ĐÁNH GIÁ MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ GFAP HUYẾT THANH VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG MỨC ĐỘ NẶNG VÀ TỬ VONG Ở BỆNH NHÂN CHẤN THƯƠNG SỌ NÃO NẶNG

ĐÁNH GIÁ MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ GFAP HUYẾT THANH VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG MỨC ĐỘ NẶNG VÀ TỬ VONG Ở BỆNH NHÂN CHẤN THƯƠNG SỌ NÃO NẶNG

ĐÁNH GIÁ MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ GFAP HUYẾT THANH

V ỚI MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG MỨC ĐỘ NẶNG VÀ TỬ VONG

Ở BỆNH NHÂN CHẤN THƯƠNG SỌ NÃO NẶNG

Nguy ễn Quang Huy 1

, Phan Duy Th ắng 1

, Nguy ễn Thanh Nga 1

Lê Đăng Mạnh 1 , Phạm Văn Công 1 , Nguyễn Chí Tâm 1

Nguyễn Thành Bắc 1 , Nguyễn Chí Tuệ 1 , Nguyễn Trung Kiên 1

TÓM T ẮT

Đặt vấn đề: Chấn thương sọ não (CTSN) là một trong những nguyên nhân

chính gây tàn phế và tử vong ở Việt Nam Hiện nay, hướng đi mới trong chẩn đoán, tiên lượng điều trị CTSN nặng là xét nghiệm nồng độ các dấu ấn sinh học (DASH)

đặc hiệu với các tế bào hệ thần kinh trung ương Đối tượng và phương pháp:

Nghiên cứu thuần tập, tiến cứu trên 39 bệnh nhân (BN) được chẩn đoán CTSN

nặng BN được điều trị theo 1 phác đồ chung, số liệu được thu thập vào bệnh án nghiên cứu Kết quả: Nồng độ GFAP huyết thanh ở các thời điểm T1, T2, T3, T4,

T5 tương quan với điểm GOS, hệ số tương quan lần lượt 0,339, 0,446, 0,468, -0,430, -0,458 có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Nồng độ GFAP huyết thanh thời điểm T2, T4, T5 có giá trị tiên lượng tử vong với AUC lần lượt 0,81; 0,82; 0,843

K ết luận: Nồng độ GFAP huyết thanh ở các thời điểm T1, T2, T3, T4, T5 tương quan nghịch với điểm GOS có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 AUC của nồng độ GFAP huyết thanh ở thời điểm T5 là 0,843 tiên lượng tử vong ở mức tốt nhất

* T ừ khoá: Chấn thương sọ não nặng; Dấu ấn sinh học GFAP

ASSESSMENT OF RELATIONSHIP BETWEEN SERUM GFAP CONCENTRATION WITH SEVERITY PROGNOSIS FACTORS AND DEATH IN SEVERE TRAUMATIC BRAIN INJURY PATIENTS Summary

Background: Traumatic brain injury (TBI) was one of the main reasons that

made disability and death in Vietnam Biomarker that was a specific substance for

the center neuron system was a new way to diagnose and prognosticate TBI patients

Subjects and methods: A prospective cohort study on 39 patients diagnosed as

severe TBI Patients were treated by a protocol, data were collected to record

Results: In T1, T2, T3, T4, and T5, serum GFAP concentration correlated with GOS, of which the correlation coefficients were 0.339, 0.446, 0.468, 0.430, -0.458, with statistical significance (p < 0.05) In T2, T4, and T5, serum GFAP

concentration had significant mortal prognosis with AUC 0.81; 0.82; 0.843

Conclusion: In T1, T2, T3, T4 and T5, serum GFAP concentration reversely correlated with GOS (statistical significance, p < 0.05) In T5, serum GFAP concentration had the most mortal prognosis with AUC 0.843

* Keywords: Severe traumatic brain injury; GFAP biomarker

ĐẶT VẤN ĐỀ

Chấn thương sọ não là một trong

những nguyên nhân chính gây tàn phế

và tử vong ở Việt Nam Tại Mỹ, theo

thống kê của Trung tâm Kiểm soát và

Phòng ngừa dịch bệnh, từ năm 2002 -

2006 trung bình hàng năm có 1,7 triệu

người bị CTSN, gây tử vong cho

52.000 người mỗi năm [1, 2]

