Nghiên cứu bμo chế viên nén cefadroxil Giải phóng nhanh bằng phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt

cLuận văn :Nghiên cứu bμo chế viên nén cefadroxil Giải phóng nhanh bằng phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt

Đặt vấn đề

N y nay, sự phát triển của khoa học côn n hệ đan iúp cho việc sử dụnthuốc n y c n an to n, hiệu quả v thuận tiện hơn Nhiều dạn bμo chế hiện o chế hiện

đại đã ra đời, tron đó, dạn thuốc iải phón nhanh thu hút đợc sự quan tâm

n hiên cứu nhữn năm ần đây Dạn thuốc n y có nhiều u điểm nổi bμo chế hiệnật: tănsinh khả dụn , khôn cần dùn nớc khi uốn , khôn cần phải nuốt hoặc nhaiviên, an to n v hiệu quả, tiện lợi đặc bμo chế hiệniệt với n ời i , trẻ em v nhữn n ờikhó nuốt Do đó, việc phát triển dạn thuốc iải phón nhanh iúp bμo chế hiệniệt hóa sảnphẩm trên thị trờn v mở rộn phạm vi sử dụn thuốc [36] Trên thế iới đã cónhiều chế phẩm iải phón nhanh đợc lu h nh Tron khi đó, thị trờn Việt Namvẫn còn khá mới mẻ với dạn thuốc n y

Cefadroxil l khán sinh cephalosporin thế hệ 1 có phổ rộn v tác dụnmạnh trên vi khuẩn Gram (+), thờn dùn để điều trị các nhiễm khuẩn hô hấp, d-

ới dạn uốn [5] Trên thị trờn thế iới v tron nớc hiện nay mới chỉ lu h nhchủ yếu các dạn bμo chế hiện o chế cơ bμo chế hiệnản của cefadroxil nh viên nén, viên nan , bμo chế hiệnột phahỗn dịch… Mặc dù tr Mặc dù trớc đây đã có một n hiên cứu về bμo chế hiệnào chế viên nén cefadroxiliải phón nhanh bμo chế hiệnằn phơn pháp dập thẳn [8], nhn do còn một số hạn chế vềkhả năn triển khai, nên chún tôi tiến h nh thực hiện đề t i

Nghiên cứu bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh o chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh

“Nghiên cứu bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh μo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh

bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanhằng phơng pháp dập viên qua tạo hạt ớt”

với 2 mục tiêu chính:

1 Đánh iá ảnh hởn của một số loại tá dợc đến khả năn iải phón dợc chấtcủa viên nén cefadroxil iải phón nhanh

2 Tối u hóa côn thức bμo chế hiệnào chế viên nén cefadroxil iải phón nhanh

Phần I - Tổng quan

1.1 Khái niệm thuốc giải phóng nhanh

Hệ cun cấp thuốc theo đờn uốn (oral DDS) đợc phân th nh 3 loại: dạn iảiphón nhanh (immediate - release), dạn iải phón có kiểm soát (controlled -release) v dạn iải phón tại đích (tar eted - release) Tron đó dạn iải phónnhanh ồm các dạn bμo chế hiện o chế rã / hòa tan nhanh hay phân tán nhanh [45]

Cùn với sự phát triển của bμo chế hiện o chế hiện đại, dạn thuốc iải phón nhanh đã ra

đời v nhanh chón đạt đợc nhiều th nh tựu Có rất nhiều phơn pháp để bμo chế hiện o chếthuốc iải phón nhanh, cũn nh nhiều dạn thuốc iải phón nhanh đã đợc n hiêncứu v phát triển (viên nén, viên nan , miến dán, bμo chế hiệnột thuốc) [19], [25], [27], vớimục đích đa đến một dạn thuốc ho n hảo, tiện lợi, kiểm soát tốt

Theo nhiều t i liệu định n hĩa: Thuốc iải phón nhanh l dạn thuốc hòa tanhoặc rã tron khoan miện m khôn cần dùn nớc hoặc nhai [15], [17], [19] Cục quản lý thuốc v thực phẩm Mỹ (FDA) đa ra khái niệm về viên rã tronmiện (ODT) - một loại viên rã nhanh l : dạn thuốc rắn có chứa hoạt chất m khi

đặt trên lỡi rã nhanh, thờn tron vòn v i iây [29]

Để bμo chế hiện o chế viên nén iải phón nhanh, rất nhiều côn trình n hiên cứu đã đ ợcthực hiện Ba hớn n hiên cứu chủ yếu l tác độn vào côn thức, tác độn vào dợcchất và tác độn vào phơn pháp bμo chế hiệnào chế

1.2 Thay đổi th nh phần công thức μnh phần công thức

1.2.1 Sử dụng tá dợc đờng

Các tá dợc đờn (sorbμo chế hiệnitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose, maltose, isomalt,maltitol, lactitol, tinh bμo chế hiệnột thủy phân v polydextrose) đã đợc sử dụn nhiều làm tádợc độn Nhờ tính tan tốt tron nớc, có vị n ọt đem lại cảm iác dễ chịu tronmiện v che iấu đợc mùi vị dợc chất, saccharid thờn đợc dùn tron côn thứcthuốc hòa tan nhanh Tuy nhiên, khôn phải tất cả saccharid đều có tốc độ hòa tannhanh v khả năn chịu nén tốt [36] Mizumoto (2005) n hiên cứu việc sử dụn cácloại saccharid l m tá dợc để bμo chế hiện o chế viên nén rã nhanh Tác iả đã cải thiện khảnăn chịu nén của saccharid có độ nén thấp tron khi vẫn duy trì thời ian rã nhanhcủa nó bμo chế hiệnằn việc bμo chế hiệnao v tạo hạt một saccharid có độ nén thấp (manitol) với mộtsaccharid có khả năn chịu nén cao (maltose) Manitol đợc tạo hạt với dun dịchmaltose (tá dợc dính) bμo chế hiệnằn thiết bμo chế hiệnị tạo hạt tần sôi Sau khi dập, viên nén có độ cứnkhoản 5,9 kP, độ bμo chế hiệnở thấp 0,65% v thời ian rã khoản 20 iây [40]

1.2.2 Sử dụng chất tạo bọt

Chất tạo bμo chế hiệnọt rắn ít đợc dùn làm tá dợc cho hệ cun cấp thuốc qua đờn miện Tuy nhiên, do có tỷ trọn rất thấp v tỷ lệ hòa tan nhanh, chất tạo bμo chế hiệnọt có thể l mcải thiện độ rã v tốc độ hòa tan của viên nén iải phón nhanh Gowan, Jr v cộn

sự (2000) đã mô tả một th nh phần tạo bμo chế hiệnọt khô dùn cho thuốc v thực phẩm, bμo chế hiệnao

ồm một chất tạo bμo chế hiệnọt polyme (casein hoặc HPMC) v một polysaccharid khôncellulose Dun dịch polyme đợc đảo trộn mạnh tron khôn khí hoặc chất khí khác,sau đó tạo khuôn v l m khô để hình thành bμo chế hiệnọt có tỷ trọn phù hợp Độ bμo chế hiệnền cơ họccủa bμo chế hiệnọt xốp khô có thể tăn thêm bμo chế hiệnằn cách phối hợp đờn / carbμo chế hiệnonhydrat khác

(dextrose, trehalose, maltodextrin) hay chất iữ ẩm ( lycerin, propylen lycol) đểiảm độ bμo chế hiệnở Bọt xốp và dợc chất đã bμo chế hiệnao đợc phối hợp để dập thành viên [36].

