Nghiên cứu về công nghệ fibroscan trong kỹ thuật siêu âm đàn hồi mô gan và ứng dụng thực tiễn trong chẩn đoán và điều trị tại bệnh viện hữu nghị việt đức

Kỹ thuật đàn hồi thoáng qua FibroScan; EchoSens, Paris, Pháp, một kỹ thuật dựa trên nguyên lý của sóng siêu âm, ban đầu được sử dụng trong ngành công nghiệp thực phẩm và hiện trở thành m

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ

Nghiên cứu về công nghệ FibroScan trong

kỹ thuật siêu âm đàn hồi mô gan và ứng dụng thực tiễn trong chẩn đoán và điều trị

tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

NGUYỄN ANH ĐỨC Ngành Kỹ thuật Y sinh

HÀ NỘI, 2022

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ

Nghiên cứu về công nghệ FibroScan trong

kỹ thuật siêu âm đàn hồi mô gan và ứng dụng thực tiễn trong chẩn đoán và điều trị

tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

NGUYỄN ANH ĐỨC Ngành Kỹ thuật Y sinh

HÀ NỘI, 2022

Chữ ký của GVHD

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ tên tác giả luận văn: Nguyễn Anh Đức

Đề tài luận văn: Nghiên cứu về công nghệ FibroScan trong kỹ thuật siêu

âm đàn hồi mô gan và ứng dụng thực tiễn trong chẩn đoán và điều trị tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

Ngành: Kỹ thuật y sinh

Mã số HV: 20202194M

Tác giả, người hướng dẫn khoa học và Hội đồng chấm luận văn xác nhận tác giả đã chữa, bổ sung luận văn theo biên bản họp Hội đồng ngày 08 tháng 10 năm 2022 với các nội dung như sau:

1 Đã chỉnh sửa lỗi chính tả, lỗi chế bản

2 Đã chỉnh sửa, bổ sung trích dẫn tài liệu tham khảo tại các hình ảnh

3 Đã bổ sung danh mục tài liệu tham khảo tại mục “Tài liệu tham khảo”

4 Đã trình bày lại theo đúng quy định về thể thức luân văn

Giảng viên hướng dẫn

PGS.TS Vũ Duy Hải

Hà Nội, ngày … tháng … năm 2022

Tác giả luận văn

Nguyễn Anh Đức

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

TS Nguyễn Phan Kiên

LỜI CẢM ƠN

Dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS Vũ Duy Hải, luận văn: “Nghiên

cứu về công nghệ FibroScan trong kỹ thuật siêu âm đàn hồi mô gan và ứng dụng thực tiễn trong chẩn đoán và điều trị tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức”

đã được hoàn thành

Trước hết tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Vũ Duy Hải đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Tôi cũng xin gửi lời cảm đến ơn các thầy, cô giáo đã tận tình truyền đạt những kiến thức quan trọng và bổ ích trong suốt quá trình học tập tại trường Đại học Bách khoa Hà Nội

Ngoài ra, tôi cũng xin chân thành cảm ơn các y bác sĩ của Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, đặc biệt là GS.TS Trần Bình Giang, TS Phạm Gia Anh, TS Nguyễn Sỹ Lánh và ThS Nguyễn Lan Hương đã tạo điều kiện về cơ sở dữ liệu và vật chất, góp phần hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này Thêm vào đó, xin gửi lời cảm ơn tới lãnh đạo phòng và những người đồng nghiệp của tôi tại Phòng Vật tư- Thiết bị y tế, Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã hỗ trợ cho tôi có cơ hội nghiên cứu

đề tài này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới bố mẹ tôi, tới gia đình và bạn bè - những người đã hết sức ủng hộ, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình học tập đã qua

Khóa luận của tôi còn những hạn chế về năng lực và những thiếu sót trong quá trình nghiên cứu Tôi xin lắng nghe và tiếp thu những ý kiến của giáo viên phản biện để hoàn thiện, bổ sung kiến thức

Cuối cùng, xin kính chúc các thầy cô giáo Ban lãnh đạo và các phòng ban chức năng Trường Đại học Bách khoa Hà Nội dồi dào sức khỏe và thành công trong sự nghiệp

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày tháng năm 2022

Tác giả

Nguyễn Anh Đức

1

M ỤC LỤC

L ỜI NÓI ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 T ỔNG QUAN VỀ CÁC KỸ THUẬT ỨNG DỤNG TRONG CHẨN ĐOÁN ĐIỀU TRỊ BỆNH XƠ GAN 3

1.1 Gi ới thiệu chung về bệnh xơ gan 3

1.1.1 Xơ gan là gì? 3

1.1.2 Các giai đoạn của xơ gan 4

1.1.3 Điều trị bệnh xơ gan 6

1.1.4 S ự cần thiết đánh giá xơ hóa gan 8

1.2 Các k ỹ thuật sử dụng trong chẩn đoán điều trị xơ gan 10

1.2.1 Phương pháp xâm lấn 10

1.2.2 Phương pháp không xâm lấn 12

1.2.3 So sánh k ỹ thuật xâm lấn với không xâm lấn trong chẩn đoán điều trị xơ gan 17

CHƯƠNG 2 K Ỹ THUẬT SIÊU ÂM ĐÀN HỒI MÔ 19

2.1 Cơ sở lý thuyết vật lý cơ bản 19

2.1.1 Khái ni ệm về độ cứng và mức biến dạng - đặc tính đàn hồi 19

2.1.2 S ự đàn hồi của mô 21

2.2 K ỹ thuật siêu âm đàn hồi mô 24

2.2.1 Gi ới thiệu 24

2.2.2 T ạo hình đàn hồi 26

2.2.3 Các k ỹ thuật siêu âm đàn hồi mô 29

CHƯƠNG 3 CÔNG NGH Ệ FIBROSCAN VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ T ẠI KHOA UNG BƯỚU CỦA BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC 40

3.1 Gi ới thiệu chung 40

3.2 Nguyên lý k ỹ thuật 44

3.2.1 C ấu tạo máy 44

3.2.2 Nguyên lý k ỹ thuật đầu dò đo độ đàn hồi biến dạng 45

3.2.3 S ự lan truyền của kích thích tần số thấp 55

3.2.4 Tính toán độ đàn hồi 56

3.2.5 Đánh giá kỹ thuật 58

3.2.6 Ch ức năng đo thông số suy giảm có kiểm soát (Controlled Attenuation Parameter- CAP) 62

3.3 K ỹ thuật siêu âm đàn hồi thoáng qua có kiểm soát rung (VCTE) ở máy FibroScan 67

3.3.1 M ột số giới hạn khi thực hiện kỹ thuật 68

3.3.3 K ỹ thuật siêu âm đàn hồi thoáng qua có kiểm soát rung (VCTE) để dự

đoán các kết quả chẩn đoán liên quan đến gan 71

3.3.4 S ử dụng kỹ thuật siêu âm đàn hồi thoáng qua trên thực tế 73

3.4 Ứng dụng thực tiễn trong điều trị chẩn đoán và điều trị tại Bệnh viện Hữu ngh ị Việt Đức 74

3.4.1 Gi ới thiệu bệnh viện 74

3.4.2 Đề án nghiên cứu triển khai tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức 76

KẾT LUẬN VÀ NHẬN XÉT 86

TÀI LI ỆU THAM KHẢO 87

DANH M ỤC HÌNH ẢNH

Hình 1- 1 Các giai đoạn xơ gan [5] 3

Hình 1- 2 Các giai đoạn chuyển biến từ gan bình thường đến ung thư gan [6] 4

Hình 1-3 Hình ảnh các giai đoạn xơ gan từ F0 đến F4 5

Hình 1-4 Hình ảnh xơ gan còn bù và xơ gan mất bù 6

Hình 1-5 B ỏ rượu bia để điều trị bệnh xơ gan hiệu quả 7

Hình 1- 6 Xác định tổn thương gan để đánh giá mức độ bệnh [11] 9

Hình 1-7 Mô ph ỏng sinh thiết qua da 11

Hình 2- 1 Lò xo có đặc tính đàn hồi 19

Hình 2-2 S ự biến dạng của lò xo 19

Hình 2-3 Gan là m ột dạng mô mềm trên cơ thể người 22

Hình 2-4 Ví d ụ về hình ảnh trên siêu âm đàn hồi mô 25

Hình 2-5 K ỹ thuật siêu âm đàn hồi tĩnh tái tạo lại biểu đồ đàn hồi hoặc “hình ảnh bi ến dạng” bằng cách tính toán các biến dạng liên quan đến lực nén tĩnh do người v ận hành tác dụng lên mô bằng đầu dò siêu âm Tuy nhiên, các điều kiện biên và s ự biến thiên của ứng suất tác dụng, là những thông số rất quan trọng, không được tính đến 26

Hình 2-6 a: sóng d ọc (P) lan truyền bởi các biến thiên thể tích liên tiếp của vật thể Độ dời 𝑢𝑢 của vật thể song song với phương truyền của nó với tốc độ là VL Các sóng siêu âm được sử dụng trong siêu âm là sóng dọc Âm thanh cũng là sóng dọc trong d ải tần số nghe được; b: sóng biến dạng (S) lan truyền liên tiếp theo phương vuông góc v ới phương truyền với tốc độ V S 27

