Nghiên cứu các yếu tố antithrombin III, protein C, protein S và rối loạn lipid máu ở bệnh nhân nhồi máu não

Nghiên cứu các yếu tố antithrombin III, protein C, protein S và rối loạn lipid máu ở bệnh nhân nhồi máu não

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀ THỊ ANH

NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ANTITHROMBIN III, PROTEIN C, PROTEIN S VÀ RỐI LOẠN LIPID MÁU Ở BỆNH NHÂN

NHỒI MÁU NÃO

Chuyên ngành : HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU

Mã số : 3.01.16

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2006

Phản biện 1: PGS TS Nguyễn Ngọc Minh

Phản biện 2: PGS TS Nguyễn Anh Trí

Phản biện 3: PGS TS Trần Cẩm Vinh

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước tổ

chức tại: Trường Đại học Y Hà Nội

Vào lúc: 14 giờ 00 ngày 21 tháng 11 năm 2006

Có thể tìm hiểu luận án tại:

ư Thư viện Quốc gia

ư Thư viện Thông tin Y học Trung ương

ư Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội

ư Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

Danh mục các bμI báo liên quan đến đề tμI đ∙ công bố

1 Hà Thị Anh (Tháng 3/2003) “Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid –

liporotein máu trên bệnh nhân xơ vữa động mạch” Tạp chí Y học

Thành phố Hồ Chí Minh Tập 7, số 1, trang 53 – 58

2 Hà Thị Anh, Cung Thị Tý, Đỗ Trung Phấn (Tháng 10/2004)

“Nghiên cứu các yếu tố Antithrombin III, protein C, protein S trên

người Việt Nam bình thường và trên bệnh nhân nhồi máu não” Tạp chí

Y học thực hành, số 497, trang 68 – 71

3 Hà Thị Anh (Tháng 02/2005) “Sự liên quan giữa các yếu tố

Antithrombin III, protein C, protein S và nhồi máu não” Tạp chí Y học

Thành phố Hồ Chí Minh Tập 9, số 1, trang 130 – 133

4 Hà Thị Anh, Cung Thị Tý, Đỗ Trung Phấn (Tháng 3/2006) “Giá trị

các xét nghiệm định lượng Antithrombin III, protein C, protein S trong

tiên đoán nhồi máu não” Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh Tập

10, số 1, trang 114 – 121

Danh mục các chữ viết tắt

APC : Protein C hoạt hóa

(Activated protein C) ATIII : Antithrombin III

ATP : Adenosin Triphosphat

(Low density lipoprotein)

Lp (a) : Lipoprotein (a)

LPL : Lipoprotein lipase

PF3 : Yếu tố 3 tiểu cầu

(Platelet Factor 3) PPSB : Prothrombin Proconvectine Stuart antihemophilie B

TFPI : Chất ức chế con đường yếu tố tổ chức

(Tissue factor pathway inhibitor) t-PA : Chất hoạt hóa plasminogen tổ chức

(Tissue Plasminogen activator) VLDL : Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp

(Very low density lipoprotein) ZPI : Chất ức chế protease phụ thuộc protein Z

(Z protease Inhibitor)

đặt vấn đề

Cơ chế đông máu bình thường là sự thăng bằng giữa một bên là nguy cơ chảy máu do thiếu hụt các yếu tố đông máu (di truyền hay mắc phải) và bên kia là nguy cơ tăng đông và huyết khối gây tắc mạch do tăng một vài yếu tố đông máu sinh lý hay bệnh lý kích hoạt hệ đông máu, giảm yếu tố chống đông, giảm hay ức chế hệ tiêu sợi huyết, trong đó có vai trò quan

trọng của sự giảm các yếu tố chống đông sinh lý antithrombin III (ATIII), protein C, protein S

Sự phát hiện của tăng đông máu là huyết khối gây ra hội chứng tắc mạch Hiện tượng tắc mạch xảy ra trong hệ động mạch là tai biến mạch máu, trầm trọng nhất ở não và tim

Tai biến mạch máu não vẫn còn là một thách thức với y học bởi lẽ do

sự phổ biến của bệnh Điều cần quan tâm là di chứng tàn tật nặng nề

Rối loạn lipid máu là yếu tố nguy cơ quan trọng của nhồi máu não Sự tăng đông máu có liên quan với rối loạn lipid máu

