Nghiên cứu hiệu quả thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát và tác động lên bệnh dạ dày tăng áp cửa do xơ gan

Nghiên cứu hiệu quả thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát và tác động lên bệnh dạ dày tăng áp cửa do xơ gan

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

TRẦN PHẠM CHÍ

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ THẮT GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN KẾT HỢP PROPRANOLOL TRONG DỰ PHÒNG XUẤT HUYẾT TÁI PHÁT VÀ TÁC ĐỘNG LÊN BỆNH DẠ DÀY TĂNG ÁP CỬA DO XƠ GAN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Huế - 2014

Chuyên ngành : Nội Tiêu Hóa

- Ban Giám đốc Bệnh viện trung ương Huế.

- Phòng đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Dược Huế.

- Bộ môn Nội Trường Đại học Y Dược Huế.

- Ban chủ nhiệm, các bác sĩ đồng nghiệp, điều dưỡng khoa Nội Tiêu hóa Bệnh viện trung ương Huế.

- Ban chủ nhiệm, bác sĩ và điều dưỡng khoa Nội soi Bệnh viện trung ương Huế.

- Ban chủ nhiệm, bác sĩ và kỹ thuật viên khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện trung ương Huế

Đã giúp đỡ, hỗ trợ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài này.

Đặc biệt, tôi xin cảm ơn:

Phó Giáo sư – Tiến sĩ Hoàng Trọng Thảng, người Thầy đã tận tình quan tâm động viên giúp đỡ, giảng dạy chuyên môn cũng như

đã trực tiếp hướng dẫn khoa học cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án nghiên cứu sinh.

Phó giáo sư – Tiến sĩ Trần Văn Huy, người Thầy và cũng là người anh đã quan tâm sâu sát, có những lời khuyên quí báu trong quá trình nghiên cứu.

Quí Thầy trong bộ môn Nội Trường Đại học Y Dược Huế đã truyền thụ cho tôi nhiều kiến thức và kỹ năng quí báu trong quá trình học tập cũng như đã góp ý, sữa chữa tận tình giúp tôi hoàn chỉnh luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, hợp tác của các bệnh nhân đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu

Xin chân thành cảm ơn mọi người thân yêu trong gia đình, người thân, đồng nghiệp và bạn bè đã thương yêu, giúp đỡ và là nguồn động viên khích lệ đối với tôi

Huế, tháng 4 năm 2014 Bác sĩ Trần Phạm Chí

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu củariêng tôi Các số liệu nghiên cứu trong luận án là trungthực, chính xác và chưa từng được ai công bố trong bất

cứ công trình nào khác

Tác giả luận án

Trần Phạm Chí

AASLD : American Association for the Study of Liver Disease

(Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ)GAVE : Gastric Antral Vascular Ectasia

(Giãn mạch máu vùng hang vị)

H pylori : Helicobacter pylori

HVPG : Hepatic Venous Pressure Gradient

(Độ chênh áp lực tĩnh mạch gan)INR : International Normalized Ratio

(Chỉ số bình thường hóa quốc tế)

NIEC : North Italian Endoscopic Club

(Câu lạc bộ Nội soi Bắc Italia)

(Tế bào nội mạc mạch máu xoang gan)TIPS : Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt

(Đặt Shunt cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh)VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor

(Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu) WGO : World Gastroenterology Organisation

(Tổ chức Tiêu hóa Thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày ở bệnh nhân xơ gan 4

1.2 Bệnh dạ dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan 10

1.3 Phương pháp điều trị giãn tĩnh mạch thực quản bằng propranolol và thắt giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan 20

1.4 Tác động của thắt giãn tĩnh mạch thực quản đơn thuần hay kết hợp propranolol lên bệnh dạ dày tăng áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày ở bệnh nhân xơ gan 30

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 Đối tượng nghiên cứu 36

2.2 Phương pháp nghiên cứu 38

2.3 Đạo đức nghiên cứu khoa học 52

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54

3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 54

3.2 Đặc điểm nội soi và mô bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa 59

3.3 Đặc điểm và hiệu quả của phương pháp điều trị 66

3.4 Tác động của phương pháp điều trị lên bệnh dạ dày tăng áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày 74

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 85

4.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 85

4.2 Đặc điểm nội soi và mô bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa 91

4.3 Hiệu quả của phương pháp điều trị 101

4.4 Tác động của phương pháp điều trị lên bệnh dạ dày tăng áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày 109

KẾT LUẬN 117

KIẾN NGHỊ 119 DANH MỤC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 2.1 Thang điểm Child - Pugh 40

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi 54

Bảng 3.2 Tỉ lệ nguyên nhân xơ gan 55

Bảng 3.3 Nguyên nhân xơ gan và giới 56

Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 57

Bảng 3.5 Phân bố và mức độ nặng bệnh dạ dày tăng áp cửa trên nội soi 59

Bảng 3.6 Phân bố vị trí vết trợt dạ dày 61

Bảng 3.7 Mối liên quan giữa bệnh dạ dày tăng áp cửa, vết trợt dạ dày và phân độ giãn tĩnh mạch thực quản 62

Bảng 3.8 Mối liên quan giữa bệnh dạ dày tăng áp cửa, vết trợt dạ dày và nguyên nhân xơ gan 62

Bảng 3.9 Liên quan giữa bệnh dạ dày tăng áp cửa, vết trợt dạ dày và phân độ Child - Pugh 63

Bảng 3.10 Liên quan giữa bệnh dạ dày tăng áp cửa, vết trợt dạ dày và cổ trướng 63

Bảng 3.11 Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh 64

Bảng 3.12 Đặc điểm thắt giãn tĩnh mạch thực quản 66

Bảng 3.13 Liều propranolol 66

Bảng 3.14 Biến chứng do thắt giãn tĩnh mạch thực quản 67

Bảng 3.15 Tác dụng phụ do propranolol 68

Bảng 3.16 Tác dụng phụ propranolol và liều propranolol 68

Bảng 3.17 Tỉ lệ triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản 69

Bảng 3.18 Tỉ lệ triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản theo thời gian 70

Bảng 3.19 Phân độ giãn tĩnh mạch thực quản sau 3 tháng 70

Bảng 3.20 Phân độ giãn tĩnh mạch thực quản sau 6 tháng 71

Bảng 3.21 Tỉ lệ xuất huyết sau thắt 72

Bảng 3.22 Phân bố bệnh dạ dày tăng áp cửa trên nội soi theo thời gian 74

Bảng 3.23 Mức độ nặng bệnh dạ dày tăng áp cửa theo thời gian 75

Bảng 3.24 Phân bố vết trợt dạ dày trên nội soi theo thời gian 76

Bảng 3.25 Giãn tĩnh mạch dạ dày sau 3 tháng 77

thời gian 79 Bảng 3.28 Phân bố vị trí hình ảnh giãn mạch trên giải phẫu bệnh theo thời gian 80 Bảng 3.29 Phân bố vị trí hình ảnh mạch máu tân tạo trên giải phẫu bệnh

theo thời gian 81 Bảng 3.30 Phân bố vị trí hình ảnh xâm nhập tế bào lympho trên giải phẫu bệnh theo thời gian 82 Bảng 3.31 Phân bố vị trí hình ảnh xơ hóa trên giải phẫu bệnh theo thời gian 83 Bảng 3.32 Phân bố vị trí hình ảnh quá sản biểu mô tuyến trên giải phẫu bệnh theo thời gian 84

Hình1.1 Sự khác nhau giữa cấu trúc xoang gan người bình thường (A) và bệnh

nhân xơ gan (B) 7

Hình 1.2 Cơ chế vỡ giãn tĩnh mạch thực quản 9

Hình 1.3 Phân loại bệnh dạ dày tăng áp cửa theo Baveno III 11

Hình 1.4 Công thức hóa học của propranolol 20

Hình1.5 Nguyên lý thắt giãn tĩnh mạch thực quản 23

Hình 1.6 Đặc điểm giải phẫu hệ thống tĩnh mạch cửa 32

Hình 2.1 Phân độ giãn tĩnh mạch thực quản 44

Hình 2.2 Bộ thắt 6 vòng cao su 47

Hình 3.1 Bệnh dạ dày tăng áp cửa nhẹ vùng thân vị 60

Hình 3.2 Bệnh dạ dày tăng áp cửa nặng vùng thân vị 60

Hình 3.3 Vết trợt dạ dày vùng hang vị 61

Hình 3.4 Biểu mô thân vị phù nề, tăng tiết 65

Hình 3.5 Mạch máu giãn thân vị 65

Hình 3.6 Mạch máu tân tạo thân vị 65

Hình 3.7 Tăng sinh xơ hang vị 65

Hình 3.8 Biểu mô tuyến tăng tiết, quá sản thân vị 65

Hình 3.9 Xâm nhập lympho bào hang vị 65

Hình 3.10 Loét thực quản sau thắt 67

Hình 3.11 Giãn tĩnh mạch dạ dày mức độ trung bình phía bờ cong nhỏ (GOV1), sau 3 tháng 78

Hình 3.12 Giãn tĩnh mạch dạ dày mức độ lớn phía phình vị (GOV2), sau thắt GTMTQ 6 tháng 78

Biểu đồ 1.1 Diễn tiến bệnh dạ dày tăng áp cửa 13

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về giới 55

Biểu đồ 3.2 Tần suất không xuất huyết theo thời gian 73

Biểu đồ 3.3 Tần suất sống còn theo thời gian 73

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Sinh bệnh học tăng áp tĩnh mạch cửa, hình thành và vỡ giãn tĩnh mạch 10 Sơ đồ 1.2 Sinh bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa 18

