Nghiên cứu dược động học, khả năng dung nạp của primaquine liều cao trên người tình nguyện và hiệu lực điều trị sốt rét do plasmodium vivax bằng artesunate phối hợp với primaquine

Nghiên cứu dược động học, khả năng dung nạp của primaquine liều cao trên người tình nguyện và hiệu lực điều trị sốt rét do plasmodium vivax bằng artesunate phối hợp với primaquine

Bộ GIáO DụC Vμ ĐμO TạO – Bộ QuốC PHòNG VIệN NGHIÊN CứU KHOA HọC Y - Dược lâm sμng 108

Bùi trí cường

NGHIêN CứU dược động học, khả năng dung nạp CủA Primaquine liều cao TRÊN nGười TìNH NGUYệN Vμ hiệu lực điều trị

sốt rét do Plasmodium vivax bằng Artesunate

PhốI HợP Với Primaquine

Chuyên ngành: Truyền nhiễm

Mã số: 62.72.38.05

Tóm tắt Luận án tiến sĩ y học

Hà nội, 2007

Phản biện 3: PGS TS Hoàng Thị Kim Huyền

Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Nhμ nước,

họp tại: Viện NCKH Y – Dược lâm sàng 108

Số 1- Trần Hưng Đạo, Hμ Nội

Vào 08 giờ, ngày 06 tháng 02 năm 2007

Có thể tìm hiểu luận án tại:

Thư viện quốc gia

Thư viện Viện NCKH Y – Dược lâm sμng 108

Các công trình nghiên cứu liên quan

đến luận án đ∙ được công bố

1 Bùi Trí Cường, Đinh Ngọc Duy, Nguyễn Trọng Chính, Trần Duy Anh,

Nguyễn Xuân Thμnh, Hồ Sỹ Mậu, Vũ Quốc Bình, Michael D Edstein,

2005 Đánh giá tính dung nạp vμ độ an toμn của primaquine liều 30mg

trên người tình nguyện Tạp chí Y học Quân sự, số 4 (235) Cục Quân y

Trang: 34-7

2 Bùi Trí Cường Nghiên cứu dược động học của Primaquine đơn liều

30 mg trên người Tạp chí Y Dược học Quân sự, Vol 31; N 0 1/2006 Học

Viện Quân y Trang: 10-7

3 Bùi Trí Cường, Nguyễn Văn Hoμng Đạo, Đinh Ngọc Duy, Nguyễn

Xuân Thμnh, Nguyễn Đăng Ngõa, Nguyễn Trọng Chính, Trần Duy Anh,

Lê Thanh Thuỷ, Nguyễn Duy Thế, Michael D Edstein, Thomas Travers, Bùi Đại, Karl H Rieckmann, Fiona Chavchich vμ Vũ Quốc Bình, 2006

Phối hợp Artesunate vμ Primaquine trong điều trị sốt rét do P vivax Tạp chí Y học quân sự Số chuyên đề các công trình nghiên cứu về bệnh nhiệt

đới 2006 Trang: 38-42

4 Bui Tri Cương, Vu Quoc Binh, Bui Dai, Dinh Ngoc Duy, Claire

Lovell, Karl H Rieckmann & Michael D Edstein, 2006 Does gender, food, or grapefruit juice alter the pharmacokinetics of primaquine in

healthy subjects? British Journal of Clinical Pharmacology, 61: 6; 682-9

5 Bui Tri Cương, Nguyen Van Hoang Dao, Nguyen Dang Ngoa, Le Thi

Thanh Thuy, Nguyen Duy The, Dinh Ngoc Duy, Bui Dai, Nguyen Xuan Thanh, Karl H Rieckmann and Michael D Edstein The efficacy and tolerability of Artesunate plus high dose Primaquine for the treatment of

Plasmodium vivax malaria in Vietnam Abstract has been presented for the Asia Pacific Military Medicine Conference in New Delhi, India 26-

31 March 2006

Danh mục Các chữ viết tắt

ALP Phosphatase alkaline: Phosphataza kiềm

ALT Alanin transferase: Men chuyển alanin

AST Aspartat transferase: Men chuyển aspartat

AUC Area under the plasma concentration-time curve: Diện tích

dưới đường cong biểu diễn nồng độ theo thời gian AUC0→24 AUC from time 0.0h to the last sample time point at 24.0h:

Diện tích dưới đường cong biểu diễn nồng độ từ 0.0 giờ tới 24.0 giờ

AUC24→∞ AUC from the last sample time point at 24 h to infinity (∞):

Diện tích dưới đường cong biểu diễn nồng độ từ 24.0 giờ tới vô cực

AUC0→∞ AUC from time 0.0 h to infinity (∞): Diện tích dưới đường

cong biểu diễn nồng độ từ 0.0 giờ tới vô cực

CL Clearance: Hệ số thanh thải

Cmax Maximum concentration: Nồng độ tối đa

CPQ Carboxyprimaquine

D/D0-1-28 Day: Ngμy/ngμy 0/ngμy 1 đến 28

DNA Desoxyribonucleic Acid

G6PD Glucos-6-phosphate Dehydrogenase

GGT Gamma glutamyl transpeptidase

HBsAg Hepatitis B surface Antigen: Kháng nguyên bề mặt vi rút viêm

HCT Hematocrit

HCV Hepatitis C vius: Vi rút viêm gan C

HIV Human immunodeficiency virus: Vi rút gây bệnh suy giảm

miễn dịch ở người HPLC High Performance Liquid Chromatography: Sắc ký lỏng hiệu

năng cao

MRT Mean residence time: Thời gian lưu trú trung bình

PCR Polymerase chain reaction: Phản ứng chuỗi men

PQ Primaquine

QC Quality Control: Kiểm định chất lượng

R1; R2; R3 Resistance 1; 2; 3: Kháng độ 1; 2; 3

SD Standard Deviation: Độ lệch chuẩn

tmax Thời gian đạt nồng độ tối đa

t1/2 Thời gian bán thải

Vd Volume of distribution : Thể tích phân bố

WHO World Health Organization: Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG)

Đặt vấn đề

Primaquine (PQ) lμ thuốc duy nhất có tác dụng ở giai đoạn phát triển

ở trong gan của tất cả các loμi KSTSR vμ diệt thể ngủ của P vivax, chống tái phát Tuy vậy, loμi P vivax nμy ngμy cμng trở nên kháng với PQ, đặc biệt ở

khu vực Đông Nam á vμ Tây Thái Bình Dương Phác đồ chuẩn (chloroquine

1500 mg/3 ngμy, PQ 15 mg/ngμy ì 14 ngμy) chỉ đạt hiệu quả 70 - 80% Khuyến cáo của TCYTTG: tăng liều PQ 30 mg/ngμy ì 14 ngμy để điều trị

chủng P vivax kháng PQ Tuy nhiên, phác đồ điều trị nμy lμ quá dμi (14

ngμy), BN thường bỏ dở đợt điều trị Một số nghiên cứu đã cho thấy tổng

liều PQ lμ yếu tố chủ yếu quyết định hiệu quả điều trị tiệt căn SR P vivax,

hơn lμ kéo dμi thời gian của đợt điều trị Do đó, có thể sử dụng một tổng liều

PQ cao hơn, trong thời gian ngắn (7 ngμy) để dễ sử dụng nhưng vẫn đảm bảo

an toμn vμ hiệu quả hơn lμ cần thiết Nghiên cứu DĐH, khả năng dung nạp với PQ liều cao (30 mg/ngμy ì 14 ngμy) hay liều cao ngắn ngμy (45 mg/ngμy ì 7 ngμy) vμ các yếu tố có ảnh hưởng tới chuyển hóa thuốc khi sử dụng qua đường uống ở người, như: liều lượng thuốc, giới tính, thức ăn còn chưa được nghiên cứu trên người Việt Nam

Nghiên cứu tác dụng chống tái phát vμ khả năng dung nạp của PQ khi phối hợp với chloroquine trên BN SR sẽ phức tạp Bởi vì thời gian bán thải của chloroquine (CHL) rất dμi (7-14 ngμy hoặc dμi hơn), không phân biệt được đâu lμ tác dụng của PQ vμ đâu lμ do chloroquine, PQ còn có thể ức

chế chuyển hóa của chloroquine Hơn nữa, ở những nơi tồn tại cả vμ P vivax

vμ P falciparum kháng thuốc, thì không nên sử dụng 2 thuốc nμy cùng với nhau để điều trị SR P vivax bởi khả năng đồng nhiễm cả với P falciparum