Trong nước chưa có nghiên cứu về vai trò chất chống đông sinh lý ATIII, protein C, protein S và sự liên quan của các chất này với rối loạn lipid máu trong bệnh nhồi máu não

Chính vì vậy, chúng tôi đã tiến hành đề tài nghiên cứu với ba mục tiêu:

1 Nghiên cứu các yếu tố chống đông sinh lý Antithrombin III, protein C, protein S ở bệnh nhân nhồi máu não

2 Nghiên cứu sự rối loạn lipid máu ở bệnh nhân nhồi máu não

3 Nghiên cứu mối liên quan giữa các yếu tố chống đông sinh lý AntithrombinIII, protein C, protein S với tình trạng rối loạn lipid

máu ở bệnh nhân nhồi máu não

Đóng góp mới của luận án:

Đây là công trình đầu tiên ở Việt Nam, nghiên cứu một cách có hệ thống về các yếu tố chống đông sinh lý Antithrombin III, protein C, protein

S ở bệnh nhân nhồi máu não và đã đưa ra được những kết quả sau:

ư Có sự giảm các chất chống đông sinh lý ATIII, protein C, protein S ở bệnh nhân nhồi máu não, đáng chú ý nhất là sự giảm protein S

ư Có rối loạn lipid máu ở bệnh nhân nhồi máu não Tuy nhiên, ở bệnh nhân nhồi máu não chúng tôi chưa nhận thấy có mối tương quan đáng kể giữa các chất chống đông sinh lý và lipid máu

Cấu trúc luận án:

Luận án gồm 110 trang, đặt vấn đề 2 trang, tổng quan 35 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 12 trang, kết quả 29 trang, bàn luận 28 trang, kết luận 3 trang, đề nghị 1 trang Có 25 bảng, 14 biểu đồ, 4 sơ đồ, 24 hình Có 110 tài liệu tham khảo, gồm 46 tài liệu tiếng Việt, 62 tài liệu tiếng Anh, 2 tài liệu tiếng Pháp Có 4 phụ lục (1 phụ lục ảnh, 2 phụ lục danh sách bệnh nhân nhồi máu não và 1 phụ lục phiếu theo dõi kết quả xét nghiệm và kết quả chụp cắt lớp vi tính)

Chương 1

Tổng quan tμi liệu

1.1 Sinh lý quá trình đông cầm máu

Đông máu là một sự thay đổi tình trạng vật lý của máu do sự biến chuyển của một protein hoà tan thành sợi huyết Sự biến chuyển này nhằm mục đích cuối cùng là hạn chế sự mất máu

Hàng loạt phản ứng men sẽ xảy ra với sự tham gia của tiểu cầu và các protein huyết tương gọi là yếu tố đông máu

Các phản ứng men chỉ hoạt động theo yêu cầu và bị điều hoà bởi các yếu tố tác động ngược chiều gọi là các chất ức chế sinh lý

Nhờ sự cân bằng sinh lý giữa hai hệ thống, một bên là xu hướng làm

đông, một bên là hạn chế đông làm cho máu luôn giữ được ở dạng lỏng để lưu hành trong hệ tuần hoàn và duy trì sự sống Mất sự cân bằng này sẽ dẫn

đến hậu quả huyết khối và tắc mạch

1.2 Chất chống đông sinh lý

Đây là hệ thống tự vệ, nhằm ngăn chặn những hiện tượng đông máu không cần thiết xảy ra ở trong cơ thể có thể gây ra tắc mạch Các chất ức chế đông máu sinh lý được chia thành hai họ lớn với các đặc điểm như sau:

Bảng 1.1: Đặc điểm các chất ức chế đông máu

Nhóm I: Các chất ức chế serin protease

ức chế serinprotease Nơi tổng hợp Men bị ức chế

Antithrombin III Tế bào gan, tế bào

nội mạc

Thrombin, Xa, IXa, XIIa,

kallikrein

α2 macroglobulin Tế bào gan Thrombin, kallikrein

α1 antitrypsin Tế bào gan Thrombin, kallikrein, XIa

C 1 ức chế Tế bào gan Kallikrein, XIIa, XIa

Đồng yếu tố heparin Tế bào gan Thrombin

1.3 Lipid – lipoprotein máu:

Lipid là một trong những hợp chất hữu cơ quan trọng của cơ thể sinh vật

Lipid: gồm 2 loại

ư Lipid đơn giản (C, H, O): Glycerid, cholesterid

ư Lipid phức tạp (thêm P, S, N): phospholipid, glucolipid

Triglycerid

ư Este của glycerol và acid béo

ư 90% nguồn gốc ngoại sinh

ư Lối sống và chế độ ăn làm thay đổi nồng độ triglycerid

ư Protein trong thành phần của lipoprotein được gọi là apoprotein “apo”