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xơ gan là một bệnh lý thường gặp trong các bệnh đường tiêu hoá ởnước ta cũng như trên thế giới Bệnh xơ gan ảnh hưởng đến hàng trăm triệungười trên thế giới và có xu hướng ngày càng gia tăng, là gánh nặng cho nềnkinh tế và xã hội Ở Mỹ, xơ gan là nguyên nhân không ác tính gây tử vonghàng đầu trong các bệnh lý gan mật - tiêu hoá với tỉ lệ tử vong khoảng 30.000người mỗi năm [120] Riêng ở Việt Nam, chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứunào về dịch tễ học bệnh xơ gan nhưng với câu thành ngữ của cha ông nói vềcác bệnh được xem là nan y: “phong, lao, cổ, lại” cũng có thể biết xơ gan (cổ)

là một trong những bệnh khó điều trị khá phổ biến từ thời xa xưa

Bệnh nhân xơ gan thường tử vong do các biến chứng của hội chứngtăng áp lực tĩnh mạch cửa Một trong những biến chứng nặng, hay gặp và gây

tử vong cao nhất là vỡ giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày do hậu quả của tăng

áp lực tĩnh mạch cửa

Cùng với sự phát triển của nội soi tiêu hóa, một số nghiên cứu gần đâycho thấy xơ gan có liên quan đến sự hình thành và tiến triển của bệnh dạ dàytăng áp cửa Ngoài hình ảnh chủ yếu của bệnh dạ dày tăng áp cửa thường thấytrên nội soi là niêm mạc dạng khảm, tổn thương dạng vết trợt cũng được pháthiện ở dạ dày bệnh nhân xơ gan và được một số tác giả xếp loại như là mộtdạng của bệnh dạ dày tăng áp cửa [40], [41], [42], [112]

Để giảm tỉ lệ tử vong trên bệnh nhân xơ gan, việc điều trị dự phòng xuấthuyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản có vai trò rất quan trọng Phương phápđầu tiên là thuốc chẹn bêta không chọn lọc mà đứng đầu là propranolol Nhiềunghiên cứu cho thấy propranolol làm giảm tỉ lệ xuất huyết tiên phát cũng nhưthứ phát Tuy nhiên, nhược điểm của propranolol là có thể có một số tác dụngphụ làm hạn chế sử dụng trong lâm sàng [32], [37], [45]

Mặt khác, một trong những phương pháp điều trị được sử dụng rộng rãigần đây là thắt giãn tĩnh mạch thực quản bằng vòng cao su qua nội soi do có tính

an toàn và hiệu quả cao [51], [134] Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy có

sự liên quan giữa phương pháp điều trị này với tiến triển xấu của bệnh dạ dàytăng áp cửa và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày Hậu quả là sau khi giảmđược tỉ lệ xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, bệnh nhân có nguy cơ xuấthuyết do bệnh dạ dày tăng áp cửa hoặc vỡ giãn tĩnh mạch dạ dày [110], [125].

Do đó, việc kết hợp thuốc chẹn bêta không chọn lọc với thắt giãn tĩnhmạch thực quản có thể làm tăng hiệu quả điều trị và làm giảm biến chứng dothắt Một số nghiên cứu bước đầu cho thấy phương pháp điều trị kết hợp này

có ưu thế hơn các phương pháp khác trong điều trị dự phòng xuất huyết táiphát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản và được các hiệp hội tiêu hóa và nghiêncứu bệnh gan trên thế giới khuyến cáo sử dụng mặc dù cơ sở khoa học chưađược khẳng định chắc chắn [30], [61], [150], [157]

Qua quá trình tìm hiểu, chúng tôi thấy chưa có nhiều nghiên cứu trênthế giới mà đặc biệt là ở Việt Nam đề cập đến hiệu quả phương pháp điều trịthắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyếttái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản cũng như rất ít nghiên cứu về tácđộng của phương pháp điều trị kết hợp này lên tiến triển của bệnh dạ dày tăng

áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày

Vì những lý do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu

hiệu quả thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát và tác động lên bệnh dạ dày tăng áp cửa do xơ gan” với

3 Đánh giá tác động của phương pháp điều trị thắt giãn tĩnh mạch thựcquản kết hợp propranolol so với propranolol đơn thuần lên bệnh dạ dày tăng

áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày ở bệnh nhân xơ gan

- Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án

+ Ý nghĩa khoa học

Kết quả thu được từ nghiên cứu sẽ giúp tìm hiểu cơ chế tác động củathắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol lên tiến triển bệnh dạ dàytăng áp cửa và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày ở bệnh nhân xơ gan, gópphần bổ sung thêm kiến thức về sinh bệnh học của các đặc điểm bệnh lý này

mà cho tới nay vẫn chưa được hoàn toàn sáng tỏ

Nghiên cứu cho phép tìm hiểu hình ảnh nội soi, đặc điểm mô bệnh họccùng với các yếu tố liên quan của bệnh dạ dày tăng áp cửa vốn hiện nay vẫncòn ít được đề cập đến

Hình ảnh nội soi, sự phân bố cũng như các yếu tố liên quan của vết trợt

dạ dày sẽ cho phép hiểu rõ hơn cơ chế hình thành tổn thương này trong mốiliên quan với bệnh dạ dày tăng áp cửa

+ Ý nghĩa thực tiễn

Qua nghiên cứu sẽ đánh giá được tần suất, phân bố và phân độ của bệnh

dạ dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan có xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạchthực quản vốn trước đây chưa có nhiều nghiên cứu trong nước đề cập đến

Nghiên cứu cũng sẽ cho phép đánh giá hiệu quả của phương pháp điềutrị phòng ngừa xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnhnhân xơ gan bằng phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợppropranolol

Nghiên cứu giúp xác định phác đồ điều trị kết hợp một cách đầy đủ đểlàm triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản và hiệu quả dự phòng xuất huyết táiphát về kỹ thuật thực hành, số lần và số vòng thắt cũng như xác lập liều trungbình và hiệu quả propranolol cùng với các tác dụng phụ khi sử dụngpropranolol ở bệnh nhân xơ gan người Việt Nam

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN DẠ DÀY Ở BỆNH NHÂN

do sự tạo mô xơ và hình thành các nốt gan tân tạo qua quá trình viêm Ngoài ra,những phát hiện gần đây cho thấy tình trạng tăng áp cửa còn nặng nề hơn do có

sự co mạch của hệ thống mạch máu trong gan do có sự suy giảm sản xuất NO tạichỗ cùng với sự tăng sản xuất NO ở mạch máu tạng và ngoại biên, gây giãnmạch làm tăng dòng chảy và tăng thể tích tuần hoàn [77], [113]

Sự hình thành các vòng tuần hoàn bàng hệ với mục đích làm giảm áp lựccửa nhưng vẫn không thành công do hai nguyên nhân: 1 Có sự gia tăng dòngchảy qua tĩnh mạch cửa do giãn mạch máu tạng đồng thời với sự hình thànhtuần hoàn bàng hệ 2 Sự đề kháng của các vòng tuần hoàn bàng hệ ở bệnhnhân xơ gan lớn hơn sự đề kháng của các mạch máu trong gan ở người bìnhthường Do đó, sự gia tăng áp lực cửa ở bệnh nhân xơ gan là hậu quả của haihiện tượng chính: gia tăng đề kháng với dòng chảy qua hệ thống cửa (bên trong

gan và tuần hoàn bàng hệ) và sự gia tăng dòng chảy trong hệ thống cửa [30].

- Cách đánh giá áp lực tĩnh mạch cửa

Đánh giá áp lực tĩnh mạch cửa trực tiếp khó thực hiện do có tính chấtxâm nhập, phức tạp và có nhiều biến chứng [149] Thay vào đó áp lực tĩnhmạch cửa được đo gián tiếp thông qua đo độ chênh áp lực tĩnh mạch gan(HVPG) Phương pháp này có tính ít xâm nhập, dễ thực hiện mà vẫn phảnánh khá chính xác giá trị áp lực tĩnh mạch cửa Giá trị của HVPG được tínhbằng áp lực tĩnh mạch gan bít (WHVP) trừ đi áp lực tĩnh mạch gan tự do(FHVP) [82] Giá trị bình thường của HVPG từ 1 - 5 mmHg, trên 5 mmHgđược gọi là tăng áp lực cửa [68], [150], [157] Tăng áp cửa có ý nghĩa lâmsàng khi độ chênh áp lực tĩnh mạch gan lớn hơn 10 mmHg [64]

1.1.1.2 Tăng dòng chảy và tăng động vòng tuần hoàn

Lưu lượng máu luân chuyển từ tĩnh mạch cửa đến tuần hoàn bàng hệ dạdày thực quản được xem là một yếu tố quan trọng cho sự hình thành giãn tĩnhmạch thực quản dạ dày Điều này được minh chứng qua nghiên cứu củaBosch J về dòng chảy qua tĩnh mạch đơn, một dấu chỉ điểm của dòng chảybên thực quản dạ dày ở bệnh nhân xơ gan Nghiên cứu này cho thấy có sự liênquan chặt chẽ giữa lưu lượng dòng chảy qua tĩnh mạch đơn và mức độ tăng

áp cửa cũng như kích thước của giãn tĩnh mạch thực quản [47]

Đồng thời tăng dòng chảy là tăng thể tích máu, làm tăng cung lượngtim, tạo nên hiện tượng tăng động của vòng tuần hoàn Nghiên cứu của GarcíaPagan J.C cho thấy chế độ ăn giảm muối hay dùng spironolactone làm giảmthể tích máu qua đó làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa [65]

1.1.1.3 Gia tăng đề kháng của hệ thống cửa và tuần hoàn bàng hệ

Độ chênh áp trong hệ thống cửa (Portal pressure gradient: PPG) cũngnhư trong bất kỳ hệ thống mạch máu khác đều tuân theo định luật Ohm: PPG

= dòng máu chảy x đề kháng của mạch máu Đề kháng của hệ thống cửa baogồm tĩnh mạch cửa, các vòng tuần hoàn bàng hệ và tuần hoàn trong gan

Đề kháng của hệ thống tuần hoàn bàng hệ mặc dù thấp hơn đề khángtrong tĩnh mạch cửa của bệnh nhân xơ gan nhưng lại cao hơn đề kháng trongtĩnh mạch cửa ở người bình thường Do đó, sự hình thành các vòng tuần hoànbàng hệ vẫn không thể bình thường hoá áp lực tĩnh mạch cửa được Ngượclại, sự hình thành hệ thống tuần hoàn bàng hệ làm dòng chảy qua tĩnh mạchcửa gia tăng nên tình trạng tăng áp càng nặng nề hơn [30], [46].

