thanh

Thư ký đề tài, giám sát viên TĐLS

Các văn bản hành chính trong quá trình thực hiện đề tài

6 Tình hình hợp tác quốc tế:

Số

TT

Theo kế hoạch

(Nội dung, thời gian, kinh phí,

địa điểm, tên tổ chức hợp tác,

số đoàn, số lượng người tham

(Nội dung, thời gian,

kinh phí, địa điểm )

Ghi chú*

1 Hội thảo tổng kết thực địa lâm

sàng giai đoạn I (12/2009) tại

Hà Nội Kinh phí thực hiện:

15 triệu đồng

Hội thảo tổng kết thực địa lâm sàng giai đoạn I

tổ chức ngày 19/10/2009 tại Hà Nội với kinh phí

12 triệu đồng

2 Hội thảo tổng kết thực địa lâm

sàng giai đoạn II (5/2010) tại

Hà Nội Kinh phí thực hiện:

15 triệu đồng

Hội thảo tổng kết thực địa lâm sàng giai đoạn II

tổ chức ngày 19/4/2010 tại Hà Nội với kinh phí

11 triệu đồng

3 Hội thảo tổng kết thực địa lâm

sàng giai đoạn III (10/2010)

tại Hà Nội Kinh phí thực

hiện: 18,34 triệu đồng

Hội thảo tổng kết thực địa lâm sàng giai đoạn I

tổ chức tháng 12/2010 tại

Hà Nội với kinh phí 18,34 triệu đồng

- Lý do thay đổi (nếu có):

Chuyển vào kinh phí tiết kiệm 3 triệu cho cơ quan lấy từ kinh phí “Hội

thảo tổng kết thực địa lâm sàng giai đoạn I tổ chức ngày 19.10.2009 tại Hà Nội”

Chuyển vào kinh phí tiết kiệm 4 triệu cho cơ quan lấy từ kinh phí “Hội

thảo tổng kết thực địa lâm sàng giai đoạn II tổ chức ngày 9.4.2010 tại Hà Nội”

8 Tóm tắt các nội dung, công việc chủ yếu:

(Nêu tại mục 15 của thuyết minh, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra

khảo sát trong nước và nước ngoài)

hoạch

Thực tế đạt được

Người,

cơ quan thực hiện

Nội dung 1:

- Sản xuất 5.000 liều Vắc xin

Rotavin-M1 loạt 03R2009

8/2009

Nghiên cứu Sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm Y tế (POLYVAC)

1

- Kiểm định chất lượng vắc

xin Rotavin-M1 loạt 03R2009

9/2009

9/2009

8/2009-Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin

và Sinh phẩm

2 Nội dung 2: Đánh giá tính an

toàn và tính sinh miễn dịch

của vắc xin Rotavin-M1 do

POLYVAC sản xuất giai đoạn

I, II và III;

2.1

Công việc 1: Khảo sát địa

ViệnVệ Sinh Dịch tễ Trung ương, Trung tâm y

tế Dự phòng Tỉnh Phú Thọ

2.2 Công việc 2: Xây dựng kế

2.3

Công việc 3: Tập huấn cho

2.4 Công việc 4: Tuyển chọn đối

tượng, tổ chức uống vắc xin,

lấy máu, theo dõi an toàn, xét

nghiệm mẫu máu giai đoạn 1

8/2009 10/2009

8/2009 10/2009 -nt-

-2.5 Công việc 5: Tuyển chọn đối

tượng, tổ chức uống vắc xin,

lấy máu, theo dõi an toàn, xét

nghiệm mẫu máu giai đoạn II

9/2010- 2-2010

9/2010- 2-2010 -nt-

2.6 Công việc 6: Tuyển chọn đối

tượng, tổ chức uống vắc xin,

lấy máu, theo dõi an toàn, xét

nghiệm mẫu máu giai đoạn III

tại Phú Thọ

10/2009 9/2010

10/2009 9/2010 -nt-

-2.7 Công việc 7: Tuyển chọn đối

tượng, tổ chức uống vắc xin,

lấy máu, theo dõi an toàn, xét

nghiệm mẫu máu giai đoạn III

tại Thái Bình

10/2009 9/2010

10/2009 9/2010

-ViệnVệ Sinh Dịch tễ Trung ương, Trung tâm Y

tế Dự phòng tỉnh Thái Bình

2.8 - Giám sát các giai đoạn thực

địa lâm sàng vắc xin

Rotavin-M1 trên thực địa lâm sàng

Từ 12/2010

Từ 12/2010

8/2009-Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm Y tế và

Bộ Y tế, Bộ Khoa học và Công nghệ

2.9 - Nhập số liệu nghiên cứu 10/2009;

2/2010;

10/2009;

2/2010;

Viện Vệ Sinh Dịch tễ

10/2009-Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm Y tế

11/2010

10/2009 nt-

5 Nội dung 5: Tổng hợp số liệu,

phân tích số liệu, viết báo

10-11/2010

nghiệm thu cấp nhà nước

12/2010

- Lý do thay đổi (nếu có):

- Lý do thay đổi (nếu có): Chuyển địa điểm thử nghiệm lâm sàng tại Nha Trang, Khánh Hòa sang Thái Bình do điều kiện kinh phí hạn hẹp được hội đồng đạo đức phê chuẩn

+ Trong thực địa lâm sàng giai đoạn III, sử dụng giả dược (placebo) làm mẫu vắc xin đối chứng thay thế vắc xin Rotarix- Bỉ do vắc xin này tạm ngừng cấp phép theo khuyến cáo của WHO

III SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI, DỰ ÁN

1 Sản phẩm KH&CN đã tạo ra:

Thực tế đạt được

1 Báo cáo phân tích gồm:

1.1 Báo cáo tính an toàn và

tính sinh miễn dịch của

và tính sinh miễn dịch

giữa vắc xin Rotavin-M1

và vắc xin Rotarix của

Số lượng, nơi công bố (Tạp chí, nhà xuất bản)