Hình 2-7 Hitachi v ới chế độ “eMode” ở máy siêu âm Hi Vision 900 và Siemens v ới chế độ “eSie Touch Elastography Imaging” ở máy siêu âm Acuson Antares là nh ững phiên bản thương mại đầu tiên của phương pháp siêu âm đàn hồi tĩnh: a: hình ảnh biến dạng của ung thư biểu mô; b: hình ảnh biến dạng của tuyến giáp 30 Hình 2-8 K ỹ thuật đo rung dựa trên việc sử dụng hai chùm sóng siêu âm ở tần số g ần nhau và tập trung vào một điểm của hình ảnh, một hydrophone sau đó ghi lại sóng âm thanh do s ự rung động của mô gây ra bởi lực bức xạ siêu âm Hình ảnh được tạo ra bằng cách quét vùng [26] 30 Hình 2-10 Máy rung t ạo ra một xung có tần số thấp (có thể điều chỉnh từ 10 Hz đến 500 Hz) trong mô, tạo ra sóng biến dạng Đầu dò siêu âm, được đặt trên máy rung, do đó cho phép theo dõi, bằng cách tương quan trục của hạt siêu âm và hơn

m ột nghìn lần mỗi giây, sự lan truyền của sóng biến dạng phụ thuộc vào độ sâu

theo th ời gian Sau đó có thể tính ra tốc độ của sóng biến dạng và suy ra được đun Young của mô 32 Hình 2-9 Áp l ực bức xạ hoặc lực bức xạ siêu âm, làm cho trung tâm của mô có

mô-th ể dịch chuyển Việc nghiên cứu sự dịch chuyển, đặc biệt là điểm nén cực đại và

th ời gian giãn ra của mô, có thể thu được thông tin về độ cứng của mô Thông số

c ủa sự dịch chuyển này được ước tính bằng sự tương quan giữa các trục của điểm siêu âm trên đường tương ứng tại tiêu điểm 32 Hình 2-11 So sánh gi ữa (a) mô phỏng số học của thông số thời gian/độ sâu và (b) Thông s ố thời gian/độ sâu trong bó cơ lâm sàng Việc khai thác độ dốc cho phép tính được tốc độ của sóng cắt và từ đó suy ra mô-đun Young của mô [38] 33 Hình 2-12 a: thi ết bị tái tạo hình ảnh tốc độ cao được thiết kế cho thí nghiệm tái

t ạo hình ảnh qua đảo ngược thời gian; b: đầu dò siêu âm (4 MHz) đặt cố định trên máy rung cho phép t ạo ra sóng biến dạng thoáng qua trong vật thể được nghiên

c ứu 34 Hình 2- 13 1: Đầu dò siêu âm, được gắn trên máy rung, tạo ra một xung tần số thấp trong v ật thể (khoảng 50 Hz) Sóng biến dạng được tạo ra trên các đường biên của đầu dò sẽ tiếp xúc với mặt phẳng tái tạo hình như một sóng bán phẳng được truyền đi; 2: Thiết bị sau đó chuyển sang chế độ tái tạo hình ảnh tốc độ cao để theo dõi sóng bi ến dạng truyền qua vật thể 35 Hình 2- 14 a: Siêu âm đàn hồi tuyến vú Một khối ung thư biểu mô tuyến thể hiện

độ cứng lớn hơn trên hình ảnh đàn hồi và sẫm màu hơn trên hình ảnh siêu âm; b: hình ảnh siêu âm đàn hồi thứ hai của cùng một tổn thương [45] 36 Hình 2- 15 1: Các sóng siêu âm được hội tụ liên tiếp ở các độ sâu khác nhau để tạo

ra l ực bởi áp lực bức xạ Các giao thoa hình thành từ sóng biến dạng tạo thành nón Mach siêu âm (tron g đó tốc độ từ nguồn lớn hơn tốc độ của sóng tạo ra) và tạo nên sóng bi ến dạng bán phẳng; 2: Máy siêu âm sau đó chuyển sang chế độ tạo hình tốc

độ cao để theo dõi sóng biến dạng đang truyền qua vật thể 37 Hình 2- 16 Ung thư biểu mô thâm nhiễm ống dẫn trứng Hình ảnh B-mode làm nổi lên m ột khối giảm phản âm với các đường viền mờ với bóng mờ phía sau vùng tổn thương Tổn thương này được phân loại là ACR5 Tạo hình đàn hồi mang lại hình ảnh một lượng mô rất cứng với độ cứng hơn 150 kPa (7,1 m/s) [50] 39 Hình 3-1 Máy FibroScan 502 Touch (Echosens) 40 Hình 3- 2 Đầu dò siêu âm của máy FibroScan (Echosens) 41 Hình 3-3 So sánh gi ữa các tín hiệu siêu âm liên tiếp để tính toán các biến dạng

c ục bộ theo một hàm liên quan giữa thời gian và không gian (Echosens) 41 Hình 3- 4 Các giai đoạn xơ hóa gan theo thang điểm METAVIR cùng hình ảnh xét nghi ệm sinh thiết 43

Hình 3-5 Máy Fibroscan bao g ồm một đầu dò, một hệ thống điện tử chuyên dụng

và m ột bộ phận điều khiển 44 Hình 3-6 Máy FibroScan 530, bao g ồm: A Máy chính, B Bàn phím, C: Giá đỡ, D: Khóa c ột giá đỡ, E: Bánh xe có khóa, F: Giá để đầu dò, G: Giá để lọ gel, H: Cột giá đỡ 45 Hình 3-7 Mô hình c ủa chế độ truyền T1 được đặt ở phía bên kia của vật thể (mô) 47 Hình 3-8 Hi ệu ứng nhiễu xạ Tổng hợp các sóng cắt phân cực ngang đến từ nguồn

m ở rộng làm sinh ra sóng cắt phân cực dọc trên trục của máy rung 48 Hình 3-9 Ch ế độ phản xạ Đầu dò T2 gắn cố định vào trục của bộ rung 49 Hình 3-10 K ết quả vận tốc biến dạng và mô đun biến dạng thu được trên 100 đường RF ở độ sâu từ 5 đến 90mm So sánh giữa chế độ truyền và chế độ phản xạ 51 Hình 3- 11 Đầu dò siêu âm của máy FibroScan 53 Hình 3-12 Các lo ại đầu dò ở máy FibroScan 53 Hình 3-13 S ự hoạt động của đầu dò a) Piston dao động sẽ tạo ra một sóng cơ ở

t ần số thấp và biên độ thấp b) Đầu dò siêu âm được đặt giữa piston và mô 54 Hình 3- 15 Các đường RF thu được ở tần số lặp lại 4000 Hz trong quá trình lan truy ền của sóng đàn hồi tần số thấp 55 Hình 3- 14 Biên độ của đô đàn hồi dịch chuyển ở gan bệnh nhân là một hàm của

độ sâu và thời gian Vận tốc sóng đàn hồi, V S , là độ dốc của hình sóng 55 Hình 3-16 V ị trí đặt đầu dò để đo độ đàn hồi của gan 56 Hình 3- 17 Phương pháp tính độ đàn hồi (độ cứng) của mô gan 57 Hình 3-18 B ệnh nhân nằm ngửa đặt cánh tay phải sau đầu khi thực hiện cái phép

đo thăm khám điều trị bằng máy FibroScan 58 Hình 3-19 S ự lan truyền sóng đàn hồi ở các lá gan có các cấp độ xơ hóa khác nhau: (a) F0, (b) F2, và (c) F4 Các đường chấm trắng thể hiện vận tốc truyền của sóng bi ến dạng, có độ dốc của tăng dần thể hiện phân loại sự xơ hóa 59 Hình 3- 20 Các phép đo độ đàn hồi cho từng cấp độ xơ hóa (trục tung là thang đo logarit) Phía trên và dưới của các ô là phân vị thứ 25 và 75 (tổng là 100) Do đó, chi ều dài của hộp là phạm vi liên phần tư (interquartile range- IQR) Đường kẻ ở

gi ữa ô biểu thị giá trị trung bình (phân vị thứ 50) Giá trị liền kề phía trên là giá trị quan sát được lớn nhất nhỏ hơn hoặc bằng phân vị thứ 75 cộng với IQR 1,5 lần Giá tr ị liền kề phía dưới là giá trị quan sát được nhỏ nhất lớn hơn hoặc bằng phân

v ị thứ 25 trừ đi 1,5 lần IQR 59 Hình 3- 21 Đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic) thể hiện độ đàn

h ồi gan cho tiên lượng METAVIR cấp cao hơn hoặc bằng F1, F2, F3 và F4 Vùng

bên dưới mỗi đường cong ROC được biểu thị trong dấu ngoặc đơn bên cạnh các

ký hi ệu trên biểu đồ 60 Hình 3-22 Thu ật toán lựa chọn đầu dò thực hiện ở máy FibroScan 62 Hình 3-23 Thu ật toán đánh giá sự suy giảm sóng siêu âm (CAP) trong máy FibroScan 64 Hình 3- 24 Đánh giá CAP ở máy FibroScan 64 Hình 3- 25 Sơ đồ khối về nguyên lý kỹ thuật đo độ cứng E và độ suy giảm sóng siêu âm CAP theo k ỹ thuật VCTE ở máy FibroScan 65 Hình 3-26 S ự phân bố CAP đối với mỗi giai đoạn nhiễm mỡ 66 Hình 3-27 Các y ếu tố gây nhiễu của VCTE Các phương pháp cụ thể để dự đoán

và gi ải thích các yếu tố gây nhiễu đã biết của VCTE 68 Hình 3-28 Nh ững dữ liệu bác sĩ lâm sàng cần biết Cách tiếp cận để đánh giá bệnh nhân b ằng VCTE yêu cầu tiền sử bệnh, khám sức khỏe chung, xét nghiệm bổ sung

và ki ến thức về các ngưỡng cụ thể của từng bệnh đối với các kết quả VCTE HPVG, gradient áp l ực tĩnh mạch gan 70 Hình 3-29 Vi ệc áp dụng kỹ thuật VCTE trong sơ đồ dòng chảy của quá trình chăm sóc lâm sàng v ới các khuyến nghị trên cơ sở thăm khám 74 Hình 3-30 Quy trình làm vi ệc cho sự phát triển của mô hình dự đoán sử dụng ML 81