1.1.1.4 Rối loạn chức năng các yếu tố nội mạc

Sự rối loạn về hệ thống tuần hoàn vi mạch trong gan cũng như tuầnhoàn ngoại vi là yếu tố chính gây nên tình trạng tăng áp tĩnh mạch cửa

Tế bào nội mạc mạch máu xoang gan (SEC) có vai trò quan trọng trongviệc điều hoà trương lực mạch máu trong gan thông qua tế bào hình sao Cácchất hoạt mạch được phóng thích ra từ SEC như endothelin 1, angiotensin II,thromboxan A2 và thrombin gây co mạch Ngược lại, acetylcholine,vasointestinal peptide, NO, carbon oxide, adrenomedullin gây giãn mạch [77]

Nguyên nhân của sự rối loạn của SEC có thể là do tổn thương nhu môgan trong qua trình xơ gan Tổn thương cơ bản nhất của xơ gan là sự thu hẹp

và mất các lỗ của lớp nội mạc và sự xuất hiện lớp collagen ở màng đáy dướinội mạc xoang gan Hậu quả là sự di chuyển các phân tử có trọng lượng nhỏ từxoang gan đến khoảng Disse trở nên khó khăn, dẫn đến sự rối loạn chức năng củahàng rào lọc máu, suy giảm khả năng trao đổi hai chiều giữa xoang gan và tế bàochủ mô gan (Hình 1.1) [140]

Hậu quả của sự thay đổi cấu trúc do xơ gan dẫn đến chức năng của lớpnội mạc hệ thống mạch máu trong gan bị rối loạn Nghiên cứu trên nhữngbệnh nhân xơ gan cho thấy không như người bình thường, bệnh nhân xơ gankhông thể điều chỉnh thích ứng với sự gia tăng lưu lượng dòng chảy tĩnhmạch cửa do tăng lưu lượng tuần hoàn sau ăn Hơn nữa, rối loạn chức năngcủa lớp nội mạc được biểu hiện bằng sự giảm đáp ứng với yếu tố gây giãnmạch của hệ thống mạch máu trong gan Sự suy giảm này được cho là do

giảm sản xuất NO và giảm đáp ứng của lớp nội mạc với NO [77]

Hình1.1 Sự khác nhau giữa cấu trúc xoang gan người bình thường (A)

và bệnh nhân xơ gan (B) [140]

Ngược với tuần hoàn trong gan, có sự tăng hoạt tế bào nội mạc mạchmáu tạng và ngoại vi làm tăng sản xuất và tăng đáp ứng với NO, dẫn đến sựgiãn mạch máu ngoại vi gây tăng động vòng tuần hoàn, làm tình trạng tăng áplực cửa càng nặng nề hơn [77]

1.1.2 Cơ chế gây vỡ giãn tĩnh mạch

Cơ chế gây vỡ giãn tĩnh mạch được chấp nhận nhiều nhất là cơ chếbùng nổ trong đó nguyên nhân quyết định là sự gia tăng áp lực thủy tĩnh bêntrong giãn tĩnh mạch với những thay đổi về huyết động và các hậu quả đikèm: Gia tăng kích thước và giảm độ dày tĩnh mạch giãn [46]

1.1.2.1 Vai trò các yếu tố huyết động

- Gia tăng áp lực tĩnh mạch cửa

Nhiều nghiên cứu cho thấy giãn tĩnh mạch vỡ chỉ khi độ chênh áp tĩnhmạch gan HVPG lớn hơn 12 mmHg Ngược lại, khi HVPG nhỏ hơn 12mmHg bằng cách điều trị với thuốc hay đặt TIPS thì nguy cơ vỡ giãn tĩnhmạch sẽ gần như không có Thậm chí, giãn tĩnh mạch có thể giảm kích thước

và biến mất [48], [68] Tương tự, khi HVPG giảm lớn hơn 20% áp lực banđầu thì nguy cơ vỡ giãn tĩnh mạch là rất thấp [32], [37]

- Tăng áp lực trong lòng tĩnh mạch giãn

Nghiên cứu của Rigau J cho thấy áp lực trong tĩnh mạch giãn liên quan

có ý nghĩa với áp lực tĩnh mạch cửa Đồng thời, những bệnh nhân xuất huyết

do vỡ giãn tĩnh mạch có áp lực trong giãn tĩnh mạch cao hơn so với bệnhnhân không xuất huyết cho dù áp lực tĩnh mạch cửa là giống nhau Nghiêncứu của Feu F cho thấy propranolol ngoài tác dụng hạ áp lực cửa còn có tácdụng làm giảm đáng kể áp lực trong tĩnh mạch giãn [62], [119]

Những thay đổi áp lực ổ bụng (bệnh nhân có cổ trướng căng hay chọctháo cổ trướng) đều có ảnh hưởng đến áp lực giãn tĩnh mạch gây tăng hoặcgiảm nguy cơ xuất huyết Khi áp lực ổ bụng tăng, áp lực tĩnh mạch cửa cũngnhư áp lực trong tĩnh mạch giãn đều tăng, gây nguy cơ xuất huyết Ngược lại,khi chọc cổ trướng làm giảm áp lực ổ bụng, giảm áp lực tĩnh mạch cửa và tĩnhmạch giãn, giảm nguy cơ xuất huyết [60], [94]

Áp lực trong giãn tĩnh mạch lớn cao hơn so với giãn tĩnh mạch nhỏ.Điều này cho thấy rằng có thể áp lực trong giãn tĩnh mạch góp phần quyếtđịnh kích thước của giãn tĩnh mạch Áp lực trong giãn tĩnh mạch có liên quanđến nguy cơ và độ trầm trọng của xuất huyết [119]

1.1.2.2 Kích thước giãn tĩnh mạch

Bệnh nhân xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản có kích thướcgiãn tĩnh mạch lớn hơn so với những bệnh nhân không xuất huyết Hơn nữa,nguy cơ xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch liên quan trực tiếp đến kích thướccủa vỡ giãn tĩnh mạch [46]

1.1.2.3 Áp lực lên thành giãn tĩnh mạch

Giãn tĩnh mạch vỡ khi áp lực bên trong lòng mạch lớn hơn sức chống

đỡ của thành mạch Khi áp lực gia tăng, độ co giãn của thành mạch cũng thay

đổi theo nhằm bảo vệ thành mạch Nhưng khi áp lực tăng quá cao, độ đàn hồicủa lòng mạch không thể tăng hơn được nữa, hiện tượng vỡ mạch sẽ xảy ra.

Hình 1.2 Cơ chế vỡ giãn tĩnh mạch thực quản [82]

Theo định luật Laplace WT = (p1 - p2) x r/w biểu thị áp lực lên thànhtĩnh mạch giãn trong đó WT là áp lực lên thành tĩnh mạch giãn, p1: Áp lựctrong lòng tĩnh mạch giãn, p2: Áp lực trong lòng thực quản, r: Bán kính tĩnhmạch giãn, w: Thành tĩnh mạch giãn (Hình 1.2)

Áp lực tác động lên thành mạch (WT) tỉ lệ thuận với áp lực trong lòng mạch(p1), đường kính lòng mạch (r) và tỉ lệ nghịch với độ dày thành mạch (w)

Định luật này phù hợp với những quan sát được trên lâm sàng: Tăng áplực trong lòng mạch, tăng kích thước mạch máu và sự xuất hiện chấm đỏ trênthành mạch (dấu thành mạch mỏng đi) là những dấu nguy cơ gây xuất huyết

vỡ giãn tĩnh mạch [82]

1.1.2.4 Vị trí giải phẫu vỡ giãn tĩnh mạch

Vị trí vỡ giãn tĩnh mạch hay gặp nhất là vùng 1/3 dưới thực quản, vị trí giảiphẫu của vùng hàng rào (palisade zone, vùng từ vị trí đường nối dạ dày thực quảnlên trên 2 - 3 cm) và vùng dễ vỡ (perforating zone, vùng tiếp nối vùng hàng ràokéo dài 3 - 5 cm) của tĩnh mạch thực quản nơi các tĩnh mạch nằm nông ở vị trí

p 1

p 1

màng đệm Ở các vùng này giãn tĩnh mạch thực quản không có lớp mô bên ngoài

hỗ trợ nên dần dần dễ bị giãn và vỡ dưới tác động của tăng áp cửa [46]

