Hiệu quả và chi phí thở khí Nitric oxide ở trẻ sơ sinh suy hô hấp nặng

Hiệu quả và chi phí thở khí Nitric oxide ở trẻ sơ sinh suy hô hấp nặng

T V N

Suy hô h p c p là v n th ng g p nh t tr s sinh tháng, non tháng mu n (>34 tu n) nh p khoa H i s c s sinh Cao áp ph i t n t i s sinh (PPHN) là m t nguyên nhân gây suy hô h p tu n hoàn quan tr ng, t n su t kho ng 1,9 trên 1000 tr sinh s ng [77], x y ra do tình tr ng không thích nghi nguyên phát c a tr s sinh ho c th phát sau các b nh lý khác nh viêm ph i hít phân su, nhi m trùng huy t, và thoát v hoành b m sinh PPHN ngày nay là m t y u t b nh n n th ng g p nh t tr c n ph i u tr v i Oxy hoá máu màng ngoài c th (ECMO)

Tr c khi có th khí NO (iNO), u tr thông th ng bao g m cung c p oxygen

ng cao, th máy t n s cao, giãn c , an th n, và ki m hoá máu b ng t ng thông khí

và Bicarbonate Nh ng ph ng pháp u tr này không gi m c t l t vong ho c nhu c u ECMO qua các th nghi m ti n c u ng u nhiên

m 1987, Furchgott và Zawadzki ã ch ng minh s giãn m ch máu d i tác

ng c a acetylcholine c n s hi n di n c a t bào n i mô, và s giãn m ch này x y ra qua trung gian y u t giãn m ch có ngu n g c t n i mô (EDRF) [51] S khám phá ti p theo v s t ng h p phân t nitric oxide (NO) t L-arginine b i t bào n i mô ã m r ng nhi u công trình nghiên c u v sinh h c khí NO T p chí Science ã t tên NO là “Phân

c a n m” vào n m 1992 Ngày nay ng i ta nh n th y NO là phân t quan tr ng trong

th

Khí NO ngo i sinh khu ch tán qua ph nang n t bào c tr n m ch máu ph i và gây giãn m ch Khi NO vào máu, s nhanh chóng b b t ho t b i hemoglobin, vì v y tác

ng giãn m ch c a NO ch khu trú m ch máu ph i và không có bi u hi n giãn m ch

th ng Trong khi ó, các thu c giãn m ch khác nh Prostacyclin, Magnesium sulphate

d ng truy n t nh m ch s gây giãn m ch h th ng và t t huy t áp Tác d ng giãn m ch

ch n l c này giúp NO tr thành bi n pháp u tr an toàn và hi u qu Hi n nay, ch có

t vài công trình nghiên c u riêng l v hi u qu c a Sildenafil [160], Bosentan [117],

và ch a có d li u ng h cho vi c s d ng các thu c giãn m ch ph i này [99]

Trên th gi i, nhi u báo cáo cho th y hi u qu [88] và chi phí [158] c a th NO trong u tr tr s sinh b suy hô h p n ng do t ng áp ph i Các nghiên c u g n ây cho

th y th khí NO có th c s d ng trong nhi u tr ng h p b nh v i m c ích u tr , ánh giá, và phòng ng a b nh lý tim m ch và hô h p [146]

i Vi t nam cho n nay ch a có công trình nào báo cáo v s d ng khí NO trong u tr suy hô h p n ng Hàng n m Khoa H i s c s sinh B nh vi n Nhi ng I

nh n kho ng 200 tr s sinh g n tháng (>34 tu n) suy hô h p n ng ph i th máy, trong

ó có h n 30 tr suy hô h p do cao áp ph i t n t i n ng, th t b i v i th máy rung t n s cao, t l t vong cao, kho ng 70%

Nghiên c u này c th c hi n nh m tr l i câu h i u tr th khí Nitric oxide

tr s sinh tháng và non tháng mu n suy hô h p n ng có k t qu và chi phí nh th nào

Nhóm 2: Cao áp ph i do b nh lý tim trái

Nhóm 3: Cao áp ph i do b nh lý ph i và/ho c thi u oxy máu

1.1.2 Sinh h c phân t cao áp ph i

Nh ng phát hi n g n ây nh n m nh vai trò co th t m ch máu trong ti n trình tái c u trúc [126] (Hình 1.1)

1.1.2.1 R i lo n ch c n ng n i mô trong cao áp ph i

Gia ình Rho GTPase (Ras homologous guanosine triphosphatase) : Kích ho t

RhoA làm gia t ng co t bào, và t ng tính th m t bào n i mô, c ch men t ng h p Nitric oxide c a t bào n i mô (eNOS)

Nitric oxide (NO) và Prostacyclin (PGI 2 ) : R i lo n ch c n ng n i mô trong cao áp

ph i c th hi n b ng gi m s n xu t các ch t giãn m ch nh NO, PGI2 và t ng s n xu t các ch t co m ch nh endothelin-1 và thromboxane A2

Hình 1.1 C ch cao áp ph i gây b i các thay i v ch c n ng và c u trúc trong m ch máu ph i d n n gia t ng kháng l c m ch máu ph i

1. c ch ho t ng kênh K+góp ph n t ng n ng Ca++ t do trong bào t ng, làm co m ch máu

2 ng Ca ++ t do trong bào t ng t ng gây co th t và t ng sinh m ch máu

3 Tenascin- C làm t ng sinh t bào c tr n b ng cách ho t hóa th th tyrosine kinases (RTK)

4 t bi n nhi m s c th BMPR-II gây gi m tín hi u BMP d n n tái c u trúc m ch máu ph i

5 Ang-1 ho t hóa th th TIE2, gây t ng sinh t bào c tr n m ch máu

6 Gi m s n xu t các ch t giãn m ch nh NO, PGI 2

7 Th th 5-HT 1B là trung gian gây co m ch

8 ROCK là ch t c ch ho t ng c a men MLCP (myosin light chain phosphatase) và gây co m ch

9 Nhi m siêu vi HHV (Human Herpes Virus) s n xu t y u t t ng tr ng GF (Growth factor) kích thích 5-HT

“Ngu n: Nicholas W Morrel, 2009” [126].

bào c tr n

bào n i mô

Tái l p m ch máu ph i Bình th ng PAH

Co th t m/máu ph i Bình th ng PAH

1.1.2.2 R i lo n ch c n ng t bào c tr n m ch máu trong cao áp ph i

5-hydroxytryptamine (HT) : Th th 5-HT1B là trung gian gây co m ch b nh nhân cao áp ph i, gây tái l p c u trúc m ch máu ph i sau thi u oxy máu

Kênh K + và Ca ++ : N ng Ca++ t do trong bào t ng ([Ca++]cyt) là y u t quan

tr ng gây co th t và t ng sinh m ch máu Gi m ch c n ng kênh K a n kh c c màng

và t ng n ng Ca++ t do trong bào t ng, làm co m ch máu

RhoA/ROCK (Ras homologus A/Rho kinase) : Tr ng l c t bào c tr n là k t qu

a m i t ng quan gi a s phosphoryl hóa (gây co c ) và kh phosphoryl (gây giãn c )

a chu i myosin nh (MLC: myosin light chain) ROCK c ch ho t ng c a men MLCP, là men gây kh phosphoryl, làm t bào c tr n không giãn c, và gây co m ch

Tenascin- C là m t glycoprotein quan tr ng, là trung gian chính làm t ng sinh t bào

tr n b ng cách ho t hóa th th tyrosine kinases

1.1.2.3 R i lo n thông tin riêng gi a n i mô và c tr n m ch máu

t bi n nhi m s c th BMPR-II c tìm th y trong gia ình c a kho ng 70%

nh nhân cao áp ph i Gi m tín hi u BMP gây tái c u trúc m ch máu ph i

Angiopoietin (Ang)-1 o tác d ng thông qua TIE2 Ang-1 do t bào c tr n m ch

máu bài ti t, và TIE2 là th th xuyên màng n m trên t bào n i mô Ang-1 ho t hóa th

th TIE2, gây t ng sinh t bào c tr n m ch máu Kích thích t bào n i mô b ng Ang-1 gây phóng thích 5-hydroxytryptamine (HT), là ch t kích thích t ng sinh t bào c tr n

1.1.3 Gien trong cao áp ph i

Cao áp ph i có th có tính ch t gia ình, và n m 2000, các nhà khoa h c ã tìm th y BMPR2 trong h n 70% tr ng h p cao áp ph i có tính di truy n Cao áp ph i di truy n

tr i trên nhi m s c th th ng, v i t l n : nam là 1,7:1

1.1.3.1 C u trúc BMPR-II và s d n truy n tín hi u

Ph c h p các th th lo i I g m ALK 1, BMPR1A ho c BMPR1B, và BMPR-II h p

nh t g n k t phía ngoài c a t bào BMPR-II ho t hóa các th th lo i I Ti p theo, các

th th lo i I s phosphoryl hóa gia ình th th Smad (protein tín hi u trong bào t ng),

là Smad 1/5 ho c 8 [141] Khi c ho t hóa, ái l c c a R-Smads v i Smad-4 gia t ng

Ph c h p này ti n t i nhân, nh h ng vi c u hòa b gien ích (Hình 1 2)

Hình 1.2 S truy n tín hi u BMPR- II

Trong quá trình g n k t, th th lo i II phosphoryl hóa th th lo i I, có th là BMPR1A/B ho c ALK-1 T ó a n s d n truy n tín hi u vào bào t ng thông qua R-Smads 1/5/8 ho c qua p38MAPK Cùng v i SMAD4, R-Smads chuy n v vào trong nhân và u hòa bi u hi n b

gen ích “Ngu n: Rajiv D Machado, 2009” [141]

1.1.3.2 t bi n c a BMPR-II

t bi n c a BMPR-II do khuy t m t n v mã (codons) v trí 2q32 t bi n d ch

nh m c a BMPR-II làm BMPR-II không ho t hóa c Smad, vì v y h u nh các tín

hi u qua con ng Smad b lo i b hoàn toàn Gi m tín hi u BMPR-II gây kích thích

ng sinh m ch máu, m t y u t quan tr ng trong sinh b nh h c cao áp ph i [141]