1.2.3 Sử dụng tá dợc sủi bọt

Tá dợc sủi bμo chế hiệnọt đa v o viên ồm 2 loại tá dợc: một acid hữu cơ (acid citric, acidtartaric… Mặc dù tr) v một muối kiềm (natri carbμo chế hiệnonat, natri hydrocarbμo chế hiệnonat, ma nesicarbμo chế hiệnonat… Mặc dù tr) Viên sủi bμo chế hiệnọt có khả năn rã nhanh chón khi cho v o tron nớc do 2

th nh phần acid v kiềm tác dụn với nhau tạo ra CO2 Khi dập viên, n ời ta thờnxát riên hạt acid v hạt kiềm v dập viên tron điều kiện độ ẩm khôn khí thấp.Viên đợc dùn để pha th nh dun dịch hoặc hỗn dịch trớc khi uốn [1]

1.2.4 Sử dụng tá dợc hydrogel siêu xốp

Hydro el siêu xốp l hydro el khô có kích thớc tiểu phân rất nhỏ, có khả năntrơn nở rất nhanh tron nớc do các kênh polyme sẵn có bμo chế hiệnên tron Phơn pháp dậpthẳn tạo viên nén, sử dụn tá dợc hydro el siêu xốp l kỹ thuật rẻ tiền v hiệu quả,tạo ra viên có thời ian rã dới 10 iây Vi tiểu phân hydro el siêu xốp khô ở trạnthái rắn đợc coi l một loại tá dợc siêu rã do cấu trúc ồm nhiều lỗ nhỏ, cho phépmao dẫn nớc v o đến lõi viên, do đó nhanh chón l m rã viên [41]

TDSR đợc phân loại th nh 3 nhóm dựa v o cấu trúc hóa học [10]

 Tinh bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanhột bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanhiến tính - Sodium Starch Glycolat (SSG)

SSG l loại TDSR cấu tạo bμo chế hiệnởi tinh bμo chế hiệnột có ắn liên kết chéo natri carbμo chế hiệnoxymethyl.Các nhóm carbμo chế hiệnoxymethyl l m tăn tính thân nớc v các liên kết chéo l m iảm độtan Liên kết chéo bμo chế hiệnao ồm một phản ứn hóa học với phospho oxytriclorid hoặcnatri trimetaphosphat Quá trình carbμo chế hiệnoxymethyl hóa đợc thực hiện nhờ phản ứniữa tinh bμo chế hiệnột với natri cloroacetat tron môi trờn kiềm v trun hòa với acid citrichoặc acid acetic, đợc bμo chế hiệniết đến với tên l quy trình tổn hợp Williamson ether Hiệusuất carbμo chế hiệnoxymethyl hóa l khoản 25% đơn vị lucose

SSG có dạn hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năn trơn nở rất nhanh v mạnh.SSG dùn đợc tron cả kỹ thuật dập thẳn v xát hạt ớt Khi tăn lực nén khôn ảnh

hởn thời ian rã nhn khi tạo hạt ớt để dập viên thì khả năn hút nớc v trơn nởcủa SSG bμo chế hiệnị iảm đi [10], [30], [52].

Tên thơn mại: Explotabμo chế hiện, Primojel, Tabμo chế hiệnlo

 Cellulose bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanhiến tính - Croscarmellose Sodium (CCS)

CCS hình th nh từ quá trình liên kết chéo bμo chế hiệnên tron iữa một cellulose ether vnatri carbμo chế hiệnoxymethyl cellulose (NaCMC) Liên kết chéo l m iảm độ tan nênpolyme tạo ra khôn tan tron nớc m chỉ trơn nở khi ặp nớc CCS đợc tạo ra từcellulose thô n âm v o tron dun dịch natri hydroxid Cellulose phản ứn với natrimonocloroacetat tạo ra NaCMC Sau khi thế ho n toàn, natri monocloroacetat thừathủy phân chậm th nh acid lycolic Acid lycolic chuyển một v i nhóm natricarbμo chế hiệnoxy methyl th nh acid tự do, l m xúc tác cho quá trình liên kết chéo tạo raCCS, v sinh ra sản phẩm phụ l natri clorid v natri lycolat Hầu hết sản phẩmphụ có thể loại ra đến độ tinh khiết 99,5% bμo chế hiệnằn cách đem chiết với ethanol Do hìnhthái sợi xoắn v độ d i khác nhau, CCS đợc n hiền lạnh (cryo enically milled) để

l m tăn độ trơn chảy ảnh chụp hiển vi điện tử cho thấy các tiểu phân CCS l cácsợi với hình dạn thẳn , n ắn, l kết quả của quá trình n hiền [10]

CCS đợc ứn dụn tron cả kỹ thuật dập thẳn v dập viên qua tạo hạt ớt Tronxát hạt ớt, CCS hiệu quả tốt với cả 2 vai trò rã tron v rã n o i do khả năn hút n-

ớc v trơn nở đợc tận dụn tốt m khôn bμo chế hiệnị iảm đi nh SSG [30], [52]

Tên thơn mại: Ac-Di-Sol, Nymcel ZSX, Primellose, Solutabμo chế hiện

 Cross-linked polyvinylpyrrolidone - Crospovidone

Crospovidone l một polyme đồn nhất liên kết chéo của N-vinyl-2-pyrolidon.Acetylen v formaldehyd phản ứn tạo bμo chế hiệnutynediol Sự hydro hóa vòn củabμo chế hiệnutynediol tạo th nh bμo chế hiệnutyrolacton Phản ứn của bμo chế hiệnutyrolacton với ammoniac sinh rapyrolidon sau đó đợc vinyl hóa với acetylen dới điều kiện áp suất Sự polyme hóavòn của vinyl pyrolidon (VP) tạo ra crospovidone - TDSR khôn tan Sản phẩmphụ của quá trình polyme hóa vòn bμo chế hiệnao ồm VP v PVP (< 1,5%)

Crospovidone có khối lợn phân tử lớn v các liên kết chéo l m iảm độ tan.Các tiểu phân crospovidone có hình dạn rất khác so với 2 loại TDSR trên, l tậphợp của các phần tử nhỏ hơn dính với nhau, tạo cho crospovidone cấu trúc dạn lỗ

có độ xốp v thấm nớc cao ảnh chụp hiển vi điện tử cho thấy sự iảm kích thớctiểu phân của crospovidone l m tăn diện tích bμo chế hiệnề mặt trên một đơn vị khối lợn , nh-

n iảm độ xốp bμo chế hiệnên tron v bμo chế hiệnề mặt thấm nớc [10] Kỹ thuật xát hạt ớt l m iảmkhả năn hấp thu nớc của crospovidone nên l m tăn thời ian rã viên [52]

