Bài giảng sử dụng kháng đông ở bệnh nhân cao tuổi rung nhĩ

Đặc điểm lâm sàng và nhu cầu kháng đông của bệnh nhân cao tuổi rung nhĩ Các chiến lược điều trị kháng đông máu được cá thể hóa cho bệnh nhân cao tuổi rung nhĩ NỘI DUNG Hiệu quả và độ an

SỬ DỤNG KHÁNG ĐÔNG

Ở BỆNH NHÂN CAO TUỔI RUNG NHĨ

EM-VN-101382This presentation is financial supported by Boehringer Ingelheim

HỘI NGHỊ LÃO KHOA 09-11.04.2021

TS.BS.Thân Hà Ngọc Thể

Bộ môn Lão Khoa – ĐHYD TPHCM Khoa Lão-CSGN – BV ĐHYD TPHCM

Đặc điểm lâm sàng và nhu cầu kháng đông của bệnh nhân cao tuổi rung nhĩ

Các chiến lược điều trị kháng đông máu được

cá thể hóa cho bệnh nhân cao tuổi rung nhĩ

NỘI DUNG

Hiệu quả và độ an toàn của dabigatran ở bệnh nhân cao tuổi

Đặc điểm lâm sàng và nhu cầu kháng đông của bệnh nhân lớn tuổi rung nhĩ

Các chiến lược điều trị kháng đông máu được

cá nhân hóa cho bệnh nhân lớn tuổi rung nhĩ

THE FACT 1

Hiệu quả và độ an toàn của dabigatran ở bệnh nhân lớn tuổi

Bệnh nhân cao tuổi bị rung nhĩ

có nguy cơ bị đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống cao hơn

Olesen JB, et al Chest 2012 Jan;141(1):147-53

0,23

2,05

3,99

00,511,522,533,544,5

Đối tượng tại 4 bệnh viện ở Pháp từ năm 2000 đến 2010: 6.438 bệnh nhân được chẩn đoán NVAF Tỷ lệ đột quỵ / biến cố huyết khối tắc mạch được tính toán dựa trên các nhóm tuổi (tức là tuổi 65, 65-74 và ≥75 tuổi) Các yếu tố nguy cơ độc lập của đột quỵ và thuyên tắc huyết khối đã được nghiên cứu trong các mô hình hồi quy Cox đơn biến

và đa biến điểm huyết áp, tuổi ≥75, tiểu đường, đột quỵ trước đó)

Khi tuổi càng cao, nguy cơ đột quỵ / thuyên tắc huyết khối ở bệnh nhân rung nhĩ càng tăng

35% NCT ≥ 80t không được đt kháng đông

Các chiến lược điều trị kháng đông máu được

cá nhân hóa cho bệnh nhân lớn tuổi rung nhĩ

THE FACT 2

Hiệu quả và độ an toàn của dabigatran ở bệnh nhân lớn tuổi

35% NCT ≥ 80t không được đt kháng đông

Các chiến lược điều trị kháng đông máu được

cá nhân hóa cho bệnh nhân lớn tuổi rung nhĩ

THÁCH THỨC

Hiệu quả và độ an toàn của dabigatran ở bệnh nhân lớn tuổi

CÁC THÁCH THỨC/ KHÓ KHĂN KHI DÙNG THUỐC KHÁNG ĐÔNG/ NCT

8

ĐA BỆNH & ĐA THUỐC

(Comorbidities and Polypharmacy)

Nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân rung nhĩ tăng lên theo tuổi

Olesen JB, et al Chest 2012 Jan;141(1):147-53

0,39

1,34

1,98

00,511,522,5

CHADS2 score =0 CHADS2 score =0 CHADS2 score =1

6.438 bệnh nhân được chẩn đoán NVAF Tỷ lệ đột quỵ / biến cố huyết khối tắc mạch được tính toán dựa trên các nhóm tuổi (tức là tuổi 65, 65-74 và ≥75 tuổi) Các yếu tố nguy cơ độc lập của đột quỵ và thuyên tắc huyết khối được nghiên cứu trong các mô hình hồi quy Cox đơn biến và

đa biến Khi tuổi tác tăng lên, nguy cơ xuất hiện các biến cố chảy máu cũng tăng lên.