1.2 KHÍ NITRIC OXIDE

1.2.1 L ch s

m 1980, Furgott và Zawadzki [52] l n u tiên báo cáo r ng c tr n m ch máu

ph n ng khác nhau v i ch t giãn m ch t o acetylcholin khi có n i mô m ch máu h n là khi không có Lúc u, ng i ta g i y u t này là y u t giãn m ch xu t phát t n i mô (Endothelium derived relaxing factor, EDRF), v sau ng i ta bi t y u t giãn m ch xu t phát t n i mô này là nitric oxide (NO), m t lo i khí có c tính gây giãn m ch m nh [73],[132] Nitric oxide khu ch tán qua màng t bào và có ái l c cao g n k t v i Hemoglobine S khuy ch tán c a NO n i sinh vào t bào c tr n gây giãn m ch [99]

u hòa bi u hi n gen

Chuy n m

Màng t bào

1.2.2 Gi i thi u khí Nitric Oxide

Nitric oxide (NO) là m t lo i khí không màu, không mùi Tr c ây, NO c xem

nh m t s n ph m c c a ng c t trong, khói thu c N ng NO trong khí quy n

10 n 500 p.p.b (parts per billion), 1,5 p.p.m (parts per million) n i xe c ông úc,

và 1000 p.p.m trong khói thu c lá ng hô h p c a ng i s n xu t ra NO t i niêm m c

i, n ng t 25 n 64 p.p.b., n ng NO gi m áng k khi vào sâu h n trong ng

“ Ngu n: Louis J Ignarro, 2010” [104]

Các ph n ng sinh h c c hi u c a NO tùy thu c vào n ng [104] Cho t bào ti p xúc v i các n ng NO khác nhau, ng i ta ch ng minh c s ph thu c c a nhi u

lo i protein tín hi u tùy theo n ng c a NO (Hình 1.4)

n ng cao Tác d ng gián ti p

Các lo i Nitrogen ph n ng:

NO 2, , N 2 O 3 t ph n

ng i O 2 và O-2

1.2.3 T ng h p khí Nitric oxide

1.2.3.1 Nitric Oxide n i sinh

Hình 1.4 NO ho t ng tín hi u riêng bi t theo ki u ph thu c n ng

Cho t bào ti p xúc v i các n ng NO khác nhau vào nh ng th i m nh tr c: ng NO

m c 10-30 nM kèm v i ph n ng phosphoryl hóa ERK (Extracellular signal regulated kinases)

ph thu c GMP vòng t bào n i mô, có tác d ng t ng sinh và b o v t bào n ng t 60nM d n n ph n ng phosphoryl hóa Akt, b o v ch ng ch t t bào thông qua ph n ng phosphoryl hóa, b t ho t Bad và caspase-9 N ng NO t n m c 100nM d n n s n nh

30-u t thi 30-u oxy c m ng HIF-1 (Hypoxia ind30-ucible factor) T ó, kh i ng áp ng t ng sinh

và b o v ch ng t n th ng mô n ng NO trên 400 nM, P53 c phosphoryl hóa và acetyl hóa Nitrosyl hóa các proteins quan tr ng nh PARP (Poly ADP ribose polymerase) x y ra

ng NO trên 1µM, gây c ch hô h p ty th ” Ngu n: Louis J Ignarro, 2010” [104]

L-Có ba d ng ng phân c a men NOS trong mô ph i : lo i I (neuronal ho c nNOS),

lo i II (inducible ho c iNOS), và lo i III (endothelial ho c eNOS) Ba d ng ng phân

này c mã hóa b ng 3 lo i gen khác nhau trên các nhi m s c th 7, 12, và 17, khác

Hình 1.5 C u trúc NOS i bán n v c a NOS g m có ph n men kh và ph n men oxy hóa.

Ph n men kh có kh n ng chuy n n t t NADPH n flavin FAD và FMN Ph n men kh có th k t

p v i calmodulin (CaM), t ó kích thích n t v n chuy n bên trong ph n men kh Heme c n thi t cho s t ng tác gi a hai ph n men kh và men oxy hóa và c n cho s chuy n n t gi a hai bán n , t flavin n heme c a bán n v i di n Khi có L-Arginine và y u t ng v n BH 4 , NOS n i hai heme l i và kh oxy t o thành NO và L-Citrulline T t c các d ng ng phân c a NOS u có

ch a ion k m ph i h p tetrahedral v i CXXXXC giao di n dimer NOS ây là v trí quan tr ng g n k t

BH 4 và L-Arg S v n chuy n n t t ph n men kh (*) giúp cho NOS ferric (Fe3+) heme k t h p v i

O 2 và t o thành d ng ferrous (Fe2+) dioxy D ng này có th nh n m t n t th hai t BH 4 (**) T ó

ho t hóa oxygen và cho phép xúc tác th y phân L-Arg “Ngu n: Louis J Ignarro, 2010” [104]

nhau tùy theo ch c n ng, v trí t bào và c tính sinh hóa (B ng 1.1)

ng NOS I (nNOS) hi n di n m t ph n trong t bào th n kinh và NOS III (eNOS)

có trong t bào n i mô C hai u thu c d ng NOS c c u (constitutive), luôn t n t i và

n xu t NO liên t c v i s l ng ít Chúng hi n di n tr ng thái sinh lý, cho phép t ng

p NO tu n t v i t cách là các ch t trung gian tác ng giãn c tr n m ch máu và d n truy n th n kinh Chúng là men t o ra NO n ng nh (nanomole) và trong th i gian

ng n, khi c ho t hóa b i các ch t ng v n khác làm t ng calcium n i bào

ng NOS II (iNOS) g i là NOS c m ng (inducible), hi n di n trong bi u mô

ng hô h p và m t s t bào viêm, ch xu t hi n khi có b nh, ví d nh s c nhi m

ng 1.1 c m ng phân NOS [104]

Tên khác NOS c c u, III NOS c m ng,

u trúc gen 26 exons, 25 introns 26 exons, 25 introns 29 exons, 28 introns

trí bi u hi n bào n i mô, t bào

tr n, gan

i th c bào bào th n kinh

Hình 1.6 Ki u u hòa h u chuy n mã c a iNOS ng i i HuR, KSRP (KH-type

spicing regulatory protein) và TTP (Tristetraprolin)

A: T bào không có cytokines: KRSP g n v i iNOS mRNA 3’-UTR (untranslated regions) và a exoxome vào mRNA u này d n n thoái hóa r t nhanh iNOS mRNA

B: T bào có cytokines: p38 MAPK (Mitogen- activated protein kinase) c ho t hóa và gia t ng

bi u hi n TTP T ng tác protein gi a TTP và KSRP c ng t ng lên Vì TTP không g n vào iNOS mRNA, t ng tác TTP-KSRP làm cho ph c h p KSRP- Exoxome b ánh b t ra kh i iNOS mRNA

Vì HuR và KSRP cùng c nh tranh g n k t v i iNOS t i v trí 3’-UTR, vi c tách kh i v trí c a KSRP giúp HuR g n vào iNOS mRNA, t ó d n n s h ng nh c a iNOS mRNA, và gia t ng bi u hi n

a iNOS “Ngu n: Louis J Ignarro, 2010” [104]

A: Không có cytokines

B: Có cytokines

trùng gây ra t n i c t c a vi khu n Nó c t ng h p ph n ng v i nhi u hóa

ch t trung gian c a ph n ng viêm và t o NO n ng l n (micromole) theo ph ng

th c không ph thu c calcium [101],[130] Gien mã hóa cho NOS c m ng, bình th ng không có m t trong t bào, gây ra s t ng h p l n n a protein này M t khi protein này

hi n di n, nó s ho t ng liên t c do k t n i g n nh không chuy n h i v i calmoduline

u này gi i thích s c l p c a NOS c m ng v i calcium n i bào Khi c kích thích b i các tín hi u c a ph n ng viêm, NOS II s n xu t NO v i t c ch m h n

nh ng v i s l ng l n Ho t ng c a NOS II khi n n ng NO n i sinh t ng h n nhi u l n so v i m c c b n, do ó, NO c xem nh m t d u ch c a hi n t ng viêm

a ng hô h p (Hình 1.6)

ng h p NO x y ra ph i trong t bào n i mô m ch máu (Hình 1.7), t bào bi u

mô [60], t bào th n kinh [15], t bào c tr n và t bào viêm, nh i th c bào Ngoài ra,

nh ng t bào ng hô h p trên, c bi t m i và các xoang c nh m i [24],[106],[107], sinh ra m t l ng l n NO

Hình 1.7 S n xu t nitric oxide c a t bào n i mô

Kích thích ho t tính NOS làm gia t ng phóng thích NO, sau ó NO khu ch tán vào t bào c tr n

c n và k t h p v i ph n heme c a guanylate cyclase Ho t hóa guanylate cyclase làm gia t ng

ng c a guanosine monophosphate vòng, d n n giãn c tr n m ch máu M t khi c phóng thích, NO nhanh chóng b b t ho t do k t h p v i hemoglobin t o thành methemoglobin

và cu i cùng t o thành nitrate và nitrite vô c “Ngu n: Sekar, 2006” [159]

T bào

tr n

T bào

i mô

- Gi m ho t tính sinh h c NO trong b nh tim m ch

Các y u t nguy c c a b nh tim m ch (cao huy t áp, t ng cholesterol máu, ti u

ng, và x v a m ch máu) làm gia t ng các lo i oxy hóa ph n ng (ROS: Reactive oxygen species) trong thành m ch ROS bao g m các g c oxy t do, superoxide (O2-) và peroxides Superoxides g n k t v i NO t o thành peroxynitrite ONOO- Peroxynitrite oxy hóa BH4 Do s g n k t gi a L-Arginine và BH4, L-Arginine có khuynh h ng khu ch tán xa kh i men eNOS H u qu là eNOS b r i lo n ch c n ng, không t ng h p c

NO, vì v y ho t tính sinh h c NO s gi m i (Hình 1.8)

1.2.3.2 Nitric Oxide ngo i sinh

Trong th c nghi m, khí NO có th c t o thành t ph n ng c a acid sulfuric l ng (H2SO4) và sodium nitrite l ng (NaNO2), và sau ó l c s ch nitrogen (N2), nitrous Oxide

Hình 1.8 Stress oxy hóa kèm r i lo n ch c n ng t bào n i mô

Superoxide (O-2 ) có th k t h p v i NO t o thành peroxynitrite (ONOO-) Peroxynitrite oxy hóa

