NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BÀNG QUANG TĂNG HOẠT DO NGUYÊN NHÂN THẦN KINH BẰNG TIÊM BOTULINUM TOXIN NHÓM A TRONG PHỤC HỒI CHỨC NĂNG BỆNH NHÂN CHẤN THƯƠNG TỦY SỐNG

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BÀNG QUANG TĂNG HOẠT DO NGUYÊN NHÂN THẦN KINH BẰNG TIÊM BOTULINUM TOXIN NHÓM A TRONG PHỤC HỒI CHỨC NĂNG BỆNH NHÂN CHẤN THƯƠNG TỦY SỐNG

UANG Â Ầ K

 Ấ

Ậ Ỹ

– 2014

UANG Â

gườ hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Cao Minh hâu PGS.TS ỗ a uyển

- 2014

Ach Acethycholin

CIC (Clean Intermittent Catheterization)

ĐT

Thông tiểu ngắt quãng sạch Điều trị

Danh mục sơ đồ và biểu đồ

1.2 Chấn thương t s ng với r i loạn chức năng bàng quang,

1.2.3 Sinh lý ệnh rối loạn chức năng ng quang do nguyên nhân

1.3 3 Chống chỉ định thăm dò niệu động học 19

1.4 Điều trị bàng quang tăng hoạt động ở bệnh nhân

1.6 Nghi n cứu li n quan đ n ti m oNT/A vào thành bàng quang 29

1.6.1 Nghiên cứu liên quan đến tính an to n v hiệu quả c a tiêm BoNT/A

1.6.2 Nghiên cứu liên quan đến liều dùng BoNT/A tiêm v o th nh ng

Đối tượng nghiên cứu 38

2.4.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán ng quang tăng hoạt động

2.4.6 Các chỉ số đánh giá mức độ chấn thương t y sống, rối loạn

3 4 So sánh kết quả niệu động học trước v sau điều trị 68

Tài liệu tham khảo

Phụ lục

Trang

Trang

Rối loạn chức năng bàng quang do nguyên nhân thần kinh là tình trạng

đi tiểu không tự chủ do tổn thương hệ thần kinh trung ương hoặc ngoại vi bao gồm các trung tâm kiểm soát quá trình đi tiểu [1],[2]

Bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh là tình trạng cơ bàng quang tăng phản xạ trong quá trình đổ đầy mà không thể chủ động ngăn chặn do mất tính liên tục của đường dẫn truyền thần kinh từ vỏ não, cầu não tới các trung tâm vận động cơ bàng quang ở vùng tủy lưng - thắt lưng, tủy cùng [1],[2]

Chấn thương tủy sống là nguyên nhân thường gặp trong nhóm các bệnh

lý chấn thương thần kinh thường để lại di chứng nặng nề Một trong những vấn đề người thầy thuốc phải đối mặt và giải quyết đó là các biểu hiện rối loạn chức năng bàng quang ở nhóm bệnh nhân này, trong đó có thể bàng quang tăng hoạt Hậu quả của bàng quang tăng hoạt là tăng áp lực bàng quang dẫn đến biến chứng trào ngược bàng quang - niệu quản, nhiễm khuẩn tiết niệu tái diễn, ứ nước thận [3],[4] Bệnh nhân không được điều trị đúng sẽ tiến triển đến suy thận và tử vong trong bệnh cảnh suy thận giai đoạn cuối [5],[6 iện nay, phương pháp điều trị phổ biến bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh là dùng thuốc kháng muscarin đường uống Tuy nhiên, thuốc có nhiều tác dụng không mong muốn như: khô miệng, nhìn mờ, táo bón , khiến trên 61% bệnh nhân bỏ thuốc [4],[7 Đôi khi, sử dụng thuốc kháng muscarin liều cao vẫn không phục hồi kiểm soát tiểu tiện và duy trì áp lực thấp trong bàng quang [8],[9] Lựa chọn điều trị khác bao gồm truyền oxybutinin, các chất dạng vanilla vào trong bàng quang, nhưng hiệu quả không cao [10],[11] Khi hai phương pháp trên thất bại, sẽ can thiệp bằng phẫu thuật làm rộng bàng quang hoặc cấy máy kích thích điện bàng quang - cơ thắt Phẫu thuật là một can thiệp xâm lấn nên đôi khi để lại những biến chứng ngoài ý muốn như chảy máu, nhiễm khuẩn sau mổ, hậu phẫu nặng nề Cấy máy kích thích điện giá thành cao, kỹ thuật phức tạp, khó áp dụng rộng rãi [10],[12]

Việc nghiên cứu điều trị và phục hồi chức năng bàng quang tăng hoạt

đã được nhiều tác giả ngoài nước nói đến trong thập niên gần đây dựa trên sự

ra đời của một số thuốc mới cũng như tiến bộ công nghệ giúp đánh giá chức năng bàng quang chính xác hơn Các tác giả Schurch, Smith, Town , đã tiến hành nghiên cứu tác dụng của Botulinum toxin nhóm (BoNT/A) trong điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh thông qua cơ chế ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ tỏ ra là một trong những phương pháp có hiệu quả [13],[14] Việc ứng dụng tiêm (BoNT/A) vào thành bàng quang ở nhóm bệnh nhân này cho thấy dung nạp tốt và ít xâm lấn: giảm áp lực bàng quang trong giai đoạn đổ đầy, cải thiện độ giãn nở bàng quang, tăng sức chứa tối đa của bàng quang, giảm số lần rỉ tiểu hàng ngày, cải thiện chất lượng sống đem lại

sự hài lòng cho bệnh nhân và ít tác dụng phụ không mong muốn [15],[16] Tuy nhiên, tại Việt Nam, việc sử dụng (BoNT/A) trong điều trị bàng quang tăng hoạt cũng mới được ứng dụng và còn ít nghiên cứu được công bố

Vì vậy, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài ệu quả

đ ều trị bà q a tă oạt do y â t ần kinh bằ t m BoNT/A trong phục hồi ch ă bệ â ấ t ươ tủy số ” với

hy vọng mang đến một lựa chọn điều trị mới khả thi Nghiên cứu của chúng tôi có hai mục tiêu:

ệu ộng họ u

ộ d uyê ấ y

ệu u ê /A quang ều trị u ộng do uyê ấ

y ệ ệ

CHƯƠ G 1: ỔNG QUAN 1.1 Chấn t ươ tủy ố , hậu quả và p ục hồi ch ă

1.1.1 ị ĩa

Tổn thương tủy sống là tình trạng bệnh lý gây liệt hoặc giảm vận động

tứ chi hoặc hai chân kèm theo các rối loạn khác như: cảm giác, hô hấp, bàng quang, đường ruột, loét do tì đè v v do nguyên nhân chấn thương hoặc do các bệnh lý khác của tủy sống [17],[18]

1.1.2 Dịch tễ học

Năm 2004, Sinha D cho biết tỷ lệ chấn thương tủy sống ở Ấn độ là 20 000 trường hợp/năm, trong đó 80% bệnh nhân trong độ tuổi lao động [19] Theo Trung tâm thống kê chấn thương tủy sống quốc gia Hoa Kỳ, số bệnh nhân chấn thương tủy sống ở Hoa Kỳ trung bình là 11 000 trường hợp/năm hay khoảng 40 trường hợp mới/triệu người Tuổi trung bình là 32,1; nam gấp 4 lần

nữ, gần 60% bệnh nhân tuổi từ 16 đến 59 đang có việc làm tại thời điểm bị

tủy sống là 42,4 người/triệu dân, tập trung từ độ tuổi 15 đến 64, tai nạn giao thông chiếm 35% [20] Theo số liệu năm 2011, Schoenfeld và cộng sự cho biết tỷ lệ chấn thương tủy sống ở Hoa Kỳ là 14-53 bệnh nhân mới/triệu dân,

tỷ lệ này trong quân đội là 429 trường hợp/triệu quân nhân [21] Ở Bắc Mỹ, tỷ

lệ chấn thương tủy sống khoảng 12 000 trường hợp mới/năm, ước chừng dao động từ 300 000 đến 1 275 000 trường hợp [2]