ư Các lipoprotein gây xơ vữa động mạch: LDL, IDL (beta và prebeta

lipoprotein), ApoB, Lp (a)

ư Các lipoprotein bảo vệ: HDL (alpha – lipoprotein), ApoA1

1.4 Nhồi máu n∙o:

Tai biến mạch máu não là danh từ chỉ thương tổn của não bộ gây ra do quá trình bệnh lý của mạch máu não Tai biến mạch máu não là sự xảy ra

đột ngột các thiếu sót chức năng thần kinh, thường khu trú hơn là lan tỏa, tồn tại quá 24 giờ Các khám xét loại trừ nguyên nhân gây chấn thương Thương tổn nhu mô được chia thành hai loại chính là thiếu máo não và chảy máu não Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy nhồi máu não chiếm tỷ lệ cao: 70% - 86,1%

Theo các tác giả trong nước và một số nước trong khu vực, tỷ lệ nhồi máu não ở đây thấp hơn, từ 62% đến 71,1% Trong nghiên cứu này tập trung

đi sâu vào thiếu máu não gây nhồi máu não

Trong nhồi máu não, phân biệt các loại:

+ Thiếu máu não thoáng qua: nếu sau đột quỵ bệnh nhân phục hồi

hoàn toàn trong 24 giờ Loại này thường được coi là yếu tố nguy cơ của thiếu máu cục bộ hình thành

+ Nhồi máu não hồi phục: Nếu quá trình hồi phục quá 24 giờ không di

Các nghiên cứu trên thế giới:

J Woo, EW Lam qua nghiên cứu đã xác định có liên quan giữa rối loạn lipid máu như tăng nồng độ cholesterol toàn phần, LDL-C, triglycerid

và hạ thấp HDL-C và nguy cơ tai biến mạch máu não

Theo Demarin, nồng độ cholesterol toàn phần, triglycerid, LDL-C tăng và HDL-C thấp ở bệnh nhân nhồi máu não so với hằng số sinh học của người bình thường Nồng độ lipid máu trong vòng 24 giờ đầu và một năm sau khi bị tai biến mạch máu não không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

Các nghiên cứu trong nước:

Năm 2000, tác giả Ngô Xuân Thành và Hoàng Khánh đã thực hiện nghiên cứu trên 82 bệnh nhân tai biến mạch máu não Kết quả cho thấy, tỷ

lệ rối loạn lipid máu khá cao (70,5%) Tỷ lệ tăng LDL chiếm cao nhất (52,9%), cholesterol toàn phần (49%), triglycerid (23,5%), hạ HDL (21,5%)

ư Theo Nguyễn Năng Tấn, sự thay đổi nồng độ cholesterol toàn phần và tai biến mạch máu não có mối liên quan chặt chẽ có ý nghĩa thống kê (p<0,05) Nguy cơ nhồi máu não gia tăng với mức cholesterol toàn phần cao

và nguy cơ xuất huyết não gia tăng với mức cholesterol toàn phần thấp

ư Triglycerid được coi là yếu tố nguy cơ độc lập ảnh hưởng tới tai biến mạch máu não Theo Frinmark nguy cơ tai biến mạch máu não là 1,3 khi tăng 1mmol/l triglycerid máu Theo Nguyễn Năng Tấn, mối liên quan giữa thay đổi nồng độ triglycerid và tỷ lệ tai biến mạch máu não có ý nghĩa thống

kê (p < 0,05)

ư Cũng theo Nguyễn Năng Tấn, mối liên quan giữa sự thay đổi nồng độ LDL-C và tai biến mạch máu não có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