BH 4 t o thành s n ph m b t ho t là BH 3 ho c BH 2 L-Arginine có khuynh h ng khu ch tán xa

kh i men eNOS trong tình hu ng này.” Ngu n: Louis J Ignarro, 2010” [104]

(N2O) và carbon dioxide (CO2) :

H2SO4 + 2NaNO2 = NO + NO2 + NaSO4 + H2O [44]

1.2.4 Tác d ng c a khí Nitric Oxide

NO ho t hoá guanyl cyclase hòa tan (sGC) b ng cách g n k t v i thành ph n heme

n n t o thành cyclic guanylate monophosphate (cGMP) cGMP kích ho t protein kinase ph thu c cGMP trong ti u não, t bào c tr n và c tim, ti u c u và b ch c u [105] T ó, kinases qua trung gian cGMP làm gi m n ng calcium trong t bào c

tr n m ch máu và gây giãn m ch [63]

1.2.4.1 Tác d ng trên ph i c a Nitric Oxide

Nitric oxide có tác d ng thu n l i trên ch c n ng ph i b ng cách duy trì áp l c ng

ch ph i th p Nghiên c u g n ây trên heo cho th y r ng s n xu t NO b c ch b i

ch t c ch NOS trong máu (nh dextromethylarginine không i x ng ho c b i s c

ch tr c ti p c a eNOS)[97] trong tr ng h p có s hi n di n c a th NO (iNO) Do ó, iNO có tác d ng hai m t: giãn m ch máu ph i nh ng vùng c thông khí và co m ch

ph i nh ng vùng thông khí kém ho c vùng thi u oxy máu Tác d ng chung là gi m áp

c ng m ch ph i, làm gi m s b t t ng x ng gi a thông khí và t i máu, và c i thi n oxy hóa máu Các nghiên c u trên ng v t cho th y r ng iNO c bi t có hi u qu trong

u tr cao áp ph i do thi u oxy máu [50],[185] Bên c nh tác d ng trên m ch máu ph i,

NO có m t s tác d ng kháng vi khu n thông qua s hình thành nitrogen oxides ph n ng

nh peroxynitrite [4] NO có th c ch ho c kích thích bài ti t ch t nhày [123],[143]

Th khí NO ã c quan tâm n nh m t ch t giãn m ch ph i ch n l c, không có

nh h ng v m t lâm sàng trên huy t áp và cung l ng tim Tác d ng ch n l c này do

g n k t c a khí NO vào ph n heme c a phân t hemoblobin sau khi i qua thành m ch máu ph i Sau ó NO b oxid hóa thành NO2 và NO3 Hemoblobin c chuy n thành methemoblobin, r i c kh l n th hai thành hemoblobin b i men methemoblobin reductase [46], [65]

1.2.4.2 Tác d ng trên ông máu c a Nitric Oxide

Nitric oxide có nh h ng trên ch c n ng ti u c u và b ch c u [109], tiêu s i huy t [3], và t n th ng tái t i máu b ng cách c ch k t dính phân t b m t b ch c u và

ng cách ho t hóa sGC, d n n t ng nhanh sGC trong ti u c u và c ch k t t ti u c u

1.2.4.3 Tác d ng trên ph n ng viêm c a Nitric Oxide

Ng i ta quan sát th y các hóa ch t trung gian c a ph n ng viêm t ng và gi m

nh nhi b b nh màng trong n ng u tr v i iNO [10],[20],[25],[150],[163] Nh ng tác

ng khác nhau này ph thu c vào n ng c a NO, kh n ng oxid hóa kh t i ch , và s

hi n di n c a các hóa ch t trung gian c a ph n ng viêm khác và các g c t do xu t phát oxygen [30],[95]

Ng i ta tin r ng m t l ng nh NO xu t phát t eNOS và nNOS là có l i, trong khi

ng l n NO s n xu t b i iNOS góp ph n gây ra nhi u t n th ng.Tuy nhiên, c ch iNOS có th làm n ng thêm t n th ng viêm trong m t s tr ng h p, u này ch ng t

NO xu t phát t iNOS có th có tác d ng b o v NO tác ng lên y u t B sao chép nhân (NF- B) và c ch y u t ho i t u (TNF), ho t hóa alpha c a NF- B thông qua s

i ph i và ngoài ph i Trong th c nghi m heo, iNO bi n i ph n ng viêm ph i

ng cách ng n ng a s n xu t các hóa ch t trung gian c a ph n ng viêm nh matrix metalloproteinases [69],[70] Th khí NO s m trong ti n trình b nh có th ng n ng a r i

lo n ch c n ng t bào n i mô ph i sau khi tiêm n i c t [48] Th khí NO làm gi m r i

lo n ch c n ng c tim chu t b nhi m n i c t [125] và có th phòng ng a cao áp

ph i sau ph u thu t b nh tim b m sinh ng i [115]

1.2.4.4 Tác d ng trên m ch máu h th ng c a Nitric Oxide

NO và O2 c phóng thích khi hemoblobin thay i d ng t giãn (hàm l ng NO cao và O2 cao) sang co (hàm l ng NO th p và O2 th p) NO c v n chuy n t hemoblobin qua màng t bào thông qua protein trao i anion [58],[133] M t s c ch

gi i thích s v n chuy n c a NO ã c g n k t v i proteins i vào t bào sGC [142] Nitrite trong huy t t ng c ng có th c kh thành NO trong môi tr ng acid [116]

NO có tác d ng khác trên h tu n hoàn, làm gi m l u l ng máu n u con ng NO sGC bình th ng, và làm t ng l u l ng máu n u con ng NO sGC b c ch , nh trong

ch th n kinh, th d ch và t i ch Các nhà khoa h c nh n bi t NO óng vai trò chính y u trong ki m soát tr ng l c m ch máu t i ch , khi c phóng thích t t bào n i mô và khu ch tán vào t bào c tr n m ch máu [52] NO tham gia u hòa th n kinh m ch máu qua c ch u hòa ph n x giao c m và phó giao c m, và ng i ta nh n th y NO là ch t

n truy n th n kinh nh h ng trên m ch máu c ng nh nh ng t bào khác

1.2.5.2 Nitric Oxide d n xu t t n i mô và u hòa v n m ch

m 1970, n i mô c nh n bi t có vai trò u hòa tr ng l c m ch máu m t cách gián ti p, do n i mô ng n ng a k t t ti u c u [118] T n th ng n i mô gây k t t ti u

ng giãn m ch [52] Furchgotte, Ignarro [72] và Palmer [132] ã nghiên c u nh ng c tính sinh hóa c a “y u t giãn m ch có ngu n g c t n i mô” có th khu ch tán và th y

u t này t ng t NO Nghiên c u này c ng ch ng minh y u t giãn m ch gi ng NO kích thích guanyl cyclase hòa tan, có th i gian bán h y trong dung d ch sinh lý kho ng 5 giây, và b l y i b i oxyhemoglobin Ti p theo ng i ta th y y u t giãn m ch gi ng NO

là y u t có th khu ch tán và b b t ho t b i superoxide anion [59] Sau ch ng minh NO

c t ng h p t arginine trong i th c bào, Palmer và c ng s trình bày y u t giãn

ch xu t phát t amino acid này [131] Nh ng nghiên c u xác minh s t ng h p NO t arginine t bào n i mô gi i thích cho y u t giãn m ch mà Furchgotte khám phá Moncada và c ng s nhanh chóng thi t l p vai trò r ng rãi c a NO trong u hòa v n

ch NO là ch t giãn h vi tu n hoàn m ch vành [5], ph i [192], c x ng [136] và

th n [94] thú v t th c nghi m c ng nh tu n hoàn c ng tay ng i [182]

1.2.5.3 u hòa phóng thích NO n i mô

- Phóng thích NO m c c b n

áp ng co m ch c a m ch máu gia t ng khi l y i l p n i mô ho c khi có m t ch t

c ch men t ng h p NO (NOS), g i ý r ng NO c phóng thích trong tr ng thái ngh

a t bào n i mô nguyên v n và NO c ch s co t bào c tr n lân c n [176] S phóng thích NO m c c b n x y ra khi n ng calcium c b n trong t bào n i mô kích

ho t calmodulin, ch t này s k t h p và kích thích NOS trong t bào n i mô (eNOS)

[156] M c calcium c b n trong t bào c duy trì b i s cân b ng gi a dòng calcium

i vào t bào qua kênh ion và calcium b l y i kh i bào t ng qua b m v n chuy n ra ngoài t bào ho c i vào trong khoang d tr trong t bào Kênh d n ion calcium trong

i mô là kênh ion không ch n l c Không gi ng nh kênh calcium lo i L, là kênh không

có trong n i mô, kênh cation không ch n l c t bào n i mô không t ng d n truy n v i

kh c c Dòng calcium i vào qua nh ng kênh này x y ra màng n c c âm và gia

ng b i s phân c c c a t bào n i mô [127]

- Kích thích d ch chuy n phóng thích NO

u l ng máu t ng kích thích phóng thích NO b ng cách gia t ng l c d ch chuy n trên t bào n i mô [38] áp ng t bào i v i s d ch chuy n có th qua trung gian ho t hóa kênh kali màng t bào [75] K t qu t ng phân c c làm dòng calcium i vào nhi u

n, và do ó t o thành NO b i eNO [75] Kích thích d ch chuy n trên m t n ng

ch ch làm t ng phóng thích NO thoáng qua, b i c ch ph thu c calcium Ti p theo sau ó là giai n không ph thu c calcium, t n t i kéo dài theo kích thích c h c, qua trung gian c a dòng thác tín hi u phosphoryl hóa tyrosine [43] Phosphoryl hóa tyrosine

a eNOS x y ra do kích thích d ch chuy n s d n n chuy n v trí gi a d ch n i bào và màng bào t ng, và thay i ch c n ng [43] N i mô r t nh y c m v i l c d ch chuy n

và có th áp ng v i nh ng thay i r t nh trong kích thích d ch chuy n kèm theo s gia t ng r t nh c a nh t [177] Kích thích d ch chuy n làm t ng NO gi i thích c

hi n t ng giãn ng m ch khi l u l ng máu ho c nh p p m ch máu t ng áp ng

n m ch v i kích thích d ch chuy n góp ph n vào gi m phóng thích endothelin [108], và gia t ng phóng thích y u t t ng tr ng có ngu n g c ti u c u (PDGF) t n i mô [67] Kích thích d ch chuy n, ho c giãn m ch "qua trung gian l u l ng" quan tr ng trong

u hòa sinh lý l u l ng c v n ng, n i ó l u l ng máu có th t ng g p 100 l n

làm t ng phóng thích NO t t bào n i mô và do ó gây giãn m ch (B ng 1.2) Có nhi u

ch t th d ch là trung gian gia t ng calcium trong t bào n i mô và NOS S gia t ng calcium n i bào ho t hóa G-protein và phospholipase C ph thu c th th , t o thành inositol triphosphate, và phóng thích calcium t khoang d tr n i bào [47] Thêm vào