Số liệu điều tra dịch tễ học cho thấy hàng năm trên thế giới tỷ lệ chấn thương tủy sống thay đổi theo vùng và có xu hướng gia tăng, đặc biệt ở các nước có mật độ giao thông đông đúc, ngay cả ở các nước phát triển, với 80% nạn nhân là nam giới, đang trong độ tuổi lao động [21 Điều này cho thấy chấn thương tủy sống ảnh hưởng lớn đến sự phát triển kinh tế, xã hội của mỗi quốc gia, là gánh nặng cho gia đình và xã hội

Ở Việt Nam, theo tham khảo của chúng tôi, chưa có nghiên cứu thống

kê đầy đủ và đại diện cho cả nước về tỷ lệ chấn thương tủy sống do các

nguyên nhân khác nhau Tuy nhiên, những năm gần đây, tỷ lệ này ngày một tăng, đặc biệt tại các trung tâm đô thị lớn như à Nội, thành phố ồ Chí inh, phần lớn do tai nạn giao thông và tai nạn lao động [22]

1.1.3 Hậu quả

Bệnh nhân chấn thương tủy sống mang nhiều di chứng nặng nề về chức năng vận động, cảm giác, tiêu hóa, tim mạch, tiết niệu v.v khiến bệnh nhân trở thành tàn tật nếu không được điều trị, phục hồi chức năng Nguyên nhân gây tử vong ở bệnh nhân chấn thương tủy sống hay gặp là biến chứng hô hấp, loét do tỳ đè, đặc biệt là biến chứng hệ tiết niệu Biến chứng hệ tiết niệu được xem như là nguyên nhân chính gây tử vong cho bệnh nhân sau chấn thương tủy sống giai đoạn muộn với các triệu chứng của nhiễm khuẩn tái diễn, nhiễm khuẩn huyết, mất kiểm soát tiểu tiện, trào ngược bàng quang - niệu quản, ứ nước thận và suy thận Điều này thường ít được quan tâm, điều trị đúng mức nên hậu quả để lại rất nặng nề

1.1.4 Phục hồi ch ă [17],[18]

- ướng dẫn kiểm tra, chăm sóc da và lăn trở tránh loét;

- Chăm sóc, phục hồi chức năng hô hấp;

- P CN và đề phòng huyết khối tĩnh mạch;

- P CN đường tiết niệu, đường ruột;

- Tập mạnh cơ, tập ngồi và di chuyển tại giường;

- Tập thăng bằng và di chuyển bằng xe lăn hoặc dụng cụ trợ giúp;

- Hoạt động trị liệu và các hoạt động vui chơi thể thao;

- Tái hội nhập xã hội và cộng đồng

1.2 Chấ t ươ tủy sống với rối loạn ch ă bà q a , ơ t ắt - niệ đạo

1.2.1 G ả p ă bà q a - ệ đạo

Bàng quang và niệu đạo nên được mô tả cùng nhau Về mặt chức năng, hai cơ quan này không thể phân ly; về giải phẫu do những liên kết quá chồng lấn nên không thể phân biệt thành hai cơ quan khác nhau [1]

1.2.1.1 Bà q a

Bàng quang nằm trong khung chậu, sau xương mu được chia thành hai phần Phần vòm bàng quang hình cầu, giãn nở được và di động Ở nam giới, mặt trên vòm được phúc mạc bao phủ hoàn toàn kéo dài đến đáy bàng quang; sát với đại tràng sigma và các quai ruột tận của hồi tràng Ở nữ, sự khác biệt

từ nếp gấp phía sau phúc mạc mặt trước tử cung tạo nên túi bịt bàng quang -

tử cung Ở cả hai giới, phần dưới bên bàng quang không được phúc mạc phủ

ình 1.1: Giải phẫu bàng quang, cơ thắt ở nam (a,b, mặt phẳng dọc - trán[1 Đáy bàng quang thấp hơn, cố định; phần sau đáy có hình tam giác giữa

ba lỗ (lỗ niệu quản và lỗ niệu đạo) Chỗ nối bàng quang - niệu quản, niệu quản đi chéo trong thành bàng quang một đoạn dài 1-2cm Đường xuyên thành này tạo ra cơ chế van ngăn chặn sự trào ngược nước tiểu khi áp lực bàng quang tăng Sự đóng niệu quản xuyên thành là do co cơ bàng quang Ở

cổ bàng quang, cách sắp xếp các sợi cơ cho phép đóng khi chứa đầy

ình 1.2: Vùng tam giác - nhìn bên trong bàng [1]

Cơ bà q a

Cơ bàng quang được mô tả như một khối cầu gồm các bó cơ trơn, đan xen phức tạp không có định hướng rõ rệt; nhưng thường được xem như có một lớp dọc ngoài, một lớp dọc trong và một lớp giữa vòng tròn Các sợi cơ của lớp trong trải dài xuống đến niệu đạo theo một cấu trúc hình phễu, cho phép tiểu tự chủ và bài xuất nước tiểu Các sợi cơ hai lớp còn lại bắt vòng cung hướng đến và sau đó ra xa cổ bàng quang

m mạ bà q a

Niêm mạc bàng quang gấp lại khi bàng quang trống, gắn lỏng lẻo vào

mô dưới niêm mạc, cơ bàng quang Trên vùng tam giác và xung quanh cổ bàng quang, niêm mạc bàng quang gắn chặt hơn Niêm mạc bàng quang giàu

mạch máu, rất nhạy cảm với đau, sự căng giãn và nhiệt độ

1.2.1.2 ệ đạo ữ

Niệu đạo nữ dài 4 cm, rộng khoảng 6mm; bắt đầu từ lỗ trong bàng quang, đi xuống dưới ra trước đằng sau khớp mu và kết thúc tại lỗ niệu đạo ngoài Niêm mạc niệu đạo được bao bọc xung quanh bằng đám rối mạch máu dưới niêm mạc phụ thuộc estrogen Lớp ngoài niệu đạo bao phủ 2/3 đoạn gần bởi cơ vân đại diện cho cơ thắt niệu đạo ngoài Cơ thắt vân niệu - dục có 2 phần rõ rệt gồm phần cơ thắt trên xếp hình vòng tròn xung quanh niệu đạo tương ứng với cơ thắt vân, trong khi phần dưới gồm những dải cơ hình vòng cung ( ình 2 3) Nhiều tuyến niêm mạc nhỏ mở vào trong niệu đạo tạo thành những ống dẫn cạnh niệu đạo, thường nằm ở rìa bên lỗ niệu đạo ngoài

ình 1 3: Cấu trúc cơ thắt vân niệu đạo nữ [1]

1.2.1.3 ệ đạo am: niệu đạo nam dài 18-20cm, được chia thành ba đoạn:

• Đoạn niệu đạo gần tuyến tiền liệt (3-4cm), là một ống mảnh gồm cơ trơn được lót bằng niêm mạc và kéo dài từ cổ bàng quang đến đỉnh tuyến tiền liệt

• Đoạn niệu đạo màng (niệu đạo cơ thắt), cơ thắt ngoài có hình chữ Omega, bao quanh niệu đạo bằng một đoạn xơ ở đường giữa sau

• Đoạn niệu đạo thể xốp, nằm trong thể xốp dương vật kéo dài từ đoạn trước đến lỗ sáo, đường kính khoảng 6mm khi tiểu Niệu đạo nam giãn nở ở chỗ bắt đầu hố trong hành niệu đạo và trong quy đầu nơi trở thành hố hình thuyền Dọc niệu đạo có nhiều tuyến niêm mạc nhỏ mở vào lòng niệu đạo

1.2.1.4 ầ k ệ đạo - bà q a

Các sợi cảm giác và vận động chi phối thần kinh đường tiểu dưới bao gồm: thần kinh hạ vị, thần kinh chậu và thần kinh thẹn ệ thống cảm giác liên quan chủ yếu các đầu mút thần kinh trong thành bàng quang và các thụ thể liên kết ít nhất hai loại sợi thần kinh: -delta và một số loại sợi C [1],[23]

ình 1 4: Trung khu và dây thần kinh tủy sống chịu trách nhiệm tiểu tiện [1

ầ k ạ vị

Thần kinh hạ vị gồm các sợi cảm giác và vận động; xuất phất từ các tế nào thần kinh tủy ngực - thắt lưng trước hạch (T10-L1) Các sợi trục trước hạch đến chuỗi hạch giao cảm cạnh sống, kết nối với các tế bào thần kinh hạch Các sợi trục sau hạch qua đám rối hạ vị trên đến đám rối hạ vị dưới Các nhánh thần kinh bàng quang, niệu đạo bắt nguồn từ đám rối này Thần kinh này chi phối vùng vòm bàng quang với thụ thể β-adrenalin-lực, đáy và cổ bàng quang với thụ thể α-adrenalin-lực Như vậy, chi phối thần kinh hạ vị, thụ thể adrenalin-lực làm giãn vùng vòm, co vùng cổ bàng quang và tham gia vào cảm giác đầu tiên về sự chứa đầy