kháng thuốc lμ rất phổ biến Artesunate có thời gian bán thải ngắn, lại không

có tác dụng ngoại ý nμo, cắt sốt vμ diệt KSTSR rất nhanh, do vậy không ảnh

ưởng đến việc đánh giá hiệu lực chống tái phát của PQ khi dùng tiếp theo h

- Nghiên cứu DĐH, đánh giá khả năng dung nạp của PQ liều duy nhất 30

mg; liều 30 mg/ngμy ì 14 ngμy vμ 45 mg/ngμy ì 7 ngμy trên NTN

- Thăm dò hiệu lực điều trị của phác đồ phối hợp: artesunate 400

mg/ngμy ì 2 ngμy, tiếp theo PQ 45 mg ì 7 ngμy trên BN do P vivax

- Lần đầu tiên nghiên cứu DĐH, đánh giá khả năng dung nạp của PQ liều cao vμ tìm hiểu ảnh hưởng của giới tính, thức ăn giμu chất béo tới DĐH PQ

- Có những thông tin ban đầu về hiệu lực điều trị tiệt căn, chống tái phát của

PQ liều cao với chủng P vivax ở các địa điểm nghiên cứu

Luận án có 123 trang, gồm 4 chương, 2 phần: Đặt vấn đề (3 trang) Chương 1: Tổng quan (31 trang) Chương 2: Đối tượng vμ phương pháp nghiên cứu (18 trang) Chương 3: Kết quả nghiên cứu (35 trang) Chương 4: Bμn luận (33 trang) Kết luận - Kiến nghị (3 trang)

Nội dung chính của luận án có: 33 bảng, 12 biểu đồ vμ 10 hình; 202 tμi liệu tham khảo (17 tiếng Việt vμ 185 tiếng Anh)

Chương 1

Tổng quan tμi liệu

Bệnh SR do P vivax phức tạp bởi loμi KSTSR nμy còn có giai đoạn phát triển ở trong gan Thời gian của cơn tái phát (relapse) rất thay đổi Các chủng P vivax ở khu vực ôn đới thường ít tái phát hơn (30%) vμ có xu hướng tái phát chậm (> 6 tháng) Ngược lại, chủng P vivax nhiệt đới có tỉ lệ tái

phát cao (80%) vμ sớm (vμi tuần - 3 tháng)

Phân bố địa lý của P vivax khắp trên thế giới, trong điều kiện khí

hậu ôn đới, nhiệt độ môi trường 16 - 20°C cả bắc vμ nam bán cầu

Loμi P vivax kháng chloroquine vμ PQ đã được thông báo phổ biến

ở Papua New Guinea, Indonesia, Sumatra, Thái Lan, rải rác ở khu vực châu

á, Thái Bình Dương vμ nam Mỹ Tỉ lệ tái phát tới 30% sau điều trị với phác

đồ chuẩn PQ 15 mg/ngμy ì 14 ngμy ở Papua New Guinea, đảo Solomnon vμ

Thái Lan Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo cần tăng liều PQ 30 mg/ngμy ì

14 ngμy để nâng cao hiệu quả điều trị

Tình hình bệnh sốt rét do P vivax ở Việt Nam

ở Việt Nam hiện nay gặp cả 4 loμi: P falciparum (70 - 80%), P

vivax (20 - 30%), P malariae vμ P ovale chiếm tỷ lệ thấp gặp ở một số

vùng miền Trung, Tây Nguyên, Khánh hoμ Tuy nhiên, sự phân bố nμy khác nhau theo vùng dịch tễ, theo đặc điểm khí hậu từng miền vμ biến động trong quá trình áp dụng các biện pháp phòng chống