Tóm lại, sinh bệnh học của tăng áp lực tĩnh mạch cửa, sự hình thành và

vỡ giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày ở bệnh nhân xơ gan có thể tóm tắt qua sơ

đồ sau:

Tăng đề kháng trong gan Tăng dòng chảy trong tĩnh

mạch cửa Tăng áp tĩnh mạch cửa

1.2 BỆNH DẠ DÀY TĂNG ÁP CỬA Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

1.2.1 Định nghĩa và phân loại bệnh dạ dày tăng áp cửa

Cùng với sự phát triển của nội soi tiêu hoá, các tổn thương dạ dày ở bệnhnhân xơ gan đã được ghi nhận Đầu tiên McCormack T.T đưa ra khái niệm viêm

dạ dày phù nề trong nội soi dạ dày của bệnh nhân xơ gan Tuy nhiên, trong quátrình tìm hiểu, McCormack T.T nhận thấy có rất ít tế bào viêm trong hình ảnhgiải phẫu bệnh niêm mạc dạ dày Ông đề nghị đổi tên là bệnh dạ dày phù nề [98]

Cho đến nay, vẫn còn khá nhiều định nghĩa về BDDTAC Tương tự,phân loại BDDTAC vẫn chưa thống nhất, tập trung vào 2 nhóm:

- Nhóm chia làm hai loại: Nhẹ, nặng theo cách phân loại của McCormackT.T., Baveno III [64], [98]

- Nhóm 3 loại: Nhẹ, vừa, nặng theo cách phân loại của Tanoue K vàNIEC [50], [137]

Cả hai nhóm phương pháp phân loại này mặc dầu không có độ chínhxác và thực tiễn tối ưu nhưng cách phân chia làm hai loại vẫn có nhiều ưuđiểm hơn do có được sự đồng thuận giữa các nhà nội soi nhiều hơn Trongnhóm chia BDDTAC làm 2 loại, phân loại Baveno III được chấp nhận và

sử dụng rộng rãi hơn cả

A: BDDTAC nhẹ B: BDDTAC nặng

Hình 1.3 Phân loại bệnh dạ dày tăng áp cửa theo Baveno III [148].Theo hội nghị đồng thuận Baveno III, bệnh dạ dày tăng áp cửa điểnhình dưới hình ảnh nội soi là các đa giác hình khảm được bao quanh bằngđường trắng mờ, phẳng BDDTAC được gọi là nhẹ khi niêm mạc giữa cácnúm dạng khảm không có màu đỏ và được định nghĩa là nặng khi các númdạng khảm được bao phủ bởi niêm mạc màu đỏ, phù nề hay có xuất hiện bất

kỳ dấu đỏ nào trên bề mặt niêm mạc dạ dày (Hình 1.3) [64]

BDDTAC cần được chẩn đoán phân biệt với một dạng tổn thương cóthể gặp trong bệnh cảnh xơ gan là “giãn mạch máu vùng hang vị” (GAVE)

GAVE được định nghĩa trên nội soi với hình ảnh điển hình là tập hợp cácchấm đỏ thành dạng hình dải hay lan toả ở vùng hang vị, được xác nhận bằngkết quả giải phẫu bệnh với hình ảnh giãn mạch máu Khác với BDDTAC,GAVE không cải thiện sau khi điều trị với các phương pháp giảm áp lực cửahay ghép gan [49].

Ngoài tổn thương dạng khảm, một số nghiên cứu nhận thấy các vết trợt

dạ dày cũng là một dạng của BDDTAC Vết trợt dạ dày là những tổn thươngdạng khuyết vùng niêm mạc dạ dày với đáy đường kính ổ khuyết 0,3 - 0,5 cm.Một số nghiên cứu cho thấy tần suất xuất hiện của vết trợt dạ dày ở bệnh nhân

xơ gan cao hơn so với các bệnh nhân không xơ gan Một số tác giả xếp loạivết trợt dạ dày là một dạng BDDTAC nặng trong khi các tác giả khác không

Về phân loại BDDTAC, phần lớn các nghiên cứu cho thấy tỉ lệBDDTAC nhẹ dao động từ 65-90% trong khi BDDTAC nặng chiếm 10-25% Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy BDDTAC nặng có tỉ lệ khácao: Nghiên cứu của McCormack T.T có tỉ lệ BDDTAC nhẹ/nặng là 56,9%/43,1%, nghiên cứu của Barakat M là 68%/32%, của Curvêlo L.A là 48,8%/51,2% [42], [52], [98] Giải thích cho sự dao động lớn này là sự khác biệtgiữa các nhóm bệnh nhân nghiên cứu cũng như sự không thống nhất giữacác nhà nghiên cứu trong định nghĩa và phân loại BDDTAC

1.2.2.2 Diễn tiến tự nhiên của bệnh dạ dày tăng áp cửa

Chỉ có một số ít nghiên cứu đề cập đến diễn tiến tự nhiên của bệnh dạdày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan

Dao động 25%

Không đổi 29%

Cải thiện 23%

Xấu đi 23%

Chảy máu cấp do BDDTAC: 2,5%

Chảy máu mạn do BDDTAC: 10,5%

Tử vong liên quan đến chảy máu: 12,5%

Biểu đồ 1.1 Diễn tiến bệnh dạ dày tăng áp cửa [116]

Primignani nghiên cứu diễn tiến BDDTAC ở 315 bệnh nhân xơ ganđược theo dõi nội soi dạ dày mỗi sáu tháng trong vòng ba năm Tác giả nhậnthấy BDDTAC diễn tiến xấu đi ở 23% bệnh nhân, tốt lên ở 23%, 25% diễntiến dao động và 29% giữ nguyên tình trạng Xuất huyết do BDDTAC kháhiếm gặp: 2,5% có biểu hiện xuất huyết cấp tính và 10,5% xuất huyết mạntính Tỉ lệ tử vong liên quan đến xuất huyết cũng thấp hơn do vỡ giãn tĩnhmạch thực quản: 12,5% so với 39,1% (Biểu đồ 1.1) [116]

1.2.3 Sinh bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan

1.2.3.1 Áp lực tĩnh mạch cửa

Yếu tố quan trọng nhất hình thành nên BDDTAC là sự tăng áp lực tĩnhmạch cửa Bằng chứng là BDDTAC sẽ cải thiện hoặc có thể biến mất với cácphương pháp điều trị giảm áp lực cửa như điều trị bằng thuốc CBKCL, đặt TIPS,phẫu thuật tạo shunt cửa - chủ hay ghép gan Ngoài ra, BDDTAC cũng xuất hiệnngay cả khi bệnh nhân có tăng áp cửa mà không có xơ gan [49], [75], [104], [112]

Xuất huyết cấp do BDDTAC: 2,5% Xuất huyết mạn do BDDTAC: 10,5%

Tử vong liên quan đến xuất huyết: 12,5%

Một số nghiên cứu bước đầu nhận thấy có mối liên quan giữa áp lực cửa

và BDDTAC Gupta R nhận thấy sự xuất hiện BDDTAC có tần suất nhiều hơn

có ý nghĩa ở những bệnh nhân có giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày so với bệnhnhân không có [72] Nghiên cứu của Merkel C cho thấy có mối liên quan giữa

độ chênh áp lực tĩnh mạch gan và độ nặng của BDDTAC nhưng không liênquan đến mức độ suy gan [100] Iwao T nhận thấy những bệnh nhân cóBDDTAC nặng có độ chênh áp lực tĩnh mạch gan cao hơn so với các bệnhnhân có BDDTAC nhẹ hoặc không có (p < 0,01) [79] Bayraktar Y và Tarano

D nhận thấy độ nặng của BDDTAC có liên quan đến phân độ giãn tĩnh mạchthực quản, đồng thời Tarano D cũng nhận thấy BDDTAC nặng có liên quanđến mức độ suy gan trên Child - Pugh [43], [138] Primignani M cho rằng có

sự liên quan giữa BDDTAC và áp lực tĩnh mạch cửa vì tần suất BDDTAC xuấthiện nhiều hơn ở bệnh nhân có giãn tĩnh mạch thực quản lớn so với các bệnhnhân có giãn tĩnh mạch thực quản nhỏ [116] Nghiên cứu của Iwao T và CSnhận thấy BDDTAC thường xuất hiện nhiều hơn ở bệnh nhân có tăng áp lựccửa (p < 0,01) nhưng ý nghĩa của sự hiện diện BDDTAC để chẩn đoán tìnhtrạng tăng áp cửa không cao do có độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác thấphơn nhiều so với sự xuất hiện giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày [80]

Một số nghiên cứu khác lại cho kết quả ngược lại Sarin S.K và CSnhận thấy BDDTAC có liên quan đến mức độ suy gan nhưng không có mốiliên quan trực tiếp với áp lực trong lòng tĩnh mạch giãn [123] Tương tự,Yang M.T nhận thấy BDDTAC liên quan đến mức độ suy gan nhưng khôngliên quan đến phân độ giãn tĩnh mạch thực quản [152] Ohta M nhận thấykhông có sự khác biệt giữa áp lực cửa của bệnh nhân xơ gan và tình trạng cóhay không có BDDTAC [102] Bellis L nghiên cứu 59 bệnh nhân xơ gannhằm tìm hiểu mối liên quan giữa BDDTAC với HVPG, tác giả nhận thấykhông có mối liên quan giữa HVPG và sự xuất hiện BDDTAC cũng nhưphân loại BDDTAC theo Baveno III (p > 0,05) [44]