1 Bài báo khoa

Cấp đào tạo, Chuyên

hoạch

Thực tế đạt được

Ghi chú

(Thời gian kết thúc)

2 Tiến sỹ 0 2

- 1 NCS đã nhận bằng 12/2010;

- 1 NCS đang thực hiện

đ) Tình hình đăng ký bảo hộ quyền sở hữu công nghiệp, quyền đối với giống cây trồng:

Ghi chú

(Thời gian kết thúc)

e) Thống kê danh mục sản phẩm KHCN đã được ứng dụng vào thực tế

Kết quả

sơ bộ

1

2 Đánh giá về hiệu quả do đề tài, dự án mang lại:

a) Hiệu quả về khoa học và công nghệ:

Đề tài tạo ra sản phẩm sinh học đặc biệt có khả năng phòng bệnh tiêu chảy cấp cho trẻ em Việt Nam, góp phần vào mục đích chăm sóc sức khoẻ cộng đồng

Tạo ra một dây chuyền công nghệ mới với những trang thiết bị và cán bộ khoa học công nghệ vắc xin cập nhật quốc tế, tạo công ăn việc làm cho cán bộ khoa học cũng như nâng cao đời sống cho cán bộ khoa học tại nơi áp dụng kết quả nghiên cứu

Chứng minh vắcxin Rotavin-M1 an toàn và đáp ứng miễn dịch, chứng minh qui trình công nghệ sản xuất và kiểm định vắcxin rota đạt chất lượng tốt tương đương với công nghệ ngoại

b) Hiệu quả về kinh tế xã hội:

+ Hiệu quả về kinh tế: Theo nghiên cứu tại các nước Châu Á nếu không

có chương trình vắc xin phòng bệnh tiêu chảy cho trẻ em thì ước tính 171.000 trẻ

em Châu Á sẽ bị tử vong do virut Rota, 1,9 triệu trẻ em sẽ phải nhập viện do tiêu chảy cấp và 13,5 triệu trẻ em phải điều trị trong vòng 5 năm tới Chi phí y tế liên quan đến sự kiện này lên tới 191 triệu đô la Mỹ; Tuy nhiên gánh nặng này còn

tăng cao hơn với tổng kết giá chi phí xã hội như mất sản lượng (Mỹ: Projected

Cost-effectiveness of Rotavirus Vaccination for Children in Asia JID 2005:192 suppl 1: 133-145) Tại nước ta vắc xin Rota đáp ứng cho trẻ em về phòng ngừa bệnh tiêu chảy mùa Đông và tiêu chảy do virut Rota, bảo đảm chăm sóc sức khoẻ trẻ em Cung cấp sản phẩm với chất lượng an toàn và giá thành hạ so với phải nhập ở nước ngoài Đồng thời giải quyết được công ăn việc làm cho một lực lượng đông đảo sinh viên đã tốt nghiệp nhưng chưa có việc làm Tạo cơ sở gắn

kết thường xuyên công tác nghiên cứu, đào tạo, sản xuất có sự phối hợp hỗ trợ nhau để đạt hiệu quả cao Các nhà khoa học sẽ tham gia sản xuất để nâng cao năng lực kỹ thuật chuyên môn, kết hợp tốt hơn lý thuyết với thực hành Một phần cơ sở kỹ thuật của dự án sẽ phục vụ cho công tác nghiên cứu và đào tạo trong lĩnh vực chuyên môn qua việc khai thác cung một số trang thiết bị hiện đại Phần lợi tức nhà nước cho phép đầu tư trở lại các bộ phận nghiên cứu sẽ góp phần tăng cường điều kiện kỹ thuật, nâng cấp cơ sở vật chất phục vụ cho công tác nghiên cứu khoa học tiếp theo

+ Hiệu quả về xã hội: Đề tài này sẽ tận dụng được một số trang thiết bị sẵn có

và một đội ngũ cán bộ khoa học kỹ thuật thành thạo đã làm vắc xin Bại liệt của nước ta Ngoài ra, nó còn tạo ra được sản phẩm mới phục vụ phòng bệnh cho cộng đồng và có thêm nhiều chỗ làm mới Thực hiện đúng chủ trương phát huy nội lực của Đảng đề ra Đây là một đề tài khoa học nhằm phục vụ sức khoẻ nhân dân, đáp ứng mục tiêu chăm sóc sức khoẻ ban đầu của Đảng và Nhà nước đã đề

ra, làm cho trẻ em Việt Nam có đủ điều kiện phát triển về thể chất và tinh thần Dân tộc ta sẽ có những thế hệ công dân khoẻ mạnh để xây dựng đất nước ta giàu mạnh, sánh kịp với bạn bè năm châu Các bậc cha mẹ có điều kiện lao động làm việc, tạo ra nhiều của cải cho bản thân và cho xã hội

3 Tình hình thực hiện chế độ báo cáo, kiểm tra của đề tài, dự án:

Số

Thời gian thực hiện

Ghi chú

(Tóm tắt kết quả, kết luận chính, người chủ trì…)

I Báo cáo định kỳ

10/12/2009

- Sản xuất được 5.684 liều vắc xin Rotavin-M1

và được Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin và Sinh phẩm Y tế phê chuẩn -Báo cáo tính an toàn của vắc xin Rotavin-M1 do POLYVAC sản xuất trên thực địa lâm sàng (giai đoạn I)

- Đề tài hoàn thành đúng tiến đội với khối lượng

công việc đạt và vượt mức theo quy định

- Thực hiện chi theo đúng quy định ban hành

19/8/2010

- Sản xuất Placebo cho thực địa lâm sàng giai đoạn III

- Báo cáo tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do POLYVAC sản xuất trên thực địa lâm sàng (giai đoạn II)

- Xác định liều và lịch sử dụng

-So sánh vắc xin M1 và vắc xin Rotarix (Bỉ) (giai đoạn II)