Đánh giá chính xác mức độ tổn

thương sọ não nguyên phát và tổn

thương thứ phát sau CTSN nặng rất

quan trọng trong việc tiên lượng sớm

và chỉ định can thiệp Điều này cần

dựa trên nhiều yếu tố lâm sàng, cận

lâm sàng như tuổi, bệnh lý kết hợp, khi

điểm Glasgow khi vào viện, kích thước

đồng tử, phản xạ đồng tử với ánh sáng,

các chỉ số huyết động và hô hấp, tổn

thương trên hình ảnh chụp cắt lớp vi

tính (CLVT) sọ não; tuy nhiên, chụp

CLVT đôi khi không tương ứng với

lâm sàng, không thuận tiện dùng để

theo dõi thường xuyên và chi phí cao

Do đó, hướng đi mới trong chẩn đoán, tiên lượng điều trị CTSN nặng

hiện nay là xét nghiệm nồng độ DASH đặc hiệu với các tế bào hệ thần kinh trung ương Các DASH này có thể đo được từ chất lỏng sinh học dễ tiếp cận trong cơ thể (máu, dịch não tủy) Khi

tế bào não bị tổn thương, các DASH sẽ được giải phóng và đi vào các dịch cơ

thể Các nghiên cứu gần đây cho thấy,

một số DASH có khả năng phản ánh

mức độ nặng và tiến triển của tổn

thương não Vấn đề đặt ra là cần lựa

chọn một chất có giá trị tiên lượng cao trong các DASH đang được nghiên

cứu Vào tháng 2/2018, Cục Quản lý Thuốc, Dược phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt GFAP (Glial Fibrillary Acid Protein) là một trong hai DASH đầu tiên để tiên lượng BN CTSN [2] GFAP có giá trị tiên lượng tốt hơn DASH ở BN CTSN

Ở Việt Nam, chưa có công trình

nghiên cứu cụ thể về giá trị của GFAP

trong tiên lượng BN CTSN nặng Vì

vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu

này nh ằm: Đánh giá mối tương quan

gi ữa nồng độ GFAP huyết thanh với

m ột số yếu tố tiên lượng mức độ nặng

và t ử vong ở BN CTSN nặng

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN C ỨU

1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu 39 BN được chẩn đoán

CTSN nặng điều trị tại Khoa Hồi sức

Ngoại, Trung tâm Hồi sức Cấp cứu -

Chống độc, Bệnh viện Quân y 103 từ

tháng 1/2021 - 3/2022

* Tiêu chu ẩn chọn BN:

- BN ≥ 16 tuổi

- BN CTSN nặng (Điểm Glasgow

khi nhập viện ≤ 8)

- BN vào viện trong vòng 6 giờ sau

chấn thương

* Tiêu chu ẩn loại trừ:

- BN được chẩn đoán thiếu máu

hoặc chảy máu dưới nhện hoặc CTSN,

phẫu thuật sọ não trước đó 1 tháng

- BN tham gia hiến máu trong vòng

1 tuần cách thời điểm vào viện

- BN mắc bệnh lý thoái hóa thần

kinh như Alzheimer, Parkinson, rối loạn

tâm thần, teo não tuổi già trước đó

- BN CTSN trong bệnh cảnh đa

chấn thương

2 Ph ương pháp nghiên cứu

* Thi ết kế nghiên cứu: Nghiên cứu

thuần tập, tiến cứu

* Các m ốc thời gian nghiên cứu:

- T0: Thời điểm nhập Khoa Hồi sức Ngoại

- T1: Giờ thứ 6 sau khi vào viện

- T2: Giờ thứ 12 sau khi vào viện

- T3: Giờ thứ 24 sau khi vào viện

- T4: Giờ thứ 48 sau khi vào viện

- T5: Giờ thứ 72 sau khi vào viện

- T6: Ngày thứ 28 sau khi vào viện

* Các ch ỉ tiêu nghiên cứu:

- Tuổi: Khảo sát giá trị trung bình ±

độ lệch chuẩn

+ Phân chia theo các lứa tuổi: ≤ 20,

21 - 40, 41 - 60, > 60 tuổi

- Giới tính: Khảo sát tỷ lệ nam/nữ

- Điểm Glasgow

+ Khám và đánh giá điểm Glasgow

tại các thời điểm T0, T1, T2, T3, T4, T5

do bác sĩ Khoa Hồi sức Ngoại

+ Điểm Glasgow là tổng điểm 3 thành phần (Mắt, nói, vận động)

- Điểm GOS (Glasgow Outcome Scale) + Khám và đánh giá điểm GOS tại các thời điểm T6 do bác sĩ khoa hồi sức ngoại

Bảng 1: Thang điểm GOS

1 Tử vong

2 Tình trạng thực vật kéo dài BN không có biểu hiện chức năng vỏ não

rõ ràng

3 Tình trạng tàn tật nặng (còn ý thức nhưng tàn tật) BN phải phụ thuộc vào người khác để duy trì cuộc sống hàng ngày do tình trạng tàn phế

về tâm thần, thể chất hay cả hai

4 Tình trạng tàn tật mức độ vừa (tàn tật nhưng không phải phụ thuộc vào người khác) BN không phải phụ thuộc vào người khác trong các sinh hoạt hàng ngày Các loại tàn tật được thấy bao gồm: nói khó hay

thất ngôn ở các mức độ khác nhau, thất điều, liệt nửa người, suy giảm trí nhớ hay sa sút trí tuệ và các biến đổi nhân cách

5 Hồi phục tốt Các hoạt động trở lại bình thường mặc dù có thể còn

những khiếm khuyết thần kinh hay tâm thần nhẹ

+ Phân loại GOS 1 - 3 điểm: Tiên

lượng kém

GOS 4 - 5 điểm: Tiên lượng tốt

- Tử vong trong bệnh viện

- Xét nghiệm GFAP:

+ GFAP (Glial fibrillary acid protein)

là một loại protein có tính acid dạng

sợi, thuộc lớp III của các sợi trung gian

trong bộ khung tế bào hình sao thuộc

hệ thần kinh trung ương, có liên quan

mật thiết với các sợi trung gian lớp III

khác gồm vimentin, desmin và peripherin

Là một DASH đặc hiệu cho mô não,

GFAP không tìm thấy thường xuyên

trong tuần hoàn ngoại vi Tuy nhiên

GFAP được giải phóng vào máu sau

khi tế bào hình sao chết, nên có thể là

dấu ấn lý tưởng trong CTSN

+ GFAP là protein đơn phân có

trọng lượng phân tử là 52 kDa, giải phóng vào máu sau khi vượt qua hàng rào máu não do chấn thương, sau đó đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương từ ngày thứ 1 sau CTSN GFAP được tìm

thấy trong huyết thanh sớm hơn 1 giờ sau CTSN có thể giúp phân biệt rõ ràng BN không có tổn thương sọ não hay tổn thương mức độ nhẹ [3]

+ Mỗi thời điểm làm xét nghiệm,

lấy 2 mL máu tĩnh mạch của BN gửi

về Khoa Huyết học trong vòng 30 phút + Mẫu máu được ly tâm trong ống nghiệm 1.000 vòng/phút trong 15 phút

ở nhiệt độ 40C, sau đó tách lấy

huyết thanh

+ Huyết thanh nếu chưa được sử

dụng làm xét nghiệm ngay thì bảo

quản ở - 800

C trong tủ âm sâu Thời gian bảo quản các mẫu < 3 tháng

+ Mẫu huyết thanh dùng để xét

nghiệm sử dụng phương pháp ELISA

với bộ KIT của hãng MyBioSource,

sau đó sử dụng quang phổ kế chuẩn độ

vi thể để đọc kết quả Độ nhạy giới hạn

dưới của xét nghiệm là 9,38 pg/mL [4]