Tên thơn mại: Crospovidone M, Kollidon CL, Polyplasdone XL

 So sánh ảnh hởn của 3 loại TDSR đến sự rã v hòa tan của viên Aspirin, Zhao

các viên chứa cùn h m lợn (w/w) tá dợc rã Kết quả là Ac-Di-Sol l m viên rãnhanh th nh các tiểu phân, Primojel cũn l m rã th nh tiểu phân nhn chậm hơncòn Polyplasdone XL10 l m rã viên nhanh th nh các khối lớn l tập hợp của cáctiểu phân Điều n y dẫn đến tốc độ hòa tan khác nhau của thuốc tơn ứn với tốc độrã [50] G.K Bolhuis cho rằn sự hòa tan từ viên nén hoặc viên nan của d ợc chấtsơ nớc có thể tăn lên đán kể dựa v o các chất man thấm nớc, trơn nở tốt nhTDSR Tron 3 loại TDSR, crospovidone có hiệu quả kém hơn 2 loại kia Phơnpháp xát hạt ớt dợc chất kém tan với lợn lớn SSG cho kết quả iải phón thuốc vsinh khả dụn tăn mạnh Tuy nhiên sử dụn một lợn quá nhiều TDSR sẽ l miảm khả năn iải phón thuốc từ viên nén, do tạo th nh h n r o nhớt tron hạt,

n ăn cản sự hòa tan [18] Với cùn một tỷ lệ TDSR tron côn thức viên nén, CCS

l m viên rã nhanh v đồn nhất hơn so với 2 loại tá dợc còn lại [52]

b Cơ chế gây rã của tá dợc siêu rã

Có rất nhiều cơ chế rã đợc đa ra nhn khôn một cơ chế đơn lẻ n o iải thích

đ-ợc quá trình rã phức tạp của tá dđ-ợc rã

 Sự mao dẫn nớc (cơ chế vi mao quản): Tá dợc rã có cấu trúc xốp, sau khi

dập viên để lại hệ thốn vi mao quản phân bμo chế hiệnố đồn đều tron viên Khi tiếp xúc vớidịch tiêu hóa, hệ vi mao quản kéo nớc v o lòn viên nhờ lực mao dẫn Nớc sẽ hòatan, l m trơn nở các th nh phần của viên v phá vỡ cấu trúc viên [1], [13] Maodẫn l cơ chế chính lý iải quá trình rã của crospovidone Kornbμo chế hiệnlum v Stoopak(1973) cho rằn crospovidone trơn nở rất ít nhn dẫn nớc v o rất nhanh TDSRdẫn nớc v o hệ cốt với tốc độ v mức độ lớn hơn tinh bμo chế hiệnột truyền thốn , do đó làmviên rã nhanh hơn Khác với cơ chế trơn nở phát sinh lực rã tỷ lệ với thể tích, maodẫn nớc độc lập với thể tích dun dịch [10]

 Trơng nở: Hầu hết tá dợc rã đều trơn nở đến một iới hạn n o đó Sự trơn

nở của tá dợc rã chốn lại hệ cốt rắn dẫn đến hình th nh lực trơn nở Các tá dợc rãsinh ra lực trơn nở mạnh nhìn chun đều có hiệu quả rã tốt hơn Tron dạn thuốcrắn có cấu trúc xốp, trơn nở nhiều có thể l m iảm hiệu quả rã viên Sự trơn nởcủa một v i tá dợc rã phụ thuộc v o pH của môi trờn [10], [13]

Zhao v Au sbμo chế hiệnur er đã n hiên cứu ảnh hởn của TDSR đối với việc tăn độ rã

v độ hòa tan của viên nén dập thẳn hydroclorothiazid duới pH thay đổi Kết quảcho thấy sự iảm đán kể về tốc độ, mức độ hấp thu nớc v trơn nở ở cả SSG(Primojel) lẫn CCS (Ac-Di-Sol) tron môi trờn acid (HCl 0,1N) nhn khôn đún

đối với crospovidone NF (Polyplasdone XL10) - một polyme khôn ion Khi phốihợp Primojel v Ac-Di-Sol, thời ian rã viên tăn đán kể đối với viên nén rã chậm(chứa lactose), khôn tăn với viên rã nhanh (chứa dicalci phosphat) Tốc độ hòa tanhydroclorothiazid phụ thuộc nhiều v o cả hiệu quả rã viên v độ tan của các

n uyên liệu tron môi trờn Phân tích kích thớc tiểu phân bμo chế hiệnằn nhiễu xạ laser chỉ

ra hấp thu nớc v trơn nở l 2 cơ chế rã quan trọn của TDSR Khả năn hút nớc

v trơn nở iảm của tá dợc rã chứa nhóm thế ion tron môi trờn acid có thể tác

độn bμo chế hiệnất lợi đến tốc độ rã và hòa tan của viên [51]

 Phục hồi bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanhiến dạng: Hình dạn của các phân tử tá dợc rã bμo chế hiệnị bμo chế hiệnóp méo tron

quá trình nén, v nhữn tiểu phân n y quay trở lại hình dạn khi cha nén của chúntron điều kiện ẩm, do đó l m viên bμo chế hiệnị vỡ ra Hess với sự trợ iúp của ảnh chụp hiển

vi đã cho thấy nhữn tiểu phân tinh bμo chế hiệnột bμo chế hiệniến dạn trở lại hình dạn bμo chế hiệnan đầu khi tiếpxúc với ẩm [10], [13]

 Lực đẩy tiểu phân: Rin ard v G Hermann đa ra thuyết lực đẩy tiểu phân

– tiểu phân để iải thích cho việc nhữn phân tử khôn trơn nở mạnh nh tinh bμo chế hiệnộtvẫn có thể l m rã viên Tron đó, nớc thấm v o tron viên qua các lỗ hút nớc,truyền qua các tiểu phân tiếp theo ây ra một áp lực thủy tĩnh v thấm v o iữa cáchạt tinh bμo chế hiệnột do có ái lực bμo chế hiệnề mặt, nhờ vậy cắt đứt liên kết hydro en v các loại lựckhác iữ cho viên hình th nh Hiện thuyết n y cha đợc côn nhận [10], [13]

 Nhiệt l m μo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh ớt: Matsumara nhận thấy các hạt tinh bμo chế hiệnột iãn nở tỏa nhiệt nhẹ

khi l m ẩm, có thể l kết quả của sự nở khí lu iữ tron hệ cốt viên nén Theo List

v Muazzam, phản ứn nhiệt ẩm khôn xảy ra với tất cả các loại tá dợc rã N ay cảkhi lợn nhiệt ẩm đán kể sinh ra, thời ian rã khôn phải lúc n o cũn iảm Sựtăn nhiệt độ có thể ây iãn nở khí nhn khôn l m tăn lực tối đa sinh ra ở nhiềuviên nén Do đó thuyết này cha đợc lý iải đầy đủ [10], [13]

Một số cơ chế khác l m rã viên: cơ chế sinh khí hoặc enzym [13] Tron đó 3 cơchế mao dẫn, trơn nở v phục hồi bμo chế hiệniến dạn đợc chấp nhận nhiều nhất [53]

1.3 Tác động v o bản thân d μnh phần công thức ợc chất

Dợc chất đợc phân loại th nh 4 nhóm theo hệ thốn phân loại sinh dợc học(BCS) Các dợc chất thuộc nhóm 2 (độ tan thấp v tính thấm cao) có thể áp dụncác bμo chế hiệniện pháp để cải thiện độ tan Đây cũn l một cách hữu hiệu để chế tạo viênnén iải phón nhanh Nhiều tác độn vật lý có thể sử dụn để l m tăn độ tan dợcchất: (1) tác độn lên kích thớc tiểu phân: tạo kích thớc micro hoặc tạo hỗn dịchnano; (2) thay đổi dạn kết tinh; (3) chuyển dạn đa hình hoặc iả đa hình (solvathóa); (4) sử dụn chất diện hoạt hoặc cyclodextrin; (5) phân tán thuốc tron chấtman : hệ phân tán rắn, hệ rắn lỏn hoặc hỗn hợp eutectic [28]

Hệ phân tán rắn l sự phân tán của 1 hay một v i dợc chất v o tron chất mantrơ/ hệ cốt dạn rắn, để l m tăn sinh khả dụn đờn uốn của thuốc ít tan tron n-

ớc Thuốc có thể tồn tại tron một hỗn hợp eutectic ở trạn thái vi tinh thể, hoặcphân tán phân tử v o tron hệ cốt tạo dun dịch rắn Khi hệ phân tán rắn đợc đa

v o môi trờn nớc v chất man hòa tan, thuốc sẽ đợc iải phón th nh các phân

tử keo, mịn Do sự tăn diện tích bμo chế hiệnề mặt, tốc độ hòa tan v sinh khả dụn của thuốc