ó, d tr calcium n i bào gi m làm cho dòng calcium i vào n i bào [55] S gia t ng calcium t do n i bào ho t hóa kênh potassium ph thu c calcium, t ó thúc y t ng phân c c và dòng calcium i vào s nhi u h n (Hình 1.9)

Hình 1.9 S phóng thích NO t t bào n i mô

i ti t t và autacoids tác d ng th th màng (R) c a t bào n i mô, ho c kích thích d ch chuy n qua trung gian G-protein làm gia t ng dòng calcium i vào t bào, ngoài ra phospholipase-C (PL-C) qua trung gian th y phân phosphatidyl linositol bisphosphate t o thành inositol triphosphate (IP 3 ), t ó phóng thích calcium vào trong t bào n i mô t d tr n i bào

u qu c a vi c gia t ng calcium là ho t hóa men NOS, t ó kích thích s n xu t NO trong t bào n i mô n th màng c a t bào n i mô (V m ) t ng phân c c, có th do ho t hóa kênh kali

ph thu c calcium, ho c do gia t ng calcium ho c do tác d ng NO theo ki u t ti t (autocrine)

ng phân c c giúp calcium i vào t bào do t ng khuynh n tích c a calcium, t ó qua

ph n h i d ng tính làm phóng thích NO [29] “Ngu n: Joseph Loscalzo, 2000” [79]

Hi n nay ng i ta ã báo cáo r ng acetylcholine, khi c phóng thích t t m v n

ng trong c x ng, và gia t ng l u l ng máu áp ng nhu c u chuy n hóa [54]

Khi dùng ch t c ch men chuy n angiotensin ng n c n s thoái bi n c a bradykinin, có th làm gia t ng l ng bradykinin kích thích phóng thích NO

Adenosine diphosphate, 5-hydroxytryptamine, và epinephrine c phóng thích t

ti u c u ng ng k t c ng kích thích t bào n i mô [102] Vasopressin [82] và PDGF [35]

ng c phóng thích t ti u c u ng i, góp ph n cho phóng thích NO Các ch t này có

c tính h y protein, t ó ho t hóa th th t bào n i mô c hi u, nên thrombin, ch t

c t o thành trong ông máu n i m ch, c ng có th kích thích phóng thích NO [66] Vì

Giãn m ch

T bào n i mô

VP1 Alpha 2 B2

P2y5-HT1

T ETB

tr n m ch máu (Smooth muscle cell, SMC), d n truy n th n kinh và b o v mi n d ch

NO c ng có liên quan trong b nh h c c a nhi u b nh lý viêm, bao g m viêm kh p, viêm tim, viêm i tràng, viêm th n, c ng nh m t s l n tình tr ng b nh lý nh ung th ,

ti u ng, và b nh thoái hóa th n kinh [193] Tính a d ng c a ti n trình sinh lý b nh

c c a NO ph n ánh tác d ng NO ph thu c vào hai nhóm n ng khác nhau Nh ng

ti n trình sinh lý b nh và s bi n i protein ph thu c NO, nh nitrosyl hóa và nitrate hóa, c n n ng NO l n (>1µM) ho c s tích t nh ng ch t chuy n hóa c a NO [39], trong khi s giãn c tr n, giãn m ch, ng ng t b ch c u, ti u c u, và d n truy n th n kinh

ch c n n ng NO r t nh (10-30nM)

cGMP-Hi n nay, gi m Ca2+ t do n i bào, s m t nh y c m c a h th ng co c i v i Ca2+

và u hòa ch c n ng c a s i c m ng là ti n trình chính b tác ng b i con ng NO/cGMP trong quá trình giãn t bào c tr n

1.2.6.3 Gi m Ca 2+ n i bào

Gi m n ng Ca2+ trong c t ng ([Ca2+]I) là u ki n tiên quy t cho giãn t bào c

tr n y Ca2+ xuyên qua màng bào t ng là m t trong nh ng c ch kh i u c a giãn bào c tr n, ph thu c vào NO/cGMP NO ngo i sinh và nh ng ch t t ng t cGMP làm t ng áng k dòng Ca2+ i ra ngoài t bào ph thu c Na+ thông qua s ho t hóa b m

Ca2+/ATPase [53] Phosphoryl hóa PKG và ho t hóa phosphatidyl inositol kinase kinase) [186], t ó sinh ra phosphatidyl inositol-4 phosphate có kh n ng kích ho t b m

(PI-Ca2+/ATPase Protein 240-kDa c n thi t cho s kích ho t b m Ca/ATPase sau khi phosphoryl hóa b i PKG [195] B m Ca/ATPase c ng ch u trách nhi m cho Ca2+ vào

i c t ng (Sarcoplasmic reticulum, SR), do ó gi m [Ca2+]I Ch c n ng này c

u hòa b i protein màng phospholamban, m c tiêu ã c ch ng minh c a PKG [33] Phosphoryl hóa phospholamban n m trong t bào c tr n m ch máu, cùng v i PKG, gia

u này làm t ng dòng K+ i ra d n n t ng phân c c màng t bào, t ó c ch c ng

n th c a kênh Ca2+ và c ch dòng Ca2+ i vào

S phóng thích c a Ca2+ t ng n d tr n i bào, nh là l i c t ng, c ng b nh

ng b i PKG trong t bào c tr n Th th inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) n m trong

i c t ng ã c ch ng minh là l p d i c a PKG [90] Phosphoryl hóa PKG c a

th th IP3 serine 1755 làm gi m kích ho t kênh c a th th IP3, do ó gi m [Ca2+]I

c tiêu c a PKG l i c t ng c h tr b i protein IRAG (ch t n n IP3 receptor associated PKG) [155], là y u t quan tr ng c ch th th IP3 qua trung gian PKG T ng

p IP3, ch t kích ho t IP3, c ng b nh h ng b i con ng NO/cGMP Ho t tính c a phospholipase C (PLC), ch t ch u trách nhi m t ng h p IP3, b c ch b i cGMP qua c

ch tr c ti p ho c qua s ng n c n th th protein c p G kích thích PLC [99]

1.2.6.4 Các kênh ion là y u t u hòa calcium n i bào

ng ion calcium t do n i bào ([Ca2+]in) là y u t chính nh h ng tr ng l c t bào c tr n; t ng [Ca2+]in gây co và gi m [Ca2+]in gây giãn t bào c tr n Có nhi u kênh ion khác nhau liên quan trong c ch u hòa [Ca2+]in (Hình 1.10)

Kênh Ca2+ ng n th lo i L,T (Ca2+L,T), nh ng lo i kênh cation không ch n l c (NSC), và kênh u hòa d tr (Store-operated channel, SOC) n m màng t bào và

tr c ti p cho phép Ca2+ ngo i bào vào trong bào t ng c ch ho c b t ho t kênh

Ca2+L ng n dòng Ca i vào, làm gi m [Ca2+]in gây giãn t bào c tr n

Kênh nh y c m IP3 (IP3R) và kênh nh y c m ryanodine (Ryanodine sensitive channel, RyR channel) n m màng l i n i t ng, và cho phép Ca2+ khoang d tr

Ca2+ trong t bào vào trong bào t ng

Có nh ng kênh ion khác n m trên màng t bào, không d n Ca2+, nh ng có th thay

i n th màng c a t bào c tr n Kênh K+Ca không tr c ti p thay i [Ca2+]in nh ng

có th tác d ng gián ti p b ng cách u hòa dòng Ca2+ i vào [31] Th t v y, ho t hóa kênh K+Ca (d n n dòng K+ i ra ngoài SMC) làm t ng phân c c màng, gián ti p c ch kênh Ca2+L M t s kênh K+ (nh kênh ho t hóa Ca2+(K+Ca), kênh ch nh l u ch m (K+dr), kênh nh y c m ATP (K+ATP), kênh ch nh l u h ng n i (K+ir)), kênh Cl- ho t hóa Ca2+(Cl- Ca), kênh NSC và SOC t o nên ph n h i d ng ho c âm b ng cách u hòa n th màng, là y u t xác nh ho t tính kênh d n Ca2+ c ng n th (nh Ca2+L,T) ho c liên quan n nh ng ti n trình khác (nh t o IP3), và do ó gián ti p u hòa [Ca2+]in và

tr ng l c t bào c tr n

Có hai c ch chính mà NO tác ng trên các kênh ion và gây giãn t bào c tr n C

ch th nh t d a trên s kích thích guanyl cyclase c a NO, tích t s n ph m guanosine 3', 5'- monophosphate vòng (cGMP), và gián ti p u hòa ho t tính c a nh ng kênh ion

khác ph thu c vào cGMP C ch th hai d a trên tác d ng tr c ti p S-nitrosation thiols

a NO trên kênh protein có tác d ng u hòa ch c n ng kênh ion

Hình 1.10 T bào c tr n m ch máu (SMC) v i nh ng kênh ion chính liên quan

u hòa ion Ca n i bào

Kênh Ca2+L,T , kênh NSC, và kênh SOC cho phép Ca2+ ngo i bào vào trong bào t ng Kênh

IP 3 R và kênh RyR channel cho phép Ca2+ khoang d tr Ca2+ trong t bào vào trong bào t ng Kênh K+Ca , kênh K+dr , kênh K+ATP , kênh K+ir , kênh Cl-Ca u hòa n th màng, gián ti p u hòa [Ca2+] in Ho t hóa kênh K+Ca làm t ng phân c c màng, gián ti p c ch kênh Ca2+L

” Ngu n: Joseph Loscalzo, 2000” [78]