+ Bộ xét nghiệm GFAP KIT ELISA

của hãng MybioSource (San Diego,

California, USA)

+ Máy đọc kết quả ELISA GFAP tại Khoa Sinh lý bệnh, Học viện Quân y

* Các b ước nghiên cứu:

- BN CTSN đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu Những BN này được điều trị theo phác đồ hồi sức tích cực CTSN nặng của Khoa Hồi sức Ngoại,

Bệnh viện Quân y 103

- Xác định tuổi, giới tính, điểm Glasgow theo bệnh án

- Xét nghiệm nồng độ GFAP huyết thanh tại thời điểm T0, T1, T2, T3, T4, T5

- Xác định tử vong trong thời gian

nằm viện, đánh giá điểm GOS thời điểm T6

K ẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

1 Đặc điểm chung

Biểu đồ 7: Đặc điểm về tuổi của nhóm BN nghiên cứu

BN phần lớn là trẻ tuổi, trong đó lứa tuổi 21 - 40 chiếm tỷ lệ cao nhất (35,9%),

lứa tuổi ≤ 20 chiếm tỷ lệ thấp nhất (5,1%)

Bảng 2: Đặc điểm tuổi, giới tính, điểm Glasgow nhóm sống và tử vong

Nhóm BN

Số nam giới (n, %) 23 ( 85,2%) 9 (75%) 0,444 Điểm Glasgow T0 6,9 ± 1,1 5,7 ± 1,4 0,014

Không có sự khác biệt về tuổi, giới tính giữa nhóm sống và tử vong

Điểm Glasgow T0 nhóm sống cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm tử vong

Bảng 3: Mức độ hồi phục theo thang điểm GOS

Hồi phục kém

(GOS: 1 - 3)

51,3 %

Hồi phục tốt

48,7 %

Tại thời điểm T6, 35,9% BN phục hồi hoàn toàn (GOS: 5), 30,8% BN tử vong (GOS 1), các BN còn lại ở các mức độ hồi phục khác (GOS: 2 - 4) Nhóm BN

hồi phục tốt chiếm 48,7%, nhóm hồi phục kém chiếm 51,3%

2 M ối tương quan giữa nồng độ GFAP huyết thanh với một số yếu tố tiên

l ượng mức độ nặng và tử vong

Bảng 4: Tương quan giữa nồng độ GFAP huyết thanh với tuổi

Có mối tương quan thuận, mức độ vừa giữa nồng độ GFAP huyết thanh với

độ tuổi tại thời điểm T3, T4, T5 và tương quan chặt nhất tại T5 với r = 0,438;

p < 0,05

Bảng 5: Tương quan giữa nồng độ GFAP huyết thanh với điểm Glasgow

tương ứng tại các thời điểm

Nồng độ GFAP huyết thanh có mối tương quan nghịch, mức độ vừa với điểm Glasgow tương ứng tại các thời điểm T2, T3, T5 với hệ số tương quan cao nhất ở

thời điểm T3 là -0,445 với p < 0,05

Bảng 6: Mối tương quan giữa nồng độ GFAP huyết thanh với điểm GOS

Nồng độ GFAP huyết thanh có tương quan nghịch với điểm GOS ở hầu hết các thời điểm, trong đó thời điểm T3 có tương quan chặt nhất với r = - 0,468 với

p = 0,003

Bảng 7: Phân tích hồi quy một số yếu tố tiên lượng tử vong

Phân tích h ồi quy đơn biến Phân tích hồi quy đa biến Các ch ỉ số

GFAP T0 1,002

GFAP T1 1,004

> 0,05

GFAP T2 1,021 < 0,05 0,994 > 0,05 GFAP T3 1,023 > 0,05

GFAP T5 1,012

< 0,05

1,013

> 0,05

Biểu đồ 2: Giá trị tiên lượng tử vong của GFAP trên đường cong ROC

Bảng 8: Giá trị tiên lượng tử vong của GFAP thời điểm T2, T4, T5

Các ch ỉ số AUC Điểm cắt (pg/mL) Độ nhạy (%) Độ đặc hiệu (%)