Các vấn đề an toàn cần được xem xét trong điều trị kháng đông

cho bệnh nhân cao tuổi bị rung nhĩ

Hiệu quả, giảm nguy

cơ chảy máu Giảm tổn thương thận Giảm tương tác thuốc

W, warfarin

1 Connolly et al N Engl J Med 2009; 2 Fox et al Eur Heart J 2011; 3 Granger et al N Engl J Med 2011;

4 Giugliano et al N Engl J Med 2013

Bốn nghiên cứu quan trọng gồm 71.000 bệnh nhân so sánh giữa NOACs với Warfarin

trong phòng ngừa đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ không do van tim

0200040006000800010000

DabigatranRE-LY®1

20 mg 15 mg W

OD OD

RivaroxabanROCKET AF2

5 mg 2.5 mg W BID BID

ApixabanARISTOTLE3

60 mg 30 mg 30 mg 15 mg W

OD OD OD OD

EdoxabanENGAGE AF-TIMI 484

RE-LY n=18,113

Rivaroxaban ROCKET-AF n=14,264

Edoxaban ENGAGE-AF n=21,105

Apixaban ARISTOTLE n=18,201

No head-to-head RCT comparison ICH intracranial haemorrhage; SE, systemic embolism

1 Connolly et al N Engl J Med 2014; 2 Granger et al N Engl J Med 2011; 3 Patel et al N Engl J Med 2011; 4 Giugliano et al N Engl J Med 2013;

5 Dabigatran ® : EU SPC, 2016; 6 Lopes et al Lancet 2012; 7 Connolly et al N Engl J Med 2010; 8 Graham et al Circulation 2015Hiệu quả và an toàn từ 4 nghiên cứu bản lề của NOACs

trong phòng ngừa đột quỵ trên BN rung nhĩ

July 2015

Dữ liệu nào về hiệu quả và an toàn

của liều khuyến cáo dabigatran

cho bệnh nhân ≥ 75 tuổi?

*Pre-specified analysis of patients aged ≥75 years;5 † RRRs should be interpreted with caution for ICH;

age–treatment interaction seen for major bleeding and GI bleeding

1 Connolly SJ et al N Engl J Med 2014; 2 Connolly SJ et al N Engl J Med 2010; 3 Eikelboom JW et al Circulation 2011;

4 BI, data on file; 5 RE-LY® trial protocol

Trong nghiên cứu RE-LY, hiệu quả ưu thế của dabigatran 110 mg BID trên đột quỵ/thuyên tắc hệ thống và ICH so với warfarin ở bệnh nhân ≥75 tuổi nhất quán với dân số chung

Dabigatran

110 mg và warfarin (≥75 tuổi)3,4*†

*P value for interaction

D110 = dabigatran 110 mg twice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RR = relative risk

Eikelboom JW et al Circulation 2011;123:2362–72

Nguy cơ xuất huyết nặng thấp hơn ở cả hai liều dùng dabigatran đối với người ≤ 75 tuổi và tương đương ở người ≥ 75 tuổi so với warfarin

16

Annual rate (%) D110 vs warfarin D150 vs warfarin

D110 D150 Warfarin (95% CI) RR value* P (95% CI) RR value* P

<75 yrs 1.89 2.12 3.04 (0.50–0.77) 0.62

<0.001

0.70 (0.57–0.86)

<0.001

≥75 yrs 4.43 5.10 4.37 (0.83–1.23) 1.01 (0.98–1.42) 1.18

P value for interaction

1 Healey JS et al Poster presented at ACC 2010

Dabigatran 110 mg BID tương đương warfarin trên tiêu chí chảy máu nặng

ở bệnh nhân ≥75 tuổi với các chức năng thận khác nhau

Chảy máu nặng ở bệnh nhân ≥75 tuổi

HR

Ưu thế warfarin

Ưu thế dabigatran

<75 yrs

>85 yrs

75-79 yrs80-84 yrs

<75 yrs

0.93 1.08

0.30

0.22 0.51

0.52 1.23

0.13

0.667

Tác dụng của dabigatran 110 mg BID đối với kết cục đột quỵ và

chảy máu nội sọ là nhất quán ở tất cả các nhóm tuổi so với VKA

19Eikelboom JW, et al Circulation 2011 May 31;123(21):2363-72

So với warfarin, dabigatran 110mg có hiệu quả phòng ngừa đột quỵ tương

đương và giảm 63% nguy cơ xuất huyết nội sọ ở BN ≥75 tuổi

Nghiên cứu RE-LY: bệnh nhân ≥75 tuổi (n = 7258)