Như vậy, áp lực tĩnh mạch cửa là một yếu tố quan trọng hình thành nênBDDTAC nhưng không phải là yếu tố quyết định tất cả Có thể có một số yếu

tố khác ngoài tăng áp cửa góp phần gây nên BDDTAC

1.2.3.2 Mức độ suy gan

Vẫn còn nhiều tranh cãi ảnh hưởng của mức độ suy gan đến sự xuấthiện BDDTAC Barakat M nhận thấy BDDTAC nặng xuất hiện nhiều hơn ởbệnh nhân phân độ Child C so với Child A nhưng không có ý nghĩa thống kê[42] Dong L nhận thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa phân độChild - Pugh và sự xuất hiện cũng như phân độ của BDDTAC (p < 0,05) [53].Nghiên cứu của Sarin S.K cho thấy BDDTAC xuất hiện nhiều hơn có ý nghĩathống kê ở bệnh nhân xơ gan có Child C so với Child A (p < 0,01) đồng thờiBDDTAC xuất hiện nhiều hơn ở bệnh nhân tăng áp cửa do xơ gan so với bệnhnhân tăng áp cửa không do xơ gan [123] Nghiên cứu của Bayraktar Y cũng cónhận xét tương tự như Sarin S.K kèm theo có sự gia tăng gastrin máu ở bệnhnhân xơ gan trong khi bệnh nhân tăng áp cửa không do xơ gan có nồng độgastrin bình thường Điều này chứng tỏ hội chứng suy gan có thể có ảnh hưởngnào đó đến sự hình thành BDDTAC [43]

Tuy nhiên, nghiên cứu gần đây của Bellis L lại cho thấy không có mối liênquan giữa sự xuất hiện cũng như độ nặng của BDDTAC và mức độ suy gan [44]

1.2.3.3 Yếu tố dòng chảy

Sự tưới máu ở dạ dày cũng là một yếu tố quan trọng Một số nghiêncứu cho rằng có giảm sự tưới máu ở niêm mạc dạ dày trong BDDTAC trongkhi một số nghiên cứu khác lại cho thấy tình trạng ngược lại, một số nghiêncứu lại cho thấy không có sự thay đổi Các nghiên cứu gần đây cho thấy có sựgia tăng tưới máu ở dạ dày nhưng có sự phân bố không đồng đều ở các vùngkhác nhau: Có sự giảm tưới máu tương đối ở vùng niêm mạc nhưng lại tăng ởcác vùng dưới niêm mạc, lớp cơ và lớp thanh mạc [49]

Theo Toyonaga A., sự ứ trệ lưu thông máu cũng là một yếu tố quan trọnghình thành nên BDDTAC Toyonaga A chia làm hai loại: Ứ trệ chủ động (tăngdòng chảy) và ứ trệ thụ động Ohta M cũng đồng ý như vậy và cũng nhận thấy

có sự gia tăng dòng chảy có ý nghĩa ở vùng đáy dạ dày ở những bệnh nhân xơgan có xuất hiện BDDTAC so với các bệnh nhân không có BDDTAC trong khi

ở vùng hang vị thì không có sự khác biệt [102], [143] Như vậy, sự gia tăng độnặng của BDDTAC sau triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản bằng cách chích xơhay thắt giãn tĩnh mạch thực quản có thể liên quan đến ứ trệ thụ động Nghiêncứu của Yoshikawa I chứng minh điều đó bằng cách đo dòng chảy niêm mạc dạdày (GMBF) bằng Doppler laser Những bệnh nhân xuất hiện BDDTAC sau thắttriệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản giảm GMBF có ý nghĩa ở vùng đáy dạ dày sovới nhóm không xuất hiện BDDTAC Ngược lại, thắt giãn tĩnh mạch thực quảnkhông làm thay đổi GMBF vùng hang vị ở bất cứ bệnh nhân nào Tác giả lý giải

có thể thắt giãn tĩnh mạch thực quản làm ứ trệ dòng chảy tạo điều kiện xuất hiệnBDDTAC ở vùng thân và phình vị Tayama C với phương pháp nghiên cứutương tự cũng nhận thấy có sự gia tăng độ nặng BDDTAC kèm giảm dòng chảy

ở vùng thân vị sau thắt triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản trong khi không có sựthay đổi ở hang vị [139], [153]

1.2.3.4 Rối loạn các yếu tố thể dịch

Nitric Oxide (NO) là một chất gây giãn mạch mạnh được phóng thích từ

tế bào nội mô của thành mạch Tăng áp lực tĩnh mạch cửa tác động lên tế bàonội mô thành mạch máu ngoại biên làm tăng sản xuất NO và ngược lại, NOlàm giãn mạch, tăng lưu lượng tuần hoàn lại góp phần làm tăng thêm áp lựctĩnh mạch cửa Nghiên cứu của Hartleb M và El-Newihi H.M cho thấy có sựgia tăng NO trong huyết thanh ở bệnh nhân xơ gan có BDDTAC và cũng như

có sự gia tăng tổng hợp NO ngay trong niêm mạc dạ dày [58], [73] Tuy nhiên,việc sử dụng aminoguanidine (chất đối kháng với NO) nhằm làm giảm sự tăng

động vòng tuần hoàn ở chuột có tăng áp cửa nhưng không làm giảm tiến triểncủa BDDTAC Điều này cho thấy NO góp phần chứ không phải là yếu tố quyếtđịnh hình thành nên BDDTAC [49].

Vai trò của prostaglandins trong sự hình thành nên BDDTAC vẫn còntranh cãi Những nghiên cứu trên bệnh nhân xơ gan có BDDTAC vềprostaglandins cho các kết quả trái ngược trong khi các nghiên cứu trên động vậtcho thấy prostaglandins giảm Tuy nhiên, nếu dùng chất ức chế prostaglandinsthì sẽ làm tăng tổn thương dạ dày trên cả người và động vật [38]

Như vậy, có một số thay đổi các yếu tố thể dịch trong sự hình thànhBDDTAC Sự biến đổi rõ rệt nhất là tăng nồng độ NO cùng với sự rối loạnprostaglandins làm tăng tính nhạy cảm của niêm mạc dạ dày

1.2.3.5 Suy giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc

Ngoài các yếu tố kể trên, yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày bị suy giảmcũng được đề cập đến Agnihotri N nghiên cứu trên chuột được thắt một phầntĩnh mạch cửa có xuất hiện BDDTAC Qua quan sát bệnh phẩm niêm mạc dạdày và đếm tế bào tuyến tiết trên kính hiển vi, tác giả nhận thấy có sự giảm bềdày lớp niêm mạc cùng với sự suy giảm đáng kể các tế bào tuyến tiết và tăngtiết gastrin [34] Quintero E cũng nhận thấy có sự gia tăng gastrin ở nhữngbệnh nhân xơ gan có hình ảnh giãn mạch vùng hang vị trên giải phẫu bệnhcùng với sự xuất hiện dấu chấm đỏ vùng hang vị Như vậy sự xuất hiện cácvết trợt dạ dày hang vị ở bệnh nhân xơ gan có thể có liên quan đến cơ chếgiảm yếu tố bảo vệ của niêm mạc dạ dày và sự tăng tiết của gastrin gây tăngtiết acid chủ yếu ở vùng hang vị [117]

Tóm lại, mặc dù đã đạt được nhiều tiến bộ, cơ chế sinh bệnh củaBDDTAC vẫn chưa hoàn toàn được sáng tỏ Do đó, nghiên cứu về sinh bệnhhọc BDDTAC vẫn là một vấn đề quan trọng và cấp thiết để từ đó có thể cóđược những phương pháp điều trị mới và tốt hơn các phương pháp hiện tại

Xơ gan

Tăng đề kháng hệ tĩnh mạch cửa

Thay đổi dòng chảy

BDDTAC Phù nề mô Tăng tính thấm mao mạch Giảm làm mới niêm mạc Tăng phóng thích ngược H+

Giảm bề dày lớp niêm mạc Tăng nguy cơ chảy máu

Các yếu tố gây tổn thương

Thuốc kháng viêm giảm đau

Helicobacter pylori

Acid dạ dày

Trào ngược dịch mật

Nicotine, rượu

Sơ đồ 1.2 Sinh bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa [133]

1.2.4 Giải phẫu bệnh học của bệnh dạ dày tăng áp cửa

Theo nghiên cứu của Barakat M với kết quả nghiên cứu hình ảnh giảiphẫu bệnh học của trên 133 mẫu sinh thiết dạ dày bệnh nhân có hình ảnhBDDTAC, tác giả nhận thấy hình ảnh phù nề của niêm mạc dạ dày là hay gặpnhất (116 mẫu, chiếm 87,2%), không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữaBDDTAC nặng và nhẹ

Cũng theo Barakat M., giãn các vi mạch niêm mạc dạ dày cũng thườnggặp thứ hai với tỉ lệ xuất hiện nhiều hơn có ý nghĩa (p < 0,01) ở nhóm bệnh nhân

có BDDTAC nặng so với nhẹ Theo Lash R.H., sự giãn các vi mạch dạ dàythường nằm ở lớp hạ niêm mạc nhưng cũng có thể xuất hiện ở lớp niêm mạc.Hình ảnh này thường xuất hiện nhiều ở vùng thân vị hơn so với hang vị [85].