ầ k ậ

Thần kinh chậu đại diện cho thành phần phó giao cảm, xuất phát từ khoanh tủy cùng S2-S4, hợp lại ở đám rối bàng quang từ đó cho các nhánh đi đến bàng quang Các sợi xuất phát từ đám rối dày đặc này chi phối bàng quang, kể cả vùng tam giác tham gia vào cảm giác muốn đi tiểu đầu tiên

ầ k t ẹ

Thần kinh thẹn vừa quan trọng vừa nhạy cảm, xuất phát từ các tế bào thần kinh vận động tủy của nhân Onuf nằm ở đáy sừng trước S2-S4 Các dây thần kinh này chịu trách nhiệm chi phối cơ vân đáy chậu, bao gồm cơ thắt hậu môn, niệu đạo và tham gia vào cảm giác bàng quang đầy “phải đi tiểu”, hoạt động tự chủ của cơ đáy chậu và cơ thắt ngoài

Cá ợ ướ tâm

Nguồn gốc các sợi thần kinh hướng tâm có hoặc không có bao myêlin

là những thụ thể khác nhau dưới biểu mô Những sợi này chuyển tải cảm giác đau và cảm giác căng giãn đến thần kinh trung ương Các sợi hướng tâm từ bàng quang và niệu đạo gần theo thần kinh chậu, từ niệu đạo giữa theo thần kinh hạ vị và niệu đạo còn lại, cơ thắt theo các thần kinh thẹn Tuy nhiên, sự phân bố của các sợi này không rõ rệt và có nhiều chồng lấn

1.2.1.5 Cá tr tâm tí ợp t ể t ệ

Bàng quang và cổ bàng quang được kiểm soát tự động bởi các trung tâm thần kinh ở một số điểm trên hệ thần kinh trung ương Tủy sống chứa nhân vận động tự động của trung tâm thần kinh phó giao cảm, trung tâm thần kinh giao cảm chi phối cơ thắt niệu - dục cổ bàng quang, nhân Onuf chi phối

cơ thắt và niệu đạo Thân não chứa trung tâm tiểu tiện cầu não (P C) và chất xám xung quanh ống dẫn (P G) - những bộ phận này nhận thông tin hướng tâm lên vỏ não phân tích để xác định hoạt động chứa đầy hay bài xuất và động tác đồng vận bàng quang cơ thắt, cần có sự phối hợp với các hệ thống thần kinh thực vật khác Những trung tâm trên não rất quan trọng đối với kiểm soát tự chủ, nhận thức, đáp ứng cảm giác và hoạt động phối hợp với hệ thần kinh thực vật Những trung tâm trên não chính bao gồm vỏ não trước trán (PFC), vỏ não thùy đảo và cuộn não trước ( CG) [10]

ình 1 5 Các trung tâm tích hợp tiểu tiện ở não [1

1.2.2 S lý q á trì t ểu tiện

Hoạt động bàng quang gồm hai giai đoạn: giai đoạn chứa và làm trống Chu kỳ đi tiểu bình thường đòi hỏi bàng quang và cơ thắt niệu đạo hoạt động cùng nhau như một đơn vị điều hòa sự chứa đầy và bài xuất nước tiểu [24]

1.2.2.1 Kiểm oát t ần kinh chu kỳ tiểu tiệ bì t ường

Chức năng bàng quang trong giai đoạn chứa và bài xuất được hệ thần kinh trung ương và ngoại vi điều tiết [1],[25],[26]

ình 1.6: Thần kinh kiểm soát chu kỳ đi tiểu [1]

G a đoạ a đầy

Giai đoạn chứa đầy, xung động thần kinh hướng tâm từ bàng quang liên tục tăng Thần kinh phó giao cảm không hoạt động nên không gây co bóp bàng quang Thần kinh giao cảm đi tới cơ trơn niệu đạo (thụ thể α-adrenalin-lực, α+), hoạt động làm giãn bàng quang, kích thích thần kinh thẹn đi tới cơ vân niệu đạo và cơ đáy chậu làm đóng cổ bàng quang (thụ thể nicotin, N+) Trong thời gian chứa đầy, lượng nước tiểu tăng dần trong khi áp lực bàng quang vẫn giữ ở mức thấp hơn áp lực niệu đạo Sự chứa đầy bàng quang phụ thuộc vào tính đàn hồi cơ bàng quang, sự ức chế thần kinh phó giao cảm và hoạt động của thần kinh thẹn Như vậy, quá trình chứa đầy bàng quang chủ yếu là bị động Bắt đầu quá trình chứa đầy, áp lực bàng quang tăng nhẹ Khi

cơ thắt niệu đạo đóng, áp lực trong niệu đạo cao hơn áp lực trong bàng quang

và quá trình tiểu tiện là tự chủ Khi áp lực trong ổ bụng tăng mạnh do có một

vài hoạt động thể lực như ho, hắt hơi hoặc cười dẫn đến tăng đồng thời áp lực bàng quang và niệu đạo nên vẫn đảm bảo sự cân bằng áp lực trên [1 ,[25]

G a đoạ bà x ất

Giai đoạn bài xuất có sự tham gia của các trung tâm trên tủy và được kiểm soát chủ động Khi bàng quang chứa đầy, thụ thể tiếp nhận sự giãn nở ở thành bàng quang gửi tín hiệu tới tủy cùng qua dây thần kinh hướng tâm lên các trung tâm trên tủy sống Thông tin được xử lý và cho tín hiệu xuống dưới tủy cùng, tại đây tín hiệu trở lại bàng quang cho biết đã đến thời điểm làm trống bàng quang Lúc này, thần kinh thẹn bị ức chế làm thư giãn cơ nâng hậu môn, khiến cơ đáy chậu thư giãn và gửi tín hiệu tới cơ thắt ngoài, khiến cơ thắt ngoài mở Khi đó, thần kinh phó giao cảm được kích thích co bóp cơ bàng quang, áp lực bàng quang sinh ra thắng được áp lực niệu đạo và tạo ra dòng nước tiểu ột loạt hoạt động phối hợp này cho phép bài xuất nước tiểu

tự động và không bị ngắt quãng [1],[25]

Sự trì oã t ểu hoặc tiểu tự chủ

Chức năng bàng quang là tự động nhưng được não kiểm soát hoàn toàn; não quyết định có hay không thực hiện sự tiểu tiện Chức năng tiểu tiện bình thường có nghĩa là mỗi cá nhân có khả năng ngừng và bắt đầu đi tiểu theo ý muốn Cá nhân đó có khả năng trì hoãn sự tiểu tiện đến khi điều kiện

xã hội về thời gian và không gian cho phép Người lớn khỏe mạnh nhận thức được sự đổ đầy bàng quang và có khả năng bắt đầu hoặc trì hoãn đi tiểu theo

ý muốn Trung tâm tiểu tiện cầu não đóng vai trò như “hãm điện bật, tắt” thụ thể căng giãn trong thành bàng quang khởi động và được điều chỉnh nhờ xung động thần kinh ức chế và kích thích từ não Khi bàng quang đầy, thụ thể căng giãn được kích hoạt, khi đó bàng quang gửi tín hiệu cần đi tiểu lên não Khi bệnh nhân không tìm thấy nhà vệ sinh gần đó, não gửi tới trung tâm tiểu tiện cầu não vô số tín hiệu ức chế để ngăn chặn sự co bóp của bàng quang Cùng lúc bệnh nhân có thể chủ động co cơ đáy chậu, giữ cho cơ thắt ngoài đóng hoặc bắt đầu kỹ thuật phân tán để ngăn cản đi tiểu Như vậy, quá trình tiểu

tiện đòi hỏi sự điều hợp đồng thời hệ thần kinh tự động và hệ thần kinh cảm thụ bản thể và bị kiểm soát bởi trung tâm tiểu tiện cầu não ở thân não [1],[25]