Phân tích hồi quy đơn biến các yếu tố tiên lượng cho thấy nồng độ GFAP huyết thanh tại thời điểm T2, T4, T5 có giá trị tiên lượng tử vong Khi đưa vào mô hình phân tích hồi quy đa biến cho thấy nồng độ GFAP không có giá trị độc lập tiên lượng tử vong Khi sử dụng đồ thị ROC, kết quả diện tích dưới đường cong (AUC) của nồng độ GFAP huyết thanh ở thời điểm T5 là 0,843 cho khả năng tiên

lượng tử vong ở mức tốt nhất, điểm cắt 151,22 pg/mL tiên lượng tử vong với độ

nhạy 75% và độ đặc hiệu 96%

Độ đặc hiệu

GFAP tại các thời điểm

BÀN LU ẬN

1 Đặc điểm chung

BN CTSN nặng chủ yếu là nam

giới, trẻ tuổi đã được nhiều nghiên cứu

trước đây chỉ ra Theo Nguyễn Thanh

Hải nghiên cứu 188 BN tại Bệnh viện

Việt Đức (2004), có 12,5% BN CTSN

mức độ nặng, 75% BN trong độ tuổi

21 - 60, nam chiếm 77,1%, nữ giới

chiếm 22,9% [5] Nghiên cứu của

Nguyễn Viết Quang (2014) tại Bệnh

viện Trung ương Huế, 86,6% là nam

giới, nhiều hơn so với nữ giới [6]

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nam

giới chiếm 82%, đa số trong độ tuổi

lao động, tuổi trung bình 46,6 ± 19,4

Kết quả này phù hợp với các nghiên

cứu trên

Settervall nghiên cứu tỷ lệ tử vong

và điểm GCS ở 277 BN CTSN nhập

bệnh viện Đại Học Sau Paulo cấp cứu,

kết quả: Tỷ lệ tử vong 19,13%, điểm

GCS trung bình ở nhóm sống

13 ± 4,77 cao hơn có ý nghĩa thống kê

so với nhóm tử vong (3 ± 2,82) với

p < 0,001 [7] Kết quả này tương tự với

nghiên cứu của chúng tôi, nhóm sống

(6,9 ± 1,1) có điểm GCS cao hơn có ý

nghĩa thống kê so với nhóm tử vong

(5,7 ± 1,4) Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong

(30,8%) cao hơn so với nghiên cứu của

Settervall do điểm GCS lúc vào viện

trong nghiên cứu của chúng tôi đều ≤ 8

trong khi nghiên cứu của Settervall có

BN GCS > 8 điểm

Tỷ lệ hồi phục tốt sau 1 tháng trong nghiên cứu của chúng tôi theo thang điểm GOS là 48,7%, hồi phục kém là 51,3% Kết quả này tương tự như trong nghiên cứu của Jin Lei và CS, khi quan sát mức độ hồi phục sau 6 tháng thấy

tỷ lệ hồi phục tốt là 48% [8] Kết quả này cho thấy, tiên lượng sớm theo điểm GOS sau 1 tháng cũng có ý nghĩa tiên lượng kết quả điều trị xa

2 M ối tương quan giữa nồng độ GFAP huy ết thanh với một số yếu tố tiên l ượng mức độ nặng và tử vong

Khi phân tích mối tương quan giữa

nồng độ GFAP huyết thanh với tuổi

của BN chúng tôi không thấy mối

tương quan giữa chúng ở các thời điểm

T0, T1, T2 trong khi đó có mối tương quan thuận mức độ vừa với tuổi ở thời điểm T3, T4, T5 Jae Yoon Lee nghiên

cứu mối tương quan của nồng độ GFAP huyết thanh thời điểm nhập viện

của 45 BN CTSN thấy r = 0,129 với p

> 0,05 [9] Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của chúng tôi ở các thời điểm trong ngày đầu; tuy nhiên, các