DANH M ỤC BẢNG BIỂU

B ảng 1-1 Phân loại mức độ xơ gan theo chỉ số Fibrotest 12

B ảng 1-2 Độ nhạy và độ đặc hiệu của một số xét nghiệm đánh giá xơ hóa gan 13

B ảng 1-3 Ưu điểm và nhược điểm của các phương pháp đánh giá xơ hóa gan 17

B ảng 3-1 Nhân sự chính tham gia đề án nghiên cứu 76

B ảng 3-2 Dự kiến số lượng bệnh nhân trong 1000 đối tượng tham gia nghiên cứu

v ới 2160 người/năm trong 3 năm theo dõi 85

1

Tại Việt Nam, ung thư gan nguyên phát là ung thư hàng đầu cả về tỷ

suất mắc mới và tỷ lệ tử vong, chiếm lấn lượt 15.4% và 22.1% tổng số ca ung thư mắc mới và các trường hợp tử vong do ung thư Ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma – HCC) là loại ung thư gan phổ biến nhất, chiếm 90-95% tổng số các trường hợp ung thư gan nguyên phát ở Việt Nam Các yếu tố nguy cơ chính đối với HCC bao gồm viêm gan B (HBV) và/hoặc viêm gan C (HCV) mạn tính, uống quá nhiều rượu, hút thuốc lá, và ở một số quần thể dân cư, là chế độ ăn có phơi nhiễm với aflatoxin B1 Bên cạnh đó,

bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (non-alcoholic fatty liver NAFLD) đã nổi lên như một yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối với HCC ở Hoa Kỳ và các nước phát triển khác Với tỷ lệ béo phì và đái tháo đường ngày càng gia tăng, nguyên nhân chính của NAFLD sẽ ngày càng đóng vai trò quan trọng hơn đối với sự phát triển của HCC ở Việt Nam NAFLD là

disease-một phổ bệnh từ gan nhiễm mỡ đơn thuần (gan nhiễm mỡ) cho đến viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (non-alcoholic steatohepatitis-NASH) không xơ hóa, tiến triển thành NASH có xơ hóa và xơ gan, gia tăng đến 70-90% HCC

Xơ hóa gan là yếu tố dự báo nguy cơ quan trọng nhất đối với tỷ suất mắc mới HCC và các bệnh gan giai đoạn cuối khác ở bệnh nhân NAFLD

Chẩn đoán giai đoạn xơ hóa bằng sinh thiết là một yếu tố chính quyết định đến tỷ tử vong do bệnh lý gan và do các nguyên nhân khác ở bệnh nhân NAFLD Về mặt lâm sàng, đánh giá độ xơ hóa gan đóng một vai trò quan

trọng vì nó quyết định đến việc chẩn đoán và các biến chứng Thứ hai, xơ hóa có thể tiến triển hoặc thoái triển theo thời gian Thứ ba, giai đoạn xơ hóa

là yếu tố quyết định quan trọng đến kết quả sức khỏe lâu dài của người bệnh Sinh thiết gan được coi là “tiêu chuẩn vàng” để đánh giá và chẩn đoán xơ hóa gan và cung cấp thêm thông tin về tình trạng viêm hoại tử và nhiễm mỡ Tuy nhiên, sinh thiết gan là một thủ thuật xâm lấn và tốn kém với tác dụng phụ đáng kể, khiến tỷ lệ chấp nhận thấp từ phía bệnh nhân Sinh thiết gan dễ

bị sai sót khi lấy mẫu và có độ biến thiên cao trong các nhóm quan sát (tỷ lệ sai sót trong chẩn đoán xơ hóa là 25%) Hạn chế của sinh thiết làm nổi bật

sự cần thiết xét nghiệm chẩn đoán xơ hóa gan có độ tin cậy cao và phi xâm

lấn Hơn nữa, sinh thiết gan chỉ cung cấp các giai đoạn xơ hóa bệnh lý (hiện

tại từ giai đoạn F0 đến F4) Trong một nghiên cứu tiến cứu bệnh nhân xơ gan còn bù, khoảng thời gian từ khi chẩn đoán xơ gan còn bù tiến triển đến mất

bù hoặc các biến chứng gan khác dao động từ 1 đến 15 năm Do đó, điều cực

kỳ quan trọng là phải xác định các yếu tố quyết định mới dự đoán sự tiến triển của xơ hóa gan đến xơ hóa tiến triển và nguy cơ phát triển HCC và/hoặc các bệnh gan giai đoạn cuối khác NAFLD có liên quan đến hội chứng chuyển hóa (ví dụ: béo phì, kháng insulin, đái tháo đường type 2-T2DM) và các biến chứng tim mạch (ví du: rối loạn lipid máu và tăng huyết áp)

Siêu âm đàn hồi mô là kỹ thuật siêu âm mới trong ngành siêu âm, giúp xác định độ cứng của cơ quan, của tổn thương Kỹ thuật được thực hiện như siêu âm thường quy trên máy siêu âm có tính năng siêu âm đàn hồi mô, vì vậy không xâm lấn, không gây đau đớn cho người bệnh Độ chính xác của

kỹ thuật được nghiên cứu đạt xấp xỉ 90% so với sinh thiết làm giải phẫu

bệnh, giúp giảm thiểu việc sinh thiết cơ quan không đáng có cho người bệnh Siêu âm đàn hồi mô là một kỹ thuật siêu âm đánh giá độ cứng của mô thông qua mức độ đàn hồi của mô khi chịu tác động của lực cơ học Việc đánh giá điều trị bệnh gan mãn tính theo truyền thống thường dựa vào sinh thiết gan

để đánh giá độ xơ hóa gan và bệnh xơ gan Tuy nhiên, sinh thiết gan là một phương pháp xâm lấn và có nguy cơ biến chứng, cũng như tiềm ẩn sai sót đáng kể từ người thực hiện kỹ thuật và lấy mẫu Trong những năm gần đây,

một số phương pháp xét nghiệm máu bao gồm chỉ dấu sinh học huyết thanh không xâm lấn và các phương pháp chẩn đoán hình ảnh đã được phát triển

để đánh giá tình trạng xơ hóa gan Kỹ thuật đàn hồi thoáng qua (FibroScan; EchoSens, Paris, Pháp), một kỹ thuật dựa trên nguyên lý của sóng siêu âm, ban đầu được sử dụng trong ngành công nghiệp thực phẩm và hiện trở thành

một phương tiện chính xác và an toàn để đánh giá mức độ nghiêm trọng của quá trình xơ hóa ở bệnh gan mãn tính

Bài luận văn sau đây được chia làm ba chương: Chương 1 trình bày

tổng quan về các kỹ thuật ứng dụng trong chẩn đoán điều trị xơ gan; Chương

2 tìm hiểu sâu hơn về kỹ thuật siêu âm đàn hồi mô; và Chương 3 nghiên cứu

về công nghệ FibroScan và ứng dụng trong điều trị tại Bệnh viện Hữu nghị

Việt Đức

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN VỀ CÁC KỸ THUẬT ỨNG DỤNG

TRONG CH ẨN ĐOÁN ĐIỀU TRỊ BỆNH XƠ GAN

1.1 Gi ới thiệu chung về bệnh xơ gan

1.1.1 Xơ gan là gì?

Xơ gan là một bệnh gan mạn tính được đặc trưng bởi sự thay thế mô gan bằng mô xơ, sẹo và sự thành lập các nốt tân sinh dẫn đến mất chức năng gan [1], [2], [3] Các nguyên nhân thường gây ra xơ gan bao gồm nghiện rượu, viêm gan siêu vi B và C, và bệnh gan nhiễm mỡ

Xơ hóa gan được phân ra nhiều cấp độ từ nhẹ đến nặng với các triệu chứng và tỉ lệ chữa khỏi khác nhau Theo phân loại Metavir trên mô học của

giải phẫu bệnh, các giai đoạn xơ hóa gan bao gồm: F0 (không có xơ hóa), F1 (xơ hóa khoảng cửa), F2 (xơ hóa khoảng cửa với vài cầu nối), F3 (xơ hóa bắt

cầu), F4 (xơ gan) [4] Và có bốn mức độ xơ hóa gan như sau:

- Không xơ hóa hay xơ hóa nhẹ khi bệnh nhân ở giai đoạn: F0, F1

- Xơ hóa đáng kể (significant fibrosis) khi: ≥ F2 (F2 đến F4)

- Xơ hóa tiến triển (advanced fibrosis) khi: ≥ F3 (F3 đến F4)

- Xơ gan (cirrhosis): F4

Các giai đoạn xơ gan được thể hiện ở Hình 1-1 dưới đây

Hình 1-1 Các giai đoạn xơ gan [5]

Có sự giãn tĩnh mạch Không Ascites

Giãn tĩnh mạch ± Ascites

Chảy máu ±

Ascites

TỬ VONG

4

1.1.2 Các giai đoạn của xơ gan

a Giai đoạn 1

Giai đoạn đầu tiên này người bệnh ít xuất hiện những biểu hiện bệnh lý

bởi nó xuất hiện cực kì mờ nhạt Tuy nhiên, gan đã bắt đầu bị viêm Do các

tế bào gan bị viêm liên tục nên gan tự cố gắng đảo ngược lại quá trình này

và hình thành sự xơ hóa Các mô sẹo xơ hóa mới bắt đầu hình thành, gây nên

những triệu chứng như mệt mỏi, sụt cân, buồn nôn, chán ăn, rối loạn tiêu hóa thông thường Mặc dù gan bị tổn thương nhưng bệnh nhân thường không có

dấu hiệu đáng chú ý vì sự xơ hóa là chưa nhiều Giai đoạn này dễ bị bỏ qua

hoặc lầm tưởng là biểu hiện của bệnh khác Tuy nhiên, ở giai đoạn này, nếu được điều trị đúng cách gan vẫn có thể hồi phục và trở lại như bình thường

b Giai đoạn 2

Lúc này xuất hiện nhiều hơn các mô sẹo, mô xơ hóa trong gan người

bệnh có thể nhìn thấy rõ nét hơn Lượng tế bào mô xơ giai đoạn này tăng lên

rất nhiều, làm gan bị suy yếu chức năng rõ rệt, chất độc bị ứ đọng, không được thải ra ngoài khiến các cơ quan khác bị tác động gây rối loạn các chuyển

Hình 1-2 Các giai đoạn chuyển biến từ gan bình thường đến ung thư gan [6]

Tích tụ mỡ trong tế bào gan, không bong tế bào gan, không xơ hóa

Nhiễm mỡ ồ ạt với các dấu hiệu của tổn thương tế bào gan: viêm, thoái hóa bóng có hoặc không có xơ hóa, và thỉnh thoảng có thể Mallory Trong vòng 10-20 năm, nó có thể tiến triển thành xơ gan.

Bệnh gan giai đoạn cuối, trong đó hầu hết các tế bào gan được thay thế bằng collagen Cầu nối vách ngăn, tái tạo nốt sùi.

Gan mất khả năng tái tạo hoặc chữa trị (suy gan), cần thay thế

Gan bình thường

Nhiễm mỡ đơn giản

NASH/ xơ hóa

Bệnh xơ gan

Bệnh ung thư gan

xuất hiện phù nề tay chân và dần dần lan rộng ra toàn cơ thể

d Giai đoạn 4

Bước vào giai đoạn này, quá trình xơ hóa đã xảy ra hoàn toàn trên gan

Tế bào gan bị tổn thương hoàn toàn, bệnh gan đã tiến triển đến giai đoạn cuối, gan không còn chức năng, bệnh ngày càng có những diễn biến xấu hơn Người bệnh phải đối mặt với những triệu chứng bệnh lý khác hay các biểu

Hình 1-3 Hình ảnh các giai đoạn xơ gan từ F0 đến F4

CÁC GIAI ĐOẠN TỔN THƯƠNG GAN

Tổn thương gan trung bình: sẹo tiến triển ở

Tổn thương gan đáng kể: gan trở nên xơ hóa

Giai đoạn 3 (F3)

gọi là xơ gan: gan bị tổn thương nghiêm trọng

Giai đoạn 4 (F4)

6

hiện của những biến chứng xơ gan gây nên Các biến chứng bao gồm như xuất huyết tiêu hóa, bệnh não gan hay tăng áp lực tĩnh mạch cửa Nếu những dấu hiệu này không được phát hiện thì bệnh nhân cũng sẽ không thể tiến hành ghép gan Xơ hóa gan F4 là giai đoạn nguy hiểm nhất, thời gian sống cho bệnh nhân sẽ vào khoảng 12 tháng Do không có phương pháp điều trị cho xơ gan giai đoạn 4, cách tốt nhất là điều trị sớm nhất có thể

1.1.3 Điều trị bệnh xơ gan

Xơ gan được chia làm hai loại: xơ gan còn bù và xơ gan mất bù:

- Xơ gan còn bù: Là giai đoạn đầu của bệnh xơ gan, lúc này gan vẫn còn chức năng khá tốt mặc dù đã hình thành các node sẹo của gan Cơ thể có

thể biểu hiện các triệu chứng lâm sàng một cách mờ nhạt;

- Xơ gan mất bù: Là giai đoạn cuối của xơ gan (xơ gan cổ trướng) Lúc này cấu trúc của gan đã bị hư hỏng nặng nề và gây rối loạn chức năng gan

của cơ thể Bệnh nhân xơ gan mất bù có thể phát triển thành ung thư gan, biểu hiện nhiều triệu chứng nghiêm trọng và đe dọa tính mạng

Hình 1-4 Hình ảnh xơ gan còn bù và xơ gan mất bù

7

Điều trị bệnh xơ gan phụ thuộc vào tình trạng tổn thương gan của bệnh nhân Mục tiêu của việc điều trị là làm chậm quá trình xơ quá tại gan, giảm triệu chứng và ngăn ngừa các biến chứng của xơ gan Bệnh nhân có thể nằm viện dài ngày nếu tổn thương gan nặng Điều trị bệnh xơ gan thường theo nguyên nhân gây bệnh Nếu tại giai đoạn sớm của xơ gan, giảm thiểu tối đa

tổn thương tại gan là mục tiêu hàng đầu

- Điều trị xơ gan do rượu: Bệnh nhân mắc xơ gan do uống quá nhiều rượu nên dừng việc uống rượu Nếu việc ngừng uống rượu là quá khó đối

với bệnh nhân, bác sĩ có thể tư vấn liệu trình cai rượu

- Giảm cân: Nếu bệnh nhân xơ gan không do rượu mà do gan nhiễm

mỡ, tình trạng bệnh có thể cải thiện nếu bệnh nhân giảm được cân và kiểm soát được lượng đường huyết

- Thuốc điều trị bệnh gan: Một số thuốc có thể làm ngăn ngừa quá trình

tổn thương tế bào gan do viêm gan B và viêm gan C

- Thuốc kiểm soát triệu chứng xơ gan: Một số thuốc có thể làm chậm quá trình diễn biến bệnh xơ gan

Bệnh xơ gan hay xảy ra biến chứng Một số biến chứng thường gặp:

Hình 1-5 Bỏ rượu bia để điều trị bệnh xơ gan hiệu quả

bệnh lý về gan phát triển thành bệnh xơ gan là việc rất nguy hiểm và gây rất nhiều khó khăn cho các bác sĩ để điều trị Cách tốt nhất là phát hiện sớm về điều trị triệt để các vấn đề về gan khi còn chưa phát triển quá nhanh

1.1.4 Sự cần thiết đánh giá xơ hóa gan

Xơ hóa gan thường là hậu quả của một quá trình bệnh gan mãn tính do nhiều nguyên nhân gây ra, trong đó đáng chú ý là virus viêm gan B (HBV), virus viêm gan C (HCV), rượu bia là hay gặp, ngoài ra có thể do viêm gan

do thoái hóa mỡ, do ứ sắt, viêm gan tự miễn, do dùng thuốc gây độc cho gan… [7], [8], [9], [10] Chẩn đoán sớm các mức độ xơ hóa gan và xơ gan góp phần rất quan trọng trong phòng ngừa các biến chứng chết người của

bệnh gan: Đó là các biến chứng của xơ gan mất bù và ung thư gan Điều trị sớm cho bệnh nhân ở giai đoạn xơ hoá gan đáng kể có thể làm thoái triển diễn tiến đến xơ hoá gan nặng và xơ gan Tuy nhiên, chẩn đoán xơ gan còn

bù rất khó khăn vì bệnh nhân thường không có triệu chứng lâm sàng và các xét nghiệm chức năng gan thường bình thường Vì vậy, đánh giá mức độ xơ hóa gan rất cần thiết trong:

9

sao

Hình 1-6 Xác định tổn thương gan để đánh giá mức độ bệnh [11]

- Xác định mức độ tổn thương gan để quyết định bắt đầu điều trị, đặc biệt đối với viêm gan mạn do virus viêm gan C, tránh tiến triển đến xơ gan khi có xơ hóa đáng kể;