Đánh giá P vivax kháng thuốc ở Việt Nam còn ít Cho tới những năm 1990 - 1996, P vivax vẫn còn đáp ứng tốt với CHL, hiệu quả đạt 100%

trong 28 ngμy tại một số địa điểm nghiên cứu: miền Trung - Tây Nguyên,

Thanh Hóa, Khánh Hòa, Sông Bé Nghiên cứu về PQ điều trị SR do P vivax

ở Việt Nam cho tới nay còn hạn chế

Nghiên cứu trên chuột vμ khỉ thấy thuốc có tác dụng lμm thay đổi hình thái ty lạp thể của KSTSR trong HC Chuyển hóa của PQ có liên quan tới quá trình ô xy hóa khử của chất ubiquinone - chất được tìm thấy ở chuỗi vận chuyển điện tử của ty lạp thể, hoạt động như lμ những chất cạnh tranh với men dihydroprotate dehydrogenase có vai trò rất quan trọng trong tổng hợp pyrimidine Các chất 8-aminoquinoleine được hấp thu vμ chuyển hoá rất nhanh tại gan, chỉ một tỉ lệ nhỏ được đμo thải như lμ chất ban đầu qua nước tiểu Tác dụng chống SR vμ độc tính của thuốc do một hay nhiều các chất chuyển hóa ô-xy hoá được tạo thμnh Carboxyprimaquine (CPQ) lμ chất chuyển hoá chủ yếu của PQ vμ có tác dụng yếu với KSTSR

2 con đường chuyển hóa của PQ tại gan được biết lμ tạo thμnh hydroxy-primaquine vμ 5-hydroxy-6-demethyl-primaquine hoặc lμ chuyển hóa thμnh N-acetylprimaquine vμ desamino-carboxylic acid Hầu hết các

5-chất chuyển hoá nμy đều có tác dụng chống SR, độc tính của chúng còn chưa biết rõ Các chất chuyển hoá biến đổi thμnh các hoạt chất cộng hưởng, hoạt

động như những chất trung gian vμ lμm tăng nhanh quá trình ô-xy hoá các chất thiết yếu của hồng cầu nhạy cảm Quá trình ô-xy hoá khử lμm tăng tác dụng chống SR bởi việc gây cản trở trao đổi điện tử của KSTSR hoặc tạo ra gốc tự do superoxide

Primaquine gây tan máu ở người thiếu hụt men G6PD Mức độ tan máu phụ thuộc mức độ thiếu hụt men G6PD vμ liều lượng thuốc, ngoμi ra còn tùy thuộc vμo từng dân tộc Đau đầu, thay đổi thị lực, ngứa cũng có thể gặp Người có men G6PD bình thường, tác dụng ngoại ý chính vμ hay gặp khi uống PQ liều thông thường 15-30 mg/ngμy ì 14 ngμy lμ: đau bụng, buồn nôn, nôn, ỉa lỏng ở mức độ nhẹ - vừa, nhất thời, tự khỏi sau khi ngừng thuốc

Đau bụng lμ triệu chứng hay gặp vμ xuất hiện đầu tiên, có thể dai dẳng khi

điều trị liều cao PQ liều cao (240 mg/ngμy) được uống sau ăn sẽ giảm tác dụng ngoại ý đáng kể Liều từ 15-30 mg không thấy tăng lên đáng kể mức

độ methemoglobine (6,1%-8,5%), tăng tới 120 mg, thì tỉ lệ nμy lμ 20,1%

1.2.3 Dược động học của PQ ở người

Cho tới nay chưa có nghiên cứu DĐH của PQ liều 30 mg/ngμy ì 14 ngμy vμ 45 mg/ngμy ì 7 ngμy Khi uống liều duy nhất: 15, 30 vμ 45 mg vμ liều 15 mg ì 14 ngμy, DĐH của PQ trên NTN vμ BN SR lμ nam giới cho thấy thuốc có chỉ số điều trị hẹp, thời gian đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 2-3 giờ, sinh khả dụng đạt 72-76%, thời gian bán thải 4-6 giờ Khi tăng dần liều: 15 mg, 30 mg vμ 45 mg thì giá trị AUC tăng theo tỉ lệ với liều

PQ, nhưng không thay đổi thời gian bán thải, thể tích phân bố Nồng độ CPQ cao gấp 10 lần PQ trong huyết tương vμ được thải trừ chậm PQ lμ thuốc dễ tan trong mỡ, sinh khả dụng có thể tăng lên khi uống sau khi ăn thức ăn có

mỡ, giống như một số thuốc khác

Fisher (1970) thấy rằng đáp ứng với điều trị của chủng P vivax ở Việt Nam cũng tương tự như chủng Chesson Kaplan (1974) thấy tỉ lệ tái