Rotavin Đề tài hoàn thành đúng tiến đội với khối lượng công việc đạt và vượt mức theo quy định

- Thực hiện chi theo đúng quy định ban hành

25/8/2010

- Thực hiện theo đúng tiến độ đề tài

- Kinh phí giải ngân còn chậm

13/12/2010

- Đề tài thực hiện đúng tiến độ đề ra, nội dung đúng tiến độ;

- Sau khi nghiệm thu đề tài cấp nhà nước, Đề nghị Ban Chủ nhiệm Chương

trình xây dựng Bản xác nhận khối lượng sản phẩm và công việc hoàn thành trước ngày 18/12/2010;

- Đề atif căn cứ vào các sản phẩm và công việc đã hoàn thành thfnh lập Bảng kê kinh phí thanh toán gửi về VPCCT trước ngày 25/12/2010 để thanh toán với kho bạc Nhà nước Tp Hà Nội

III Nghiệm thu cơ sở

1 Nghiệm thu cơ sở giai đoạn

I tại Viện Vệ Sinh Dịch tễ

Trung ương

19/10/2009 - Đủ điều kiện nghiệm thu

giai đoạn I cấp bộ và đề xuất nghiên cứu thử nghiệm giai đoạn II

1.1 Nghiệm thu giai đoạn I Hội

đồng đạo đức Bộ y tế

21/10/2009 - Cơ quan chủ trì đề tài đã

tuân thủ các nội dung theo đề cương nghiên cứu

đã được phê duyệt;

- Chấp nhận báo cáo kết quả đánh giá tính an toàn của vắc xin Rotavin-M1 sống, uống phòng bệnh tiêu chảy ở giai đoạn I Đồng ý cho tiếp tục triển khai nghiên cứu ở giai đoạn II

2 Nghiệm thu giai đoạn II cấp

cơ sở tại Viện Vệ Sinh Dịch

tễ Trung ương

9/4/2010 - Hội đồng đánh giá cấp

cơ sở đã đánh giá kết quả nghiên cứu thử nghiệm vắc xin của đề tài ở mức

đủ điều kiện nghiệm thu giai đoạn II cấp Bộ

2.1 Nghiệm thu giai đoạn II Hội

đồng đạo đức Bộ y tế

19/4/2010 -Cơ quan chủ trì đã tuân

thủ các nội dung theo đề cương nghiên cứu đã phê duyệt;

- Đồng ý cho phép ung placebo ở nhóm chứng thay thế vắc xin Rotarix trong trường hợp vắc xin Rotarix chưa được phép lưu hành trở lại ở Việt Nam nhưng cần cung cấp thông tin đầy đủ cho gia đình đối tượng nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu cần ngẫu nhiên, mù đôi

- Đồng ý với đề xuất thay đổi địa điểm nghiên cứu giai đoạn III là tỉnh Thái Bình thay cho tỉnh Khánh Hòa;

- Cỡ mẫu nghiên cứu và thời gian nghiên cứu ở giai đoạn III tuân thủ theo

đề cương đã được phê duyệt (tổng số 800 đối tượng )

3 Nghiệm thu giai đoạn III cấp

cơ sở tại Viện Vệ Sinh Dịch

tễ Trung ương

20/1/2011 - Hội đồng đánh giá cấp

cơ sở đã đánh giá kết quả nghiên cứu thử nghiệm

vắc xin của đề tài ở mức:

Đủ điều kiện nghiệm thu cấp Bộ

3.1 Nghiệm thu giai đoạn III

có kết quả Hội đồng sẽ nghiệm thu toàn bộ đề tài

- Đề nghị Chủ nhiệm đề tài sửa chữa, bổ sung cá nội dung được yêu cầu theo ý kiến đóng gói của Hội đồng để hoàn thiện báo cáo

3.2 Nghiệm thu giai đoạn III

Hội đồng đạo đức Bộ y tế

(tính an toàn và tính sinh

miễn dịch của vắc xin

Rotavin-M1 sau một năm

kết thúc đề tài)

12/1/2012 -Nghiên cứu thực hiện

đầy đủ, tuân thủ các quy định và hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt

- Nội dung và kết quả của nghiên cứu phù hợp với yêu cầu của việc thực hiện đề tài

-Kết quả nghiên cứu đảm bảo khoa học và khách quan: đã chứng minh được độ an toàn của sản phẩm; tỷ lệ chuyển đối kháng thể IgA của nhóm uống vắc xin và 80,6% ở thời điểm sau 1 tháng uống liều 2 Trong khi đó

ở nhóm uống giả dược tỷ

lệ này là 13,9% tương ứng với trẻ nhiễm vi rút

tự nhiên Sau một năm, tỷ

lệ chuyển đổi kháng thể ở

nhóm uống vắc xin là 73,8% ở Thái Bình và 76,5% ở Phú Thọ, trong khi tỷ lệ này ở nhóm uống giả dược cũng đạt gần 50%

- Tỷ lệ trẻ có đáp ứng kháng thể IgG sau khi uống văc xin đạt từ 72,8-85,3% Hiệu giá kháng thể trung bình nhân IgG tăng 1,4 lần so với trước khi uống vắc xin, trong khi đó hiệu giá này giảm 7,6-8,7 lần ở nhóm uống giả dược Sau 1 năm uống liều 1 ở nhóm giả dược, IgG giảm 7 lần, trong khi đó IgG-GMT của nhóm uống vắc xin không thay đổi

- Cần bổ sung: Đơn vị đo lường của hiệu giá kháng thể, thêm báo cáo các phản ứng bất lợi nghiêm trọng (SAE)

IV Nghiệm thu nhà nước

1 Nghiệm thu cơ sở (tại Trung

tâm Nghiên cứu Sản xuất

Vắc xin và Sinh phẩm Y tế)

Ngày 14/12/2010

- Cần sửa chữa lỗi chính

tả và lỗi đánh máy, bổ sung đầy đủ và chi tiết phần kế luận, một số hình ảnh và bản biểu cần bổ sung và chú thích, nhận xét