ít tan sẽ đợc cải thiện đán kể Có 2 phơn pháp chủ yếu tạo hệ phân tán rắn

1.3.1 Phơng pháp đun chảy (melt method)

L phơn pháp truyền thốn , tron đó hệ phân tán đợc hình th nh nhờ đun chảyhỗn hợp thuốc v chất man th nh một trạn thái đan xen, sau đó l m mát để đônrắn trở lại Quy trình ồm hòa tan dợc chất v o một dun môi dễ bμo chế hiệnay hơi, sau đóbμo chế hiệnay hơi dun môi; hoặc hòa tan thuốc v o propylen lycol v thêm chất man đãnấu chảy Hạn chế của phơn pháp l đòi hỏi nhiệt độ cao (>100oC) nên dợc chất dễbμo chế hiệnị phân hủy bμo chế hiệnởi nhiệt Mặt khác, dun môi hữu cơ độc hại đối với một trờn v sứckhỏe, quy trình kéo d i v thời ian l m khô lâu tốn kém thời ian, tiền bμo chế hiệnạc [28]

1.3.2 Phơng pháp đùn chảy (melt extrusion method)

Nhiệt đợc dùn để l m dẻo nón các n uyên liệu dễ uốn, đủ để phối hợp với cácphân tử thuốc tron cốt polyme Hỗn hợp nh o trộn đều đem cắt bμo chế hiệnằn dao cắt (shearrate) Phơn pháp n y có u điểm khôn cần dùn đến dun môi hữu cơ; hệ phân tánrắn có thể chế tạo ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ chảy của thuốc v polyme chỉ cần

l m mềm ở nhiệt độ thấp tránh bμo chế hiệnị phân hủy [28]

B Perissutti sử dụn phơn pháp n y để thiết kế dạn thuốc iải phón nhanhcủa carbμo chế hiệnamazepin, có sử dụn lactose l tá dợc độn thân nớc v PEG 4000 l m tádợc dính ở nhiệt độ dới điểm chảy Hỗn hợp tá dợc nh o trộn đều đợc đùn qua thiếtbμo chế hiệnị đùn ở nhiệt độ 50oC để cắt mỏn Chất ép ra đồn nhất về hình dạn v kích thớc

v có bμo chế hiệnề mặt mềm, trơn chảy tốt nên dễ d n phân liều Hỗn hợp ép ra có tốc độiải phón nhanh hơn hỗn hợp tơn ứn chỉ nh o trộn đơn thuần [43]

Các thuốc thuộc nhóm 2 tron phân loại BCS sẽ có lợi từ việc hòa tan nhanh từcôn thức, do tính thấm cao qua m n ruột N ợc lại, hoạt chất ở nhóm 4 BCS cóthểkhôn có lợi ích ì từ sự hòa tan nhanh, do tính thấm kém có thể l m kết tinh lạicác thuốc đợc hòa tan tron môi trờn ruột [28]

1.4 Thay đổi Phơng pháp b o chế μnh phần công thức

N oài các phơn pháp bμo chế hiệnào chế viên nén thôn thờn nh dập thẳn , dập viên quatạo hạt ớt, tạo hạt khô, có thể áp dụn một số phơn pháp hoặc kỹ thuật bμo chế hiệnào chế đặcbμo chế hiệniệt để chế tạo viên nén iải phón nhanh

1.4.1 Phơng pháp đông khô

Kỹ thuật đôn khô đợc sử dụn để tạo ra một hệ cốt iữ thuốc bμo chế hiệnên tron , chochất lỏn thấm qua, nhờ đó bμo chế hiệnộc lộ cả phần bμo chế hiệnên tron v bμo chế hiệnên n o i của hệ đối vớichất lỏn , nên l m tăn khả năn rã Wyeth Labμo chế hiệnoratories (Anh) đã sử dụnpolypeptid, polyme v / hoặc saccharid có độ tan hoặc phân tán tron nớc cao để

l m n uyên liệu tạo chất nền, cho ra đời hệ thuốc iải phón nhanh RP Scherer’sZydis cuối nhữn năm 1980 Ưu điểm của phơn pháp l tạo ra sản phẩm có thời

ian rã rất nhanh (dới 10 iây) Hạn chế của kỹ thuật này l : quy trình kéo d i vtốn kém, sản phẩm mảnh mai v nhạy cảm với ẩm nên đòi hỏi điều kiện bμo chế hiệnảo quảnkhắc n hiệt: chốn ẩm v đón ói tron vỉ xé N o i ra phơn pháp n y chỉ nêndùn với hoạt chất khó tan tron nớc, do đối với các thuốc tan tốt có nhiệt độ đônlạnh eutectic thấp dễ xảy ra hiện tợn đôn khôn ho n to n hoặc ãy vỡ viên [36].

1.4.2 Phơng pháp đổ khuôn

Viên nén quy ớc bμo chế hiện o chế bμo chế hiệnằn phơn pháp dập viên khó có khả năn rã hoặchòa tan đủ nhanh theo yêu cầu của viên nén iải phón nhanh Viên bμo chế hiện o chế bμo chế hiệnằnphơn pháp đổ khuôn đợc nén dới áp lực thấp, sau khi loại dun môi để lại cấu trúc

lỗ xốp có khả năn rã v hòa tan nhanh hơn Thiết bμo chế hiệnị tạo viên theo phơn pháp đổkhuôn có thể tạo ra viên 2 lớp: nhân v vỏ có th nh phần, mùi vị khác nhau để tănhiệu quả điều trị v hấp dẫn n ời dùn , đặc bμo chế hiệniệt l trẻ em Mặc dù khôn mảnh mai

nh thuốc đôn khô, viên đổ khuôn có độ cứn thấp v khó chốn chọi lại với va đậptron suốt quá trình đón ói v vận chuyển [1], [12], [36]

1.4.3 Phơng pháp thăng hoa

L kỹ thuật tạo viên nén tron đó các muối bμo chế hiệnay hơi đợc nh o trộn với các tá dợcviên nén khác v loại đi bμo chế hiệnằn chân khôn hoặc nhiệt Các tá dợc thăn hoa (muốiamoni, camphor, urethan, ure, menthol… Mặc dù tr ợc sử dụn để l m tăn độ xốp của viên) đnén quy ớc Ưu điểm của phơn pháp l tá dợc bμo chế hiệnay hơi đơn iản, khắc phục đợc nh-

ợc điểm của đôn khô l nớc đá thăn hoa phức tạp v kéo d i Sau khi dập viên,

n uyên liệu bμo chế hiệnay hơi đợc thăn hoa để lại nhữn khoản rỗn khôn bμo chế hiệnị nứt vỡ Chínhnhữn lỗ xốp n y l m tăn khả năn rã v hòa tan của viên [12], [36] S Sarasija

v cộn sự (2007) đã sử dụn tá dợc thăn hoa l amoni carbμo chế hiệnonat v camphor,cùn tá dợc độn cellulose bμo chế hiệniến tính, nhờ phơn pháp xát hạt ớt để chế tạo viên hòatan nhanh tron miện salbμo chế hiệnutamol sulphat Sau khi dập, viên đợc sấy ở 50oC để loạitá dợc thăn hoa Kết quả viên rã nhanh chỉ tron 5 iây [44]

1.4.4 Phơng pháp phun sấy

L phơn pháp loại bμo chế hiệnỏ dun môi để thu đợc hạt nhỏ, thờn sử dụn nhờ u điểmnhanh v kinh tế Do dun môi bμo chế hiệnay hơi nhanh, tạo ra đợc nhữn cấu trúc xốp v bμo chế hiệnộtmịn, nên kỹ thuật này đợc ứn dụn nhiều để tạo viên nén rã nhanh Hệ cốt l dundịch nớc chứa tá dợc bμo chế hiệnay hơi v các tá dợc khác đợc phun sấy th nh nhữn hạt nhỏ

có cấu trúc xốp Hạt n y đem nh o trộn với hoạt chất v dập th nh viên có khảnăn rã nhanh tron vòn 20 iây Allen v cộn sự (2001) đã sử dụn kỹ thuật n y