HR：0.88 95%CI：0.66–1.17

HR：0.37 95%CI：0.21–0.64

63 %

Các vấn đề an toàn cần được xem xét trong điều trị kháng đông

cho bệnh nhân cao tuổi bị rung nhĩ

Hiệu quả, giảm nguy cơ chảy máu

Giảm tổn thương thận

Giảm tương tác thuốc

*Data on proportion of patients with CrCl >50 mL/min not reported in ENGAGE

In ARISTOTLE, patients were enrolled with CrCl >25 mL/min; in the other three trials the minimum CrCl was ≥30 mL/min; Nielsen et al Clin Res Cardiol 2015

Hijazi Z, et al Circulation 2014 Mar 4;129(9):961-70.

So với warfarin được kiểm soát tốt, dabigatran 110mg có hiệu quả tương đương và

giảm 60% nguy cơ xuất huyết nội sọ ở bệnh nhân suy thận trung bình.

RE-LY subgroup theo chức năng thận Dabigatran 110mg BID vs Warfarin

2

Favor warfarin Favor dabigatran

↓60%

↓71%

↓87%

*Includes patients with CrCl <50; Error bars = 95% confidence intervals * TTHT: thuyên tắc hệ thống

1 Connolly et al N Engl J Med 2009; 2 Hijazi et al Circulation 2014; Error bars = 95% confidence intervals; 2 Fox et al Eur Heart J 2011

So sánh giữa NOAC và warfarin trên biến cố đột quỵ/TTHT

RE-LY®: Dabigatran 110 mg*1,2

HR 0.56 (0.37–0.85)

HR 0.85 (0.59–1.24)

Dân số bệnh nhân suy thận trong các nghiên cứu ngẫu nhiên chứng minh không có sự

khác biệt so với dân số chung và nhất quán với kết quả nghiên cứu mang lại.

Kết quả nghiên cứu RELY

 Dabigatran 150 mg BID thấp hơn warfarin về tỷ lệ đột quỵ và thuyên tắc hệ thống.

 Dabigatran 110 mg BID tương đương warfarin về tỷ lệ đột quỵ và thuyên tắc hệ thống

Kết quả nghiên cứu ROCKET AF

 Rivaroxaban tương đương với warfarin về tỷ lệ đột quỵ và thuyên tắc hệ thống.

*Includes patients with CrCl <50; Error bars = 95% confidence intervals * TTHT: thuyên tắc hệ thống

1 Connolly et al N Engl J Med 2009; 2 Hijazi et al Circulation 2014; Error bars = 95% confidence intervals; 2 Fox et al Eur Heart J 2011

So sánh giữa NOAC và warfarin trên biến cố chảy máu nặng

HR 0.99 (0.77–1.28)

Dân số bệnh nhân suy thận trong các nghiên cứu ngẫu nhiên chứng minh không có sự

khác biệt so với dân số chung và nhất quán với kết quả nghiên cứu mang lại.

Kết quả nghiên cứu RELY

Kết quả nghiên cứu ROCKET AF

 Rivaroxaban không có sự khác biệt về tỷ lệ chảy máu nặng so với warfarin.

27Böhm M, et al J Am Coll Cardiol 2015 Jun 16;65(23):2481-93.

So với warfarin, cả 2 liều dabigatran làm chậm suy giảm chức năng thận

P=0.0002 P=0.0009

Dabigatran có liên quan đến nguy cơ tác dụng phụ trên thận thấp hơn warfarin

Yao, X et al J Am Coll Cardiol 2017;70(21):2621–32

Dabigatran có tỷ lệ giảm eGFR ≥30% và tỷ lệ tổn thương thận cấp tính thấp hơn có ý nghĩa

thống kê so với warfarin

Ở bệnh nhân rung nhĩ châu Á, bất kể chức năng thận cơ bản của bệnh nhân như

thế nào, dabigatran có liên quan tỷ lệ suy thận cấp ít hơn warfarin

Nghiên cứu thuần tập hồi cứu

Không có tiền sử CKD Có tiền sử mắc bệnh CKD

Dabigatranwarfarin

J Am Coll Cardiol 2016 Nov 29;68(21):2272-2283

AKI: acute kidney injury = suy thận cấp

Các vấn đề an toàn cần được xem xét trong điều trị kháng đông

cho bệnh nhân cao tuổi bị rung nhĩ

Giảm nguy cơ chảy máu

Giảm tổn thương thận

Giảm tương tác thuốc

31Hisaka A, et al Drug Metab Pharmacokinet 2010;25(1):48-61.