-Bổ sung một số chữ viết tắt

Phần mục tiêu: mục tiêu 1 nên sửa Cung ứng (cung cấp) vắc xin thành phẩm cho TNLS Mục tiêu 3:

cần bổ sung rõ nghiên cứu về liều và lịch tiêm

- Cần có lý giải chi tiết trong phần tóm tắt kết quả nghiên cứu ở trang 11

- Bổ sung phần kế luận cho đầy đủ và rõ ràng

- Đủ điều kiện đánh giá kết quả đề tài ở cấp nhà nước

2 Nghiệm thu cấp Nhà nước Ngày

23/3/2011

-Hội đồng đề nghị Bộ Khoa học và Công nghệ xem xét và công nhận kế quả đánh giá đề tài

- Đề nghị chủ nhiệm đề tài sửa chữa bản báo cáo tổng hợp theo góp ý của

cá thành viên hội đồng nghiệm thu cấp nhà nước

Mục lục

Chữ viết tắt trong báo cáo Danh mục các hình Danh mục các bảng ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Virut rota 3 1.1.1 Khả năng gây bệnh cho trẻ em 5 1.1.2 Khả năng gây bệnh cho người lớn 5 1.1.3 Phương thức lây truyền 5 1.1.4 Dự phòng 6 1.1.5 Điều trị 6 1.2 Tình hình vắc xin Rota trên thế giới 6 1.2.1.Vắc xin đơn giá 6 1.2.2 Vắc xin đa giá 7 1.2.3 Hướng phát triển vắc xin khác 8 1.3 Các giai đoạn thử nghiệm 9 1.3.1 Giai đoạn tiền lâm sàng 10 1.3.2 Giai đoạn 0 13 1.3.3 Giai đoạn I 14 1.3.4 Giai đoạn II 15 1.3.5 Giai đoạn III 16 1.3.6 Giai đoạn IV 16 1.4 Các vấn đề trong giai đoạn thử nghiệm vắc xin trên người 17 1.4.1 Đề cương nghiên cứu 18 1.4.2 Lựa chọn đối tượng tình nguyện tham gia nghiên cứu 20 1.4.3 Phân nhóm 21 1.4.4 Giai đoạn giám sát 22

1.4.5 Các nghiên cứu sau khi vắc xin được cấp giấy phép 24 1.4.6 Các phương pháp nghiên cứu đánh giá sau khi vắc xin được phê duyệt 25 1.5 Tình hình phát triển vắc xin phòng bệnh do virut rota 28 1.5.1 Vắc xin được cấp phép trên thế giới 28 1.5.1.1 Vắc xin virut rota tái tổ hợp WC3 (RotaTeq) 28

1.5.1.2 Vắc xin virut rota người Rotarix 29

1.5.2 Vắc xin Rotavin-M1 tại Việt nam 29

CHƯƠNG II .34 SẢN XUẤT VẮC XIN ROTAVIN-M1 VÀ GIẢ DƯỢC (PLACEBO) 34

2.1 Nguyên vật liệu 34 2.2 Phương pháp pha vắc xin, giả dược 34 2.2.1 Pha vắc xin : 106,0 ffu/ml 34 2.2.2 Pha giả dược (placebo) 34 2.3 Kết quả sản xuất và kiểm định 34 2.3.1 Kết quả kiểm định vắc xin Rotavin-M1 34 2.3.2 Kết quả sản xuất giả dược (Placebo) 35

CHƯƠNG III 36 NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG (GIAI ĐOẠN I) 36

3.1 Đối tượng, vật liệu và phương pháp nghiên cứu 37 3.1.1 Đối tượng nghiên cứu 37 3.1.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 37 3.1.3 Vật liệu nghiên cứu 37 3.1.4 Quản lý và bảo quản vắc xin 38 3.1.5 Kiểm định chất lượng vắc xin 39 3.1.6 Vật liệu thu thập thông tin nghiên cứu 39 3.2 Phương pháp nghiên cứu (GIAI ĐOẠN I) 40 3.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng 40 3.2.1.1 Tiêu chuẩn tuyển chọn và loại trừ khi cho uống liều 1 40 3.2.1.2 Tiêu chuẩn tuyển chọn và loại trừ khi cho uống liều 2 41

3.2.2 Phương pháp nghiên cứu 42 3.2.2.1 Cỡ mẫu 42 3.2.2.2 Phân nhóm đối tượng 42 3.2.2.3 Phương pháp đánh giá tính an toàn của vắc xin thử nghiệm 43 3.3 Kết quả và bàn luận 47 3.3.1 Các đặc điểm nhân khẩu học của người tình nguyện 47 3.3.2 Kết quả sàng lọc và điều tra huyết thanh 48 3.3.3 Những triệu chứng lâm sàng đáng chú ý sau mỗi liều vắc xin 49 3.3.4 Tình trạng đào thải virut rota trong phân sau khi uống vắc xin 51 3.3.5 Các chỉ số máu và men gan sau khi uống 2 liều vắc xin Rotavin - M1 52

CHƯƠNG IV 55 NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG (GIAI ĐOẠN II) 55

4.1 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 56 4.1.1 Đối tượng nghiên cứu 56 4.1.2 Phương pháp nghiên cứu 56 4.1.2.1 Thời gian 56 4.1.2.2 Địa điểm 57 4.2 Vật liệu nghiên cứu 57 4.2.1 Dụng cụ uống vắc xin, lấy máu, xét nghiệm máu, lấy mẫu phân, xét nghiệm phân 57 4.2.2 Vắc xin thử nghiệm 57 4.2.3 Quản lý và bảo quản vắc xin 58 4.2.4 Kiểm định chất lượng vắc xin 59 4.2.5 Vật liệu thu thập thông tin nghiên cứu 59 4.3 Phương pháp nghiên cứu 60 4.3.1 Tiêu chuẩn tuyển chọn và loại trừ khi cho uống liều 1 60 4.3.2 Tiêu chuẩn tuyển chọn và loại trừ khi cho uống liều 2 61 4.3.3 Tiêu chuẩn tuyển chọn và loại trừ khi cho uống liều 3 62 4.3.4 Công việc cần làm nếu thay đổi các tiêu chí lựa chọn/loại trừ trong quá trình nghiên cứu 62