1.2.2.2 Cá ất d n truyền thầ k tro q á trì t ểu tiện

Chất dẫn truyền thần kinh chính tham gia điều phối quá trình tiểu tiện gồm glutamat, serotonin, noradrenalin và acetylcholin [1],[25],[27]

Hoạt động ngoại vi của á ất d n truyền thần kinh

Ach là chất dẫn truyền thần kinh ngoại vi chính, N đóng vai trò ít quan trọng hơn Thần kinh phó giao cảm, chất dẫn truyền thần kinh sau hạch

là ch, trong khi thần kinh giao cảm, chất dẫn truyền sau hạch chính là N (norepinephrine); trong thần kinh bản thể có ch là chất dẫn truyền thần kinh

* Quá trình chứa đầy được ch và N điều hòa ngoại vi [28]

Ach giải phóng bởi thần kinh thẹn gây ra co bóp cơ thắt vân niệu đạo bằng cách kích hoạt thụ thể nicotin ở những sợi này N được giải phóng do thần kinh giao cảm (thần kinh hạ vị) làm thư giãn cơ trơn phần thân bàng quang bằng cách kích thích thụ thể β3- adrenalin-lực và tăng trương lực cơ trơn phần cổ bàng quang bằng cách kích thích thụ thể α1- adrenalin-lực, ức chế sự dẫn truyền thần kinh phó giao cảm

* Quá trình bài xuất được điều hòa ngoại vi chủ yếu do Ach Sự co bóp bàng quang liên quan nhiều đến cơ chế muscarin bao gồm sự kích hoạt thụ thể muscarin ở cơ bàng quang (chủ yếu 3) được gây ra do thần kinh phó giao cảm giải phóng ch

ình 1.7 Điều hòa các chất dẫn truyền thần kinh khi chứa đầy và bài xuất [29

Hoạt động tạ tr tâm ủa á ất d n truyền thần kinh

Sự phối hợp giữa các trung tâm tiểu tiện được thực hiện nhờ bốn chất dẫn truyền chính là glutamat, serotonin, N và ch, trong đó glutamat là chất dẫn truyền thần kinh ly tâm chính trong tủy sống [1],[24],[27],[29]

G n chứa ầy: Hoạt động của thần kinh thẹn chủ yếu bị kiểm soát trong

tủy cùng (nhân Onuf) do sợi thần kinh đi xuống giải phóng glutamat Thần kinh giải phóng serotonin hoặc N làm cho tác dụng của glutamat trở nên hoạt tính, kết quả là tăng trương lực cơ của cơ thắt niệu đạo Duloxetin làm tăng mật độ serotonin và N tại khớp nối vì thế tăng vai trò kích thích của serotonin và N ( ình 1 8 A)

G n xuất: Glutamat ngừng tác dụng khiến hoạt động thần kinh thẹn

dừng lại và cho phép cơ thắt niệu đạo thư giãn ngay cả khi có mặt Duloxetin ( ình 1.8 B)

ình 1.8: Vai trò glutamat, serotonin và N kiểm soát chức năng niệu đạo [24]

1.2.2.3 Cá t ụ thể ở đường tiết niệ dưới

Cá t ụ thể m ar và ot

ch gây co thắt cơ nhờ được gắn với hai thụ thể muscarin và nicotin Thụ thể nicotin có ở các tế bào cơ thắt vân niệu đạo , thụ thể muscarin có ở các tế bào cơ trơn bàng quang Ở người có năm loại thụ thể muscarin từ M1

đến 5, được tìm thấy ở các tạng khác nhau trong đó thụ thể 2 và 3 chiếm ưu thế hơn ở bàng quang với tỷ lệ M3 (20%) quan trọng nhất gây co bóp cơ bàng quang và 2 (80%) ít hoạt động khi bình thường nhưng trở thành hoạt động trong một số tình trạng bệnh lý [29]

Ở người bình thường, ch là chất dẫn truyền thần kinh chính gây co bóp bàng quang, tương tác với thụ thể 3 kích thích phospholipase C bằng cách ghép đôi với protein G - protein chịu trách nhiệm tạo ra inositol triphosphat Chất này lại gây ra sự giải phóng can xi lưới nội bào vào trong

trong tế bào dẫn đến sự co bóp của cơ trơn bàng quang Các thụ thể 2 góp phần tạo ra co bóp bàng quang bằng cách ức chế hoạt động adenylate cyclase làm giảm sinh ra adenosin monophosphat vòng trong tế bào - chất điều hòa sự thư giãn bàng quang Ngược lại, sau khi được kích hoạt bởi NA, thụ thể β3-adrenalin-lực chuyển sang dạng hoạt động và kích thích adenylat cyclase làm tăng số lượng P vòng trong tế bào làm thư giãn cơ trơn bàng quang [30]

Thụ thể adrenalin-lực

Khả năng đáp ứng với NA phụ thuộc vào bản chất thụ thể adrenalin-lực

có mặt ở tế bào cơ trơn đích N kích hoạt thụ thể β3-adrenalin-lực tập trung

ở cơ trơn thân bàng quang khiến bàng quang thư giãn trong quá trình chứa đầy Trong khi đó, cơ trơn niệu quản vùng cổ bàng quang lại tập trung thụ thể α1-adrenalin-lực Khi kích hoạt thụ thể này bằng N , cơ trơn cổ bàng quang

co bóp, góp phần quan trọng vào quá trình tiểu tự chủ [29]

1.2.3 S lý bệ rố loạ ă bà q a do y â t ầ kinh

Cho đến nay trên thế giới có nhiều cách phân loại rối loạn chức năng bàng quang do nguyên nhân thần kinh, mỗi cách có ưu điểm và ứng dụng lâm sàng riêng Phân loại có thể dựa trên những thông số niệu động học, tiêu chuẩn thần kinh, hay chức năng bàng quang và niệu đạo Cách phân loại rối loạn bàng quang do nguyên nhân thần kinh phổ biến dựa vào vị trí tổn

thương, cách này có tác dụng hướng dẫn thực hành điều trị Theo cách phân loại này, những bất thường trong quá trình tiểu tiện được đánh giá lâm sàng dựa trên bất thường về bệnh học [31],[32],[33],[34],[35]

(1) Tổn thương phía trên trung tâm tiểu tiện ở cầu não (ví dụ: do đột quỵ não, chấn thương sọ não, bệnh Parkinson hay u não ) gây rối loạn chức năng bàng quang, hiện tượng rỉ tiểu xảy ra do sự thoát ức chế trung tâm tiểu tiện ở não Khi trung tâm tiểu tiện ở cầu não còn nguyên vẹn, sự điều hợp bình thường giữa trương lực cơ bàng quang và trương lực cơ thắt trong/ngoài được bảo toàn, vì thế không có hiện tượng áp lực bàng quang tăng cao gây trào ngược lên niệu quản, bể thận làm tổn thương đường tiểu trên

(2) Tổn thương dưới cầu não đến vùng trên tủy sống cùng (ví dụ: tổn thương tủy sống hay xơ cứng rải rác liên quan đến tủy sống cổ ngực) gây rối loạn chức năng bàng quang do tổn thương tế bào thần kinh vận động cao, đặc trưng là hiện tượng bất đồng vận cơ bàng quang-cơ thắt Khi đó, cơ bàng quang và cơ thắt co thắt cùng lúc tạo ra áp lực cao trong bàng quang (80-90

đến suy thận Nghiên cứu trên động vật cho thấy khởi động các thụ thể M1 trước khớp thần kinh làm giải phóng acetycholin, sự giải phóng quá mức chất dẫn truyền thần kinh này do tổn thương tế bào thần kinh vận động làm bàng quang tăng hoạt động Hiện tượng tăng trương lực bàng quang kéo dài làm cơ bàng quang phì đại, đường đi xiên thông thường của niệu quản xuyên qua thành bàng quang tại mối nối niệu quản bàng quang bị thay đổi dẫn đến hiện tượng trào ngược bàng quang - niệu quản Nếu áp lực bàng quang vượt quá áp lực cơ thắt trong/ngoài ở niệu đạo sẽ xảy ra hiện tượng rỉ tiểu

tâm phó giao cảm) nhưng không tác động đến nhân dây thần kinh thẹn gây rối loạn chức năng bàng quang dạng hỗn hợp loại A: loại này phổ biến hơn, tổn thương nhân thần kinh chậu làm bàng quang bị liệt mềm (bàng quang giảm hoạt động), trong khi đó nhân dây thần kinh thẹn còn nguyên vẹn làm tăng

trương lực cơ thắt ngoài Bàng quang lớn và áp lực thấp, cơ thắt ngoài co thắt làm bí tiểu Áp lực bàng quang thấp vì vậy không làm tổn thương đường tiểu trên do hiện tượng trào ngược bàng quang - niệu quản, hiếm khi xảy ra rỉ tiểu