phát cao tới 28% ở lính Mỹ mắc SR tại Việt Nam với liều PQ 15 mg/ngμy ì

14 ngμy Chủng P vivax Nam Triều Tiên nếu được điều trị liều PQ 15 mg,

tăng từ 14 lên 21 ngμy, tỉ lệ tái phát còn 4%

Nghiên cứu của Clyde DF vμ Mc.Carthy: liều 60 mg ì 7 ngμy hoặc

lμ 30 mg ì 14 ngμy, có hiệu quả như nhau (95,1%) với chủng Chesson ở

New Guinea (tổng liều 5,25 mg/kg) Nghiên cứu của Schmidt LH (1977)

thấy tác dụng của PQ với thể ngủ của P vivax phụ thuộc vμo tổng liều thuốc

Do vậy, tổng liều 6 mg/kg được sử dụng để điều trị chủng P vivax ở Đông

Nam á đã bị thất bại với liều thông thường

Chương 2

Đối tượng, vật liệu vμ phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu nμy đã được thông qua hội đồng Y đức của Cục Quân Y, Bệnh Viện TƯQĐ 108, Viện Vệ sinh - Phòng dịch Quân đội vμ Hội Đồng Y

đức của Quân Y - Lục Quân úc vμ được cho phép thực hiện của Vụ Điều trị

Dự phòng - Bộ Y Tế, Sở Y tế vμ các Trung tâm Y tế các huyện Quảng Ninh,

ệ Thủy - Tỉnh Quảng Bình

L

2.1 Nội dung, phương pháp, địa điểm vμ thời gian nghiên cứu

2.1.1 Nội dung và phương pháp nghiên cứu

- Nghiên cứu DĐH được thực hiện bằng phương pháp sắc ký lỏng (HPLC); nghiên cứu khả năng dung nạp với PQ liều cao trên NTN bằng cách theo dõi chặt chẽ những tác dụng ngoại ý vμ các XN huyết học, sinh hóa máu cần thiết trước vμ sau đợt uống thuốc Các liều PQ được nghiên cứu lμ:

30 mg liều duy nhất; 30 mg/ngμy ì 14 ngμy vμ liều: 45 mg/ngμy ì 7 ngμy

- Thăm dò hiệu lực điều trị sốt rét do P vivax của PQ liều cao: 45

mg/ngμy ì 7 ngμy, phối hợp với artesunate bằng cách theo dõi các chỉ tiêu lâm sμng vμ xét nghiệm, đặc biệt lμ theo dõi KSTSR bằng soi kính hiển vi, nhận định tái phát vμ tái nhiễm bằng kỹ thuật PCR

2.1.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Nghiên cứu DĐH vμ khả năng dung nạp, độ an toμn của PQ liều cao tại khoa Truyền Nhiễm, bệnh viện TƯQĐ 108 vμ tại một đơn vị thuộc

địa bμn tỉnh Hμ Tây, trong thời gian: 8/2002 - 9/2005 Đo nồng độ PQ vμ CPQ trong huyết tương tại la bô sắc ký lỏng bệnh viện TƯQĐ 108 vμ Viện Sốt rét Lục Quân úc, từ tháng 4/2003 - 10/2005

- Thăm dò hiệu lực điều trị sốt rét do P vivax của PQ liều cao: 45

mg/ngμy ì 7 ngμy, phối hợp với artesunate tại khoa Truyền Nhiễm - Viện Quân Y 175 vμ thực địa, tại 2 xã: Ngân Thuỷ, huyện Lệ Thuỷ vμ xã Trường uân, huyện Quảng Ninh, tỉnh Quảng Bình: 9/2003 - 9/2005

X

2.1.1 Người tình nguyện (NTN)

Tiêu chuẩn lựa chọn: Nam vμ nữ, tuổi: 17-55, nặng: > 40 kg; không có

bệnh khác; men G6PD bình thường; XN huyết học, sinh hoá máu bình thường NTN nữ áp dụng biện pháp tránh thai không dùng thuốc

Tiêu chuẩn loại trừ: NTN đang có bệnh kết hợp khác cần điều trị; nghiện

rượu hay các chất gây nghiện khác; phụ nữ có thai vμ nuôi con bú; tiền sử dị ứng thuốc, dị ứng với PQ; nhiễm HBV, HCV, HIV