4.3.5 Phương pháp đánh giá tính an toàn và đáp ứng miễn dịch của vắc xin thử nghiệm 63 4.3.6 Chỉ tiêu nghiên cứu 65 4.3.7 Kỹ thuật nghiên cứu 67 4.3.8 Quy trình tiến hành nghiên cứu 68 4.3.9 Vấn đề y đức trong nghiên cứu 71 4.3.10 Quản lý và xử lý số liệu 72 4.4 Kết quả nghiên cứu 72 4.4.1 Các đặc điểm nhân khẩu học của trẻ ở các nhóm nghiên cứu 72 4.4.2 Kết quả sàng lọc và điều tra huyết thanh trước khi uống 73 4.4.3 Những triệu chứng lâm sàng đáng chú ý sau mỗi liều vắc xin 77 4.4.4 Tình trạng thải RV trong phân sau khi uống vắc xin 85 4.4.4.1 Genotyp của chủng virus trong phân trẻ uống vắc xin 85 4.4.4.2.Tỷ lệ trẻ đào thải virus sau mỗi liều vắc xin ở các nhóm nghiên cứu 88 4.4.4.3 Tỷ lệ trẻ tiêu chảy trong thời gian theo dõi 91 4.4.4.4 Tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin 93 4.4.4.5 Đáp ứng kháng thể 1 năm sau khi uống vắc xin – So sánh giữa Rotavin-M1 và Rotarix 98 4.5 Kết luận 99 4.6 Kiến nghị 100

CHƯƠNG V 102 NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG (GIAI ĐOẠN III) 102

5.1 Đối tượng nghiên cứu 103 5.2 Vật liệu nghiên cứu 105 5.3 Phương pháp nghiên cứu 105 5.4 Kết quả 106 5.4.1 Tính an toàn của vắc xin Rotavin-M1 106 5.4.1.1 Số lượng trẻ tham gia nghiên cứu tại hai địa điểm và những đặc điểm nhân chủng học của trẻ 106

5.4.1.2.Các triệu chứng không mong muốn sau mỗi liều vắc xin/giả dược của tất cả những trẻ đã uống ít nhất 1 liều vắc xin 109 5.4.2 Đáp ứng miễn dịch ở trẻ tham gia nghiên cứu 124 5.4.2.1 Hiệu giá kháng thể trước khi uống vắc xin 124 5.4.2.2 Kết quả chuyển đổi huyết thanh sau 1 tháng uống liều 2 127 5.4.2.3 Hiệu giá kháng thể sau khi uống vắc xin/giả dược (M2) 128 5.4.2.4 Phân bố hiệu giá kháng thể IgA trong thử nghiệm lâm sàng 134 5.5 Kết luận nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III 145 5.5.1 Về an toàn 145 5.5.2 Về đáp ứng miễn dịch 145

CHƯƠNG VI BÀN LUẬN 147

KẾT LUẬN 159 KIẾN NGHỊ 160 TÀI LIỆU THAM KHẢO 161

Chữ viết tắt trong báo cáo

CDC: Center Dease Control

FFU: Fluorescent focus unit: đơn vị huỳnh quang

Genotype G: Glycoprotein : Typ G

Genotype P: Proteaza: Typ P

GMT: Trung bình nhân

IgA:Imuno Globulin A

IgG:Imuno globulin G

NIHE: Viện vệ sinh Dịch tễ Trung ương

OD: Optical Density (Mật độ quang)

POLYVAC: Center for Reasearch and Production of Vaccines and Biologicals- (Trung tâm Nghiên cứu, sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm y tế)

RT-PCR: Reverse Transcription polymerase chain reaction (Phản ứng chuỗi polymeraza sao chép ngược)

Danh mục các hình

Hình 1.1 Giám sát sự phân bố các chủng RV trên toàn cầu [14] 4 Hình 1.2 Tóm tắt qui trình phát triển một loại thuốc mới 10 Hình 1.3 Tóm tắt các giai đoạn thử nghiệm vắc xin 18 Hình 1.4 Sơ đồ thử nghiệm lâm sàng vắc xin ngẫu nhiên, có đối chứng 21 Hình 1.5 Hình minh họa thành phần vắc xin RotaTeq của Merck 28 Hình 1.6 Vắc xin Rotarix của GlaxoSmithKline 29 Hình 1.7 Hình ảnh hạt vi rút Rota G1P[8] dưới kính hiển vi điện tử 30 Hình 1.8 Hình ảnh nhận dạng chủng G1P[8] 31 Hình 3.1 Sơ đồ tuyển chọn và phân nhóm đối tượng giai đoạn 1 (nhóm A) 42 Hình 3.2 Sơ đồ uống vắc xin và lấy máu theo dõi an toàn giai đoạn 1 43 Hình 3.3 So sánh chỉ số men gan trung bình trước khi uống và sau mỗi liều vắc xin 54 Hình 4.1 Sơ đồ tuyển chọn và phân nhóm đối tượng giai đoạn 2 56 Hình 4.2 Sơ đồ uống vắc xin và lấy mẫu xét nghiệm giai đoạn 2 (nhóm C, E và N) 63 Hình 4.3 Sơ đồ uống vắc xin và lấy mẫu xét nghiệm giai đoạn 2 (nhóm B và R) 64 Hình 4.4.Chỉ số hồng cầu ở trẻ truớc và sau khi uống vắc xin ở các nhóm khác nhau 75 Hình 4.5 Chỉ số bạch cầu ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin 75 Hình 4.6 Chỉ số tiều cầu ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin 75 Hình 4.7 Nồng độ SGOT trước và sau khi uống vắc xin 76 Hình 4.8 Nồng độ SGPT ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin 76 Hình 4.9 Nồng độ urê trong huyết thanh trẻ truớc và sau khi uống vắc xin 77 Hình 4.10 Tỷ lệ trẻ có các biểu hiện không mong muốn trong vòng 7 ngày sau liều 1 ở các nhóm nghiên cứu 78 Hình 4.11 So sánh tỷ lệ trẻ ở các nhóm có phản ứng không mong muốn từ ngày thứ 8 đến ngày 30 sau liều 1 79 Hình 4.12 Tỷ lệ trẻ có triệu chứng không mong muốn trong vòng 1-7 ngày sau khi uống liều 2 81 Hình 4.13.Tỷ lệ trẻ có triệu chứng không mong muốn từ ngày 8-30 sau khi uống liều 2 82 Hình 4.14 Tỷ lệ trẻ có các triệu chứng không mong muốn trong vòng 7 ngày sau liều 3 83