1.5.2 Tình hình nghiên cứu về các chất chống đông sinh lý

Các nghiên cứu trên thế giới

Theo Rajiv K Pruthi, sự khiếm khuyết các chất chống đông sinh lý ATIII, protein S, protein C là những yếu tố quan trọng gây huyết khối

ư Tần suất sự giảm ATIII ở bệnh nhân huyết khối tái phát là 1– 4%

ư Tần suất sự giảm protein C ở bệnh nhân huyết khối tái phát là 2–8%

ư Tần suất sự giảm protein S ở bệnh nhân huyết khối tái phát là 2– 8% Tại Nhật, nghiên cứu sàng lọc từ tháng 6 năm 1993 đến tháng 6 năm

1996, trên 115 bệnh nhân (59 nam, 56 nữ) có khuynh hướng tạo huyết khối cho thầy tần suất cao của sự giảm protein S

ư Tần suất sự giảm protein S là 20% (23/115 bệnh nhân)

ư Tần suất sự giảm protein C là 5% (6/115 bệnh nhân)

ư Tần suất sự giảm AT III là 2,5% (3/115 bệnh nhân)

Điều này nói lên tầm quan trọng của protein S trong bệnh sinh huyết khối của người Nhật

Một nghiên cứu tại Bệnh viện Đại học quốc gia Đài Loan từ tháng 7/1993 đến tháng 7 năm 1998 thực hiện trên 116 bệnh nhân huyết khối (58 nam, 58 nữ) và 125 người khỏe mạnh làm chứng (67 nam, 58 nữ), cho thấy

sự thiếu hụt protein C và protein S là hai yếu tố nguy cơ cao sinh huyết khối tại Đài Loan

Kết quả nghiên cứu cho thấy:

Tần suất giảm protein S là 33,6% (39/116 bệnh nhân)

Tần suất giảm protein C là 17,2% (20/116 bệnh nhân)

Tần suất giảm ATIII là 5,2% (6/116 bệnh nhân)

Các nghiên cứu trong nước

Nghiên cứu của Đào Thị Dừa trên 50 bệnh nhân đái tháo đường và 30 người làm chứng cho thấy ở nhóm chứng, nồng độ trung bình của protein C là 85,89 ± 7,04% Nồng độ trung bình của protein S là 83,66 ± 4,37%

ở bệnh nhân đái tháo đường typ II: nồng độ trung bình của protein C

1.5.3 Tình hình nghiên cứu về sự liên quan giữa các yếu tố chống đông sinh lý ATIII, protein C, protein S và rối loạn lipid – lipoprotein máu trên bệnh nhân tai biến mạch máu não

K.A Mitropopulos qua nghiên cứu đã khẳng định nồng độ cao của triglycerid trong máu ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp lên cán cân hoạt hóa và ức chế đông máu, do đó gây nên tình trạng tăng đông máu

Tác giả nhận thấy có một mối liên hệ chặt chẽ giữa nồng độ yếu tố VII, lipid máu và tai biến mạch máu não

Dựa vào các loại khảo sát dịch tễ học về huyết khối động mạch, người

ta có nhận định rõ rằng sự tăng đông máu có liên quan đến sự gia tăng lipid máu và sự gia tăng nguy cơ huyết khối động mạch Các bề mặt chứa lipid cung cấp các vị trí để các men trợ đông, chống đông, chất nền và đồng yếu

tố đều có thể biểu hiện hoạt tính

Chương 2

đối tượng vμ phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nhóm bệnh nhân nhồi máu não:

Gồm 123 bệnh nhân nhồi máu não từ 40 tuổi đến 60 tuổi, gồm 78 nam, 45 nữ, điều trị tại Bệnh viện Chợ Rẫy từ 11/2003 đến 9/2005

Tiêu chuẩn chọn bệnh:

ư Bệnh khởi phát đột ngột

ư Có dấu hiệu thần kinh khu trú

ư Không có chấn thương sọ não

ư Có dấu hiệu lâm sàng kéo dài trên 24 giờ

ư Có hình ảnh cắt lớp vi tính giảm đậm độ nhu mô não xác định nhồi máu não

Tiêu chuẩn loại trừ:

ư Có các nguyên nhân gây bệnh khác như u não, chảy máu dưới nhện do

vỡ dị dạng mạch máu não, có dấu chứng thoái biến trước 24 giờ

ư Bệnh nhân được chẩn đoán nhồi máu não nhưng không có điều kiện

được theo dõi đủ 7 ngày nằm viện: như tử vong, chuyển viện…

Nhóm tham chiếu:

ư Gồm 52 người Việt Nam khỏe mạnh gồm 22 nữ, 30 nam, trong độ tuổi 40 – 60 tuổi, không bị bệnh nhồi máu não, không bị bệnh gan, không bị rối loạn đông cầm máu

ư Trước thời điểm nghiên cứu 7 ngày không sử dụng thuốc ảnh hưởng

đến đông máu huyết tương và lipid lipoprotein máu

Số lượng bệnh nhân nghiên cứu:

Tính cỡ mẫu bệnh nhân nhồi máu não

Cỡ mẫu bệnh nhân nhồi máu não được tính theo công thức:

( )

2

2 2 1

d

pqZ

08 , 0 1 08 , 0 96 ,

Với: α = mức ý nghĩa (α = 0,05)

p = tỷ lệ ước lượng (p = 0,08)

d = độ chính xác tuyệt đối ( d = 0,05)

n ≥ 113 bệnh nhân nhồi máu não

Tính cỡ mẫu để kiểm định sự khác biệt giữa trị số trung bình ATIII, protein C, protein S ở bệnh nhân nhồi máu não và nhóm tham chiếu

2 bỡnh trung 1

bỡnh trung

2 2

2 1 2

X X

, Z

ư

σ + σ

ì β α

Xét nghiệm thăm dò trị số trung bình ATIII nhóm nhồi máu não bán cầu trái (n1=52): 102,49 ± 20,40%

Xét nghiệm thăm dò trị số trung bình ATIII nhóm tham chiếu (n3=52): 113,56 ± 15,57%

Lấy α = 0,01, β = 0,1, tra bảng: Z2(α, β) = 14,9

(113 , 56 102 , 49)

57 , 15 40 , 20 9 ,

ư

+

ì

n1 (nhóm nhồi máu não bán cầu trái) = 52

n2 (nhóm nhồi máu não khác) = 71

Chúng tôi chấp nhận n1, n2, n3 xấp xỉ gần nhau

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu: Tiến cứu, mô tả, cắt ngang

Cách lấy mẫu máu xét nghiệm:

ư Lấy máu một lần để làm xét nghiệm khi bệnh nhân vào viện và được chẩn đoán nhồi máu não (có dấu hiệu thần kinh khu trú, có hình ảnh cắt lớp

vi tính)

ư Máu được tiến hành làm các xét nghiệm đông máu tại Khoa xét nghiệm – Bệnh viện Từ Dũ TP Hồ Chí Minh, và làm các xét nghiệm sinh hóa máu – huyết học tại Khoa xét nghiệm – Bệnh viện Chợ Rẫy TP Hồ Chí Minh

Thiết kế nghiên cứu:

Đối tượng nghiên cứu

(Theo tiêu chuẩn chọn bệnh – tiêu chuẩn loại trừ)

Bệnh viện Chợ Rẫy)

Xét nghiệm chất chống đông sinh lý (Khoa Xét nghiệm – Bệnh viện Từ Dũ) Cholesterol

Protein S

Xử lý phân tích số liệu nhóm nhồi máu não

Các giá trị đối chiếu

Các xét nghiệm chất chống đông sinh lý được so sánh đối chiếu với chỉ số sinh học ở người bình thường của các tác giả trong nước và ngoài nước Các chỉ số lipid máu sẽ được đánh giá dựa theo hằng số sinh học ở ngưỡng bình thường của Hội Châu á Thái Bình Dương về xơ vữa động mạch và bệnh mạch vành (4/1998)

Bảng 2.1: Các giá trị đối chiếu

Loại xét nghiệm Nồng độ Trị số bình thường

ư Các biến số định tính được trình bày theo tỷ lệ phần trăm

ư Sự khác biệt của biến định lượng giữa hai nhóm được đánh giá bằng kiểm định t-test

ư Mối liên quan giữa hai biến số định lượng được đánh giá trên đồ thị bằng phân tán đồ Tính hệ số tương quan r

ư Sử dụng phương pháp hồi quy logistic để xác định giá trị tiên đoán nhồi máu não của ATIII, protein C, protein S