Hệ thống enzym CYP450 là một phần quan trọng

của các tương tác dược động học

1.Boehringer Ingelheim Dabigatran: summary of product characteristics

2.Bayer Pharma AG Rivaroxaban: summary of product characteristics

3.Bristol-Myers Squibb Apixaban: summary of product characteristics

4.Harrison’s Princiles of internal medicine; 16th edition; 2004

Dabigatran: NOAC không được chuyển hóa bởi CYP450,

khả năng tương tác thuốc thấp

Dabigatran 1 Rivaroxaban 2 Apixaban 3

Hoạt chất Không được chuyển hóa bởi CYP450

Cơ chất enzyme CYP phổ biến trong tim mạch 4

Thuốc điều trị tăng huyết

NOAC：Thuốc kháng đông đường uống mới

In the USA, the licensed doses for Dabigatran are: Dabigatran 150 mg BID and Dabigatran 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism

in adult patients with nonvalvular AF

1 Graham DJ et al Circulation 2015; 2 Villines TC et al Thromb Haemost 2015; 3 Seeger JD et al Poster at AHA 2015;

4 Larsen TB et al Am J Med 2014a; 5 Larsen TB et al Am J Med 2014b; 6 Lauffenburger JC et al J Am Heart Assoc 2015

Thực hành lâm sàng với dân số >250 000 bệnh nhân

đã xác nhận lại tính hiệu quả và an toàn của dabigatran

Clinical practice (n>250 000 patients)

FDA Medicare study

(n>134000)1

2 US insurance databases(n>44000)3

US Dept of Defense database (n>25000)2

Danish observational studies(n>21000)4,5

US insurance database(n>64000)6

RE-LY®

(n>18 000)

In the USA, the licensed doses for Dabigatran are: 150 mg BID and 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients

with NVAF *84% of patients were on dabigatran 150 mg BID

1 Connolly et al N Engl J Med 2009; 2 Connolly et al N Engl J Med 2010; 3 Connolly et al N Engl J Med 2014; 4 Dabigatran®: EU SPC 2016;

5 Graham et al Circulation 2015

Phân tích độc lập từ FDA vào năm 2015 với hơn 134 000 bệnh nhân

nhất quán với những kết quả từ nghiên cứu RE-LY ®

TỬ VONG ĐỘT QUỴ

THIẾU MÁU ICH CHẢY MÁU NẶNG

XUẤT HUYẾT TIÊU

HR: 0.80 P=0.02 HR: 0.34P<0.001 HR: 0.97P=0.50 HR: 1.28P<0.001 HR: 0.92P=0.29 HR: 0.86P=0.006

5 4 3 2 1 0

HR: 0.76 P=0.04 RR: 0.41P<0.001 RR: 0.94P=0.41 RR: 1.48P=0.001 RR: 1.27P=0.12 RR: 0.88P=0.051

FDA ANALYSIS5

Warfarin D150 & D75 BID combined*

Real-world data on Medicare patients

RE-LY®1–4

Warfarin D150 BID

Jan 2016

*Dabigatran 75 mg BID and 150 mg BID not approved in patients with AF aged ≥80 years in the EU;4 1 Eikelboom JW et

al Circulation 2011; 2 BI, data on file; 3 Graham DJ et al Circulation 2014; 4 Dabigatran®: EU SPC, January 2015

Kết quả của nghiên cứu lâm sàng của dabigatran

trên bệnh nhân ≥75 tuổi do FDA tiến hành

Ischaemic stroke

GI bleeding

ICH

All cause mortality

RE-LY®, dabigatran 150 mg BID,aged ≥75 years1,2*

Medicare, dabigatran 150 mg & 75 mg BID,men aged 75–84 years3

Medicare, dabigatran 150 mg & 75 mg BID,women aged 75–84 years3

Một nghiên cứu thực tế so sánh trực tiếp NOAC cũng chứng minh rằng

nguy cơ chảy máu nặng với dabigatran thấp hơn so với các OACs khác

Chỉ có liều lượng tiêu chuẩn của NOAC được so sánh trong nghiên cứu này * Xác suất điều trị ngược có trọng số được biểu thị bằng tỷ lệ điều trị trung bình của dân số trên 100 năm HR đã hiệu chỉnh (95% CI), các giá trị được in đậm chỉ ra sựkhác biệt thống kê Hạn chế: Phân tích ITT; hạn chế các biến có thể điều chỉnh; theo dõi hạn chế; bệnh nhân bao gồm những người có thể đã sử dụng apixaban trước đó