Hình 4.15 Tỷ lệ trẻ có triệu chứng không mong muốn trong vòng 8-30 ngày sau liều 3 84 Hình 4.16 Xác định genotype G và P của các mẫu phân từ trẻ uống vắc xin 85 Hình 4.17 So sánh tương đồng giữa chủng vắc xin Rotavin (MSG1P8) với các chủng virus trong phân trẻ uống vắc xin Rotavin (Rn), Rotarix (E) và các chủng virus hoang dại 87 Hình 4.18 Tỷ lệ trẻ có đào thải virus trong vòng 7 ngày sau liều 1 89 Hình 4.19 Tỷ lệ trẻ đào thải virus theo ngày sau liều 1 ở từng nhóm nghiên cứu 89 Hình 4.20 Tỷ lệ trẻ có đào thải virus trong vòng 7 ngày sau liều 2 ở từng nhóm nghiên cứu 90 Hình 4.21 Tỷ lệ trẻ đào thải virus theo ngày sau liều 2 ở các nhóm nghiên cứu 90 Hình 4.22 Tỷ lệ trẻ có đào thải virus trong vòng 7 ngày sau liều 3 .91 Hình 4.23 Tỷ lệ trẻ có đào thải virus theo ngày sau liều 3 ở 2 nhóm uống vắc xin Rotavin (C, 10 6 FFU và N, 10 6,3 FFU) 91 Hình 4.24 Tỷ lệ trẻ có động lực IgA 1 tháng sau liều vắc xin cuối cùng ở các nhóm nghiên cứu 95 Hình 4.25 Đáp ứng kháng thể RV- IgA sau 2 liều và 3 liều vắc xin ở nhóm C và N 96 (sử dụng nhóm E-Rotarix làm nhóm chứng) 96 Hình 4.26 Tỷ lệ trẻ có chuyển đổi kháng thể RV-IgG trong huyết thanh ở các nhóm nghiên cứu 97 Hình 4.27 Hiệu giá kháng thể RV-IgG trước và sau khi uống vắc xin ở các nhóm nghiên cứu 98 Hình 4.28 Hiệu giá RV-IgA ở 2 nhóm nghiên cứu tại các thời điểm 99 Hình 5.1 Tóm tắt tuyển chọn và thực hiện cho uống vắc xin tại Thành phố Thái Bình 103 Hình 5.2 Tóm tắt tuyển chọn và thực hiện cho uống vắc xin tại Thanh sơn-Phú Thọ104 Hình 5.3 Tóm tắt tuyển chọn và thực hiện cho uống vắc xin tại hai địa điểm nghiên cứu 105 Hình 5.4 Sơ đồ uống vắc xin và lấy mẫu xét nghiệm giai đoạn 3 106 Hình 5.5 Các triệu chứng không mong muốn sau 7 ngày uống liều 1 và 2 ở trẻ tham gia nghiên cứu tại Thành phố Thái Bình và huyện Thanh Sơn, tỉnh Phú Thọ 112 Hình 5.6 Các dấu hiệu/ triệu chứng từ ngày 8 – 30 sau uống liều 1 và 2 tại Thành phố Thái Bình và huyện Thanh sơn, Phú Thọ 117

Hình 5.7: Các triệu chứng không mong muốn ở cả 2 địa điểm nghiên cứu trong vòng

30 ngày sau mỗi liều vắc xin/giả dược 119 Hình 5.8 Định typ G của Rotavirus của những chủng phân lập từ trẻ bị tiêu chảy sau khi uống vắc xin .121 Hình 5.9 Định typ P của chủng RV phân lập từ những trẻ tiêu chảy sau khi uống vắc xin 122 Hình 5.10 So sánh chủng G1P[8] phân lập ở trẻ tiêu chảy sau khi uống vắc xin và chủng vắc xin (cây phân chủng loài) 123 Hình 5.11 Sự phân bố hiệu giá kháng thể IgG ở trẻ trước khi uống vắc xin tại 2 địa điểm nghiên cứu PT: Phú Thọ, TB: Thái Bình .126 Hình 5.12 Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA tại thời điểm 1 tháng sau uống liều 2 128 Hình 5.13 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể IgA trước và sau khi uống vắc xin/giả dược tại các địa điểm nghiên cứu 129 Hình 5.14 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể IgG tại các thời điểm thăm khám 130 Hình 5.15 Tỷ lệ giữa hiệu giá kháng thể IgG trong mẫu M2 (sau khi uống vắc xin/giả dược) và mẫu Mo (trước khi uống) ở trẻ tham gia nghiên cứu (sử dung tỷ lệ 0.5 làm ngưỡng cho xuất hiện đáp ứng kháng thể) 131 Hình 5.16 Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA tại thời điểm 1 tháng sau uống liều 2 132 Hình 5.18 Hiệu giá GMT của kháng thể IgG tại các thời điểm thăm khám 137 Hình 5.19 Tỷ lệ giữa hiệu giá kháng thể IgG trong mẫu M2 (sau khi uống vắc xin/giả dược) và mẫu M0 (trước khi uống) ở trẻ tham gia nghiên cứu (sử dụng tỷ lệ 0.5 làm ngưỡng cho xuất hiện đáp ứng kháng thể) 138 Hình 5.20 Phân bố tỷ lệ hiệu giá IgA thời điểm 1 tháng sau liều 2 và 1 năm sau liều 1 tại Thành phố Thái Bình 139 Hình 5.21 Tổng hợp phân bố tỷ lệ % hiệu giá IgA thời điểm 1 tháng sau liều 2 và 1 năm sau liều 1 tại Thanh Sơn – Phú Thọ 140 Hình 5.22 Phân bố tỷ lệ % hiệu giá IgA sau liều 2 tại 2 địa điểm nghiên cứu 140 Hình 5.23 Phân bố hiệu giá kháng thể IgG trong mẫu máu M3 ở nhóm uống vắc xin