(4) Tổn thương vùng tủy cùng không tác động đến nhân thần kinh chậu (ở trung tâm phó giao cảm) nhưng phá hủy nhân dây thần kinh thẹn gây rối loạn chức năng bàng quang hỗn hợp loại B: cơ thắt ngoài liệt mềm trong khi

cơ bàng quang tăng hoạt động Do đó, sức chứa bàng quang thấp, áp lực bàng quang không tăng, không có kháng trở đường ra dẫn đến rỉ tiểu

(5) Tổn thương vùng tủy cùng hay dây thần kinh cùng (ví dụ: hội chứng đuôi ngựa, đái tháo đường, nhiễm vi rút erpes Zoster vùng tiết niệu - sinh dục ) gây rối loạn chức năng bàng quang do tổn thương tế bào thần kinh vận động thấp: sức chứa bàng quang lớn vì trương lực cơ bàng quang thấp (cơ bàng quang giảm hoạt động) và cơ thắt trong còn nguyên vẹn Mặc

dù áp lực bàng quang thấp, nhưng rỉ tiểu vẫn xảy ra do đầy tràn

ình 1.9: Vị trí tổn thương liên quan đến rối loạn chức năng hệ tiết niệu [32

1.2.4 Triệu ch bà q a tă oạt động do chấ t ươ tủy ố Triệu chứng giai đoạn chứa đầy: thời gian chứa đầy ngắn, lượng nước tiểu

trong bàng quang ít, tăng cảm giác buồn tiểu, rỉ tiểu, khó hoặc không có khả

năng kìm giữ nước tiểu theo ý muốn [36]

Triệu chứng giai đoạn bài xuất: tiểu gấp, tăng số lần đi tiểu trong ngày, tiểu đêm, tiểu không thành dòng, có khi thành dòng tiểu rất mạnh [36]

Triệu chứng sau khi đi tiểu: cảm giác làm trống không hoàn toàn, đôi khi nhỏ giọt hoặc rỉ tiểu sau khi đi tiểu [36]

1.2.5 ế tr ể ă bà q a a ấ t ươ tủy sống

Sau chấn thương tủy sống, rối loạn chức năng bàng quang thường xảy

ra ở hầu hết bệnh nhân và tiến triển theo ba giai đoạn [17]

G a đoạ oá tủy

Ngay sau chấn thương tủy sống, thường có một giai đoạn choáng tủy, khi đó xảy ra tình trạng liệt mềm và mất phản xạ phía dưới vị trí tổn thương trừ phản xạ hành - hang duy nhất còn nguyên Bàng quang cũng mất phản xạ

và xuất hiện tiểu tồn dư Đánh giá niệu động học trong giai đoạn này là không cần thiết, cách chăm sóc tối ưu là đặt thông tiểu ngắt quãng sạch [2],[18]

G a đoạ p ục hồi

Giai đoạn này được tính từ khi phản xạ dưới vị trí tổn thương xuất hiện trở lại Khi đó bàng quang tiến triển với các dạng rối loạn chức năng khác nhau: bàng quang tăng hoạt động, bất đồng vận bàng quang - cơ thắt nếu tổn thương trên tủy cùng hoặc bàng quang giảm hoạt nếu tổn thương dưới tủy cùng Tuy nhiên, một số trường hợp chấn thương cổ hay ngực vẫn có hiện tượng cơ bàng quang mất phản xạ Nguyên nhân là do tổn thương tủy phía dưới thứ phát, đôi khi không tìm thấy nguyên nhân Nghiên cứu niệu động học giai đoạn này rất có giá trị trong điều trị và theo dõi bệnh nhân [2],[18]

G a đoạ đị

Giai đoạn này các triệu chứng về vận động, cảm giác và tiết niệu phục hồi chậm, đi vào ổn định Tuy nhiên, theo thời gian một số triệu chứng liên

quan đến tiết niệu có thể xảy ra, đòi hỏi đánh giá và có phương pháp điều trị

cụ thể Nên theo dõi chăm sóc tiết niệu lâu dài là cần thiết, đặc biệt cần phát hiện, điều trị các nguy cơ nhằm ngăn ngừa biến chứng hệ tiết niệu trên, nguyên nhân gây tử vong chính ở bệnh nhân chấn thương tủy sống giai đoạn này Thăm dò niệu động học giai đoạn này rất quan trọng để theo dõi kết quả điều trị hoặc khi có triệu chứng xấu đi, các dấu hiệu không giải thích được trên lâm sàng [2],[18]

1.3 ệ độ ọ ở bệ â ấ t ươ tủy ố

1.3.1 a trò ủa t ăm dò ệ động học

K á ệm niệ động học: Thăm dò niệu động học là phương pháp

duy nhất để mô tả khách quan chức năng/rối loạn chức năng đường tiểu dưới,

là phương pháp then chốt để mô tả tình trạng đường tiểu dưới ở bệnh nhân rối loạn chức năng bàng quang cơ thắt do nguyên nhân thần kinh [37],[38]

Đo áp lực bàng quang là thăm dò quan trọng nhất của niệu động học, phép đo liên tục mối quan hệ giữa áp lực và thể tích của bàng quang để đánh giá cảm giác, hoạt động cơ bàng quang, sức chứa bàng quang và độ giãn nở bàng quang Để đạt được mục đích này, trong quá trình tiến hành cần những thao tác kích thích để xuất hiện tình trạng rỉ tiểu gắng sức hoặc bàng quang tăng hoạt động động [37],38]

đoán và điều trị rối loạn chức năng bàng quang do nguyên nhân thần kinh ở bệnh nhân chấn thương tủy sống trong năm thập niên vừa qua [41] Tỷ lệ tử vong do biến chứng thận niệu đã giảm xuống 15% năm 1983 và giảm 3,5 lần

ở những người người liệt hai chân năm 1997 [39],[40]

1.3.2 Chỉ địn t ăm dò ệ động học

Thăm dò niệu động học lần thứ nhất: là bắt buộc, cung cấp thông tin hữu ích nhất về rối loạn chức năng bàng quang cơ thắt Tiến hành ngay sau khi qua giai đoạn choáng tủy nhằm xác định yếu tố nguy cơ của đường tiết niệu trên và lập kế hoạch quản lý, điều trị trong tương lai [42],[43]

Thăm dò niệu động học những lần tiếp theo khi:

Theo dõi lâu dài 18 tháng đến 2 năm: tổn thương thần kinh vận động trên thường đã tiến triển đến giai đoạn ổn định, chức năng bàng quang ổn định hơn và các thông số niệu động học ít thay đổi Theo dõi đánh giá giai đoạn bệnh tiếp sau hai đến năm năm, tổn thương thần kinh vận động dưới cũng tiến triển đên giai đoạn ổn định, nhưng nguy cơ có biến chứng tiết niệu nên đánh giá cách sáu tháng một lần trong vòng ba năm là tốt nhất [44]

1.3.3 C ố ỉ đị t ăm dò ệ độ ọ k :

1.3.4 ữ t ô ố ầ q a át k t ăm dò ệ độ ọ

K t ăm dò ệ độ ọ ố ắ trả lờ ữ â ỏ a [45]:

 Cảm giác bàng quang bình thường, tăng hay giảm?

G a đoạ t oát ướ t ể , ố ắ trả lờ ữ â ỏ sau [45]:

quan đến tư thế bệnh nhân không, ví dụ tư thế nằm ngửa, đứng hay ho?