Có cần chỉ định điều trị chưa và điều trị như thế nào, đặc biệt hiện nay cho bệnh nhân viêm gan virus B [12], [13]

lại để theo dõi

- Thiết lập chế độ theo dõi đặc biệt, xác định thời gian tối ưu để bắt đầu tầm soát biến chứng (ung thư tế bào gan, giãn tĩnh mạch thực quản ) đối với

Tầm quan trọng của trị số độ cứng gan (LSM) trong xơ gan

13 - 75 kPA

Độ cứng của gan (LSM)

EV: esophageal varices (giãn tĩnh mạch thực quản)

10

lên là có ý nghĩa tăng nguy cơ ung thư gan và độ cứng gan tăng lên 1 đơn vị thì nguy cơ ung thư gan tăng lên 11%; Độ cứng gan cũng có ý nghĩa tiên lượng tử vong cho bệnh nhân bệnh gan mạn

Hiện nay, sinh thiết gan vẫn còn là tiêu chuẩn vàng để đánh giá xơ hoá gan [15], [16], [17], tuy nhiên ngày càng nhiều các phương pháp đánh hoá

xơ hoá gan không xâm lấn ra đời nhằm hạn chế sinh thiết gan để giải quyết các nhược điểm của sinh thiết gan, có nhiều phương pháp không xâm lấn đánh giá xơ hóa gan nhưng có thể chia thành nhóm các xét nghiệm máu và nhóm các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh Vì mức độ phổ biến của các phương pháp, có thể nói cho đến hiện nay, đánh giá mức độ xơ hóa gan được xem như một chẩn đoán thường qui phải thực hiện trong điều trị bệnh lý gan Tuy nhiên, những vấn đề còn tồn đọng cần được nghiên cứu thêm bao gồm tính

sẵn có, giá thành, độ lặp lại và giá trị của các xét nghiệm trong những trường

hợp bất thường chức năng gan hoặc những “vùng xám” không thể chẩn đoán hay loại trừ hẳn xơ hoá gan đáng kể Mỗi phương pháp đều có nhưng ưu nhược điểm nhất định, bác sĩ lâm sàng sẽ vận dụng cụ thể và kết hợp các kỹ thuật khác nhau để cho ra kết quả chẩn đoán độ xơ hóa gan chính xác nhất

1.2 Các k ỹ thuật sử dụng trong chẩn đoán điều trị xơ gan

Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan bao gồm hai nhóm chính: xâm

lấn và không xâm lấn

1.2.1 Phương pháp xâm lấn

Phương pháp đánh giá xơ hóa gan xâm lấn thông dụng hiện tại là Sinh thiết gan - Chọc hút tế bào gan Sinh thiết gan là một thủ thuật mà bác sĩ sẽ dùng một kim sinh thiết (một dụng cụ bằng kim loại) nhỏ chọc qua da lấy một mảnh nhỏ nhu mô gan làm xét nghiệm (mảnh nhỏ tổ chức gan này sẽ được quan sát dưới kính hiển vi) Sinh thiết gan cho phép bác sĩ phát hiện xem có tế bào bất thường ở gan như tế bào ung thư hay không Điều này cũng giúp bác sĩ biết được gan của bệnh nhân có bị tổn thương hay không và

nó bị phá hủy mạnh thế nào hoặc để đánh giá mức độ hiệu quả của quá trình điều trị xơ gan, viêm gan… Sau khi lấy các mẫu mô, bác sĩ sẽ gửi đến phòng thí nghiệm để xét nghiệm Quá trình xét nghiệm có thể mất đến một vài tuần

Nhờ vào kết quả sinh thiết, bác sĩ sẽ đưa ra chẩn đoán cuối cùng và cùng

bệnh nhân thảo luận về mọi đề nghị kế hoạch điều trị và các bước phải làm tiếp theo Cho đến hiện nay, mặc dù có sự phát triển vô cùng mạnh mẽ của các kỹ thuật không xâm lấn để đánh giá độ xơ hóa gan thì sinh thiết gan vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá độ xơ hóa gan [18]

11

Sinh thiết gan chủ yếu được chỉ định cho 3 mục đích chính [15]:

Hình 1-7 Mô phỏng sinh thiết qua da

- Chẩn đoán: Trong các trường hợp khó chẩn đoán do lâm sàng và cận lâm sàng không giúp ích được chẩn đoán thì sinh thiết gan sẽ góp phần chẩn đoán được bệnh như phân biệt bệnh viêm gan tự miễn (AIH) và bệnh gan thấm mỡ không do rượu (NAFLD); Giúp chẩn đoán khi cùng bị viêm gan thoái hóa mỡ cùng với viêm gan siêu vi C hoặc ứ sắt (Hemochromatosis); Giúp chẩn đoán trong hội chứng chồng lấp của xơ gan mật nguyên phát (PBC) với viêm gan tự miễn (AIH); Giúp chẩn đoán trong các trường hợp đặc hiệu như nhiễm virus Herpes, bệnh Wilson, viêm gan tự miễn hay bệnh

ác tính…

- Tiên lượng: Biết được mức độ xơ hóa gan sẽ giúp ích rất nhiều trong việc tiên lượng của bệnh Trong một phân tích gộp của Siddharth Singh [14] cho thấy độ xơ hóa gan càng nhiều thì nguy cơ càng dễ biến chứng xơ gan mất bù, ung thư gan và tử vong càng cao

- Điều trị: Sinh thiết gan góp phần vào xác định chiến lược điều trị như viêm gan siêu vi B [12], [13], AIH, PBC Đặc biệt trong các trường hợp cần quyết đinh phác đồ điều trị dựa trên mức độ xơ hóa gan mà các phương pháp không xâm lấn không xác định được

Một số chống chỉ định của sinh thiết gan bao gồm: Bệnh nhân không

hợp tác; Rối loạn đông máu nặng; Nhiễm trùng vùng gan; Tắc mật ngoài gan, Báng bụng; Béo phì; Có thể tổn thương mạch máu; Bệnh lắng đọng amyloid

ở mô… Sinh thiết gan là một thủ thuật khá an toàn tuy nhiên một số trường

12

hợp có thể xuất hiện các biến chứng [7], [15] Những điều không mong muốn

có thể gặp là: Đau, chảy máu, tràn khí ngực, chảy máu ngực, tử vong … Ngoài ra, sinh thiết gan còn có một số nhược điểm như sau: Mẫu mô để đánh giá độ xơ hóa gan chỉ chiếm một thể tích rất nhỏ so với thể tích gan (1/50.000); Lỗi khi lấy mẫu đặc biệt khi chỉ có một mẫu rất nhỏ để đánh giá;

Kết quả đánh giá độ xơ hóa không tương đồng với nhau giữa các người đọc hoặc giữa các lần đọc của cùng một người đọc; Có nhiều bảng định nghĩa

giai đoạn xơ hóa khác nhau giữa các tác giả khác nhau (Bảng 1.1) như của

Scheuer, Batts-Ludwig, METAVIR, Ishak và cộng sự, Laennec, Brunt và

cộng sự, Kleiner và cộng sự [16], [19], [20]; Ít có khả năng lặp lại để đánh giá theo dõi điều trị …

1.2.2 Phương pháp không xâm lấn

Cho đến nay, sinh thiết vẫn là tiêu chuẩn vàng để đánh giá mức độ xơ hoá gan, tuy nhiên có thể có một số biến chứng và hạn chế Ngày nay với sự phát triển kỹ thuật y học, có nhiều phương pháp đánh giá xơ hoá gan không xâm nhập ra đời giải quyết các nhược điểm sinh thiết gan Để khắc phục các nhược điểm cũng như các chống chỉ định của sinh thiết gan, nhiều phương pháp không xâm lấn đã ra đời giúp cho việc đánh giá độ xơ hóa gan ngày càng được sử dụng rộng rãi, phổ biến kể cả những nơi các điều kiện trang thiết bị máy móc còn hạn chế Có hai nhóm kỹ thuật không xâm lấn đánh giá

xơ hóa gan: Nhóm các xét nghiệm máu và nhóm các phương pháp chẩn đoán hình ảnh [7], [10], [13], [16], [19], [20]

Nhiều dấu ấn huyết thanh trong chẩn đoán có hay không có xơ hóa gan Theo APASL 2017 [7], tác giả Gressner và cộng sự lại chia các dấu ấn huyết thanh thành lớp I (Class I) với các dấu ấn hay được sử dụng là MP3 (PIIINP) và MMP-1, thứ 2 là ELF (Enhanced Liver Fibrosis) và gần đây là

13

một dấu ấn mới Mac-2-binding protein (WFA (+)-M2BP); Lớp II (Class II) thường bao gồm các dấu ấn sinh học gián tiếp được tính toán dựa vào các thuật toán như FibroTest, APRI Theo một cách phân loại khác hay được sử dụng hơn, các dấu ấn huyết thanh chẩn đoán xơ hóa gan có thể chia thanh hai nhóm chính: Dấu ấn huyết thanh trực tiếp và dấu ấn huyết thanh gián tiếp [9]

- Các dấu ấn huyết thanh trực tiếp [9], [19]: Chẳng hạn như leptin, laminin, hyaluronic acid, procollagen III N-terminal peptid (PIIINP), metalloproteinase-1 ức chế mô (MMPs), fibronectin, ELF