và nhóm uống giả dược 141 Hình 5.24 Hiệu giá RV-IgA trung bình nhân ở 2 nhóm nghiên cứu tại các thời điểm 143 

Danh mục các bảng

Bảng 2.1 Kết quả kiểm định vắc xin Rotavin-M1 34  Bảng 2.2 Kết quả kiểm tra giả dược Placebo 35  Bảng 3.1 Tóm tắt các đặc điểm nhân khẩu học ở những người tình nguyện 48  Bảng 3.2 Kết quả xét nghiệm máu ở người tình nguyện trước khi uống, so sánh với chỉ

số bình thường 49  Bảng 3.3 Tỷ lệ người tình nguyện có biểu hiện sốt (trên 38 o C) trong vòng 30 ngày sau mỗi liều 50  Bảng 3.4 Tỷ lệ có những triệu chứng đáng chú ý trong vòng 30 ngày sau mỗi liều vắc xin 51  Bảng 3.5 Tỷ lệ mẫu phân của người tình nguyện uống vắc xin dương tính với virut rota 52  Bảng 3.6 So sánh các kết quả xét nghiệm huyết học và sinh hóa lần 1 (trước liều 1) và lần 2 (trước liều 2) 52  Bảng 3.7 So sánh các kết quả xét nghiệm huyết học và sinh hóa lần 1 và lần 3 53  Bảng 4.1 Phân nhóm nghiên cứu 66  Bảng 4.2 Tuổi của trẻ tham gia nghiên cứu sau các liều vắc xin ở các nhóm uống vắc xin khác nhau 73  Bảng 4.3: Kết quả xét nghiệm máu ở trẻ ở các nhóm trước khi uống (so sánh với chỉ số bình thường) 74  Bảng 4.4 Trường hợp tiêu chảy có RV trong phân sau khi uống vắc xin liều 1 ở các nhóm nghiên cứu 92  Bảng 4.5 Trường hợp tiêu chảy có RV trong phân sau khi uống vắc xin liều 2 ở các nhóm theo liều uống 93  Bảng 4.6 Trường hợp tiêu chảy có RV trong phân sau khi uống vắc xin liều 3 ở các nhóm theo liều uống 93  Bảng 4.7 Hiệu giá kháng thể IgA kháng virus Rota trong huyết thanh của các đối tượng uống vắc xin nghiên cứu và vắc xin Rotarix 94  Bảng 4.8 Hiệu giá kháng thể RV-IgA ở nhóm R (Rotavin) và nhóm E (Rotarix) tại các thời điểm (trước khi tham gia nghiên cứu Mo, 3 và 12 tháng sau liều 1 vắc xin (M2 và M3) 98 

Bảng 4.9 Tỷ lệ đối tượng có kháng thể IgA kháng vi rút Rota dương tính thời điểm 1 năm sau liều 1 99  Bảng 5.1 Tổng hợp trẻ tham gia nghiên cứu trong giai đoạn III 107  Bảng 5.2 Tuổi (ngày) của trẻ tham gia nghiên cứu tại các thời điểm tham gia nghiên cứu 108  Bảng 5.3 Cân nặng (kg) của trẻ tham gia nghiên cứu tại các thời điểm tham gia nghiên cứu 108  Bảng 5.4 Chiều cao (cm) của trẻ tham gia nghiên cứu tại các thời điểm tham gia nghiên cứu 109  Bảng 5.5 Các triệu chứng không mong muốn ở trẻ uống vắc xin/giả dược 7 ngày sau mỗi liều tại thành phố Thái Bình, tỉnh Thái Bình 110  Bảng 5.6 Các triệu chứng không mong muốn ở trẻ uống vắc xin/giả dược 7 ngày sau mỗi liều tại Thanh sơn, Phú Thọ 110  Bảng 5.7 Các triệu chứng không mong muốn ở trẻ uống vắc xin/giả dược 7 ngày sau mỗi liều tại cả 2 địa điểm nghiên cứu 111  Bảng 5.8 Các triệu chứng không mong muốn ở trẻ 8-30 ngày sau khi uống liều 1 và 2 vắc xin/tá dược tại thành phố Thái Bình, tỉnh Thái Bình 113  Bảng 5.9 Các triệu chứng không mong muốn ở trẻ tham gia nghiên cứu tại Thanh Sơn, Phú Thọ 8-30 ngày sau khi uống liều 1 và 2 114  Bảng 5.10 Các triệu chứng không mong muốn ở trẻ tham gia nghiên cứu tại cả 2 địa điểm nghiên cứu 8-30 ngày sau khi uống liều 1 và 2 114  Bảng 5.11 Mẫu phân tiêu chảy thu thập được trong thời gian nghiên cứu và khả năng phân lập RV trong phân 119  Bảng 5.12 Một số đặc điểm lâm sàng trẻ tiêu chảy trong phân có virus rota 120  Bảng 5.13 Các triệu chứng quan sát ở trẻ tiêu chảy và mối liên hệ đối với xét nghiệm