0 1 2 3 4 5 6

Adjusted HR compared to warfarin (95% CI)

Larsen et al BMJ 2016;353:i3189

Weighted event rate (1 year follow-up)*

Methodology criteria for analyses included are: new-user design; adjusted comparisons available, e.g propensity score matching; hazard ratio for ICH available;

adequate sample size of ≥3000 patients; and analyses published from 2014 to October 2020 Other limitations may apply *HR and 95% CI based on inverse of

published data;†US licensed doses dabigatran 150 mg/75 mg BID (D150/75) D110, dabigatran 110 mg BID; R20/15, rivaroxaban 20 mg/15 mg OD References are provided in slide notes

Các phân tích trong thế giới thực cho thấy dabigatran làm giảm nguy cơ xuất huyết nội sọ so với rivaroxaban

38

HR (95% CI) 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

Favours dabigatran Favours rivaroxaban

Blin 2019 (D150 vs R20), n=16 580Blin 2019 (D110 vs R15), n=15 278

Lee 2019, n=53 710Rutherford 2020, n=20 504

Various sponsors/sourcesGlobal sites and populationsComprehensive timeframe

ESC AF Guideline 2020: liều chuẩn, liều thấp và liều giảm”

European Heart Journal (2020) 00, 1125Chức năng thận KHÔNG phải là một tiêu chí cho giảm liều dabigatran

Khi giảm liều các NOAC không hợp lý trong thực hành lâm sàng có thể tăng nguy cơ đột quỵ/xuất huyết, và tử vong, nhưng không giảm nguy cơ chảy máu

Do đó NOAC nên được tối ưu dựa trên tính hiệu quả và an toàn trên từng nhóm bệnh nhân khác nhau theo bảng.

Liều tiêu chuẩn

Sử dụng NOAC liều thấp hơn không phù hợp

có thể khiến bệnh nhân gặp rủi ro

OR (95%,Cl) Đột quỵ do thiếu máu

cục bộ / thuyên tắc

hệ thống

0.89 (0.77–1.03) 0.89 (0.69–1.16) 1.19 (0.95–1.49)

1 Nielsen et al BMJ 2017;356:j510; 2 Connolly et al NEJM 2010;363:1875; 3 Connolly et al NEJM 2014;371:1464

Giảm liều rivaroxaban và apixaban có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong so với warfarin ở Đan Mạch

Dabigatran 110 mg BD (n = 8875)Rivaroxaban 15 mg 1 liều (n = 3476)

Favor NOAC

OR (95%,Cl)

Favor VKA

Apixaban 2,5 mg BID/ (n = 4400)

Danish National Register, n = 55644

OR (đã điều chỉnh) (KTC 95%)

Đột quỵ do thiếu máu

cục bộ / thuyên tắc hệ

thống

1.06 (0.76–1.48) 1.27 (0.92–1.75) 1.16 (0.81–1.67)

1.29 (1.14–1.47) 1.27 (1.12–1.45)

1.25 (1.01–1.55) 0.68 (0.52–0.90)

0.86 (0.52–1.42) 0.44 (0.23–0.82)

No inter-NOAC comparisons can be made Bold values indicate that the 95% CI does not cross 1 Analysis of a prospective cohort of patients with AF from two UK general practice

registries; 70 585 patients were on warfarin ICH, intracranial hemorrhage; SE, systemic embolism

1 Vinogradova et al BMJ 2018;362:k2505; 2 Connolly et al NEJM 2010;363:1875; 3 Connolly et al NEJM 2014;371:1464

Giảm liều rivaroxaban và apixaban có liên quan đến

tăng tỷ lệ tử vong so với warfarin ở Anh 1

Dabigatran <300 mg/ d (n = 2922)Rivaroxaban <20 mg/d (n = 3079)

Favor NОAC

OR (95% Cl)

Favor VKA

Apixaban <10 mg (n = 3733)

Nghiên cứu đoàn hệ nhãn mở tiến cứu, n = 156005