để bμo chế hiện o chế viên nén hòa tan nhanh 2 th nh phần polyme với cùn kết cấu ( elatin

n uyên dạn v elatin thủy phân), 1 tá dợc độn v 1 tá dợc bμo chế hiệnay hơi (ethanol) đợcphun sấy th nh các hạt nhỏ tạo cốt [12], [36] Phơn pháp n y còn đợc ứn dụntạo vi tiểu phân hòa tan nhanh Cilurzo F dùn muối natri của Eudra it L100

(EuLNa) l m polyme phối hợp với dợc chất piroxicam ở tỷ lệ 30:70 (w/w) tạo hệ vitiểu phân bμo chế hiệnám dính niêm mạc dới lỡi [23], còn muối natri của Eudra it S100(EuSNa) tạo vi tiểu phân nifedipin bμo chế hiệnám dính niêm mạc miện [24].

1.4.5 Phơng pháp nhiệt tức thời (Flash – heat process)

L phơn pháp tác độn nhiệt nhanh, đợc Fuisz Technolo ies (2000) n hiêncứu, tạo ra vảy đờn hay hệ cốt Shearform, l nền tản cơ bμo chế hiệnản của viên iải phónnhanh: Flash Dose, EZ Chew, Soft Chew Hệ cốt Shearform sử dụn một hỗn hợp đ-

ờn khử v saccharid (sucrose, sorbμo chế hiệnitol v xylitol), xử lý bμo chế hiệnằn ly tâm v chênh lệchnhiệt độ (nhiệt tức thời), sau đó để kết tinh cục bμo chế hiệnộ nhờ chất hoạt hóa / bμo chế hiệniến đổi kếttinh (chất diện hoạt) để tạo th nh nhữn vảy có khả năn trơn chảy v chịu nén.Các vảy tạo th nh đợc trộn với tá dợc viên nén khác v dập viên bμo chế hiệnằn máy dập viênquy ớc Viên nén hòa tan nhanh tạo th nh rã đợc tron vòn 30 iây [36]

1.4.6 Phơng pháp loại bỏ dung môi (Solvent removal process)

Gole v cộn sự (1997) đã mô tả phơn pháp loại bμo chế hiệnỏ dun môi có sử dụn hệhòa tan rắn Dun dịch tạo cốt có đặc thù l nớc, chứa elatin, pectin, protein đậu t-

ơn dạn sợi v chất l m n ọt, đợc l m đón bμo chế hiệnăn Cho hệ cốt đôn lạnh v odun môi ethanol hoặc aceton chứa dợc chất, nớc rắn đón bμo chế hiệnăn sẽ hòa tan v đợcloại bμo chế hiệnỏ Bốc hơi bμo chế hiệnằn sấy chân khôn l m tách ra hệ cốt rắn có hoạt chất, sau đó

đem dập viên Kết quả thời ian rã invitro của viên dới 10 iây So với đôn khô, kỹthuật loại bμo chế hiệnỏ dun môi tạo ra sản phẩm có độ bμo chế hiệnền cơ học cao hơn v ít nhạy cảm với

điều kiện ẩm hơn, n o i ra còn tránh đợc ãy vỡ hay tan chảy trở lại [36]

- Cefadroxil monohydrat có dạn bμo chế hiệnột m u trắn hoặc ần nh trắn [39], [46]

- Độ tan: Tan nhẹ tron nớc, rất ít tan tron alcol [39], [46], thực tế khôn tan tronethanol 96%, ether [3] Hỗn dịch 5% tron nớc có pH khoản 4,0-6,0 [39]

- Nhiệt độ nón chảy: 197oC [47]

N

H H O

N H

• H2O

- Hấp thụ UV: điện tử π ở ∆ cùn với các cromophor (nhân thơm) l m cho phổ hấpthụ UV có cực đại xác định.

- Cefadroxil khôn phát quan khi hòa tan tron dun dịch, nhn dạn tinh thể rắnmonohydrat của nó phát huỳnh quan , n ay cả khi đã mất nớc một nửa [20]

- Có nhóm OH-phenol nên có nhữn tính chất hóa học đặc trn của nhóm n y (phản

ứn tạo phức m u tím với ion Fe3+, hấp thụ tử n oại… Mặc dù tr) [3]

1.5.3 Độ ổn định

a Trong dung dịch

- Tron dun dịch nớc, cefadroxil phân hủy dẫn đến việc cắt đứt nửa vòn β-lactam.

Sự phân hủy n y xảy ra đồn thời theo 3 cơ chế: (1) amin phân nội phân tử, (2) thủy phân xúc tác bμo chế hiệnởi nớc, (3) sự tấn côn ái nhân của ion hydroxid.

- Ở điều kiện nhiệt độ v pH hằn định, sự phân hủy trên tuân theo độn học bμo chế hiệnậc 1.Môi trờn đệm citrat v phosphat có sự xúc tác của acid v bμo chế hiệnase l m tăn sự phânhủy Tron khoản pH thay đổi từ 2-10, cefadroxil tồn tại ở 4 dạn ionic l : cation(IH2 ), azwitterion (IH±), anion (I-) v dianion (I2-) Ở môi trờn trun tính vkiềm, các sản phẩm phân hủy chính của cefadroxil l piperazin-2,5-dion v 3-hydroxy-4-methyl-2(5H)-thiophenon [26], [49]

bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh Trạng thái rắn

v 100% Nh vậy dới độ ẩm tơn đối nhỏ hơn 90%, tất cả các dạn cefadroxil đều

có thể coi l ổn định về mặt vật lý Trên 90%, độ ẩm cao hơn sẽ l m tốc độ kết tinhlại xảy ra nhanh hơn [34], [35], [42].

Một n hiên cứu khác cho thấy, mặc dù khoản cách iữa n uyên tử oxy của nớc

v nhóm carbμo chế hiệnonyl của vòn β-lactam của cefadroxil monohydrat l 3.2 Å, theo lýthuyết l có khả năn phản ứn , tuy nhiên thực tế n uyên liệu ổn định ở trạn tháirắn Dạn trihydrat của cefadroxil kém ổn định hơn dạn monohydrat nhn vẫn đợcxếp v o l một hoạt chất bμo chế hiệnền vữn [32]

1.5.4 Phơng pháp định lợng

- Định lợng vi sinh: L phơn pháp cổ điển, nhợc điểm l khôn đặc hiệu [33].

- Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC): L phơn pháp nhanh, đơn iản v có tính

đặc hiệu cao [33]

- Phân tích tiêm tuần tự với detector đo ảnh phổ (SIA): Đo ảnh phổ của sản phầm

m u đỏ, tan tron nớc, tạo th nh do phản ứn iữa cefadroxil v 4-aminoantipyrinkhi có kiềm kali hexacyanoferat III ở bμo chế hiệnớc són 510 nm [37]

- Đo phổ huỳnh quang của cefadroxil trong dịch sinh học v chế phẩm bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh o μo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh μo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh chế: Sản phẩm tạo th nh sau phản ứn iữa cefadroxil v fluorescamin ở pH 7,8

đến 8,4 sinh ra cờn độ huỳnh quan cực đại ở 472 - 478 nm sau bμo chế hiệnớc són kíchthích 370 - 372 nm [31]

- Đo hiệu điện thế nhịp đạo hàm (DPV): Cefadroxil từ viên nan / bμo chế hiệnột pha hỗn dịch

đợc hòa tan, pha loãn với đệm phosphat pH 7 để thu đợc dun dịch ốc nồn độ 10

-3 M Dun dịch n y đợc pha loãn tron các dun dịch có pH khác nhau đến nồn

độ xác định 210-4 M v đem đo điện lợn kế với tốc độ quét 20 mV s-1 Phơnpháp thích hợp cho kiểm tra chất lợn thuốc thờn xuyên [16]

bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh Dợc động học

Cefadroxil bμo chế hiệnền vữn tron acid v đợc hấp thu ần nh ho n to n ở đờn tiêuhóa Thức ăn khôn l m thay đổi sự hấp thu thuốc Thời ian bμo chế hiệnán thải trun bμo chế hiệnình,khoản 1 - 1,5 iờ v kéo d i ở bμo chế hiệnệnh nhân suy thận Thuốc khôn bμo chế hiệnị chuyển hóa,hơn 90% liều sử dụn thải trừ tron nớc tiểu ở dạn khôn đổi tron vòn 24 h lọcqua cầu thận v bμo chế hiện i tiết ở ốn thận [2], [5], [54]

c Chỉ định

Cefadroxil đợc dùn để điều trị các nhiễm khuẩn đờn hô hấp, tiết niệu, nhiễmkhuẩn da v mô mềm do các vi khuẩn nhạy cảm.

Liều dùn (tính theo dạn khan): [2], [5], [54]

Nhiều dạn bμo chế hiện o chế theo đờn uốn , một số bμo chế hiệniệt dợc đợc liệt kê ở bμo chế hiệnản 1 [9]

Dạng bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh o chế μo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh Tên thơng mại Nồng độ, h m l μo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh ợng

Viên nén Torodroxyl (Torrent pharma – ấn

Độ)

250 m

1.5.7 Ưu nhợc điểm của dạng viên nén cefadroxil giải phóng nhanh

Do tồn tại ở nhiều dạn thù hình khác nhau, mỗi dạn thù hình có tốc độ hòa tan

v độ ổn định khác nhau, nên các chế phẩm cefadroxil dùn theo đờn uốn đặcbμo chế hiệniệt l viên nén có rất nhiều vấn đề về sinh khả dụn Muốn viên nén phát huy tácdụn nhanh v đạt sinh khả dụn cao, điều thiết yếu l phải đảm bμo chế hiệnảo cho dợc chấthòa tan v iải phón nhanh từ dạn bμo chế hiện o chế Vì vậy, chún tôi n hiên cứu bμo chế hiện ochế viên nén cefadroxil iải phón nhanh với mục đích đa ra một dạn bμo chế hiện o chế cóhiệu quả v sinh khả dụn cao của cefadroxil - l một mản còn trốn của lĩnh vựcdợc tron nớc Việc sử dụn tá dợc siêu rã với phơn pháp dập viên thôn thờn l

đơn iản, phù hợp với điều kiện thì n hiệm hiện có, v dễ d n đa v o sản xuấtcôn n hiệp do tiết kiệm thời ian v chi phí quy trình

Nhợc điểm của dạn thuốc l dễ hút ẩm nên phải đón ói tron vỉ xé N o i ratron quá trình dập viên phải duy trì độ ẩm khôn khí phù hợp để khôn l m ảnh h-

tạo hạt khô hay dập viên qua tạo hạt ớt sử dụn tá dợc dính khan nớc Kỹ thuật dậpviên qua tạo hạt khô đòi hỏi máy móc thiết bμo chế hiệnị phức tạp nên khó đợc ứn dụn Tron khi đó với điều kiện phòn thí n hiệm, có thể dễ dàn ứn dụn phơn phápdập thẳn và dập viên qua tạo hạt ớt để bμo chế hiệnào chế viên nén cefadroxil iải phónnhanh Mỗi phơn pháp đều có nhữn u nhợc điểm riên [1], [11], [38].

Phơn pháp dập viên qua tạo hạt ớt có nhiều u điểm:

- Tạo hạt l m tăn khả năn kết dính v chịu nén của bμo chế hiệnột, tăn trơn chảy, tăn tỷtrọn , tạo sự đồn đều với thuốc liều thấp hoặc lô mẻ lớn, iảm bμo chế hiệnụi -> đảm bμo chế hiệnảo

đồn đều khối lợn , h m lợn , độ bμo chế hiệnền cơ học của viên

- Lựa chọn đợc dun môi v tá dợc dính nên tăn tỷ lệ hòa tan thuốc kém tan, chếtạo đợc thuốc kiểm soát iải phón

- Dễ bμo chế hiệnảo quản v vận chuyển bμo chế hiệnán th nh phẩm, iảm vón dính với dợc chất hút ẩmnhẹ và iảm nhiễm n uyên liệu độc

Nhợc điểm của phơn pháp là có thể iảm ổn định dợc chất do tác độn ẩm vnhiệt khi tạo hạt; quy trình phức tạp, tốn kém; hao phí n uyên liệu tron các bμo chế hiện ớcchuyển và có thể chậm hòa tan thuốc từ hạt

N ựợc lại, phơn pháp dập thẳn tiết kiệm mặt bμo chế hiệnằn sản xuất, thời ian nên kinh

tế hơn; tránh đợc ẩm v nhiệt tác độn nên iữ ổn định dợc chất; viên tạo ra dễ rã và

ít bμo chế hiệnị thay đổi tính hòa tan Nhợc điểm của dập thẳn là độ bμo chế hiệnền cơ học của viênkhôn cao và chênh lệch h m lợn dợc chất lớn iữa các viên tron một lô mẻ sảnxuất

1.6 Một số nghiên cứu gần đây về b o chế v ảnh h μnh phần công thức μnh phần công thức ởng chất diện hoạt đến hấp thu Cefadroxil

 Sử dụng bột cùi dừa l m tá d μnh phần công thức ợc rã trong viên nén phân tán cefadroxil

Bột cùi dừa (Papaya pulp powder) l một sản phẩm tự nhiên Chako S đã n hiêncứu sử dụn nó l m tá dợc rã tron côn thức viên nén phân tán cefadroxil, so sánhvới 2 tá dợc rã khác l tinh bμo chế hiệnột bμo chế hiệniến tính v tinh bμo chế hiệnột hồ hóa 9 côn thức bμo chế hiện o chế đ-

ợc thiết lập, tron đó sử dụn 3 loại tá dợc rã trên với h m lợn lần lợt l 8%, 10%

v 12% Các th nh phần khác tron côn thức bμo chế hiệnao ồm: hồ tinh bμo chế hiệnột (tá dợc dính),cellulose vi tinh thể (tá dợc độn), ma nesi carbμo chế hiệnonat v talc (tá dợc trơn) Tạo hạtbμo chế hiệnằn phơn pháp xát hạt ớt, sau đó dập viên có độ cứn 3 - 5 kP Viên nén của tất cả

các mẫu đợc đánh iá in vitro ồm: độ cứn , độ bμo chế hiệnở, độ hòa tan, độ rã, chênh lệch

khối lợn , độ phân tán đồn đều v so sánh kết quả Viên bμo chế hiệnào chế theo côn thứcchứa 12% bμo chế hiệnột cùi dừa có kết quả hòa tan v rã tốt nằm tron iới hạn dợc điển choviên phân tán N hiên cứu về độ ổn định cũn đợc tiến h nh trên tất cả các mẫu ở

điều kiện bμo chế hiệnảo quản 40oC tron 6 thán , sau đó so sánh với các mẫu tơn ứn ở nhiệt

độ phòn Kết quả tất cả các mẫu ổn định ở nhiệt độ phòn nhn bμo chế hiệnị phân hủy nhẹ ở

40C Điều n y là chấp nhận đợc Nh vậy bμo chế hiệnột cùi dừa l n uyên liệu thiên nhiên cókhả năn ứn dụn l m tá dợc rã tron dợc phẩm [22].