1.3.5 Cá p ép đo tro t ăm dò ệ độ ọ

o áp lự bà q a

Trước kia, chúng ta đo áp lực bàng quang bằng cột thước nước còn nhiều hạn chế khi ứng dụng trong lâm sàng Ngày nay, máy niệu động học đa kênh cho phép đo áp lực liên tục trong giai đoạn chứa đầy và bài xuất, ghi lại được đồng thời nhiều đường biểu diễn áp lực khác nhau ( ình 3.2) [37],[38]

Nguyên tắc đo áp lực bàng quang [37],[38]

Áp lực bàng quang (pves) và áp lực ổ bụng (pabd) được đo trực tiếp, áp lực cơ bàng quang đo gián tiếp bằng áp lực bàng quang trừ đi áp lực ổ bụng (pdet = pves – pabd) Những thay đổi áp lực trên đường biểu diễn (hình 3 3) cho phép rút ra những qui luật

quang không thay đổi, thì đó là do áp lực ổ bụng thay đổi (S)

thay đổi áp lực ổ bụng, thì đó là do cơ bàng quang co bóp (U)

quang, đó là do có sự kết hợp của co bóp cơ bàng quang và tăng áp lực ổ bụng (C+U)

ình 1 10 Đường biểu diễn đo các áp lực (theo Abrams 2006) [37]

G đ ệ ơ (EMG): ghi lại hoạt động của cơ thắt niệu đạo, hệ thống cơ vân xung quanh niệu đạo, cơ thắt hậu môn, hoặc cơ thắt vân vùng đáy chậu [46] 1.4 ều trị bà q a tă oạt động ở bệ â chấ t ươ tủy sống

1.4.1 Mụ t đ ều trị

Theo hướng dẫn của Hiệp hội Tiết niệu Châu Âu, điều trị tối ưu bàng quang tăng hoạt động do chấn thương tủy sống là phối hợp nhiều phương pháp điều trị bằng thuốc và không bằng thuốc Bảo tồn chức năng đường tiết niệu trên là mục tiêu quan trọng trong chăm sóc, điều trị bệnh nhân chấn thương tủy sống để tránh biến chứng trào ngược bàng quang-niệu quản, nhiễm khuẩn tiết niệu tái diễn và hậu quả là suy thận Cách tiếp cận này làm giảm tỷ lệ tử vong do biến chứng tiết niệu trong nhóm bệnh nhân này[46],[47]

Kiểm soát rối loạn tiểu tiện là mục tiêu quan trọng trong P CN góp phần cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân Ngoài ra dự phòng, điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu, duy trì áp lực bàng quang ổn định mức an toàn là mục tiêu điều trị bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh [46]

Để đạt được những mục tiêu trên, ngày nay điều trị bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh gồm các phương pháp: Điều trị ngoại khoa và điều trị bảo tồn không xâm lấn, điều trị bảo tồn xâm lấn tối thiểu

1.4.2 ều trị ngoại khoa

1.4.2.1 Loại bỏ dây t ầ k ướ tâm đoạ ù

Kỹ thuật này được Brindley tiến hành cắt bỏ dây thần kinh hướng tâm

và đạt được một số thành công trong việc làm giảm co bóp cơ bàng quang tăng hoạt động [46]

1.4.2.2 Làm rộ bà q a

Mở rộng bàng quang bằng quai ruột hoặc những chất liệu bao phủ có thể làm giãn thụ động bàng quang Những biến chứng của biện pháp này bao gồm nhiễm khuẩn tái phát, tạo sỏi, hay túi thừa, những thay đổi ác tính, trao đổi chất bất thường ở ruột, tạo dịch nhày và chức năng ruột bị ảnh hưởng [46]

Tóm lại, các phương pháp điều trị ngoại khoa có những thành công nhất định, nhưng phức tạp, tốn kém và thường có tỷ lệ biến chứng cao

1.4.3 ều trị bảo tồ k ô xâm lấn

Điều trị bảo tồn vẫn là phương pháp chính để quản lý tiết niệu ở những bệnh nhân chấn thương tủy sống Cùng với kinh nghiệm lâm sàng nhiều hơn, cách tiếp cận cổ điển cũng đã thay đổi [46]

1.4.3.1 ay đ à v

Sử dụng phương pháp này để cải thiện kiểm soát tiểu tiện bằng cách

hướng dẫn bệnh nhân uống nước đủ số lượng, đúng cách và đi tiểu theo giờ định sẵn, không đợi đến cơn buồn tiểu Cách này thường có ích với bệnh nhân

có vấn đề về cảm giác bàng quang [46]

1.4.3.2 ều trị bằng thuốc

Hiện nay chưa có phương pháp điều trị nội khoa riêng lẻ tối ưu cho bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh Phối hợp các biện pháp điều trị là cách tốt nhất để đạt hiệu quả tối đa Thuốc kháng muscarin hiện được dùng nhiều nhất để điều trị nhằm giảm tình trạng tăng hoạt động của cơ bàng quang, cải thiện độ giãn nở bàng quang Tuy nhiên, do tác dụng phụ của thuốc khiến bệnh nhân dừng điều trị hoặc nhiều khi sử dụng liều cao vẫn không đem lại hiệu quả [46],[48]

Kết hợp điều trị BoNT/A với uống thuốc kháng muscarin liều thấp ngay từ đầu hoặc sau khi tác dụng của thuốc này trên lâm sàng giảm dần Một

số nghiên cứu lâm sàng trên thế giới đánh giá hiệu quả kéo dài của BoNT/A phối hợp với thuốc kháng muscarin khi tác dụng của BoNT/A giảm để giảm

số lần tiêm nhắc lại [49],[50]

làm thư giãn cơ trơn bàng quang, niệu đạo và tuyến tiền liệt bằng cách hoạt hóa adenylylatcyclase, tiếp theo là tạo adenosin monophosphat vòng Thụ thể

loại thuốc có nhiều hứa hẹn để điều trị chứng bàng quang tăng hoạt Thuốc

kích thích chủ vận β3 – receptor đang được nghiên cứu ở giai đoạn 3 Thuốc

điều trị bàng quang tăng hoạt bằng đường uống, dung nạp khá tốt, không làm

1.4.3.3 Kí t í đ ện thần kinh

Mục đích kích thích điện là điều chỉnh rối loạn chức năng bàng quang

và đường tiểu dưới Liệu pháp kích thích điện không xâm lấn bao gồm kích thích thần kinh cho cơ bàng quang tăng phản xạ, tăng co bóp hay kích thích điện bàng quang cho cơ bàng quang giảm nhạy cảm và giảm co bóp [10],[46]

Thời gian kích thích 20 đến 30 phút, một hoặc hai lần/ngày Để tạo ra

ức chế bàng quang lý tưởng, tần số kích thích là 5 đến 10 Hz, thời gian là 0,2 mét/giây với cường độ dưới ngưỡng đau nếu bệnh nhân còn cảm giác [46]

1.4.3.4 Bộ phận h oà

Bộ phận hứng ngoài là giải pháp sau cùng, bằng cách hứng nước tiểu khi bị rỉ tiểu Thông tiểu bao cao su có thiết bị chứa nước tiểu là phương pháp

có thể áp dụng cho bệnh nhân nam, hoặc bỉm có thể sử dụng cho cả nam và

nữ khi các thông số về niệu động học đã an toàn Trong cả hai trường hợp, nguy cơ nhiễm khuẩn cần phải được theo dõi cẩn thận vì tỷ lệ nhiễm khuẩn tiết niệu khá cao [46]

1.4.4 ều trị xâm lấn tối thiểu

1.4.4.1 ô t ểu ngắt q ã

Mục đích thông tiểu ngắt quãng là làm trống, ngăn ngừa bàng quang giãn quá mức tránh biến chứng, cải thiện tình trạng đi tiểu Áp dụng khi bệnh nhân còn chức năng bàn tay hoặc có trợ giúp và được bệnh nhân chấp nhận

Bàng quang phải được làm trống hoàn toàn, với tần suất 4-6 lần/ngày, thể tích nước tiểu mỗi lần thông nên dưới mức 400 ml Thông tiểu ngắt quãng sau chấn thương tủy sống thực hiện trong điều kiện sạch, không cần vô khuẩn, có thể tiến hành ở mọi nơi Trong lâm sàng thường kết hợp với thuốc

kháng muscarin để kiểm soát rỉ tiểu Nếu không có chỉ định thông tiểu ngắt quãng, thông tiểu lưu, thông tiểu trên xương mu sẽ được sử dụng [46],[53]

1.4.4.2 ô t ể lư

Thông tiểu qua niệu đạo và trên xương mu đã được sử dụng từ lâu Tuy nhiên, có nguy cơ gây nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới, sỏi và ung thư bàng quang nếu sử dụng kéo dài [46]