2.1.2 Bệnh nhân sốt rét do P vivax

Tiêu chuẩn lựa chọn BN: Nam vμ nữ, độ tuổi: 17-55, cân nặng: > 40

kg; men G6PD bình thường; có sốt, nhiệt độ ≥ 38°C; KSTSR: P vivax

(+) ≥ 500/μl máu; BN lμ nữ: xét nghiệm chẩn đoán thai nghén (-)

Tiêu chuẩn loại trừ: Có bệnh phối hợp, mắc SR nặng, SRAT; uống một loại

thuốc SR 2 tuần trước đó; nhiễm phối hợp 2 loμi KSTSR; phụ nữ có thai, uôi con bú

n

mg (viên nén): sản phẩm của Công ty Daphana, Đμ Nẵng

Viên primaquine diphosphate được kiểm định chất lượng bằng phương pháp HPLC tại Viện Sốt rét quân đội úc, đảm bảo đủ hμm lượng theo tiêu chuẩn vμ tương đương với viên PQ chuẩn của úc

Đối với người tình nguyện: chia thμnh 3 nhóm:

Nhóm 1: 20 NTN tham gia nghiên cứu DĐH của PQ liều duy nhất 30 mg (4

viên), theo 2 phương pháp uống khi đói vμ uống sau khi ăn:

- Uống khi đói, với 200 ml nước (uống vμo buổi sáng, khi chưa ăn)

- Uống sau khi ăn 10 phút, với 200 ml nước (bánh mì vμ 30g bơ)

Nhóm 2: 96 NTN tham gia nghiên cứu DĐH vμ khả năng dung nạp với PQ

liều 30 mg/ngμy ì 14 ngμy: NTN uống 4 viên PQ (một lần) sau bữa ăn trưa

10 phút, trong thời gian 14 ngμy liên tục Thuốc do cán bộ nghiên cứu trực tiếp cho uống

Nhóm 3: 51 NTN tham gia nghiên cứu DĐH vμ khả năng dung nạp với

PQ liều 45 mg/ngμy ì 7 ngμy: NTN uống 3 viên ì 2 lần/ngμy sau bữa ăn

sáng vμ ăn tối 10 phút trong 7 ngμy liên tục Thuốc do cán bộ nghiên cứu trực tiếp cho uống

Đối với bệnh nhân sốt rét do P vivax:

Nhóm 4: 30 BN tham gia nghiên cứu hiệu lực điều trị của phác đồ:

Artesunate 50 mg ì 8 viên/ngμy, chia 2 lần cách nhau 12 giờ ì 2 ngμy, (tổng liều 800 mg) Primaquine được uống tiếp theo từ ngμy thứ 3 (khi kết thúc uống artesunate): PQ 7,5 mg ì 6 viên/ngμy, chia 2 lần uống cách nhau 12 giờ ì 7 ngμy, (tổng liều 315 mg) sau bữa ăn sáng vμ ăn tối 10 phút Thuốc do trực tiếp cán bộ nghiên cứu cho uống

giá vμ theo dõi

an toàn với primaquine liều cao

Xét nghiệm huyết học và sinh hoá máu:

- Tiến hμnh trước vμ sau khi kết thúc đợt uống thuốc trên tất cả NTN vμ những BN sốt rét được theo dõi nghiên cứu tại Viện Quân y 175

- Các thông số XN cơ bản: ure, creatinine, ALT, AST, bilirubine TP, γGT, photphataza kiềm (ALP), hồng cầu (HC), huyết sắc tố (HST), hematocrit (HCT), bạch cầu (BC), tiểu cầu (TC)

Các xét nghiệm khác: Làm 1 lần trước khi uống thuốc:

- Men G6PD đối với tất cả NTN vμ BN nghiên cứu

- HbsAg, HCV vμ HIV với tất cả NTN vμ BN được NC tại VQY 175

- Chẩn đoán thai nghén đối với tất cả phụ nữ bằng que thử nước tiểu

Mẫu máu để phân tích DĐH của PQ:

Nhóm 1: PQ 30 mg, liều duy nhất, các thời điểm lấy mẫu máu:

0,0; 0,5; 1; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 14; 21 vμ 24 giờ sau khi uống thuốc

Nhóm 2: PQ 30 mg/ngμy ì 14 ngμy:

Nhóm 2B: Đánh giá sự ổn định của nồng độ PQ huyết tương trong quá trình

uống thuốc 14 ngμy trên 82 NTN

Nhóm 3: PQ 45 mg/ngμy ì 7 ngμy trên NTN: Mẫu máu sau khi uống liều

đầu tiên: 2; 12 giờ (D1); 74; 84 giờ (D4); 158; 168 giờ (D7)

Nhóm 4: PQ 45 mg/ngμy ì 7 ngμy trên BN SR: mẫu máu sau khi uống liều

đầu tiên: 2 giờ (D1); 72; 74 giờ (D4); 156; 158 giờ (D7)

áp dụng phương pháp của Mihaly GW (1984) vμ Ward SA (1984)

đo nồng độ PQ vμ CPQ trong dịch thể sinh lý bằng pha ngược

Phương pháp phân tích kết quả DĐH của PQ và CPQ:

Xử lý số liệu DĐH bằng phần mềm Agilent Chemstation 8.03 Tính

kết quả theo phương pháp chuẩn Non-compartment của Gibaldi M vμ Perrier

D, Welling PG trên các thông số: Cmax; tmax; AUC; t1/2; CL; Vd vμ MRT

liều cao kết hợp với artesunate

- Trước khi điều trị (D0)

- Cứ 6 giờ/lần cho tới khi KSTSR âm tính 3 lần liên tiếp

- Các ngμy D7; D14; D21 vμ D28 vμ khi BN có sốt bất thường

- BN tiếp tục được theo dõi KSTSR vμo các tuần: 6; 8; 10; vμ 12

- Phân biệt tái phát vμ tái nhiễm bằng kỹ thuật PCR trên các mẫu máu trước,

sau điều trị dựa trên so sánh kiểu gien vμ giải trình tự gien (sequencing), nếu

giống nhau lμ tái phát, nếu khác nhau lμ tái nhiễm

Phương pháp xét nghiệm KSTSR bằng kỹ thuật PCR

2.4 Phương pháp theo dõi lâm sμng

- Đo nhiệt độ nách: 3 giờ/lần tới khi hết sốt (≤ 37°C); ngμy D7; 14; 21 vμ D28, các tuần thứ 6; 8; 10; 12 vμ khi có sốt bất thường

- Theo dõi các triệu chứng của bệnh SR

- Theo dõi vμ đăng ký các dấu hiệu tác dụng ngoại ý do thuốc

- Nếu BN tái phát sốt vμ KSTSR (+) trở lại, thì sẽ được điều trị lại

- Tiêu chuẩn ra viện: BN hết sốt, KSTSR (-), XN bình thường

- Sau khi ra viện: BN được XN KSTSR cứ 2 tuần/lần cho đến tuần 12

2.5.1 Thời gian sạch KSTSR trong máu (giờ)

2.5.2 Thời gian cắt sốt (giờ)

2.5.3 Tỉ lệ BN được điều trị trị khỏi, tỉ lệ tái phát (relapse)

Chương 3

Kết quả nghiên cứu

20 NTN: 10 nam, tuổi TB: 34,4; cân nặng: 57,7 kg vμ 10 nữ: tuổi TB: 35,1; cân nặng: 55,2 kg

96 NTN: 56 nam, tuổi TB: 23,7; cân nặng: 56,5 kg vμ 40 nữ: tuổi

Tìm hiểu mối liên quan giữa giới tính và DĐH của PQ và CPQ:

Bảng 3.2.1-3.2.2: DĐH của PQ vμ CPQ sau khi uống liều duy nhất 30 mg

t1/2 (giờ) 7,9 ± 2,5 8,0 ± 2,0 0,97 MRT (giờ) 11,1 ± 2,8 11,8 ± 2,6 0,57

CL (lít/giờ/kg) 0,52 ± 0,23 0,43 ± 0,16 0,32 Vd(lít/kg) 5,3 ± 1,3 4,6 ± 1,0 0,16

Carboxyprimaquine

Cmax (ng/ml) 1110 1181 0,47

tmax (giờ) 4,0 (3,0 - 10,0) 5,0 (2,0 - 12,0) 0,6 AUC (0;24) (ng.ml/giờ) 21391 22054 0,77 Bảng 3.2.1-3.2.2 vμ biểu đồ 3.2.1 cho thấy: Không có sự khác biệt trên các thông số DĐH giữa 10 NTN nam vμ 10 NTN nữ