1.2.6.5 C ch NO u hòa tr ng l c m ch máu

Trong t bào c tr n tr ng thái ngh , NO có tác d ng ít ho c không có tác d ng trên

tr ng l c co c S giãn m ch do NO gây ra ph thu c vào tình tr ng co c a t bào c

tr n m ch máu (SMC) (Hình 1.11) B i vì tr ng l c co ch y u tuân theo n ng calcium n i bào, t ó u hòa ho t tính protein co, vì v y c ch tác d ng c a NO c ng liên quan n s u hòa calcium n i bào Tác d ng ch y u c a NO là ng n c n s gia

ng n ng calcium n i bào ho c làm gi m n ng calcium ã cao s n do tác nhân co

ho c nh ng c ch sinh co c [111] Gi m n ng calcium n i bào có th x y ra qua nhi u ti n trình, bao g m gi m dòng calcium t ngoài t bào vào, t ng a calcium vào khoang d tr trong c ho c t ng y calcium ra kh i t bào Trong t bào c tr n tr ng thái ngh , NO có tác d ng ít ho c không có tác d ng trên tr ng l c co c S giãn m ch

do NO gây ra ph thu c vào tình tr ng co c a t bào c tr n m ch máu (SMC) (Hình 1.12) ho t tính protein co, vì v y c ch tác d ng c a NO c ng liên quan n s u hòa calcium n i bào

Hình 1.11 Tác d ng tr c ti p và gián ti p c a nitric oxide (NO) trên các kênh ion

chính trong t bào c tr n (SMC)

Kênh Ca 2+ L,T : NO c ch ho t tính kênh Ca 2+ L b ng tác d ng tr c ti p S-nitrosation nhóm thiols trên

protein c a kênh và tác d ng gián ti p qua cGMP ho t hóa kinase PKG

Kênh K + Ca : NO ho t hóa kênh K+Ca b ng tác d ng tr c ti p S-nitrosation nhóm sulfhydryl trên

protein c a kênh và tác d ng gián ti p qua cGMP ho t hóa kinase PKG

Kênh K + dr : NO ho t hóa kênh K+dr gây t ng kh c c màng

Kênh K + ATP : NO ho t hóa kênh K+ATP gián ti p qua cGMP gây t ng kh c c màng

Kênh NSC : NO c ch kênh NSC b ng cách nitrosation nhóm sulfhydryl trên protein c a kênh

Kênh SOC : NO không tác ng tr c ti p trên SOC, nh ng có th c ch dòng Ca i vào thông qua

ng c ng SERCA (Sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca- ATPase)

Kênh IP 3 R : NO c ch kênh IP 3R gián ti p qua cGMP

Kênh RyR : NO c ch kênh RyR b ng cách nitrosation nhóm thiols trên protein c a kênh

“Ngu n: Joseph Loscalzo, 2000” [78]

GMP vòng c ng t ng phân c c t bào c tr n b ng cách ho t hóa kênh kali NO có th tác d ng tr c ti p c ch calcium c ng nh tr c ti p làm t ng phân c c thông qua ho t hóa kênh kali ho c Na+/K+ ATPase K t qu t ng phân c c làm gi m m c calcium trong bào c tr n b ng cách c ch dòng i vào thông qua kênh calcium ph thu c n

th và t o u ki n thu n l i a calcium vào khoang d tr n i bào, và y calcium ra

Hình 1.12 C ch t bào c tr n m ch máu áp ng v i NO

NO kích thích guanyl cyclase (GC), t ó chuy n guanosine triphosphate (GTP) thành guanosine monophosphate vòng (cGMP) Nucleotide vòng thông qua protein kinase G (PKG) phosphoryl hóa proteins, t o u ki n thu n l i a calcium vào khoang d tr , t ng phóng thích calcium ra kh i t bào,

và c ch dòng calcium i vào t bào, t t c d n n gi m calcium t do n i bào và giãn c “Ngu n:

Joseph Loscalzo, 2000” [79]

kh i t bào, d n n gi m calcium t do n i bào Gi m phosphoryl hóa myosin chu i nh (myosine light-chain phosphorylation, MLC-P) b i myosin chu i nh kinase ph thu c calcium làm giãn t bào c tr n m ch máu [29] (Hình 1.12)

Vai trò c a cGMP: Tr c khi NO c nh n bi t nh ch t trung gian giãn m ch

ph thu c n i mô, cGMP c xem có vai trò quan tr ng S giãn ch ph thu c n i

mô kèm v i s gia t ng hàm l ng cGMP trong c tr n, và ch t c ch c a guanylyl cyclase nh xanh methylene và LY 83583 làm gi m giãn m ch ph thu c n i mô, là b ng

ch ng quan tr ng ch ng t ch t trung gian n i mô n i sinh chính là NO, c phóng thích t ch t giãn m ch nitro nh sodium nitroprusside và nitroglycerin [74]

Guanyl Cyclase: Guanyl cyclase hòa tan là men ch a heme có trong t t c các t

bào Ho t hóa men này, men s có ái l c cao v i NO, ch ph thu c vào n ng c a NO

và kho ng cách khu ch tán Th c t , kích thích guanyl cyclase x y ra trong t bào n i mô khi NO c t ng h p [154] Khi NO ph n ng v i m t n a heme ch a s t c a men này, men guanosine chuy n GTP thành cGMP r t nhi u

Protein Kinase ph thu c GMP vòng (Protein Kinase G): c tiêu quan tr ng

nh t c a cGMP là protein kinase ph thu c cGMP Kinase này ch u trách nhi m phosphoryl hóa nhi u ích n trong t bào, cu i cùng nh m u hòa m c calcium n i bào Chu i ph n ng kích thích guanyl cyclase b i NO, ti p theo là kích ho t protein kinase G và phosphoryl hóa nh ng proteins u hòa calcium, cung c p c ch tín hi u khu ch i, r t nh y c m v i n ng NO r t th p PKG có trong t bào ng v t h u

nh d i hai d ng ng phân: lo i I có trong c tr n và n i mô, và lo i II có trong não và

bi u mô ru t [98] D ng ng phân trong c tr n là m t men trong d ch bào t ng (cytosolic), m c dù nó có th i kèm v i màng trong t bào [98] c hi u c a kích

ho t protein kinase b i cGMP th p n n i adenosine monophosphate vòng (cAMP), có trong t bào m c cao h n cGMP, c ng kích ho t men này Th c ra, ho t hóa PKG gây giãn c tr n do cAMP quan tr ng h n ho t hóa protein kinase A (PKA) [98]

Nhi u ích n c a PKG bao g m nh ng ph ng ti n v n chuy n ion calcium, làm

gi m calcium n i bào b ng cách b m calcium ra kh i t bào, ho c l y calcium vào khoang d tr n i bào Ph ng ti n này bao g m calcium adenosine triphosphate màng

ng bào (plasma membrane), kênh trao i sodium – calcium, và ATPase calcium l i

tr ng (sarcoplasmic reticulum) Ho t hóa b m ATPase calcium màng c t ng (sarcoplasmic membrane) có th x y ra gián ti p sau phosphoryl hóa phospholamban b i PKG Phospholamban, khi d ng không phosphoryl hóa, s g n k t v i calcium ATPase,

và ng n c n dòng calcium i vào khoang d tr n i bào [81] Phospholamban tách ra

kh i ATPase khi tr thành phosphoryl hóa, và ho t tính ATPase gia t ng PKG có th c n

tr làm tr ng khoang d tr calcium b ng cách h n ch s n sinh inositol triphosphate b i phospholipase C, ho c b ng cách gi m s nh y c m c a th th c a nó trên màng l i c

ng (sarcoplasmic reticulum membrane) PKG c ng ng n c n ho t tính kênh calcium

lo i L PKG có th c ch tr c ti p kênh calcium ho c ho t hóa kênh kali ph thu c calcium, t ó t ng kh c c màng và do ó ng n c n kênh calcium ph thu c n th

c dù tác d ng chính y u c a PKG có liên quan n gi m calcium n i bào, PKG c ng

có th c ch tr c ti p trên ho t tính c a kinase chu i nh myosin, ch t xúc tác s phosphoryl hóa chu i nh myosin, d n n co c [174] Ngoài ra, PKG có th làm gia

ng ho t tính phosphatase chu i nh myosin [194] Nh ng hi u qu này làm gi m s

nh y c m c a c co i v i calcium, và do ó, gây giãn c

ch tác d ng NO không ph thu c cGMP : T o thành S-nitrosothiols trên kênh u hòa Các tín hi u t nhiên c khuy ch i b i NO thông qua cGMP cho phép nh ng áp ng v i n ng NO nh d i m c nanomolar Nh ng c ch không ph thu c cGMP s gi i thích cho tác d ng c a NO n ng micromolar vì NO c phóng thích sau khi kích thích th th t bào n i mô ã t n m c có tác d ng, cGMP không

th gi i thích cho t t c tác d ng c a NO [190] Ý t ng v con ng NO gây giãn t bào c tr n qua trung gian kênh K+Ca không ph thu c cGMP c ch ng minh b i hi n

ng giãn m ch do NO không ph i lúc nào c ng m t i khi ta ng n không cho t ng cGMP trong t bào c tr n Nh ng áp ng không ph thu c cGMP có th x y ra khi NO

kích ho t tr c ti p kênh kali ph thu c calcium [21], ho c nh ng kênh ion khác ã giúp

gi i thích cho s h ng nh n i môi (homeostasis) calcium n i bào Tác d ng c a NO trên kênh kali do nitrosyl hóa (S-nitrosation) nhóm sulfhydrine trên protein thiols nh y c m redox u hòa ch c n ng kênh ion [22] M t c ch v n chuy n ion khác, góp ph n t ng phân c c và giãn m ch, là sodium-potassium ATPase, c ng có ch a nhóm protein thiols

nh y c m redox, c NO kích thích mà không liên quan cGMP [61]

Stamler và c ng s [169] nh n th y NO có th thay i nhóm thiols trong kênh ion

NO ph n ng v i thiols trong kênh t o thành S-Nitrosothiols

Nitrosyl hóa chu i proteins cystein ho c thiols tr ng l ng phân t th p x y ra trong giai n dung d ch t o thành S-Nitrosothiols (Reduction SNOs) S t o thành nh ng h p

ch t này trong h sinh h c ph thu c vào s hi n di n c a oxygen, và n ng c a NO và thiols c ng nh ion s t trong môi tr ng [145] (S 1.1)