1.4.4.3 ưa t ố vào tro bà q a

Thuốc được truyền vào trong bàng quang điều trị bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh, nhằm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc khi sử dụng qua đường uống Thuốc dạng Vanilla (capsaicin và resiniferatoxin) làm mất cảm giác sợi C và bằng cách đó giảm hoạt động cơ bàng quang trong thời gian vài tháng Liều 1-2 mmol capsaicin trong 100ml dung dịch cồn 30%, hoặc 10-100 nmol resiniferatoxin trong 100ml dung dịch cồn 10% được truyền trong 30 phút Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy các phương pháp trên có hiệu quả lâm sàng kém hơn BoNT/ tiêm vào thành bàng quang [52],[54],[55]

1.4.4.4 m Bot l m tox óm A vào t à bà q a

Tác dụng của BoNT/ là kết quả của ức chế giải phóng ch từ đầu mút thần kinh trước khớp thần kinh Khi hiện tượng này xảy ra, thụ thể ch trong

tế bào mô cơ không được kích hoạt Đặc biệt khi tiêm vào cơ bàng quang, những thụ thể muscarin trong cơ bị ức chế và cơ không co bóp chủ động Nghiên cứu lâm sàng cho thấy hiệu quả chính của BoNT/ là tác dụng lên cơ bàng quang co bóp không tự chủ và áp lực cơ bàng quang tăng Các chất dẫn truyền thần kinh khác không phải ch như chất dẫn truyền cho sợi thần kinh cảm giác C cũng bị ảnh hưởng bởi BoNT/ và có vai trò quan trọng trong điều trị bàng quang tăng hoạt động đặc biệt do nguyên nhân thần kinh Storher là người đầu tiên sử dụng BoNT/ điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh và cho biết kết quả là khả quan [56],[57],[58],[59]

ình 1 11: Cơ chế tác dụng của BoNT/ trên cơ bàng quang [57

óm lại: Kiểm soát rối loạn tiểu tiện là mục tiêu quan trọng trong điều trị

bàng quang tăng hoạt động do chấn thương tủy sống Để đạt được mục tiêu trên, có nhiều phương pháp điều trị, trong đó điều trị bằng thuốc kháng muscarin là phương pháp truyền thống và hay được sử dụng nhất hiện nay Nghiên cứu cho thấy thuốc kháng muscarin có hiệu quả nhất định nhưng nhiều tác dụng không mong muốn như nhức đầu, khô miệng, khô mắt, táo bón, tác dụng trên tim mạch Krebs và Pannek [60 nghiên cứu hiệu quả của solifenacin với bệnh nhân rối loạn chức năng bàng quang do chấn thương tủy sống Các tác giả đi đến kết luận solifenacin cải thiện sức chứa bàng quang,

độ giãn nở, thể tích tiểu phản xạ và áp lực tối đa Tuy nhiên, solifenacin không làm giảm số lượng bệnh nhân rỉ tiểu, số lượng bỉm dùng hàng ngày hay

số lần đặt thông tiểu hàng ngày để làm trống bàng quang ặc dù là thuốc thế

hệ mới đã ít tác dụng phụ hơn những thuốc kháng muscarin cũ nhưng vẫn còn

2 bệnh nhân (6%) ngừng sử dụng solifenacin do không chịu được các tác dụng phụ như khô miệng, táo bón, mệt mỏi Tow và cộng sự [50] nghiên cứu tác dụng của BoNT/ trên bệnh nhân chấn thương tủy sống có rối loạn chức năng bàng quang sau khi điều trị không có hiệu quả với liều cao thuốc kháng muscarin hoặc không chịu được những tác dụng không mong muốn của thuốc Các tác giả nhận thấy sử dụng thuốc kháng muscarin có hai nguy cơ Thứ nhất, hơn 61% bệnh nhân sử dụng oxybutynin theo đường uống cho biết

có những tác dụng phụ hệ thống, dẫn đến bệnh nhân bỏ thuốc Những loại

thuốc mới ít tác dụng phụ hơn và khả năng dung nạp cao hơn có thể làm giảm

tỷ lệ bỏ cuộc nhưng hiệu quả lại không cao Thứ hai, thuốc với liều cao nhất vẫn có thể chưa đủ để làm bệnh nhân hết rỉ tiểu hay đạt được áp lực an toàn trong bàng quang giai đoạn chứa Visco và cộng sự [61] so sánh tác dụng của thuốc kháng muscarin (solifenacin) và tiêm BoNT/ trong điều trị rỉ tiểu Kết quả nghiên cứu cho thấy thuốc kháng muscarin và tiêm BoNT/ có tác dụng tương tự trong việc làm giảm số lần rỉ tiểu trong ngày Tuy có tỷ lệ bí tiểu cao hơn nhóm tiêm BoNT/ ít bị khô miệng và có khả năng hồi phục kiểm soát tiểu tiện cao hơn Như một số nghiên cứu trên cho thấy, trong bối cảnh thuốc kháng muscarin còn nhiều tác dụng phụ khiến tỷ lệ bệnh nhân bỏ cuộc cao, cần tìm ra một phương pháp mới dễ chấp nhận với bệnh nhân hơn và tiêm BoNT/ đang nhận được sự chú ý của các nhà nghiên cứu

1.5 Botulinum toxin

1.5.1 Ng ồ ố , p â loạ và ấ trú [62],[63]

Botulinum toxin được thầy thuốc người Đức ustinus Kerner 1862) phát hiện từ thế kỷ Năm 1870, Bác sỹ uller người Đức nghiên cứu sâu hơn và đặt tên là Botulinum Năm 1949, nhóm nghiên cứu của Burgen phát hiện Botulinum có tác dụng ngăn chặn dẫn truyền thần kinh - cơ

ình 1.12: Trực khuẩn Clostridium botulinum Botulinum là một ngoại độc tố do vi khuẩn Clostridium botulinum gây

ra và là một trong những độc tố thần kinh mạnh nhất mà con người biết đến Trong 7 loại khác nhau nhưng cấu trúc tương tự (được đặt tên từ tới G), 3 tiểu nhóm đã được miêu tả Hai nhóm và B được sử dụng hiệu quả trong lâm sàng điều trị nhiều rối loạn thần kinh - cơ

ình 1 13: Cấu trúc Botulinum và cơ chế phân cắt chuỗi nặng, chuỗi nhẹ [64]

Nhân chức năng của phân tử Botulinum là phức hợp chuỗi kép bao gồm chuỗi nhẹ 50kDa và chuỗi nặng 100kDa, nối với nhau bằng liên kết disulfide Chuỗi nhẹ mới là một nửa phân tử hoạt động thực sự Chính trypsin

và enzym của vi khuẩn đường tiêu hóa cắt đứt liên kết ở vị trí acid amin 448 -

449 tạo thành hai chuỗi, ion kẽm gắn với chuỗi nhẹ và trở lên có hoạt tính cao, ức chế dẫn truyền thần kinh, tạo hiệu quả cho thuốc Chuỗi nặng là phần nhận dạng điểm kết nối của phân tử Botulinum Nó gắn với đầu mút thần kinh trước khớp thần kinh vào trong tế bào nhờ cơ chế nhập bào [64]

Dược động học: Sau tiêm, Botulinum nhanh chóng gắn vào các thụ thể trên bề mặt tế bào, sau đó Botulinum được vận chuyển qua màng huyết tương qua cơ chế nhập bào Quá trình này xảy ra đồng thời với quá trình ức chế giải phóng acethylcholin Hiệu quả lâm sàng biểu hiện trong vòng 2-3 ngày, hiệu quả cao nhất đạt được trong vòng 5-6 tuần sau tiêm ồi phục sau tiêm vào cơ thường trong vòng 12 tuần khi các đầu mút thần kinh mọc mầm và kết nối lại với mảng tận cùng [64]

Sử dụng những công nghệ hiện đại hiện nay chưa phát hiện được Botulinum trong máu ngoại vi sau khi tiêm vào cơ với những liều được khuyến nghị [64]

Độc tính và tác dụng không mong muốn: liều gây tử vong chưa biết rõ,

từ số liệu của Scott và errero đối với người nặng 70 kilogram liều LD50 bên ngoài đường ruột là gần 3.000 đơn vị Ngộ độc do tai nạn quá liều trong điều

33trị lâm sàng hiếm xảy ra, vì thuốc này đòi hỏi liều tiêm bắp cao hơn rất nhiều so với liều điều trị cần thiết [64]

Chế phẩm Botulinum toxin hiện lưu hành trên thị trường bao gồm:

(Solstice Neurosciences, oa Kỳ) và eomin ( erz Pharmaceuticals, Đức)

và một số nước trên thế giới NeuroBloc còn có tên gọi là yobloc Ngoài ra

(Medy-Tox, àn Quốc) Botox lần đầu tiên được đăng ký năm 1989, Dysport được đăng ký năm 1991, engli 1993, NeuroBloc/ yobloc năm 2000 và eomin năm 2005[63]

1.5.2 Cơ ế oạt độ ủa Bot l m tox

Giai đoạn gắn: chuỗi nặng (H) lựa chọn các đầu thần kinh có chứa cholin cho Botulinum tới và có khả năng gắn kết chọn lọc với thụ thể tiếp nhận tại màng trước khớp thần kinh

Giai đoạn nhập bào và di chuyển: sau khi gắn kết chuỗi nặng (H) với thụ thể tiếp nhận màng trước khớp thần kinh, Botulinum được vận chuyển vào trong bằng cơ chế nhập bào, gắn kết với thụ thể Botulinum và trở thành thể nội bào Trên màng thể nội bào có bơm proton tác dụng acid hóa các thành phần bên trong một cách chủ động Khi túi chứa Botulinum bị acid hóa, cấu trúc phân tử Botulinum bị thay đổi và làm bộc lộ phần kỵ nước trên chuỗi

H, tạo các kênh trên màng lipid thể nội bào Botulinum xuyên qua đó vào trong bào tương

số điểm trên các protein của SNARE bởi trypsin và enzym vi khuẩn, ngăn không cho tổng hợp thành phức hợp SN RE Phá vỡ cấu trúc phức hợp này

sẽ ngăn ngừa giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh ở đầu mút trước khớp thần kinh và ức chế các thụ thể sau khớp thần kinh Các nhóm Botulinum khác nhau phá vỡ phức hợp SNARE ở các vị trí khác nhau Botulinum/ ,C và

E cắt đứt protein SN P 25 trên màng bào tương Botulinum/ B,D,F và G cắt

đứt protein V P trên màng túi khớp thần kinh Khi hiện tượng này xảy ra, phức hợp SN RE không được tạo thành, túi chứa ch và các chất dẫn truyền thần kinh khác không đi vào và hợp với màng tế bào thần kinh, khi đó các chất dẫn truyền thần kinh không được giải phóng [64]

ình 1 14: Cơ chế hoạt động của Botulinum toxin [64]

1.6 l q a đế t m Bot l m tox óm A vào t à

bà q a

1.6.1 l q a đến tí a toà và ệu quả của t m

Bo /A đ ều trị bà q a tă oạt động sau chấ t ươ tủy sống

Patel và cộng sự phân tích tổng hợp nhiều nghiên cứu cho thấy:

BoNT/A hiệu quả, an toàn và dung nạp tốt, đặc biệt là nhóm trong điều trị bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh và bàng quang tăng hoạt động nguyên phát Các tác giả cũng cho rằng tiêm BoNT/ là phương pháp điều trị ít xâm lấn có thể điều trị cho cả bệnh nhân ngoại trú Những nghiên cứu ban đầu cho thấy hiệu quả rõ rệt, kéo dài đến một năm sau một lần

điều trị Phương pháp này ít có tác dụng phụ và bảo vệ đường tiết niệu trên cho bệnh nhân bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh, làm giảm áp lực trong bàng quang [65]

Tow và cộng sự, điều trị bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh bằng cách tiêm BoNT/ (300 đơn vị Botox) vào thành bàng quang kết hợp đặt thông tiểu ngắt quãng sạch cho bệnh nhân chấn thương tủy sống tại Trung tâm P CN tủy sống, Bệnh viện Tan Tock Seng, Xingapo Tiến hành nghiên cứu hiệu quả trước và sau can thiệp dựa vào các chỉ số: mức độ hài lòng, nhật ký đi tiểu ba ngày, các thông số về niệu động học Các tác giả nhận thấy đây là phương pháp điều trị hiệu quả, an toàn cho bệnh nhân chấn thương tủy sống có bàng quang tăng hoạt động khó chữa sau khi uống thuốc kháng muscarin thất bại Hiệu quả điều trị duy trì tới 26 tuần sau tiêm [50]

acDonald và cộng sự tiến hành nghiên cứu ngẫu nhiên có đôi chứng hiệu quả và tác dụng không mong muốn của BoNT/A trong việc cải thiện triệu chứng rỉ tiểu do bàng quang tăng hoạt động Ba cuộc thử nghiệm được tiến hành với 104 bệnh nhân bàng quang tăng hoạt động chủ yếu sau chấn thương tủy sống (93%) không dung nạp với thuốc kháng muscarin BoNT/ làm giảm số lần rỉ tiểu hàng ngày so với giả dược nhưng độ giảm chỉ khác nhau tại một vài thời điểm trong 24 tuần sau tiêm Tác dụng không mong muốn khi sử dụng BoNT/A bao gồm nhiễm khuẩn tiết niệu, đau tại vị trí tiêm, tiểu ra máu và rối loạn phản xạ tự động Tuy vậy, chưa có khuyến nghị về liều dùng và chưa có kết luận về hiệu quả lâu dài và tính an toàn, do đó cần tiếp tục tiến hành nghiên cứu sử dụng những biện pháp lâm sàng quy chuẩn và đã được kiểm chứng [66]

ori và cộng sự khảo sát ý kiến bệnh nhân về việc lựa chọn BoNT/A

để điều trị lâu dài bàng quang tăng hoạt sau chấn thương tủy sống Kết quả cho thấy trong 72 bệnh nhân được khảo sát, 48 bệnh nhân (67%) vẫn đang tiêm nhắc lại BoNT/A Trong 48 bệnh nhân, 43 người (90%) cho biết họ sẽ tiếp tục lựa chọn BoNT/ là phương pháp điều trị lâu dài Như vậy, với tỷ lệ

hài lòng cao và tỷ lệ bỏ cuộc hàng năm thấp, lượng bệnh nhân lựa chọn thuốc này ngày càng nhiều Phần lớn bệnh nhân cân nhắc sử dụng tiêm BoNT/ lâu dài, vì vậy nhu cầu đối với phương pháp này ngày càng cao Nhóm tác giả nhấn mạnh: Cần có thêm nghiên cứu về việc tối ưu hóa phương pháp tiêm BoNT/ vào thành bàng quang cho bệnh nhân bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh [67]

Gamé nghiên cứu ứng dụng BoNT/A (300 đơn vị Botox) ở 30 bệnh nhân độ tuổi trung bình 39,4 ±12,1 mắc chứng bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh được so sánh trước và sau điều trị can thiệp cho thấy giảm nguy cơ nhiễm khuẩn đường tiết niệu Trước khi tiêm, số lần nhiễm khuẩn tiết niệu trung bình trong 6 tháng là 1,75 ± 1,87 Sau khi tiêm, số lần trung bình là 0,2 ± 0,41 ( p = 0,003) [68]

Novara và cộng sự cũng đồng tình với Gamé khi cho rằng tiêm BoNT/ vào bàng quang là điều trị chuẩn mực cho bệnh nhân có bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh, không dung nạp thuốc kháng muscarin Các tác giả dẫn chứng cụ thể những tác dụng của BoNT/ như giảm số lần rỉ tiểu hàng ngày, giảm áp lực bàng quang tối đa trong giai đoạn bài xuất, tăng thể tích bàng quang tối đa và độ giãn nở bàng quang, cho phép giảm liều hay ngừng điều trị bằng thuốc kháng muscarin và cải thiện đáng kể chất lượng sống của bệnh nhân [69]

Abdel-Meguid xem xét có nên tiêm BoNT/ vào vùng tam giác để điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh hay không Nghiên cứu được thực hiện trên các bệnh nhân kháng thuốc muscarin Bệnh nhân được chia làm hai nhóm: một nhóm được tiêm liều 300 đơn vị Botox không bao gồm vùng tam giác trigone và một nhóm được tiêm 200 đơn vị vào cơ bàng quang kèm theo 100 đơn vị vào vùng tam giác Phân tích giữa nhóm tại tuần thứ 8 và 18 tuần, tác giả kết luận không bệnh nhân nào có hiện tượng trào ngược bàng quang - niệu quản hay có tác dụng không mong muốn, mọi chỉ số