 Thiết kế công thức v đánh giá viên nén phân tán cefadroxil μnh phần công thức

S T Bha awati v cộn sự đã n hiên cứu côn thức bμo chế hiện o chế viên nén cefadroxilvới các tá dợc rã khác nhau nh: cellulose bμo chế hiệniến tính, crospovidone v tinh bμo chế hiệnột bμo chế hiệniếntính, nhằm mục đích tăn hòa tan v sinh khả dụn của chế phẩm Kết quả n hiêncứu cho thấy, tron số 3 loại tá dợc rã, viên chứa CCS có đặc tính rã v hòa tan tốtnhất Các mẫu viên đợc phân tích độn học, kết quả chỉ ra tất cả nhữn mẫu n ytuân theo mô hình độn học iải phón bμo chế hiệnậc 1 với mẫu CF1 có hệ số tơn quan l0,9981 So sánh thử n hiệm hòa tan với chế phẩm trên thị trờn cho kết quả: chếphẩm đan lu h nh có phần trăm iải phón thuốc 93,72% (R2 = 0,9941) sau 15phút tron khi CF1 có tỷ lệ iải phón 100,08% CF1 cũn đợc đa v o n hiên cứu

độ ổn định v đợc chứn tỏ ổn định tron 4 tuần ở nhiệt độ 45oC do khôn có dự

thay đổi đán kể n o tron thời ian rã v mô hình iải phón thuốc in vitro[14].

 Ảnh hởng của chất diện hoạt lên sự hấp thu ở ruột của cefadroxil

Carmona-Ibμo chế hiệnanez G v cộn sự đã n hiên cứu ảnh hởn của chất diện hoạt natritaurocholat có tron acid mật tự nhiên lên sự hấp thu ở ruột kết v tá tr n củacefadroxil Thử n hiệm đợc tiến h nh trên ruột chuột, v so sánh với ảnh hởn củanatri lauryl sulfat-chất diện hoạt anion tổn hợp đợc sử dụn rộn rãi nhất

Trớc đây, độ ổn định, tơn thích v đặc tính hòa tan micel của taurocholat đợc

đánh iá để tính đún khi cần kết quả hòa tan Hằn số tỷ lệ hấp thu thụ độn (kf, 1) đợc xác định trên ruột kết khi có mặt natri lauryl sulfat cao hơn khoản 7 lần sovới khi chỉ có một mình cefadroxil, nhn chỉ ấp khoản 2 lần khi có mặttaurocholat ở nồn độ tơn tự Do vậy, chất diện hoạt tự nhiên có thể l m tăn tínhphân cực của m n hấp thu tại ruột kết ít hơn natri lauryl sulfat khoản 3,5 lần

h-ảnh hởn của taurocholat lên sự hấp thu tại tá tr n của cefadroxil l tổn hợp củaqua trình hấp thu thụ độn đơn lẻ v đồn vận chuyển nhờ chất man , có thể đợctóm lợc nh sau: (1) Khi nồn độ cefadroxil cánh xa so với nồn độ bμo chế hiệnão hòa chấtman (0.1 m /ml), kf iảm nhẹ khi tăn nồn độ chất diện hoạt tự nhiên (từ 3 đến2,3 lần h-1) (2) Khi nồn độ khán sinh cao hơn nồn độ bμo chế hiệnão hòa chất man (10

m /ml), kf tăn nhẹ khi tăn nồn độ taurocholat (từ 0,8 đến 1,2 lần h-1) Nh vậy

ảnh hởn của taurocholat nh một chất ức chế khôn cạnh tranh lên hoạt độn vậnchuyển cefadroxil l nhỏ hơn rất nhiều so với natri lauryl sulfat Việc tăn hấp thuthụ độn có liên quan đến chất diện hoạt tự nhiên cũn nhỏ hơn rất nhiều Thực tếtaurocholat khôn đón vai trò một chất l m thay đổi đán kể hấp thu cefadroxil, ítnhất l ở tá tr n - vị trí hấp thu chính của khán sinh [21]

Phần 2- Thực nghiệm v kết quả μnh phần công thức

2.1 Nguyên Vật liệu v ph μnh phần công thức ơng tiện nghiên cứu

2.1.1 Nguyên liệu, tá dợc

2.1.2 Phơng tiện nghiên cứu

 Hệ thốn thử độ hòa tan tự độn VANKEL VARIAN VK7010

 Máy thử độ rã ERWEKA ZT

 Máy thử độ m i mòn - độ bμo chế hiệnở PTF E 20 Pharmatest

 Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GWF

 Máy đo độ cứn ERWEKA TBH 200

 Máy dập viên tâm sai KORSCH

 Máy dập viên quay tròn MINI PRESS

 Máy xay bμo chế hiệnúa IKA LABORTECHNIK

 Máy nh o trộn h nh tinh SAVARIA

- Xử lý n uyên liệu: N hiền cefadroxil tron máy xay bμo chế hiệnúa, qua lới rây 0,5 mm thu

đợc n uyên liệu cefadroxil dạn bμo chế hiệnột mịn

- Pha tá dợc dính: Cân một lợn PVP xác định hòa tan v o một thể tích ethanoltuyệt đối, thu đợc dun dịch tá dợc dính có nồn độ xác định

- Trộn đều n uyên liệu cefadroxil đã n hiền với tá dợc rã tron , tá dợc độn theo

n uyên tắc trộn bμo chế hiệnột kép Nh o ẩm với lợn tá dợc dính vừa đủ rồi xát hạt qua rây1mm, sấy se 15 phút ở 50oC Sau khi sửa hạt qua rây 0,8 mm, tiếp tục sấy ở 50oCtron 3 tiến đến khi đạt độ ẩm 2% - 3%, sau đó trộn đều với tá dợc rã n o i v tádợc trơn rồi dập viên

Thay loại tá dợc v tỷ lệ dùn tron th nh phần viên nén B o chế các mẫu viêntheo các bμo chế hiệnớc nh trên rồi đánh iá một số chỉ tiêu chất lợn của viên

2.2.2 Phơng pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lợng viên nén

 Đánh giá độ cứng của viên

Độ cứn của viên đợc đánh iá theo 3 mức sau:

 Khôn : Viên khôn chịu nén (khôn dập đợc viên đạt độ cứn )

 Kém: Viên kém chịu nén (khó đạt độ cứn hoặc khó dập)

 Tốt: Viên chịu nén (viên dễ dập đạt độ cứn )

Viên đạt độ cứn l viên khi đo trên máy đo độ cứn có lực ây vỡ viên 7 – 9kP

 Đánh giá hình thức viên

Quan sát bμo chế hiệnề mặt viên v đánh iá hình thức viên theo 3 mức sau:

 Viên bμo chế hiệnón đẹp, khôn bμo chế hiệnị bμo chế hiệnon mặt

 Bề mặt viên thô ráp, khôn mịn m n bμo chế hiệnón đẹp

 Viên bμo chế hiệnị bμo chế hiệnon mặt

 Đánh giá độ đồng đều khối lợng viên

- Theo Dợc điển Việt Nam III, phụ lục 8.3 [4]

 Đánh gía độ bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanhở - độ m i mòn của viên μo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh

- Theo Dợc điển Mỹ (USP) 30 [48]

 Thử độ rã

- Theo Dợc điển Việt Nam III, phụ lục 8.6 [4]

 Điều kiện thử

- Thiết bμo chế hiệnị: máy thử độ rã ERWEKA ZT

- Môi trờn : nớc cất

- Nhiệt độ: 37 0,5± oC

 Tiến h nh μo chế vμ

- Đặt nhiệt độ của nớc tron bμo chế hiệnể l 37 ± 0,5oC, duy trì nhiệt độ đó tron suốt quátrình thử

- Cho 900 ml nớc cất v o cốc thử, để cho nhiệt độ tron cốc đạt ổn định 37 0,5± oC.