- Các dấu ấn huyết thanh gián tiếp [9]: Có nhiều dấu ấn gián tiếp cho thấy có sự tương quan với có hay không có xơ hóa gan Các dấu ấn huyết thanh gián tiếp của xơ hóa gan cùng với các bảng điểm thường dựa trên tuối của người bệnh, chỉ số khối của cơ thể (BMI), lượng tiểu cầu, xét nghiệm đông máu, chỉ số Albumin, AST, ALT

- Độ nhạy và độ đặc hiệu của một số xét nghiệm đánh giá xơ hóa gan [21] được thể hiện ở B ảng 1.2 như sau:

B ảng 1.2 Độ nhạy và độ đặc hiệu của một số xét nghiệm đánh giá xơ hóa gan

Ch ỉ số Các thông s ố xét nghiệm Độ nhạy- đặc hiệu

(%)

Forns Index Tuổi, tiểu cầu, GMT, cholesterol 94-51

Testa index Tỉ lệ tiểu cầu/đường kính lách 78-79

96-44

ELF score PIIINP, hyaluronic acid, TIMP1 90-41

α2-macroglobulin, hyaluronic acid, urea, tuổi

81-84

Hepascore Bilirubin, GMT, hyaluronic acid,

α2-macroglobulin, tuổi, giới 63-89

(PT: Prothrombin time)

- Xét nghiệm các dấu ấn di truyền trong đánh giá xơ hóa gan: Các xét nghiệm này còn phức tạp, và phụ thuộc vào nhiều yếu tố như gen, môi trường

và kiểu tế bào Các nghiên cứu như trên nhiễm sắc thể [7], [16], [17], [19]

hoặc sự đa dạng CDKN1A trên rs 762623, sự đa hình trên IL-28 B, các kiểu gen IL-10-1082 G/A và TNF-α 308 G/A có thể có liên quan đến hoại tử và

xơ hóa gan Tuy nhiên các xét nghiệm di truyền hiện trong mức độ nghiên cứu, chưa có được ứng dụng thực tế [18]

Có 3 nhóm kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh đã được đề xuất để đánh giá

độ xơ hóa gan là kỹ thuật siêu âm, cộng hưởng từ (MRI) và chụp cắt lớp vi tính (CT), trong đó kỹ thuật siêu âm được sử dụng rộng rãi và phổ biến nhất,

kế tiếp là công hưởng từ được xem là kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh chính xác

nhất trong đánh giá độ xơ hóa gan [8], [17]

Đây là kỹ thuật được sử dụng rộng rãi trong đánh giá độ xơ hóa gan

với các ưu điểm trang thiết bị rẻ tiền, dễ thực hiện, ít có biến chứng, thực

hiện nhanh, kỹ thuật tương đối đơn giản Bao gồm các kỹ thuật sau:

- Siêu âm quy ước: Có nhiều nghiên cứu đã thực hiện để đánh giá độ

xơ hóa gan và xơ gan như dựa vào kích thước 2 thùy gan, mức độ thô và các nốt xơ hóa của các bề mặt gan, bờ gan có gồ ghề không, kích thước lách… Tuy nhiên siêu âm màu truyền thống không đánh giá được độ xơ hóa gan [8], [17]

- Siêu âm có tiêm chất tương phản: Có vài nghiên cứu cho thấy siêu

âm có tiêm chất tương phản rất có giá trị trong chẩn đoán độ xơ hóa gan, tuy

15

nhiên cần phải có các nghiên cứu thêm vì đa số các nghiên cứu đã có đều

thực hiện với số lượng nhỏ [7] Đồng thời độ chính xác của siêu âm có tiêm chất tương phản trong đánh giá xơ hóa gan cũng thấp hơn siêu âm đàn hồi [8], [17]

- Siêu âm đàn hồi (US elastography) [17]: Kỹ thuật siêu âm đàn hồi là

kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh được sử dụng rộng rãi nhất để đánh giá độ xơ hóa gan trong thực hành lâm sàng [17] Có nhiều kiểu siêu âm đàn hồi: Tạo hình đàn hồi biến dạng mô (SE: Strain Elastography hay còn gọi là đàn hồi

mô theo thời gian thực- RTE: Real – time tissue elastography), siêu âm đàn

hồi thoáng qua (TE: Transient elastography), tạo hình xung lực bức xạ âm (ARFI: Acoustic radiation force imaging), tạo hình đàn hồi sóng biến dạng (SWE: Shear wave elastography)

+ Strain elastography: Đây được xem là 1 kỹ thuật không xâm lấn có

khả năng đánh giá độ xơ hóa gan chính xác nhất Meng và cộng sự thực

hiện SE và sinh thiết gan ở 166 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn, kết quả cho thấy độ chính xác xơ hóa gan tương đương SE và TE Một nghiên cứu khác được thực hiện bởi Tajiri và cộng sự trên 598 bệnh nhân viêm gan

mạn cho kết quả có sự khác biệt có ý nghĩa giữa độ xơ hóa gan nhẹ (F1-F2)

và xơ hóa gan tiến triển (F3-F4) [17]

+ Transient elastography (TE- ở máy Fibroscan): Các kết quả thử nghiệm lâm sàng đầu tiên đánh giá xơ hóa gan bằng kỹ thuật này được công

bố lần đầu từ năm 2003 Nhiều nghiên cứu cho thấy TE là một công cụ đánh giá xơ hóa gan hiệu quả Trong một phân tích gộp bởi Li và cộng sự, độ nhạy của TE ở bệnh nhân viêm gan B mạn ở độ xơ hóa F2, F3, F4 là 0,824; 0,866; 0,875; và độ chuyên biệt tương ứng là 0,824; 0,866; 0,875 Sharma

và cộng sự thấy rằng có sự khác nhau có ý nghĩa khi đo độ cứng gan ở mức F0 so với F1-F2 (4,5 và 7,5 với p=0,001), và với F3-F4 (4,5 và 19,4 với p=0,001) [16], [17]

+ Acoustic radiation force imaging (ARFI): Nghiên cứu lâm sàng đầu tiên đánh giá xơ hóa gan bằng kỹ thuật ARFI công bố năm 2009 Đây là kỹ thuật có thể tin cậy được trong chẩn đoán xơ hóa gan Theo López và cộng

sự thấy rằng ARFI rất hiệu quả và là kỹ thuật được lựa chọn đầu tiên trong đánh giá xơ hóa gan với độ chính xác tương tự SE [16], [17]

+ Shear wave elastography (SWE): Đây là một kỹ thuật mới, thời gian thực có thể đánh giá chính xác độ cứng gan bằng kPa Nghiên cứu lâm sàng đầu tiên đánh giá xơ hóa gan bằng kỹ thuật SWE công bố năm 2012 Theo

Nhìn chung, kỹ thuật siêu âm đánh giá xơ hóa gan hứa hẹn sẽ được xử dụng như một kỹ thuật thường quy trong chẩn đoán và điều trị bệnh gan mạn

vì độ chính xác và độ nhạy trong việc đánh giá xơ hóa gan mức độ vừa đến

nặng của kỹ thuật Tuy nhiên, các kỹ thuật siêu âm vẫn không đủ nhạy và chính xác khi chẩn đoán gan xơ hóa nhẹ, đặc biệt giữa F0-F1 và F2 [17]

- MRI qui ước: Kỹ thuật này có thể đánh giá bờ gan gồ ghề không, nốt

xơ hóa gan, cấu trúc bề mặt gan, kích thước gan, các búi giãn tĩnh mạch, kích thước lách… Tuy nhiên kỹ thuật này không thể chẩn đoán sớm các giai đoạn

xơ hóa gan

- Cộng hưởng từ khếch tán (DWI: Diffusion weighted MRI): Có nhiều báo cáo khác nhau vể khả năng DWI đánh giá độ xơ hóa gan Vài nghiên

cứu cho rằng DWI có thể xem như 1 kỹ thuật không xâm lấn chẩn đoán xơ hóa gan, vài nghiên cứu khác lại cho thấy các giới hạn của kỹ thuật trong chẩn đoán xơ hóa gan Do đó WDI không được xem là một công cụ có thể tin cậy và đủ nhạy trong chẩn đoán xơ hóa gan

- Cộng hưởng từ tưới máu (PWI: Perfusion MRI): Kỹ thuật này không được ứng dụng đánh giá xơ hóa gan vì kỹ thuật này bị ảnh hưởng của nhiều

yếu tố như tình trạng tim, dòng chảy tĩnh mạch cửa, suy tim sung huyết…

- Cộng hưởng từ đàn hồi gan (MRE: MR elastography): Nhiều nghiên

cứu cho thấy MRE là kỹ thuật có thể tin cậy đánh giá xơ hóa gan, thậm chí

ở trẻ em MRE có thể cho thấy 1 bức tranh tổng thể về mức độ xơ hóa gan,

kể cả bệnh nhân béo phì hoặc báng bụng Tuy nhiên MRE có độ chính xác thấp trong chẩn đoán gan ở mức độ xơ hóa nhẹ (F0, F1) và có vài yếu tố như tình trạng viêm, chức năng tim có thể ảnh hưởng lên đánh giá xơ hóa gan

bằng MRE Cho đến hiện nay, MRE được xem là phương pháp chẩn đoán chính xác nhất để đánh giá xơ hóa gan mức độ trung bình đến tiến triển (F2-F4)