S-Nitrosothiols c nh n bi t nh là m t protein quan tr ng sau gi i mã và gây giãn

ch qua trung gian NO b ng ph n ng nitrosyl hóa tr c ti p và ho t hóa kênh kali

ng cách thay i hình th trong phân t c a kênh, NO nh h ng ch c n ng c a kênh

1.3 ÁP D NG LÂM SÀNG TH KHÍ NO

Abman và c ng s [1] nghiên c u bào thai c u lúc g n sanh và nh n th y r ng c ch

n xu t NO gây cao áp ph i bào thai và gi m l u l ng máu ph i lúc sanh H c ng

ch ng minh r ng c ch t o thành NO gây gi m giãn m ch ph i (Cornfield 1996) [32] ,

và bào thai c u th khí NO giúp duy trì giãn ng m ch ph i ch n l c t ng ng v i

c s d ng giúp th Oxygen 100% (Kinsella [88])

c u non, nhi u mô hình cao áp ph i ã c o ng c b ng th khí NO (iNO) 40

n 80 ppm (Frostell [49]; Fratacci [45]) Roberts và c ng s (Roberts [146] 1993) tìm

th y k t qu t ng t khi gây co m ch ph i b ng cách gi m Oxy máu kèm ho c không kèm v i toan hô h p, sau khi th khí NO thì m c GMP vòng huy t t ng t ng ng i

n v i cao áp ph i, nghiên c u u tiên c a Higenbottam [64] cho th y iNO làm gi m kháng l c m ch máu ph i, nh n xét này c xác nh n b i Pepke – Zaba 1991[134],

ng i ã nh n th y iNO 40 ppm có tác d ng h u ích giúp gi m cao áp ph i mà không làm thay i kháng l c m ch máu h th ng ng i l n b ARDS, Rossaint và c ng s [149] nh n th y gi m kháng l c ng m ch ph i và gi m shunt trong ph i x y ra trong vòng 40 phút sau khi th khí NO (Rossaint 1993) nh ng b nh nhân này, tác d ng có ích chính do c i thi n t l thông khí t i máu, h n là do giãn m ch ph i

Hai báo cáo tr s sinh b PPHN t i Denver (Kinsella [88]) và Boston (Roberts 1993) [146] cho th y iNO nhanh chóng c i thi n áng k bão hoà Oxygen tr c ng

ng m ch, mà không có b t k tác d ng ph có h i nào nh MetHemoglobin máu Nhóm Boston (Roberts 1993) [146] ch nh NO 80 ppm c n có tác d ng, trong khi nhóm nghiên c u Denver (Kinsella [88]) t hi u qu có l i ch n ng 10 – 20 ppm

1.3.1 Suy hô h p tr tháng và non tháng mu n

tr s sinh tháng và non tháng mu n, cao áp ph i t n t i là m t nguyên nhân suy hô h p th ng g p, chi m t l 0,43 n 6,8/1000 tr sanh s ng [187] Cao áp ph i

n t i có th nguyên phát do tình tr ng kém thích ng c a tr s sinh, ho c là bi n ch ng

th phát c a b nh màng trong, h i ch ng hít phân su, nhi m trùng huy t ho c d t t b m sinh c a ph i nh thoát v hoành b m sinh u tr thông th ng c a cao áp ph i t n t i bao g m thông khí c h c, an th n và ki m hóa máu [187] Các th nghi m lâm sàng không ch ng minh c hi u qu gi m t l t vong c a các can thi p này Oxy hóa máu qua màng ngoài c th (ECMO) có tác d ng u tr b nh lý này [121]; tuy nhiên, ECMO

t ti n, xâm l n và có nguy c cao

Trên mô hình th c nghi m, c ch s n xu t NO có th gây t ng áp ph i và huy t áp

th ng [1] th c nghi m súc v t cao áp ph i, th khí NO giúp gi m áp l c ph i mà không nh h ng trên kháng l c m ch máu h th ng [196] T nh ng nh n bi t này

ng i ta b t u ti n hành các nghiên c u lâm sàng th khí NO cho tr s sinh tháng

ho c non tháng mu n b suy hô h p Cao áp ph i t n t i tr s sinh có th nguyên phát

ho c th phát sau óng ng ng m ch s m, viêm ph i, viêm ph i hít, sanh non, ho c thi u s n ph i nhi u tr cao áp ph i, lu ng thông Ph i- Trái qua ng ng m ch và l

u d c gây gi m oxy máu n ng súc v t m i sinh ã th máy do cao áp ph i th phát sau nhi m khu n huy t, thi u s n ph i, u tr th NO nhanh chóng giúp t ng l u l ng máu lên ph i, mà không gây t t huy t áp h th ng [34] Các th nghi m lâm sàng ng u nhiên có nhóm ch ng cho th y th NO c i thi n oxy máu ng m ch m t cách an toàn,

và gi m nhu c u u tr ECMO [128]

a trên c s các d li u này, Hi p h i Qu n lý Thu c và Th c ph m Hoa k (FDA, US Food and Drug Administration) ã công nh n vi c s d ng th NO trong u

tr suy hô h p s sinh kèm b ng ch ng lâm sàng ho c siêu âm có cao áp ph i

Finer và Barrington phân tích các th nghi m lâm sàng th khí NO tr s sinh tháng ho c non tháng mu n [42] Theo m c tiêu phân tích, Finer và Barrington ch n các

th nghi m lâm sàng ng u nhiên, có nhóm ch ng tr s sinh tháng ho c non tháng

mu n b suy hô h p do b nh lý ph i và/ho c cao áp ph i ho c c hai Do tính ch t c

bi t c a thoát v hoành b m sinh, b nh lý này c ánh giá riêng Nh ng tr có lu ng thông do tim b m sinh c lo i kh i phân tích này T ng quan này phân tích m i b n

th nghi m, v i c m u thay i t 14 [13] n 235 [128] tr Tiêu chu n lo i tr t ng

i gi ng nhau gi a các nghiên c u; vài nghiên c u lo i tr tr thi u s n ph i ho c thoát hoành Khi nh n xét nh ng nghiên c u này, Finer và Barrington phân tích nhóm tr thoát v hoành riêng T t c các nghiên c u u nh n vào nh ng tr có b ng ch ng suy hô

p a s các nghiên c u c n b ng ch ng trên siêu âm c a cao áp ph i t n t i

Nhi u nghiên c u ã báo cáo hi u qu th NO giúp c i thi n tình tr ng suy hô h p

tr s sinh tháng ho c non tháng mu n [27] Ngo i tr nghiên c u c a Barefield và

ng s [129] , t t c các nghiên c u còn l i u báo cáo s c i thi n ch s oxy hóa máu áng k khi th NO Khi phân tích t t c các th nghi m, có gi m áng k nguy c t vong ho c nhu c u th ECMO (RR 0.68, 95% CI 0.59, 0.79) các n c tiên ti n, ng i

ta không cho phép tr s sinh tháng ho c non tháng mu n t vong do suy hô h p khi

n ng c a b nh ch a n m c ph i u tr ECMO, do v y nhóm tr b nh n ng này,

th khí NO mang n l i ích r t l n

Ch có hai nghiên c u v d h u phát tri n th n kinh nhóm tr này lúc 18 n 24 tháng [100] K t qu cho th y không có khác bi t áng k v s phát tri n th n kinh b t

th ng v i RR lúc 18 n 24 tháng là 0,97 (95% CI 0.66, 1.44)

Th khí NO có v có hi u qu nh nhau khi s d ng tr suy hô h p m c trung bình ho c n ng Hai nghiên c u so sánh hi u qu th khí NO cho nhóm tr suy hô h p trung bình và nhóm tr suy hô h p n ng [152] Nghiên c u không th y gi m nguy c t vong (RR 0,73, 95% CI 0.34, 1.54) ho c nhu c u ECMO (RR 0,85, 95% CI 0.54, 1.32) Theo t ng quan tài li u c a Finer và Barrington [92] (n m 2003), s d ng th NO là

p lý v i n ng ban u 20 ppm tr tháng và non tháng mu n b suy hô h p

ng N m 2006, sau khi lo i tr b nh lý thoát v hoành b m sinh, Finer và Barrington

t lu n r ng th khí NO nên áp d ng cho tr s sinh tháng và non tháng mu n suy hô

p n ng, không áp ng v i các u tr khác Th khí NO hi u qu giúp gi m nhu c u ECMO (v i s ca c n u tr NNT là 5,3) Kh i u th NO s m h n không làm gi m thêm nhu c u ECMO ho c t l t vong D a trên c s các b ng ch ng n m 2009, Finer

và Barrington k t lu n r ng th khí NO thích h p tr s sinh tháng và non tháng

mu n khi OI trên 25 ho c khi PaO2 d i 100mmHg v i FiO2 100% (B ng 1.3)

1.3.2 Suy hô h p tr sanh non

tr sanh non, nguyên nhân suy hô h p c p th ng g p nh t là b nh màng trong do thi u surfactant.Theo các y v n s n có, u tr suy hô h p tr sanh non c n dùng surfactant ngo i sinh Có b ng ch ng khoa h c r ng iNO li u pháp c i thi n oxy hóa máu và thông khí, gi m nhu c u ph i s d ng ECMO, và gi m t l b nh ph i mãn và t vong tr s sinh suy hô h p H n n a, y v n cho th y iNO không làm t ng t l phát tri n th n kinh b t th ng ho c t l di ch ng nhóm tr s sinh nguy c cao này

T ng quan tài li u c a Finer & Barrington n m 2006 [42] k t lu n : “B ng ch ng các th nghi m ng u nhiên ã công b hi n t i không ng h vi c th khí NO tr

sanh non suy hô h p.” Huddy và c ng s [71](n m 2008) nh n xét r ng các th nghi m

th khí NO tr sanh non suy hô h p n ng hi n không có b ng ch ng thu n l i, và không có th nghi m nào báo cáo theo dõi n 4 tu i Th nghi m INNOVO bao g m

108 tr (55 tr th khí NO và 53 tr nhóm ch ng) t 15 khoa H i s c s sinh Lúc 1 tu i 59% s tr này t vong, và 84% s tr s ng sót có di ch ng Các nhà nghiên c u này báo cáo v hi u qu lâm sàng dài h n và chi phí th khí NO tr sanh non suy hô h p n ng

Tr c ánh giá lúc 4 n 5 tu i b ng cách ph ng v n, khám, ánh giá nh n th c và hành vi D h u c chia thành 7 l nh v c và c mô t nh là bình th ng, suy gi m