Một hình ảnh có thể gặp trong BDDTAC là xuất hiện mạch máu tân tạodưới tác động của tình trạng tăng áp cửa lên yếu tố tăng trưởng nội mạc mạchmáu VEGF Hình ảnh ít gặp hơn là thoái hóa fibrin làm tăng tạo xơ [42], [57]

Mặt khác, trong một nghiên cứu của Misra V và CS về việc đo lườngđường kính lòng mạch và độ dày của thành mao mạch niêm mạc ở vùng hang

và phình vị trên bệnh nhân xơ gan, tác giả nhận thấy độ dày thành mao mạch

ở vùng thân và phình vị tăng có ý nghĩa so với người bình thường trong khiđường kính lòng mạch chỉ tăng có ý nghĩa ở vùng hang vị Nghiên cứu nàycũng cho thấy độ dày thành mao mạch có giá trị hơn việc đo lường đườngkính lòng mạch trong chẩn đoán tình trạng tăng áp cửa [101]

Ngoài ra, Toyonaga A nhận thấy có nhiều shunt nối mao tĩnh mạch vàđộng mạch ở lớp hạ niêm mạc dạ dày qua phương pháp chụp vi mạch [143]

Ngoài hình ảnh mạch máu giãn, ứ trệ, các ống tuyến thường tăng sản,ngoằn ngoèo Mô liên kết giữa các ống tuyến có những vùng xuất huyết nhỏ,

mô sợi, rải rác các tế bào trung tính, nhưng thường gặp hơn là sự xuất hiệncác tế bào lympho và đại thực bào [54], [85]

Không có hoặc có rất ít hình ảnh tế bào viêm trong BDDTAC Trongnghiên cứu của Barakat M., chỉ có 3/133 (2,3%) mẫu sinh thiết có sự xuấthiện dày đặc tế bào viêm [42]

Tuy nhiên, hình ảnh giải phẫu bệnh của BDDTAC không phải là đặchiệu để chẩn đoán BDDTAC do các đặc điểm này có thể xuất hiện trong cáctình trạng bệnh lý dạ dày khác đặc biệt là viêm dạ dày mạn do H.P và bệnh lý

dạ dày phản ứng do thuốc, acid hay dịch mật Do đó, hình ảnh giải phẫu bệnhchỉ là yếu tố góp phần bên cạnh các yếu tố chính là lâm sàng và nội soi đểchẩn đoán BDDTAC [85]

1.3 PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN BẰNG PROPRANOLOL VÀ THẮT GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN

Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

1.3.1 Propranolol

Propranolol là một thuốc thuộc nhóm chẹn bêta không chọn lọc cùngvới nadolol và timolol Propranolol là một thuốc hạ huyết áp và chống loạnnhịp cổ điển trong điều trị các bệnh lý tim mạch Năm 1981, Lebrec D lầnđầu tiên công bố việc sử dụng propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát

do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản ở một nhóm nhỏ bệnh nhân xơ gan Năm

1987, Pascal J.P ứng dụng propranolol trong điều trị dự phòng xuất huyết vỡgiãn tĩnh mạch thực quản tiên phát Từ đó, propranolol được khuyến cáo sửdụng rộng rãi trong điều trị dự phòng xuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch thực quảntiên phát và thứ phát ở bệnh nhân xơ gan [86], [106]

1.3.1.1 Cấu trúc hoá học

Hình 1.4 Công thức hóa học của propranolol [114]

Propranolol (Propranolol chlohydride C16H21NO2 HCl) là một chất tổnghợp gây ức chế thụ thể beta - adrenergic có cấu trúc hoá học là 2-Propanol, 1-[(1-methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-, hydrochloride (Hình 1.4)

Propranolol chlohydride được cấu tạo bởi những hạt tinh thể màu trắng,bền vững, tan dễ trong nước và cồn, trọng lượng phân tử là 295,80 [114]

1.3.1.2 Cơ chế tác dụng

Propranolol là một chất ức chế không chọn lọc thụ thể beta-adrenergicbằng cách ngăn chặn chất hoạt động của hệ thần kinh giao cảm Propranololđặc biệt cạnh tranh với chất đồng vận thụ thể beta - adrenergic tại các vị trítiếp nhận Khi các vị trí tiếp nhận thụ thể bêta bị ngăn chặn bởi propranolol,nhịp tim, sức co và giãn mạch đáp ứng theo các kích thích beta- adrenergiccũng giảm theo tương ứng

Propranolol làm giảm áp lực cửa thông qua 2 cơ chế:

- Co mạch tạng qua ức chế thụ thể bêta 2

- Giảm cung lượng tim bằng cách ức chế thụ thể bêta 1

So với các thuốc ức chế bêta chọn lọc (metoprolol, atenolol,…), CBKCL

có tác dụng làm giảm áp lực cửa hơn 50% Tác dụng này có được là do CBKCLtác dụng chủ yếu lên thụ thể bêta 2 và một phần bêta 1 trong khi thuốc ức chếbêta chọn lọc tác dụng lên thụ thể bêta 1, gây giảm cung lượng tim nhưng ít làmgiảm áp lực cửa Điều này nói lên tầm quan trọng của tác dụng co mạch tạng qua

ức chế thụ thể bêta 2 [74]

Trong các loại thuốc CBKCL, propranolol và nadolol được sử dụngphổ biến nhất trong điều trị giãn tĩnh mạch thực quản do tăng áp cửa ở bệnhnhân xơ gan Một số nghiên cứu cho thấy propranolol và nadolol có hiệu quảnhư nhau trong dự phòng xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân

xơ gan Tuy nhiên, propranolol vẫn được sử dụng rộng rãi hơn do tính phổbiến và rẻ tiền [115]

1.3.1.3 Dược động học và chuyển hoá thuốc

+ Hấp thụ

Propranolol dễ dàng hoà tan trong mỡ và được hấp thụ hoàn toàn quađường uống Propranolol được chuyển hoá chủ yếu ở gan và chỉ khoảng 25%propranolol đi ra được vòng tuần hoàn Nồng độ huyết thanh đạt đỉnh từ 1 - 4giờ sau uống, giảm xuống còn rất ít sau 24 giờ Ở bệnh nhân suy chức năng

gan, thời gian nửa đời kéo dài đến 11 giờ nên nồng độ propranolol vẫn cònđáng kể 24 giờ sau uống Nồng độ thuốc tỉ lệ tương ứng với nhịp tim, ảnhhưởng lên nhịp tim là do nồng độ cao hơn bình thường của propranolol tronghuyết tương mà còn những thành phần tự do của thuốc trong huyết tương Do

đó, một số tác giả đề nghị dùng propranolol phải rất thận trọng ở bệnh nhân

xơ gan, chỉ nên dùng với liều nhỏ nhất có thể 20 mg sau đó tăng dần Liềukhởi đầu nên dùng trong bệnh viện để tiện theo dõi các biến chứng nhất là hộichứng não gan [39] Tuy nhiên, một số tác giả khác nhận thấy propranololkhông làm xấu chức năng gan ở các bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ và vừa.Dunk A.A cho thấy không có bằng chứng propranolol gây ra bệnh lý não gan

ở bệnh nhân xơ gan [55] Tuy nhiên, các tài liệu về thuốc cũng như ý kiến củamột số nhà nghiên cứu thống nhất cần phải thận trọng sử dụng propranolol ởbệnh nhân suy gan nặng Nghiên cứu của Lo G.H và Villanueva C không sửdụng propranolol cho bệnh nhân xơ gan có bilirubine máu lớn hơn 10 mg/dL(170 µmol/L) hay điểm Child - Pugh lớn hơn 12 [89], [146]

1.3.1.4 Điều trị dự phòng biến chứng xuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch thực quản

Tổng hợp các nghiên cứu của AASLD cho thấy CBKCL có hiệu quả rõtrong phòng ngừa xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản tiên phát Bệnh nhân

có giãn tĩnh mạch thực quản lớn có 30% nguy cơ xuất huyết trong vòng 24tháng, CBKCL giảm nguy cơ đó xuống còn 15% Như vậy, CBKCL giúp làmgiảm 50% nguy cơ xuất huyết Mặt khác, CBKCL có khả năng làm giảm tỉ lệxuất huyết từ 60% xuống 42-43% trong dự phòng xuất huyết tái phát do vỡgiãn tĩnh mạch thực quản [30] Bernard B và CS với nghiên cứu phân tíchtổng hợp trên 12 đề tài nghiên cứu về hiệu quả của CBKCL lên tỉ lệ xuấthuyết tái phát và khả năng sống còn, tác giả cho thấy CBKCL gia tăng có ýnghĩa khả năng không bị xuất huyết tái phát cũng như thời gian sống còn củabệnh nhân trong thời gian 2 năm [45]

Về liều điều trị CBKCL, đa số các hội nghị đồng thuận đều đồng ý điều trịbằng cách nâng liều CBKCL tăng dần cho đến khi nhịp tim giảm 25% so với

nhịp lúc nghỉ ban đầu nhưng không dưới 55/phút [30], [150] Tuy nhiên, nghiêncứu của Garcia Tsao cho thấy nồng độ propranolol liên quan đến mức độ hạ nhịptim nhưng không liên quan đến mức độ hạ HVPG thậm chí có đến 40% bệnhnhân hoàn toàn không hạ được áp lực cửa [67] Nghiên cứu của Feu cũng pháthiện chỉ có 25 trong số 69 (36%) bệnh nhân xơ gan đáp ứng hạ áp lực tĩnh mạchcửa theo yêu cầu, tức là HVPG giảm dưới 12 mmHg hay giảm hơn 20% so với