- Cho 6 viên v o 6 cốc thử, đậy đĩa chất dẻo v o từn ốn

- Nhún thiết bμo chế hiệnị v o môi trờn , vận h nh thiết bμo chế hiệnị đến khi quan sát thấy cả 6 viên rãhết

 Đánh giá

- Thời ian rã đợc xác định từ khi bμo chế hiệnắt đầu vận h nh thiết bμo chế hiệnị đến khi quan sát thấy cả

6 viên rã hết

 Thử độ hòa tan

- Theo Dợc điển Mỹ (USP) 30, chuyên luận viên nén cefadroxil [48].

 Điều kiện thử hòa tan

- Môi trờn : 900 ml nớc cất

- Thiết bμo chế hiệnị: Máy 2 (cánh khuấy)

- Cho 900ml nớc cất v o cốc thử, để cho nhiệt độ tron cốc đạt ổn định 37 0,5± oC

- Hệ thốn hòa tan tự độn thả 1 viên (đã cân khối lợn chính xác) v o mỗi cốc thử

v bμo chế hiệnắt đầu tính thời ian

- Đặt chế độ sao cho dịch hòa tan đợc hút ở các phút thứ 5, 10, 15, 20, 25, 30 ở mỗibμo chế hiệnình v chuyển v o cuvet tron bμo chế hiệnộ phận đo quan

- Từ kết quả độ hấp thụ của dun dịch, tính đợc khối lợn dợc chất iải phón tạimỗi thời điểm

 Tính kết quả

Phần trăm khối lợn dợc chất iải phón tại phút thứ i đợc tính theo côn thức:

% cefadroxil =

cefa t

c

t ti c

HL A

A

A A C

100 900 ) (

Tron đó: Cc: nồn độ dun dịch cefadroxil chuẩn (m /ml)

Ati : độ hấp thụ của dun dịch thử ở phút thứ i

Ac: độ hấp thụ của dun dịch chuẩn

At: độ hấp thụ của mẫu trắn

HLcefa: h m lợn cefadroxil tron mẫu viên nén (m )

2.2.3 Định lợng cefadroxil trong viên nén giải phóng nhanh

Theo dợc điển Mỹ (USP) 30 [48], chuyên luận viên nén cefadroxil: phơn phápsắc ký lỏn hiệu năn cao (HPLC)

 Chuẩn bμo chế vμị định lợng

 Dun dịch đệm pH 5,0: hòa tan 13,6 kali dihydrophosphat tron nớc

th nh 2000 ml dun dịch, đo pH v điều chỉnh bμo chế hiệnằn kali hydroxyd 10 N Lọc dundịch đệm pha đợc qua m n 0,45 μm Lắc siêu âm 15 phút để loại khí

 Pha độn : hỗn hợp đệm pH 5,0 v acetonitril (960 : 40)

 Cột sắc ký: cột Lichrosphere RP18 (4 mm  250 mm, 5 μm)

 Mẫu chuẩn: Hòa tan một lợn chính xác cefadroxil tron đệm pH 5,0 để thu

đợc dun dịch cefadroxil có nồn độ khoản 1000 μ cefadroxil/ ml Dun dịch phadùn tron n y

 Mẫu thử: cân v n hiền mịn 10 viên nén Cân chính xác lợn bμo chế hiệnột viên tơn

đơn khoản 200 m cefadroxil v o bμo chế hiệnình định mức 200 ml Pha loãn bμo chế hiệnằn đệm pH5,0 đến đủ thể tích Khuấy bμo chế hiệnằn máy tron 5 phút Ly tâm lấy dịch tron Dun dịchpha dùn tron n y

 Thể tích tiêm mẫu: 10 μl

 Tốc độ dòn : 1,5 ml/phút

 Sử dụn detector ở bμo chế hiệnớc són λ = 230 nm

2.2.4 Thiết kế thí nghiệm, tối u hóa công thức b o chế viên cefadroxil giải μnh phần công thức phóng nhanh

a Thiết kế thí nghiệm: sử dụn phần mềm MODDE 5.0 theo mô hình mặt hợp tử tại

tâm

bμo chế hiện Xử lý kết quả: dùn phần mềm INFORM 3.1 xử lý để tìm ra mối quan hệ iữa các

bμo chế hiệniến đầu v o (các bμo chế hiệniến định tính v định lợn của côn thức) v các bμo chế hiệniến đầu ra(phần trăm iải phón dợc chất tại các thời điểm) Dùn mặt đáp đánh iá ảnh hởncủa các bμo chế hiệniến đầu v o với các bμo chế hiệniến đầu ra Phần mềm INFORM đa ra côn thức tối ucho viên nén iải phón nhanh [6]

2.3 Kết quả thực nghiệm v nhận xét μnh phần công thức

2.3.1 Khảo sát tơng quan giữa độ hấp thụ v nồng độ dung dịch μnh phần công thức

Quét phổ UV-VIS của dun dịch cefadroxil 500 μ /ml tron nớc cất, dải són

200 - 500 nm Dựa trên phổ hấp thụ của dun dịch, chọn một bμo chế hiệnớc són vai để khảosát tơn quan iữa độ hấp thụ với nồn độ của dun dịch Bớc són đợc chọn l λ =

290 nm

Pha 6 dun dịch cefadroxil có nồn độ bμo chế hiệniến thiên từ 50 μ /ml đến 500 μ /ml Đo

độ hấp thụ của các dun dịch trên ở bμo chế hiệnớc són 290 nm Kết quả đợc trình bμo chế hiện y tronbμo chế hiệnản 3

Nồng độ dung dịch

Hình 1: Đồ thị bμo chế vμiểu diễn mối tơng quan giữa độ hấp thụ và nồng độ của dung dịch

cefadroxil trong nớc tại bμo chế vμớc sóng λ = 290 nm.

Nhận xét: Tron khoản nồn độ khảo sát có sự tơn quan tuyến tính iữa độ

hấp thụ và nồn độ của dun dịch cefadroxil tại bμo chế hiệnớc són khảo sát với hệ số xác

định R2 = 0,999 Điều n y cho phép dùn bμo chế hiệnớc són 290 nm để định luợncefadroxil iải phón từ viên nén v o môi trờn hòa tan bμo chế hiệnằn phơn pháp so sánhtron khoản nồn độ trên

2.3.2 Khảo sát sơ bộ để tìm loại v khoảng sử dụng của các tá d μnh phần công thức ợc trong công thức viên cefadroxil giải phóng nhanh

Côn thức bμo chế hiện o chế viên nén iải phón nhanh ồm dợc chất, tá dợc siêu rã vcác tá dợc viên nén bμo chế hiệnình thờn (độn, trơn, dính) Tùy v o điều kiện n hiên cứu mkhảo sát đợc tiến h nh trên một v i loại tá dợc nh sau:

 Tá dợc độn: ồm có Erapac, Comprecel v lactose Phối hợp từn đôi tá dợc

v o côn thức với tỷ lệ 1:1

 Tá dợc rã: sử dụn 2 loại tá dợc siêu rã: DST - tinh bμo chế hiệnột bμo chế hiệniến tính (SSG) v

Disolcel - cellulose bμo chế hiệniến tính (CCS) Lựa chọn loại v lợn TDSR phù hợp