(nh , trung bình, n ng) theo m c m t ch c n ng T ng c ng có 38 trong 43 tr s ng sót c ánh giá theo dõi Trong nhóm th khí NO 62% (34/55) tr t vong ho c có di

ch ng n ng, so v i 70% (37/53) nhóm không th khí NO (RR 0.89, 95 % CI 0.67 n 1.16) Không có b ng ch ng khác bi t v m c di ch ng gi a hai nhóm b t k l nh

c nghiên c u nào, ho c v khác bi t chi phí, trong nhóm s ng sót Các tác gi k t lu n

ng i v i nhóm tr sanh non suy hô h p n ng, không có b ng ch ng khác bi t v d

u dài h n gi a nhóm tr th khí NO và nhóm tr không th khí NO

Theo Cochrane 2010, tr sanh non suy hô h p n ng, u tr th NO không c i thi n

ph i mãn và t vong Tuy nhiên, trong bài bình lu n, Martin [110] (n m 2005) tuyên b “

Hi n t i, d li u do Schreiber và c ng s báo cáo h p d n nh ng nên c xem nh nh n xét s b ban u Chúng ta ph i ch nh ng d li u thi t y u t các th nghi m ng u nhiên ang th c hi n v nitric oxide tr sanh non tr c khi u tr này c a vào áp

ng trên lâm sàng…” Trong m t nghiên c u a trung tâm, ng u nhiên, mù và có nhóm

ch ng, Van Meurs và c ng s [184] (n m 2005) xem xét th NO có gi m c t l t vong ho c b nh ph i mãn nhóm tr này không T ng c ng 420 tr sanh non, d i 34

tu n tu i thai, v i cân n ng lúc sinh t 401 n 1500gr, và b suy hô h p trên 4 gi sau

u tr v i surfactant c chia ng u nhiên th khí NO (5 n 10 ppm) ho c gi d c (l u dòng gi ) T l t vong ho c b nh ph i mãn là 80% nhóm th NO, so v i 82% nhóm ch ng, và t l b nh ph i mãn là 60% so v i 68% Không có s khác bi t có ý ngh a th ng kê v t l xu t huy t não ho c nh n ch t tr ng quanh não th t n ng Phân tích cho th y r ng t l t vong ho c b nh ph i mãn gi m nhóm tr có cân n ng lúc sanh l n h n 1000 gr, trong khi nhóm tr có cân n ng lúc sanh nh h n ho c b ng 1000

gr th NO có t l t vong cao h n và t ng t l xu t huy t não n ng Các tác gi k t

lu n r ng iNO không gi m t l t vong ho c b nh ph i mãn tr sanh non có cân n ng

i 1500gr và c n có thêm nhi u nghiên c u xác nh th NO có ích cho tr cân n ng lúc sanh l n h n ho c b ng 1000 gr hay không

Mestan và c ng s [114] (n m 2005) th c hi n m t nghiên c u theo dõi d c, ti n c u

tr sanh non (tu i thai trung bình 27,2 tu n) có th khí NO ho c gi d c, ánh giá d

u phát tri n th n kinh lúc tr 2 tu i ch nh Khám th n kinh, ánh giá phát tri n th n kinh c th c hi n b i bác s không bi t v ph ng pháp u tr c a tr T ng c ng 138

tr (82% tr s ng) c ánh giá Trong nhóm th khí NO, 17 trong s 70 tr (24%) phát tri n th n kinh b t th ng, nh r i lo n ch c n ng (b i não, mù m t, ho c c) ho c

ch m phát tri n (thang m Bayley v phát tri n nh nhi II < 70) so v i 31 trong s 68

tr (46%) nhóm ch ng K t qu này v n úng sau khi u ch nh cân n ng lúc sanh và

gi i tính, c ng nh có ho c không có b nh ph i mãn và xu t huy t trong não th t n ng

ho c nh n ch t tr ng quanh não th t C i thi n trong d h u phát tri n th n kinh nhóm

th khí NO ch y u do gi m 47% nguy c suy gi m nh n th c Các tác gi k t lu n r ng

tr sanh non c th khí NO c i thi n d h u phát tri n th n kinh lúc 2 tu i

Trong m t bài bàn lu n, kèm các bài báo ph n bi n c a Van Meurs và c ng s , Mestan và c ng s [114], Martin và Walsh [110] (n m 2005) cho th y r ng” hai th nghi m a trung tâm l n, ng u nhiên v th khí nitric oxide kéo dài b t u s m ngay sau sanh ang hoàn thành… D a vào k t qu nghiên c u, ng i ta th y rõ ràng là tránh th khí NO cho tr sanh non trong tu n u sau sanh Nh ng m thu n l i và nguy c c a

th khí nitric oxide c n c kh o sát k l ng thêm tr c khi áp d ng r ng rãi” Hai nghiên c u l n này ã c công b ; tuy nhiên, các k t qu còn nhi u mâu thu n (Ballard

và c ng s [11] 2006; Kinsella và c ng s [88] 2006)

Nghiên c u c a Ballard và c ng s [11] (2006) là m t th nghi m ng u nhiên, phân

ng, mù ôi, có nhóm ch ng v th khí NO 21 trung tâm cho tr có cân n ng lúc sanh

gi k t lu n r ng li u pháp th khí NO c i thi n d h u ph i cho tr sanh non có nguy c

nh ph i mãn khi b t u th t 7 n 21 ngày tu i và không có tác d ng ph ng n h n Kinsella và c ng s [88] (n m 2006) th c hi n m t nghiên c u a trung tâm, ng u nhiên trên 793 tr nh h n ho c b ng 34 tu n tu i thai và b suy hô h p c n th máy Tr sinh c chia ng u nhiên vào nhóm th khí NO (5 ppm) ho c khí gi d c trong 21 ngày ho c cho n khi rút ng n i khí qu n, v i phân t ng theo cân n ng (500 n 749 gr,

750 n 999 gr, ho c 1000 n 1250 gr) D h u tiên phát bao g m ph c h p t vong

ho c b nh ph i mãn lúc 36 tu n tu i ch nh D h u th phát bao g m xu t huy t não

ng, nh n ch t tr ng quanh não th t, và giãn não th t Nhìn chung, không có s khác

bi t áng k trong t l t vong ho c b nh ph i mãn gi a hai nhóm th NO ho c nhóm

ch ng (71,6% so v i 75,3%, p = 0,24) Tuy nhiên, nhóm tr có cân n ng t 1000 n

1250 gr, khi so sánh v i nhóm ch ng, iNO li u pháp gi m t l b nh ph i mãn (29,8% so

i 59,6%); trong nghiên c u oàn h , u tr này gi m c ph c h p cu i g m xu t huy t não, nh n ch t tr ng quanh não th t, ho c giãn não th t (17,5% so v i 23,9%, p = 0,03) và nh n ch t tr ng quanh não th t d n thu n (5,2% so v i 9,0%, p = 0,048) Li u pháp th khí NO không làm t ng t l xu t huy t ph i ho c các tác d ng ph khác Các tác gi k t lu n r ng tr sanh non suy hô h p, th khí NO li u th p không gi m t l

nh ph i mãn chung, ngo i tr nhóm tr có cân n ng lúc sanh ít nh t là 1000 gr,

nh ng th NO giúp gi m nguy c t n th ng não chung

Trong bài bàn lu n kèm theo hai bài ã c p n tr c ây, Stark [170] (n m 2006) cho r ng li u pháp iNO tr sanh non ang ch i thêm d li u, c bi t là theo dõi lâu dài tr trong nghiên c u c a Ballard và c ng s [7] (n m 2006) c ng nh c a Kinsella và

ng s [56] (n m 2006) Trong khi ch i, vi c áp d ng th khí NO nhóm tr sanh non ch nên h n ch trong các th nghi m lâm sàng

t u tr c u m ng tr sanh non r t n ng c n th máy thì không có v hi u qu và có

th làm t ng xu t huy t não n ng Th NO giai n sau ng n ng a b nh ph i mãn

không có v hi u qu S d ng th NO s m th ng quy cho tr sanh non b nh nh có v

gi m nguy c t n th ng não n ng và có th c i thi n t l s ng sót không có b nh ph i mãn Các tác gi cho r ng c n có các nghiên c u thêm kh ng nh nh ng nh n xét này, nh ngh a nhóm tr nào th NO thu n l i nh t, và mô t d h u lâu dài

ph i v i thi u oxy máu và cao áp ph i Thi u Oxy máu trong ARDS ch y u do b t

ng x ng thông khí và t i máu, d n n t ng lu ng thông trong ph i do m ch máu

ph i giãn vùng ph i không c thông khí và m ch máu ph i co vùng c thông khí

t c ng nh do cao áp ph i T n su t ARDS và ALI c báo cáo thay i t 14 n 86

ng i trên 100.000 ng i l n/n m [151] T l t vong ng i l n b ALI và ARDS t 24% n 60% tùy thu c l a tu i và tình tr ng b nh n n Tiên l ng x u nh t nhóm

nh nhân v i nhi m khu n huy t, suy a c quan, suy gi m mi n d ch, và không c i thi n oxy hóa máu sau sáu ngày u tr Các nghiên c u g n ây cho th y t n su t ARDS

và ALI tr em kho ng 13/100.000 tr ng h p/n m T l t vong trong b nh vi n nhi 18% n 23%, kèm viêm ph i, hít s c và nhi m khu n huy t c ng nh nh ng tình

ph i c p không do nhi m khu n huy t và không có b ng ch ng c a r i lo n ch c n ng các c quan ngoài ph i giúp c i thi n oxy hóa máu ng n h n nh ng không có tác ng

áng k trên th i gian th máy ho c t l t vong Các nhà nghiên c u này nh n th y

ng d li u không ng h cho vi c s d ng th khí NO th ng quy trong u tr t n

th ng ph i c p ho c h i ch ng suy hô h p c p M t bài bàn lu n kèm theo cho r ng

“K t qu c a th nghi m này c ng c cho nh ng nh n xét tr c ây và ng h ý t ng là nitric oxide không h u ích trong u tr a s b nh nhân t n th ng ph i c p ho c h i

ch ng suy hô h p ng i l n” (Adhikari [2], n m 2007)

t nghiên c u t ng quan h th ng t 5 th nghi m lâm sàng ng u nhiên có nhóm

ch ng v th khí NO so v i gi d c ho c không u tr ng i l n và tr l n suy hô

p thi u Oxy máu c p (bao g m t n th ng ph i c p, h i ch ng suy hô h p ng i l n,

và các ch n oán khác) ã k t lu n r ng th khí NO giúp c i thi n oxy hóa máu trung bình trong 72 gi nh ng không nh h ng trên t l t vong (95% kho ng tin c y, 0,66-1,44) ho c trên th i gian th máy (Sokol và c ng s [165], n m 2003)