áp lực cửa ban đầu [63] Tuy nhiên, một điều may mắn là có đến 60% bệnh nhânkhông đạt tiêu chuẩn hạ HVPG vẫn có thể không xuất huyết trong thời gian 2năm điều trị phòng ngừa xuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch thực quản tiên phát bằngCBKCL [64] Nghiên cứu của Bosch J nhận thấy dưới tác dụng của propranolol,

sự suy giảm áp lực tĩnh mạch đơn (tương ứng với tuần hoàn bên và tuần hoàn hệthống) nhiều hơn mức độ suy giảm cung lượng tim và áp lực tĩnh mạch cửa.Điều này nói lên vai trò quan trọng ức chế thụ thể bêta 2 hơn là bêta 1 củapropranolol [47]

1.3.2 Thắt giãn tĩnh mạch thực quản qua nội soi

Thắt giãn tĩnh mạch thực quản qua nội soi là một phương pháp đượcphát minh và ứng dụng từ những năm 80 của thế kỷ XX bởi Stiegmann G.V.Nguyên lý của phương pháp là dùng những vòng cao su được gắn quanh một ốngnhựa kết nối với đầu ống nội soi Bằng các động tác hút và bắn các vòng cao su,thắt chặt các búi tĩnh mạch giãn, gây hoại tử và rụng đi [135], [136]

Hình1.5 Nguyên lý thắt giãn tĩnh mạch thực quản [135]

Theo khuyến cáo của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ, khoảngcách giữa hai đợt thắt được đề nghị là từ 1 - 2 tuần cho đến khi giãn tĩnh mạchthực quản biến mất hoặc còn là độ I Theo dõi sự xuất hiện trở lại của giãn tĩnhmạch thực quản bằng nội soi sau 1 - 3 tháng và sau đó là 6 - 12 tháng [30].

Sarin S.K trong một nghiên cứu so sánh cho thấy phương pháp thắtgiãn tĩnh mạch qua nội soi có hiệu quả hơn phương pháp dùng CBKCL trongviệc phòng ngừa xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản tiên phát đối vớimột số nhóm bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao [126] Ngược lại, nghiêncứu của Triantos C cho thấy phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quảnkhông làm giảm tỉ lệ xuất huyết trong phòng ngừa xuất huyết vỡ giãn tĩnhmạch thực quản tiên phát so với nhóm bệnh nhân không điều trị mà ngược lạicòn làm gia tăng các biến chứng do thắt giãn tĩnh mạch thực quản [144]

Nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên có đối chứng của Schepke M trên 152bệnh nhân xơ gan có giãn tĩnh mạch thực quản độ II trở lên được dự phòngxuất huyết tiên phát bằng propranolol hoặc thắt vòng cao su, tác giả nhận thấykhông có sự khác biệt giữa 2 nhóm về tỉ lệ xuất huyết tiên phát cũng như tỉ lệ

tử vong [131] Tương tự, nghiên cứu của Lui và CS trên 172 bệnh nhân xơgan có giãn tĩnh mạch thực quản độ II, III, thắt giãn tĩnh mạch thực quản cóhiệu quả tương tự như propranolol trong dự phòng xuất huyết tiên phát nhưngnhóm dùng propranolol có nhiều tác dụng phụ hơn [96]

Nghiên cứu của Perez - Ayuso R.M trên 75 bệnh nhân xơ gan có giãntĩnh mạch thực quản có nguy cơ vỡ được phân phối ngẫu nhiên thành 2 nhómthắt giãn tĩnh mạch thực quản và nhóm điều trị propranolol Kết quả cho thấymặc dù nhóm thắt giãn tĩnh mạch thực quản có tỉ lệ xuất huyết do vỡ giãn tĩnhmạch thực quản thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm propranolol nhưng lại có tỉ lệbệnh nhân xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch dạ dày cao hơn Do đó, tỉ lệ xuấthuyết chung ở 2 nhóm không khác biệt có ý nghĩa thống kê Hơn nữa, ở nhómthắt giãn tĩnh mạch thực quản có 7,6% bệnh nhân xuất huyết do vỡ giãn tĩnh

mạch dạ dày trong khi không có ở nhóm bệnh nhân dùng propranolol Điều nàyđược tác giả giải thích thắt giãn tĩnh mạch thực quản có thể làm gia tăng áp lựcbên trong tĩnh mạch giãn [110]

Sarin S.K và CS nghiên cứu vai trò của sự kết hợp thắt giãn tĩnh mạchthực quản và propranolol so với thắt giãn tĩnh mạch thực quản đơn thuầntrong phòng ngừa xuất huyết tiên phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản trên

144 bệnh nhân xơ gan Kết quả cho thấy phương pháp thắt kết hợppropranolol không làm giảm có ý nghĩa tỉ lệ xuất huyết cũng như tỉ lệ tử vong[128] AASLD khuyến cáo không nên sử dụng phương pháp kết hợp thắt giãntĩnh mạch thực quản và propranolol trong điều trị xuất huyết tiên phát do vỡgiãn tĩnh mạch thực quản [30]

Trong phòng ngừa xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản,hiệu quả của phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản rõ ràng hơn Nghiêncứu của de la Pena J và Laine L cho thấy thắt giãn tĩnh mạch thực quản cónhiều ưu điểm hơn chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản trong phòng ngừa xuấthuyết tái phát: Thời gian đạt triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản nhanh hơn vàbiến chứng do điều trị cũng thấp hơn Nghiên cứu của Laine L còn cho thấyphương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản làm giảm tỉ lệ xuất huyết tái phátnhiều hơn so với chích xơ [85], [107]

Ở Việt Nam, các công trình nghiên cứu về thắt giãn tĩnh mạch thựcquản ở bệnh nhân xơ gan được bắt đầu từ những năm đầu tiên của thế kỷXXI Nghiên cứu của Dương Hồng Thái bước đầu cho thấy thắt giãn tĩnhmạch thực quản có hiệu quả cũng như biến chứng tương đương chích xơ ởbệnh nhân xơ gan có xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản [20] Vũ VănKhiên với nghiên cứu thắt giãn tĩnh mạch thực quản bước đầu cho 20 bệnhnhân đạt kết quả khá tốt với tỉ lệ làm triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản là75% Cũng Vũ Văn Khiên với mẫu nghiên cứu lớn hơn: 105 bệnh nhân xuấthuyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản được thắt cấp cứu, tỉ lệ cầm máu thành

công là 97,1%, tỉ lệ làm mất búi giãn 70,5% [9], [10] Trần Văn Huy vớinghiên cứu thắt giãn tĩnh mạch thực quản trên bệnh nhân xuất huyết cấp (17bệnh nhân) cũng như xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản (40bệnh nhân), kết quả cho thấy thắt giãn tĩnh mạch thực quản có hiệu quả caotrong cầm máu cấp cứu (100%), triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản 80%, và tỉ

lệ xuất huyết tái phát thấp trong vòng 1 năm [5] Nguyễn Ngọc Tuấn ứngdụng phương pháp thắt kết hợp chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnhnhân xuất huyết tiêu hoá do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản cho thấy đây làphương pháp đạt hiệu quả cao trong điều trị cầm máu cấp cứu (100%) [28].Nghiên cứu của Mai Hồng Bàng và Nguyễn Phước Lâm đều cho thấy thắtgiãn tĩnh mạch thực quản là phương pháp an toàn và hiệu quả trong điều trịcấp cứu các trường hợp xơ gan vỡ giãn tĩnh mạch thực quản [1], [12]

Nghiên cứu của Nguyễn Mạnh Hùng và Vũ Văn Khiên tổng kết kết quảđiều trị thắt giãn tĩnh mạch thực quản trên một mẫu nghiên cứu khá lớn 178bệnh nhân trong thời gian 7 năm ở Bệnh viện Quân y 108 Kết quả cho thấyphương pháp này có hiệu quả cao trong điều trị triệt tiêu giãn tĩnh mạch thựcquản: 92,6 % Tỉ lệ xuất huyết tái phát thấp hơn, đồng thời, biến chứng củaphương pháp này cũng thấp và ít trầm trọng hơn so với chích xơ [8]

1.3.3 Điều trị kết hợp chẹn bêta không chọn lọc với thắt giãn tĩnh mạch thực quản trong phòng ngừa xuất huyết tái phát

Phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản dần dần thay thế phươngpháp chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản do có nhiều ưu điểm hơn Trong khiCBKCL được dùng để điều trị giãn tĩnh mạch thực quản theo cơ chế làmgiảm áp lực tĩnh mạch cửa của thuốc Do đó, kết hợp hai phương pháp này cóthể sẽ có tác động hiệp đồng, hiệu quả điều trị sẽ được nâng cao

Thực tế về nghiên cứu ứng dụng thắt giãn tĩnh mạch thực quản vàCBKCL trong điều trị phòng chống xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản táiphát, hai nghiên cứu được công bố đầy đủ của Lo G.H và de la Pena J cho thấy

phương pháp điều trị kết hợp làm giảm tỉ lệ xuất huyết tái phát so với thắt giãntĩnh mạch thực quản đơn thuần nhưng không làm giảm tỉ lệ tử vong [89], [108]

Ngoài ra, hai nghiên cứu thống kê tổng hợp các nghiên cứu đối chứng

đa trung tâm của Gonzales R và Ravitpati M cho thấy phương pháp điều trịkết hợp bằng nội soi kết hợp CBKCL có ưu thế hơn so với dùng thuốc hoặcbằng kỹ thuật nội soi đơn độc trong phòng ngừa xuất huyết tái phát do vỡ giãntĩnh mạch thực quản Tuy nhiên, số liệu của hai nghiên cứu này chưa đượcđồng nhất, một số lớn bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp chích xơgiãn tĩnh mạch thực quản - là phương pháp hiện nay rất ít được ứng dụng do

có nhiều nhược điểm hơn so với phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quảnqua nội soi [71], [118]