17

CT có thể mô tả chi tiết sự thay đổi của hình thái gan trong diễn tiến đến xơ gan, tuy nhiên kỹ thuật này không có thể đánh giá các mức độ xơ hóa gan nên CT không được xem như một phương tiện để chẩn đoán mức độ xơ hóa gan [10], [17]

Các kỹ thuật hiện nay trong chẩn đoán xơ hóa gan như trình bày ở trên rất hữu ích trong đánh gia xơ hóa gan, đặc biệt ở các giai đoạn xơ hóa trung bình đến xơ hóa tiến triển (F2-F4), tuy nhiên các kỹ thuật này kém nhạy và kém chính xác trong việc phát hiện và đánh giá xơ hóa gan giai đoạn sớm (F0-F1) Gần đây một số nghiên cứu đã sử dụng kỹ thuật hình ảnh phân tử bao gồm hình ảnh hạt nhân và cộng hưởng từ phân tử để chẩn đoán xơ hóa gan giai đoạn sớm Tuy nhiên các nghiên cứu còn mức độ nhỏ và chưa được

sử dụng thường quy [17]

1.2.3 So sánh kỹ thuật xâm lấn với không xâm lấn trong chẩn đoán điều trị xơ gan

Trong chẩn đoán và điều trị bệnh gan mạn luôn phải đánh giá được

mức độ xơ hóa của gan giúp cho chẩn đoán đúng, theo dõi điều trị hiệu quả cũng như tiên lượng được bệnh Cho đến nay sinh thiết gan vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng trong đánh giá xơ hóa gan, tuy nhiên vẫn còn ít nhiều hạn

chế nên có rất nhiều kỹ thuật không xâm lấn ra đời giúp cho việc chẩn đoán

mức độ xơ hóa gan thành như một chẩn đoán thường qui nhờ vào nhiều ưu điểm của nó từ đó giúp cho việc quản lý bệnh gan mạn hiệu quả hơn Mỗi kỹ thuật không xâm lấn đánh giá độ xơ hóa gan có những ưu và nhược điểm khác nhau, cụ thể như B ảng 1-3 sau:

B ảng 1-3 Ưu điểm và nhược điểm của các phương pháp đánh giá xơ hóa gan

SINH THI ẾT GAN PHƯƠNG PHÁP KHÔNG XÂM L ẤN

Ưu điểm

- Tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xơ

hóa gan

- Quan sát trực tiếp xem xơ hóa,

viêm, thoái hóa mỡ

- Đánh giá giai đoạn theo các bảng

điểm

- Chẩn đoán các nguyên nhân của

bệnh gan

- Kỹ thuật không xâm lấn

- Không có biến chứng và không có

chống chỉ định

- Độ lặp lại giữa các phòng xét nghiệm như nhau

- Sử dụng rộng rãi, thực hiện 1 lúc nhiều

- Dễ dàng lặp lại nhiều lần

18

- Đánh giá chính xác diễn tiến của

bệnh và hiệu quả điều trị - Giá r- Đánh giá chính xác có xơ gan không, ẻ, nhanh

có xơ hóa không hoặc không xơ hóa

Nhược điểm

- Xâm lấn

- Mẫu nhỏ so với lá gan (1/50.000)

- Đánh giá không tương đồng giữa

các người đọc và các lần đọc

- Không hay khó lặp lại được

- Nguy cơ biến chứng, tử vong

nhưng hiếm

- Đắt tiền

- Ít chính xác ở mức xơ hóa trung bình

- Giá trị dương tính giả

- Ngưỡng bệnh khác nhau ở bệnh khác nhau

- Không thích hợp để chẩn đoán bệnh gan

- Vùng trung gian (Grey zone): Không xác định chính

- Xác định được độ xơ hóa gan 33%)

(14-19

CHƯƠNG 2 KỸ THUẬT SIÊU ÂM ĐÀN HỒI MÔ

2.1 Cơ sở lý thuyết vật lý cơ bản

2.1.1 Khái niệm về độ cứng và mức biến dạng - đặc tính đàn hồi

Một vật thể được gọi là đàn hồi khi nó bị biến dạng do chịu một lực nén, nhưng sau đó trở lại hình dạng ban đầu khi không còn lực nén nữa Mức

độ biến dạng của vật thể xác định đặc tính đàn hồi của vật thể đó

Chọn một vật thể rắn (lò xo) có tiết diện ngang là 𝑆𝑆 và độ dài ban đầu

là 𝑙𝑙0 Giữ cố định một đầu kia của lò xo và kéo (hoặc nén) đầu kia bằng một

20

lực 𝑃𝑃�⃗ làm lò xo bị biến dạng đàn hồi Khi đó lò xo sẽ có độ dài 𝑙𝑙 và trong lò

xo xuất hiện lực đàn hồi 𝐹𝐹������⃗ cân bằng với ngoại lực 𝑃𝑃�⃗ (như Hình 2-2) Mức đℎ

độ biến dạng (nén hoặc bị kéo giãn) của lò xo được xác định bởi độ biến dạng tỉ đối:

Độ biến dạng tỉ đối 𝜀𝜀 của vật rắn không những phụ thuộc vào độ lớn

của lực tác dụng 𝑃𝑃 mà còn phụ thuộc vào tiết diện ngang 𝑆𝑆 của vật đó Nếu

𝑃𝑃 càng lớn thì 𝑆𝑆 càng nhỏ và 𝜀𝜀 càng lớn Như vậy, độ biến dạng tỉ đối 𝜀𝜀 của vật rắn phụ thuộc vào tỉ số sau:

Đại lượng 𝜎𝜎 gọi là ứng suất Đơn vị đo của 𝜎𝜎 là Pascal (Pa): 1 Pa = 1N/m2

Nhà bác học người Anh Robert Hooke (1635 - 1703) là người phát minh

ra Định luật Hooke về biến dạng cơ của vật rắn: Trong giới hạn đàn hồi, độ

biến dạng tỉ đối của vật rắn (đồng chất, hình trụ) tỉ lệ thuận với ứng suất tác dụng vào vật đó, được thể hiện ở công thức (2.3) sau:

𝜀𝜀 = |∆𝑙𝑙|

+ 𝐸𝐸 =𝛼𝛼1 : là suất đàn hồi hay suất Young đặc trưng cho tính đàn hồi của

vật rắn Đơn vị đo của 𝐸𝐸 cũng là Pascal (Pa)

+ 𝑘𝑘 = 𝐸𝐸.𝑙𝑙0𝑆𝑆 : là hệ số đàn hồi hay độ cứng (N/m) phụ thuộc vào bản chất

và kích thước của vật rắn

2.1.2 Sự đàn hồi của mô

Trong y học, thuật ngữ mô mềm dùng để chỉ các mô ngoài xương không

phải biểu mô, có tác dụng liên kết, hỗ trợ hoặc bao bọc các cơ quan và cấu trúc khác (mô tạo máu/ bạch huyết) trong cơ thể Mô mềm bao gồm cơ xương, mô sợi, mô mỡ, hệ mạch máu và mạch bạch huyết, hệ thần kinh ngoại biên Thuộc tính cơ học của mô mềm cơ thể rất đa dạng, phụ thuộc vào:

- Các khối phân tử cấu thành nên mô (mỡ, sợi );

22

- Cách thức cấu trúc vi thể và đại thể của mô;

- Tình trạng đường bờ của cấu trúc mô

Các thuộc tính này quy định cho mỗi loại mô các đặc tính cứng hoặc đàn hồi riêng biệt

Tuy khác với vật thể rắn như lò xo với độ cứng thường không đổi và chỉ phụ thuộc vào bản chất của kim loại cấu thành nên vật rắn, độ cứng của

mô mềm cũng có thể được xác định tuân thủ theo Định luật Hooke thông qua suất đàn hồi Young với các phương trình tổng quát sau:

𝜎𝜎 = 𝑃𝑃𝑆𝑆 = 𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠 𝑠𝑠𝑞𝑞𝑢𝑢𝑢𝑢𝑠𝑠𝑢𝑢𝑢𝑢𝑢𝑢 (2.6)

𝜀𝜀 = |∆𝑙𝑙|

𝑙𝑙0 = 𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑢𝑢𝑢𝑢𝑢𝑢 𝑠𝑠𝑞𝑞𝑢𝑢𝑢𝑢𝑠𝑠𝑢𝑢𝑢𝑢𝑢𝑢 (2.7)

→ 𝐸𝐸 = 𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑢𝑢𝑢𝑢𝑢𝑢 = 𝜎𝜎𝜀𝜀 = Young′s Modulus (2.8) Trong đó:

+ 𝜎𝜎 : hay còn gọi là ứng suất, là lực tác dụng trên một đơn vị bề mặt của

mô, = ngoại lực P / diện tích S;