thời điểm sau có mối tương quan vừa Chúng tôi thấy nồng độ GFAP

tương quan nghịch, vừa với điểm Glasgow tương ứng tại các thời điểm

T2, T3, T5 với r lần lượt -0,351, -0,445, -348, có ý nghĩa thống kê p < 0,05

Tatli nghiên cứu giá trị tiên lượng của

GFAP trên 101 BN xuất huyết dưới

nhện thấy rằng nồng độ GFAP huyết

thanh tương quan nghịch mức độ vừa

(r = -0,46) với điểm Glasgow p < 0,001,

trong khi đó, nồng độ GFAP dịch não

tuỷ tương quan không có ý nghĩa thống

kê với p = 0,06 Tác giả cũng thấy

nồng độ GFAP huyết thanh tương quan

nghịch, yếu (r = -0,28) với điểm GOS

có ý nghĩa thống kê (p = 0,02) [10] Có

sự khác biệt này là do Tatli chỉ lựa

chọn BN xuất huyết dưới nhện và xét

nghiệm GFAP tại thời điểm vào viện

trong khi chúng tôi chọn BN CTSN

nặng và xét nghiệm GFAP tại 6 thời

điểm Hơn nữa, ở thời điểm T0, T1 có

thể BN chịu ảnh hưởng của thuốc an

thần, giãn cơ, giảm đau hoặc có tác

dụng của rượu nên điểm Glasgow

tương quan không có ý nghĩa với nồng

độ GFAP huyết thanh

So sánh nồng độ GFAP giữa các

thời điểm và giữa các nhóm, Jin Lei

cho thấy nồng độ GFAP giảm dần từ

thời điểm T0 (1924 ng/mL) đến thời

điểm T3 (0,751 ng/mL), sau đó tăng

vào thời điểm T4 (1006 ng/mL) và

giảm ở thời điểm T5 (649 ng/mL), sự

khác biệt giữa các thời điểm có ý nghĩa

thống kê và cao hơn có ý nghĩa so với

nhóm chứng Nồng độ GFAP ở nhóm

tử vong cao hơn có ý nghĩa thống kê so

với nhóm sống (p < 0,05) đồng thời

nồng độ GFAP nhóm tiên lượng tốt

(GOS 4-5) thấp hơn có ý nghĩa thống

kê so với nhóm tiên lượng kém (GOS

1 - 3) với p < 0,05 GFAP có giá trị cut-off 1.690 ng/mL với AUC 0,761 độ

nhạy 84,6% và độ đặc hiệu 69,2%

Nồng độ GFAP cũng có giá trị tốt tiên

lượng kết cục kém (GOS 1 - 3) với điểm cut-off 1.559 có AUC 0,823; độ

nhạy 85,3% và độ đặc hiệu 77,4% [8]

Kết quả này tương tự với nghiên cứu

của chúng tôi, nồng độ GFAP tương quan nghịch với điểm GOS tại các thời điểm với p < 0,05 ngoại trừ T0 (p > 0,05) Đặc biệt, thời điểm T3 có tương quan nghịch nhất với r = -0,468, p < 0,05 Jae Yoon Lee thấy rằng nồng độ GFAP huyết thanh thời điểm nhập viện

có ý nghĩa tiên lượng kết cục xấu (GOS 1 - 3) BN CTSN với AUC 0,99, điểm cut-off 18 ng/mL có độ nhạy 92% và độ đặc hiệu 93% [9] Trong khi đó, Kedziora nghiên cứu các DASH đánh giá kết cục thần kinh trên

55 BN xuất huyết dưới nhện cho thấy

nồng độ GFAP thời điểm vào viện và 5 ngày tiếp theo không liên quan với điểm GOS [11] Sự khác biệt này do

BN trong nghiên cứu của Kedziora được chẩn đoán xuất huyết dưới nhện

do phình mạch, có cơ chế bệnh sinh khác với CTSN nặng

Jin Lei nghiên cứu giá trị tiên lượng

nồng độ GFAP huyết thanh ở 67 BN CTSN nặng, tác giả thấy rằng đường cong ROC xác định tiên lượng tử vong