Ở Việt Nam, Trần Văn Huy nghiên cứu hiệu quả của thắt giãn tĩnh mạchthực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát Kết quả chothấy tỉ lệ bệnh nhân xuất huyết tái phát ở nhóm bệnh nhân thắt giãn tĩnh mạchthực quản kết hợp propranolol thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm thắt giãn tĩnhmạch thực quản đơn thuần trong vòng 6 tháng cũng như từ 6-12 tháng [6] LêThành Lý nghiên cứu đánh giá sơ bộ điều trị dự phòng xuất huyết tiên phát do

vỡ giãn tĩnh mạch thực quản trên 90 bệnh nhân bệnh nhân xơ gan được điều trịpropranolol đơn thuần và propranolol kết hợp thắt giãn tĩnh mạch thực quản.Tác giả nhận thấy tỉ lệ xuất huyết ở nhóm propranolol cao hơn nhóm thắt giãntĩnh mạch thực quản và nhóm thắt kết hợp propranolol nhưng không có ý nghĩathống kê Tỉ lệ tái phát giãn tĩnh mạch thực quản thấp hơn có ý nghĩa ở nhómđiều trị kết hợp so với nhóm thắt đơn thuần [14]

Dựa trên kết quả của 2 nghiên cứu của Lo G.H và de la Pena J., các hộinghị đồng thuận của các tổ chức về Tiêu hóa và bệnh gan có uy tín trên thếgiới là AASLD 2007, WGO 2008 đều thống nhất khuyến cáo ưu tiên dùngphương pháp điều trị kết hợp này trong điều trị phòng ngừa xuất huyết táiphát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản [30], [150]

Như vậy, phải chăng sự kết hợp thắt giãn tĩnh mạch thực quản vàCBKCL là phương pháp điều trị tốt nhất hiện nay trong điều trị phòng ngừaxuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản? Một số nghiên cứu gầnđây cho thấy cần xem xét thấu đáo hiệu quả của phương pháp này

Schepke M trong một bài bình luận khoa học cho rằng một tiêu chuẩnđiều trị mới chỉ được đưa ra khi nó chứng tỏ ưu việt hơn các phương phápđiều trị khác trong khi phương pháp điều trị kết hợp này chỉ được so sánh vớiphương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản Hơn nữa, phương pháp thắt giãntĩnh mạch thực quản qua nội soi chưa được kiểm chứng nhiều trong điều trịxuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch thực quản [132]

Nghiên cứu của García Pagan J.C cho thấy sử dụng thêm phương phápthắt giãn tĩnh mạch thực quản ở nhóm bệnh nhân được dùng thuốc CBKCL(nadolol) và ISMN với mục đích dự phòng xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnhmạch thực quản không làm giảm tỉ lệ tái xuất huyết cũng như tỉ lệ tử vong.Thắt giãn tĩnh mạch thực quản không làm giảm nguy cơ xuất huyết ở nhómbệnh nhân không đáp ứng hạ áp lực tĩnh mạch cửa với điều trị bằng thuốc Hơnnữa, thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp với thuốc CBKCL có nhiều tácdụng phụ và biến chứng hơn [66]

Nghiên cứu của Villanueva và CS cho thấy phương pháp dùng kết hợpCBKCL với ISMN có tỉ lệ xuất huyết tái phát còn thấp hơn so với phươngpháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản [146] Một nghiên cứu của Lo G.H còncho thấy tỉ lệ tử vong trong nhóm thắt giãn tĩnh mạch thực quản cao hơn sovới nhóm dùng thuốc [91] Do đó, Schepke M cho rằng, sẽ hợp lý hơn nếu sosánh phương pháp điều trị thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp CBKCL vớithuốc (CBKCL có hay không kết hợp ISMN) hơn là so sánh với thắt giãn tĩnhmạch thực quản đơn thuần [132]

Một số tác giả đề nghị dùng TIPS như là một phương pháp ưu tiên hơntrong điều trị phòng ngừa xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản đặc biệt

là cho những nhóm bệnh nhân suy gan nặng (Child C) hay tăng áp cửa nặng(HVPG > 20mmHg) TIPS có hiệu quả trong điều trị vỡ giãn tĩnh mạch thựcquản không đáp ứng với thuốc và điều trị nội soi Ngoài ra, TIPS có tác dụngđiều trị xuất huyết do BDDTAC, làm giảm độ nặng hay biến mất BDDTAC.Tuy nhiên, thực hiện đặt TIPS không phải dễ dàng, đây là một kỹ thuật kháphức tạp, xâm nhập, đòi hỏi chuyên gia nhiều kinh nghiệm, cần thực hiện ởcác trung tâm y tế lớn và chi phí cũng tốn kém Ngoài ra, TIPS cũng có một

số biến chứng mà đứng đầu là hội chứng não gan [30], [48], [112]

Ở Việt Nam, nghiên cứu của Lê Văn Trường sử dụng TIPS trong kiểm soátxuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày ở bệnh nhân xơ gan cho thấyđây là một phương pháp hiệu quả làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa, kiểm soát tứcthì tình trạng xuất huyết, dự phòng hiệu quả xuất huyết tái phát Tuy nhiên, cũngnhư các nghiên cứu khác, hội chứng não gan vẫn là một nhược điểm khá lớn củaphương pháp này, có 7/25 bệnh nhân bị hội chứng não gan sau đặt TIPS [27]

Phẫu thuật tạo shunt nhằm để kiểm soát tình trạng chảy máu vỡ giãntĩnh mạch thực quản hoặc để ngăn ngừa tái chảy máu vỡ giãn tĩnh mạch thựcquản dạ dày mà các thủ thuật nội soi hay thuốc không thành công Tỉ lệ thànhcông của phẫu thuật tạo shunt các loại có thể lên đến 90% Tuy nhiên, nhượcđiểm của phẫu thuật tạo shunt là làm tăng nguy cơ bệnh lý não gan và suygiảm chức năng gan Hơn nữa, phương pháp này khá nặng nề đối với bệnhnhân xơ gan, có nhiều biến chứng Do đó, phẫu thuật tạo shunt chỉ nên đượcđặt ra ở những bệnh nhân cần giảm áp lực tĩnh mạch cửa cấp thiết và có chứcnăng gan còn khá tốt: bệnh nhân xơ gan Child A hay một số bệnh nhân chọnlọc Child B, phẫu thuật viên có kinh nghiệm [30]

Một phương pháp phẫu thuật khác bao gồm cắt lách trong bệnh nhân xơgan có cường lách, cắt mạch máu dạ dày thực quản, bảo lưu mạch máu vành

và cạnh thực quản (phẫu thuật Sugiura) có tác dụng phòng ngừa chảy máu táiphát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản Phương pháp này có kết quả tốt ở Nhật

nhưng lại không thành công ở một số nước Âu Mỹ, có lẽ do sự khác biệt vềnguyên nhân xơ gan [151]

Ghép gan là một phương pháp điều trị triệt để tăng áp cửa Tuy nhiênphương pháp điều trị này không dễ thực hiện được do đòi hỏi phải đáp ứng vềphương diện kỹ thuật cũng như trình độ nhân lực tiên tiến Ngoài ra, nguồncung cho ghép gan thiếu hụt, giá thành quá lớn, tác dụng phụ thuốc chống thảighép cũng là những vấn đề không dễ giải quyết Do đó, ghép gan còn là mộtphương pháp chưa được ứng dụng nhiều trong lâm sàng, đặc biệt là các nướcđang phát triển [7], [151]

Như vậy, phương pháp tối ưu trong điều trị phòng ngừa xuất huyết táiphát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản vẫn còn chưa được thống nhất Phươngpháp điều trị kết hợp thắt giãn tĩnh mạch thực quản và CBKCL được các hộinghị đồng thuận khuyến cáo ưu tiên sử dụng nhưng vẫn còn tranh cãi trong một

số tình huống lâm sàng Do đó, phương pháp này cần được nghiên cứu và xemxét toàn diện hơn, nhất là ảnh hưởng của phương pháp đến BDDTAC và sự hìnhthành giãn tĩnh mạch dạ dày vốn mới được phát hiện gần đây

1.4 TÁC ĐỘNG CỦA THẮT GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN ĐƠN THUẦN HAY KẾT HỢP PROPRANOLOL LÊN BỆNH DẠ DÀY TĂNG ÁP CỬA VÀ GIÃN TĨNH MẠCH DẠ DÀY Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

1.4.1 Cấu trúc giải phẫu tĩnh mạch cửa và hệ thống tĩnh mạch dạ dày

Một khía cạnh cần được chú ý khi thắt giãn tĩnh mạch thực quản là tácđộng của phương pháp này đến cơ quan gần nhất là dạ dày sẽ như thế nào thìvẫn còn ít được nghiên cứu đến Do có sự liên quan trực tiếp đến cấu trúc giảiphẫu và sự liên thông trực tiếp của hệ thống mạch máu, ảnh hưởng này trên lýthuyết rất có thể xảy ra

Xét về giải phẫu học tĩnh mạch vùng dạ dày - tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch

vị trái nhận máu chủ yếu từ tâm phình vị, thực quản và thân vị đi sát bờ cong