+ 𝜀𝜀 : hay còn gọi là mức biến dạng, hình thành do tác động bởi sức nén,

là tỉ số giữa độ lệch (khoảng biến dạng của mô) với số đo ban đầu của mô; +𝐸𝐸 : hay còn gọi là suất đàn hồi Young, thể hiện xu hướng biến dạng

dọc, đại diện cho độ cứng của mô Đơn vị là Pa, kPa

Hình 2-3 Gan là m ột dạng mô mềm trên cơ thể người

mô Nếu được tác động bằng một sóng siêu âm, sóng sinh ra từ các mô với

độ cứng khác nhau có thể cũng sẽ khác nhau về vận tốc sóng Khi thực hiện

kỹ thuật siêu âm thường quy, sóng siêu âm tác động tới mô làm cho mô biến

dạng Sóng siêu âm đè nén vào mô lúc này là sóng dọc, sinh ra sóng biến dạng của mô sẽ là sóng ngang (Shear wave) Phương trình sóng biến dạng được rút ra như sau:

Trong đó:

+ 𝑐𝑐 : vận tốc sóng biến dạng (m/s)

+ 𝐸𝐸 : Suất đàn hồi Young (Pa);

+ 𝜌𝜌 : Mật độ của mô, (Gan: 1000 kg/m3)

Theo phương trình (2.9), độ cứng mô càng tăng thì vận tốc sóng biến dạng càng lớn Trên thực tế, độ cứng của mô không thể đo lường một cách

trực tiếp, trong khi đó người ta có thể đo được suất đàn hồi và mức biến dạng cũng như vận tốc của sóng biến dạng Do đó, có thể xác định độ cứng của vùng mô thăm khám dựa vào phương pháp đo vận tốc sóng biến dạng Nhiều nghiên cứu đã và đang được tiến hành, dẫn tới các kỹ thuật siêu

âm đàn hồi mô Trên quan điểm vật lý, kỹ thuật siêu âm đàn hồi mô nhằm

mục đích tạo hình một cách định lượng suất đàn hồi Young, thông số vật lý tương ứng với độ cứng của mô Điều này có hai ưu điểm sau:

- Suất đàn hồi Young (𝐸𝐸) thể hiện những thay đổi quan trọng giữa các

mô sinh học khác nhau, do đó 𝐸𝐸 là đại lượng lý tưởng cho việc mô tả đặc

2.2 K ỹ thuật siêu âm đàn hồi mô

kỹ thuật siêu âm đàn hồi mô có thể giúp bác sỹ chẩn đoán độ xơ hoá gan, độ

cứng của khối u ở tuyến giáp, tuyến vú (khối u càng cứng độ ác tính càng cao)

Siêu âm đàn hồi mô là kỹ thuật siêu âm mới trong ngành siêu âm, giúp xác định độ cứng của cơ quan, của tổn thương Kỹ thuật được thực hiện như siêu âm thường quy trên máy siêu âm có tính năng siêu âm đàn hồi mô, vì

vậy không xâm lấn, không gây đau đớn cho người bệnh Độ chính xác của

kỹ thuật được nghiên cứu đạt xấp xỉ 90% so với sinh thiết làm giải phẫu bệnh, giúp giảm thiểu việc sinh thiết cơ quan không đáng có cho người bệnh Siêu âm đàn hồi mô là một kỹ thuật siêu âm đánh giá độ cứng của mô thông qua mức độ đàn hồi của mô khi chịu tác động của lực cơ học

Nếu như siêu âm B-mode có ứng dụng cao trong quan sát giải phẫu các

cơ quan, siêu âm Doppler giúp đánh giá chuyển động của dòng máu thì siêu

âm đàn hồi mô có ưu điểm trong việc chẩn đoán độ cứng mô Các mô bệnh

lý có thể có cùng độ phản hồi âm, nhưng chúng có độ cứng khác nhau, các

mô càng ác tính thì độ cứng càng tăng Vì vậy khi đánh giá được độ cứng

của mô tổn thương sẽ cung cấp thêm thông tin về bản chất của mô đó Những

mô bệnh lý có cùng độ phản âm thì trên hình ảnh siêu âm B mode khó phân

25

biệt tính chất lành tính hay ác tính, siêu âm Doppler có thể hỗ trợ thêm cho nhận định, những khối u ác thường tăng sinh mạch máu nhiều, nhưng nhiều trường hợp sự tăng sinh mạch máu cũng không rõ ràng, vì vậy vẫn khó nhận định tính chất lành tính hay ác tính Siêu âm đàn hồi mô sẽ giúp bổ sung thêm thông tin về đặc tính của mô tổn thương để làm tăng khả năng chẩn đoán

Siêu âm đàn hồi mô thường được chỉ định, ứng dụng trong các trường hợp sau:

Hình 2-4 Ví d ụ về hình ảnh trên siêu âm đàn hồi mô

- Siêu âm chẩn đoán các nốt tuyến giáp

- Siêu âm chẩn đoán các khối u vú, ung thư vú

- Siêu âm xác định mức độ xơ hóa gan ở đối tượng nguy cơ cao như mắc: viêm gan B, gan nhiễm mỡ, các bệnh lý chuyển hóa ảnh hưởng đến gan

- Siêu âm đàn hồi mô lách, thận, tụy, tuyến tiền liệt

26

2.2.2 Tạo hình đàn hồi

Để đánh giá suất đàn hồi Young của mô, tất cả các kỹ thuật tạo hình đàn hồi đều dựa trên cùng một cơ sở: tạo ra một ngoại lực tác dụng vào mô thăm khám và kiểm tra kết quả hình ảnh sự chuyển động phản hồi Ngoại lực

có thể được phân loại theo hai phương pháp kích thích: phương pháp tĩnh (hoặc phương pháp bán tĩnh) và phương pháp động

2.2.2.1 Phương pháp đàn hồi tĩnh

Phương pháp đàn hồi tĩnh là một kỹ thuật dựa trên biến dạng𝜀𝜀 gần như tĩnh của vật thể: một lực nén được áp dụng cho mô và hình ảnh của biến dạng gây ra được trích xuất từ sự khác biệt giữa hình ảnh tham chiếu và hình ảnh

nén (Hình 2-5) Thông thường, độ dịch chuyển, tương đối lớn, được tính

bằng hàm tương quan 2D của hình ảnh siêu âm thông thường (được gọi là hình ảnh B-mode)

Phương pháp tĩnh có ưu điểm là dễ thực hiện, nhưng chưa có thông số chính xác về sự phân bố ứng suất nên khó đưa ra các ước tính định lượng của suất đàn hồi Young tại vùng mô thăm khám theo kilo-Pascal Tuy nhiên,

Hình 2-5 Kỹ thuật siêu âm đàn hồi tĩnh tái tạo lại biểu đồ đàn hồi hoặc “hình ảnh biến dạng” bằng cách tính toán các biến dạng liên quan đến lực nén tĩnh

do người vận hành tác dụng lên mô bằng đầu dò siêu âm Tuy nhiên, các điều

kiện biên và sự biến thiên của ứng suất tác dụng, là những thông số rất quan

trọng, không được tính đến

Trước Sau khi nén tĩnh

Sự tác động cơ học thay đổi theo thời gian sẽ lan truyền dưới dạng sóng cơ

học mà trong vật rắn có thể là sóng nén (sóng dọc) hoặc sóng biến dạng (sóng

ngang) (Hình 2-6) Sóng nén lan truyền rất nhanh trong cơ thể người (khoảng

1500 m/s), và ở tần số cao, những sóng này, còn được gọi là siêu âm, có thể được sử dụng để tái tạo hình ảnh cơ thể người Sóng biến dạng, chỉ được tạo

ra ở tần số thấp (10 Hz đến 2000 Hz) do sự hấp thụ ở tần số cao hơn, lan truyền chậm hơn và tốc độ của chúng (khoảng từ 1 đến 50 m/s) liên quan

trực tiếp đến mô-đun cắt 𝜇𝜇 trung bình qua phương trình (2.10):

Trong đó ρ là khối lượng riêng của vật thể (khoảng 1000 kg/m3)

Ở mô sinh học, mô-đun Young (suất đàn hồi Young) có thể được tính

gần đúng bằng ba lần mô-đun cắt (𝐸𝐸 = 3 𝜇𝜇) Do đó, tốc độ truyền sóng biến

dạng có thể được sử dụng để lập biểu đồ suất đàn hồi Young một cách định lượng

Kỹ thuật siêu âm đàn hồi động, dựa trên sự truyền sóng biến dạng, có

thể tạo ra bản đồ mô-đun Young định lượng và có độ phân giải cao hơn so với phương pháp tĩnh Tuy nhiên, việc sử dụng sóng biến dạng đòi hỏi một

hệ thống phức tạp hơn, có thể tạo ra sóng biến dạng (máy rung cơ học hoặc

Hình 2-6 a: sóng dọc (P) lan truyền bởi các biến thiên thể tích liên tiếp của vật

thể Độ dời 𝑢𝑢 của vật thể song song với phương truyền của nó với tốc độ là VL Các sóng siêu âm được sử dụng trong siêu âm là sóng dọc Âm thanh cũng là sóng dọc trong dải tần số nghe được; b: sóng biến dạng (S) lan truyền liên tiếp theo phương vuông góc với phương truyền với tốc độ VS

Sóng dọc Sóng ngang (sóngbiến dạng)