RV trong phân 121  Bảng 5.14 Tỷ lệ trẻ có kháng thể RV-IgA trước khi uống vắc xin/giả dược 125  Bảng 5.15 So sánh các mức hiệu giá kháng thể IgG ở trẻ trước khi uống vắc xin/giả dược tại 2 địa điểm nghiên cứu 125  Bảng 5.16 Phân bố hiệu giá kháng thể IgA và IgG tại thời điểm trước khi uống vắc xin/ giả dược theo lứa tuổi của trẻ 126  Bảng 5.17 Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA tại thời điểm 1 tháng sau uống liều 2 127  Bảng 5.18 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể IgA trước và sau khi uống vắc xin/giả dược tại các địa điểm nghiên cứu 128 

Bảng 5.19 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể IgG tại các thời điểm thăm khám 129  Bảng 5.20.Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA tại thời điểm 1 tháng sau uống liều 2 và một năm sau uống liều 1 132  Bảng 5.21 Tỷ lệ trẻ có chuyển đổi kháng thể RV-IgA ở M3 (9 tháng sau khi kết thúc liệu trình uống vắc xin/giả dược) so với mẫu M2 (1 tháng sau khi uống 2 liều vắc xin) 133  Bảng 5.22 Mối liên hệ giữa tình trạng nhiễm virus trước khi uống vắc xin và đáp ứng kháng thể IgA 135  Bảng 5.23 Hiệu giá GMT của kháng thể IgA trước và sau khi uống vắc xin/giả dược tại các địa điểm nghiên cứu 135  Bảng 5.24 Hiệu giá GMT của kháng thể IgG tại các thời điểm thăm khám 137  Bảng 5.25 So sánh đáp ứng kháng thể sau khi uống vắc xin giữa nhóm tuổi 142  Bảng 5.26 Hiệu giá kháng thể RV-IgA ở nhóm R (Rotavin-M1) và nhóm E (Rotarix) tại các thời điểm (trước khi tham gia nghiên cứu Mo, 3 và 12 tháng sau liều 1 (M2 và M3) 142  Bảng 5.76 Tỷ lệ đối tượng có kháng thể IgA kháng virus Rota dương tính thời điểm 1 năm sau liều 1 143  Bảng 5.28 Hiệu giá kháng thể trung bình nhân tại các thời điểm, so sánh giữa nhóm uống vắc xin Rotavin-M1 và nhóm uống giả dược 144  Bảng 5.29 Tỷ lệ đối tượng có kháng thể IgA kháng virus rota dương tính thời điểm 1 năm sau liều 1 144 

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh tiêu chảy do virut rota là căn bệnh viêm dạ dày ruột cấp tính phổ biến ở trẻ em trên toàn thế giới Ở các nước phát triển có 35 - 52% trẻ em bị tiêu chảy cấp do virut rota Ở các nước đang phát triển, tỷ lệ tử vong ở trẻ em do tiêu chảy chiếm 1/3 tổng số tử vong vì mọi nguyên nhân, trong đó tỷ lệ tử vong do tiêu chảy liên quan đến virut rota chiếm khoảng 20 – 40% [14] Hàng năm, trên thế giới có khoảng trên 600 nghìn trẻ chết vì tiêu chảy do virut rota, chiếm 5% số ca chết vì mọi nguyên nhân ở trẻ

em dưới 5 tuổi [29]

Hình 1 Sự phân bố ca tử vong vì tiêu chảy do virut rota trên toàn cầu [8]

(Mỗi chấm tương đương với 1000 ca chết)

Tại Việt Nam, hàng năm tỷ lệ mắc tiêu chảy do virut rota chiếm trên 50% trong tổng số trẻ em dưới 5 tuổi bị tiêu chảy vào điều trị tại một số Bệnh viện Nhi lớn của Việt Nam [29]

Như vậy tiêu chảy do virut rota ở trẻ em là một gánh nặng đối với tất cả các nước trên thế giới Việc cải thiện điều kiện vệ sinh cũng không làm giảm tỷ lệ mắc tiêu chảy do virut rota, do vậy biện pháp phòng bệnh hiệu quả nhất hiện nay là sử dụng vắc

xin Hiện nay nhiều nước trên thế giới đã và đang đặc biệt quan tâm đến vấn đề sản xuất vắc xin phòng bệnh do virut rota

Tại Việt Nam, từ năm 2008, vắc xin Rotarix của Hãng Glaxo Smith Kline đã được đưa vào sử dụng trên thị trường Tuy nhiên, giá thành của vắc xin này rất cao

>700.000 đồng/liều Do vậy không nhiều người dân có đủ điều kiện để sử dụng vắc xin này cho con em họ

Từ thực tế đó, POLYVAC được Bộ Y tế giao nhiệm vụ nghiên cứu sản xuất vắc xin Rota nhằm chủ động nguồn vắc xin cho nhu cầu trong nước thông qua đề tài nghiên cứu qui trình công nghệ sản xuất vắc xin rota tại Việt Nam Đề tài đã được nghiệm thu đạt kết quả xuất sắc Để triển khai bước tiếp theo nhằm tiến tới xin cấp đăng ký sử dụng vắc xin rota tại Việt Nam, chúng tôi đã sử dụng sản phẩm của đề tài cấp nhà nước nói trên là các loạt vắc xin Rotavin-M1 đã được đánh giá trong phòng thí nghiệm và tiền lâm sàng và được Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin và Sinh phẩm Y tế

cấp giấy chứng nhận chất lượng để tiến hành đề tài: “Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 sống giảm độc lực, uống phòng bệnh tiêu chảy ở Việt Nam”

Mục tiêu của đề tài:

1 Sản xuất vắc xin rotavin-M1 và giả dược (Placebo) cho địa điểm

nghiên cứu lâm sàng;

2 Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1

do POLYVAC sản xuất giai đoạn I, II, và III

3 Xác định liều dùng và lịch sử dụng cho từng nhóm đối tượng