Trong m t nghiên c u t ng quan h th ng v s d ng iNO u tr t n th ng

ph i c p ho c h i ch ng suy hô h p c p, Adhikari và c ng s [2] (n m 2007) k t lu n

ng nitric oxide có c i thi n gi i h n oxy hóa máu b nh nhân t n th ng ph i c p ho c

i ch ng suy hô h p c p nh ng không giúp gi m t l t vong và có th gây h i Các tác

gi ngh không s d ng th ng quy iNO b nh nhân n ng

Theo Cochrane 2010 không có b ng ch ng ng h cho li u pháp th NO b nh nhân ARDS và ALI M c dù có c i thi n oxy hóa máu thoáng qua, các tác gi không tìm

th y hi u qu có ý ngh a th ng kê c a th NO v t vong ho c th i gian n m vi n M t khác, th NO có v làm t ng nguy c suy th n Do v y, c n ph i nh n m nh r ng các th nghi m lâm sàng ng u nhiên không ng h th NO tr em ho c ng i l n (B ng 1.5)

1.3.5 H u ph u tim b m sinh

Ho t tính giãn m ch ph i s sinh c a NO làm các nhà nghiên c u t v n li u NO có

hi u qu u tr cao áp ph i nhóm dân s và b nh c nh lâm sàng khác hay không Ví

nh cao áp ph i trong nhóm b nh nhân tim b m sinh do t ng l u l ng máu lên ph i

Tu n hoàn ph i t ng có th kích thích tái c u trúc gi ng m ch máu d n t i t ng áp ng

ch ph i, t ng s c n thi t ph i ph u thu t và t ng bi n ch ng h u ph u S s n xu t

NO n i sinh gi m trong giai n u c a h u ph u và vi c th c hi n n i t t tim ph i trong ph u thu t có th góp ph n t ng áp ng m ch ph i do tình tr ng gi m oxy máu, s

o thành vi huy t kh i, và s s n xu t quá m c endothelin và thromboxane [8]

Nh ng bi n c này x y ra trong h u ph u 7% b nh nhân tim b m sinh, và kèm t

vong kho ng 29% [12] Vì v y, các nhà nghiên c u và các nhà lâm sàng ã xem xét s

ng NO nh m gi m kháng l c m ch máu ph i trong u tr h u ph u tim b m sinh Morris 2000 [120] nghiên c u nh ng thay i huy t ng trong giai n h u ph u Các tác gi mong i th khí NO giúp gi m áp su t ng m ch ph i trung bình khi so v i nhóm ch ng Tuy nhiên, th c t nghiên c u lâm sàng cho th y áp su t ng m ch ph i trung bình, nh p tim khác bi t không có ý ngh a th ng kê gi a nhóm th NO và nhóm

ch ng T l PaO2: FiO2 là ch s ánh giá oxy hóa máu và ch s này t ng ch ng t tình

tr ng suy hô h p c c i thi n Day 2000 [40] ch ng minh không có s khác bi t PaO2: FiO2 gi a nhóm th NO và nhóm ch ng Do ó, nh ng nghiên c u trên cho th y th khí

NO trong h u ph u tim không ch ng minh c l i ích lâm sàng áng k nào c a th khí

NO h u ph u trong u tr cao áp ph i tr em b tim b m sinh Theo Cochrane 2008, không tìm th y s khác bi t v t l t vong và s l n vào c n cao áp ph i và c i thi n d

u lâm sàng có liên quan nh s oxy hóa ng m ch ho c nh ng thay i v huy t ng khi s d ng khí NO h u ph u

Cochrane, Bizzarro and Gross [17] (Cochrane, 2008) ánh giá hi u qu th NO trong

u ph u tr b nh tim b m sinh M c tiêu là so sánh hi u qu th khí NO h u ph u so v i

gi d c và/ ho c x trí thông th ng tr b nh tim b m sinh D h u tiên phát là t l vong, và d h u th phát là th i gian n m vi n, di ch ng phát tri n th n kinh, s c n cao áp ph i, thay i huy t ng bao g m áp l c ng m ch ph i trung bình, huy t áp

ng m ch trung bình, và nh p tim, nh ng thay i oxy hoá máu nh t l PaO2:FiO2,

ng nh l ng Methemoglobin t i a nh ch m c a c tính Các tác gi quan sát

th y không có s khác bi t v h u h t các y u t d h u gi a nhóm s d ng NO so v i nhóm ch ng Ch a có s li u phân tích v nhi u d h u lâm sàng bao g m th i gian n m

vi n và phát tri n th n kinh Các tác gi khó a ra nh ng k t lu n có giá tr b i vì s lo

ng i v ph ng pháp nghiên c u, y u t gây nhi u, c m u, và tính không ng nh t

1.4 TÁC D NG PH C A KHÍ NO

1.4.1 c tính c a NO

Là do s t o thành methemoglobin, NO2, và peroxynitrite [189]:

- Hb (Fe2+ ) + NO = MetHb (Fe3+ ) + NO3

- 2NO + O2 = 2NO2

- NO + O2- = ONOO

-Methemoglobin máu nói chung không th ng g p vì methemoglobin b xúc tác b i men kh methemoglobin h ng c u, gi nh r ng n ng iNO, SaO2 và d u hi u lâm sàng (tím, khó th ) c theo dõi sát và n ng NO c duy trì d i 80 ppm (Bi u 1.1) Tr thi u men kh methemoglobin t ng nguy c h n

Methemoglobin Levels (%)

0 1 2 3 4 5 6

NO b oxid hóa thành NO2, m t ch t có kh n ng oxid hóa [14], [138] Cung c p

ng th i iNO n ng cao (>100 ppm) và FiO2 cao s làm ph n ng này x y ra nhanh

Gi i h n trên có th ch p nh n cho ti p xúc v i iNO2 ng i là 2 ppm Li u NO2 trong

t gi c tính gây 50% t vong (LD50) ng i là 174 ppm, và ti p xúc trong m t kho ng th i gian NO2 >150 ppm s gây t vong

NO ph n ng v i superoxide anion (O2-) t o thành peroxynitrite (ONOO-), m t

ch t có kh n ng oxid hóa và là trung gian c a ph n ng ti n viêm Peroxynitrite n i sinh óng vai trò quan tr ng trong tiêu di t vi khu n và t bào u; tuy nhiên, l ng peroxynitrite n i sinh ho c ngo i sinh trong ph i quá nhi u có tác d ng ph trên ph i, bao g m thay i surfactant, thay i c u trúc i phân t , và d n n ch t t bào [9], [164], [183] Peroxynitrite là m t ch t kích thích ph i và c ch ch c n ng ty th không

ph c h i Nó phá h y surfactant b ng ph n ng peroxid hóa lipid, ng n c n s n xu t surfactant b ng cách gây c ty th t bào ph nang lo i II [62] và có th làm t ng khuynh h ng x p ph nang Nó c ng có th làm t n th ng n i mô ph i [89], [172] và

nh h ng r t l n n s n xu t y u t giãn có ngu n g c n i mô, d n n cao áp ph i và

y các t bào trong tu n hoàn ph i [198] Peroxynitrite có th phá v DNA và ho t hóa

M c Methemoglobin

c MetHb (%)

Gi

Ch ng

c Methemoglobin

c MetHb (%)

Ch ng

men t ng h p polyadenyl ribose th phát s a ch a DNA, d n n thi u n ng l ng chuy n hóa c ch men t ng h p polyadenyl ribose có tác d ng có l i trong nh ng h i

ch ng viêm khác nhau nh t n th ng tái t i máu, nhi m khu n huy t, và ti u ng [166], [171] Ho t hóa men t ng h p polyadenyl ribose tiêu th m t l ng l n adenosine diphosphate và có th gây thi u n ng l ng chuy n hóa

c tính t bào ti m tàng t o nên m t trái c a c tính sinh h c u vi t c a NO c tính này làm h n ch s d ng NO trong u tr Hi n nay NO ch c dùng trong cao áp

ph i t n t i tr s sinh tháng và g n tháng suy hô h p n ng

1.4.2 Ph n ng d i cao áp ph i và gi m oxy máu

ng kháng l c m ch máu ph i e d a tính m ng ã c ghi nh n trong tr ng h p

ng ng iNO t ng t H u h t các nghiên c u cho th y hàm l ng eNOS trong n i mô

ch máu ph i v n không thay i trong khi ng ng iNO, ch ng t r ng s b t ho t ho c

u hòa ng c c a eNOS là m t c ch gây ph n ng d i cao áp ph i [18] Th khí NO

ng làm t ng n ng endothelin-1 huy t t ng c ch th th endothelin-1 giúp ng n

ng a s gia t ng kháng l c m ch máu ph i sau khi ng ng th NO, cho th y vai trò c a endothelin-1 trong ph n ng d i cao áp ph i [112] c u, gi m ho t tính NOS, kèm v i

th khí NO, có th liên quan n s n xu t th th endothelin-1 qua trung gian O2 [188]

NO có th kích thích men xanthine oxidase và làm gia t ng sinh O2 trong t bào Ph n

ng gi a NO và O2- t o thành peroxynitrite, sau ó có th b t ho t protein eNOS [18], [112], [160] Ch t i v n th th endothelin-1 có th giúp ng n ng a ph n ng d i cao

áp ph i b ng cách b o v ho t ng eNOS n i sinh trong khi u tr th NO [112]

ng n ng a ph n ng d i cao áp ph i, nên gi m li u iNO d n và không nên ng ng NO khi FiO2 cao trên 50% Gi m oxy máu do ng ng NO có th bù tr b ng cách t ng FiO2 Trong th nghi m lâm sàng các tác gi xác nh n ng chu n c a khí NO th m i ngày (n ng th p nh t có hi u qu t ng oxy máu cao nh t) và nh n th y r ng khi tình tr ng

nh nhân c i thi n, n ng iNO c n c ng gi m [180] Cai th NO c ti n hành khi

ng iNO chu n b ng 0,5 ppm và t thành công m i b nh nhân N u cai th NO gây t ng áp l c ph i và gi m oxy máu nhi u, nên th NO l i và áp d ng ti n trình cai tích

c h n