Nghiên cứu lâm sàng, điều trị tăng huyết áp có suy thận mạn giai đoạn I, II ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2

Nghiên cứu lâm sàng, điều trị tăng huyết áp có suy thận mạn giai đoạn I, II ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2

Học viện quân y

trương thị tuyết

Nghiên cứu lâm sμng, điều trị tăng huyết áp có suy thận mạn giai đoạn I, II

ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Chuyên ngành : Bệnh học nội khoa

Người hường dẫn khoa học : GS.TS Thái Hồng Quang

Phản biện 1: GS.TS Lê Xuân Thục

Phản biện 2: PGS.TS Trần Văn Chất

Phản biện 3: GS.TS Trần Đức Thọ

Luận án được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp nhà nước họp tại

Học viện Quân Y Vào hồi 14 giờ 00 ngày 20 tháng12 năm 2006

Có thể tìm hiểu luận án tại

- Thư viện Quốc gia

- Thư viện Học viện Quân Y

- Thư viện Y học trung ương

-

danh mục các công trình nghiên cứu khoa học

có liên quan đến luận án đ∙ công bố

1 Trương Thị Tuyết (2005) "Nhận xét tác dụng bảo vệ chức năng

thận ở bệnh nhân suy thận giai đoạn I,II do đái tháo đường typ 2 có tăng huyết áp bằng enalapril tại bệnh viện Hữu Nghị (năm 2002-

2003)”, Tạp chí y học thực hành số 11(530), Bộ y tế xuất bản, tr

27-29

2 Trương Thị Tuyết (2005) "Tác dụng điều trị hạ huyết áp bằng

thuốc manidipine hydrochloride (madiplot) tại bệnh viện Hữu Nghị

Hà Nội (năm 2001-2002)”, Tạp chí y học thực hành số 12 (532), Bộ

y tế xuất bản, tr 44-46

đặt vấn đề

1 Tính cấp thiết của đề tài

• Suy thận mạn (STM) là biến chứng sớm, nặng nề và là nguyên nhân quan trọng gây tàn phế, tỉ lệ tử vong cao ở bệnh nhân (BN) đái tháo

đường (đtđ) týp 2

• ở Việt nam bệnh STM ngày càng gia tăng cùng với bệnh ĐTĐ, điều trị sẽ khó khăn, tốn kém và phức tạp hơn khi tăng huyết áp (THA) kèm theo Vì vậy ngăn chặn sớm hoặc làm ngưng quá trình tiến triển suy thận

đến giai đoạn cuối là một yêu cầu cấp thiết

2 ý nghĩa khoa học và thực tiễn: ở nước ta chúng tôi chưa thấy có công

trình nào nghiên cứu toàn diện, đầy đủ về điều trị bảo vệ thận ở BN THA,

ĐTĐ týp 2, vì vậy chúng tôi nghiên cứu ứng dụng các biện pháp điều trị nội khoa thông qua việc khống chế glucose máu từ 4,5 đến ≤7,0mmol/l và

ổn định huyết áp (HA) ở mức an toàn nhằm bảo vệ chức năng thận, mang lại cuộc sống lâu hơn, chất lượng hơn cho người bệnh và góp phần giảm bớt gánh nặng kinh tế cho xã hội Nghiên cứu của chúng tôi gồm 99 BN

được nuôi dưỡng bằng chế độ ăn có kiểm soát, ngẫu nhiên chia thành 2 nhóm: Nhóm A điều trị thuốc enalapril, nhóm B - manidipine Chúng tôi tiến hành theo dõi sự thay đổi triệu chứng lâm sàng (LS), cận LS, HA, các chỉ số đánh giá chức năng thận từng tháng và so sánh sau 6 tháng nghiên cứu Kết quả thu được đảm bảo tính khoa học và độ tin cậy Đây là cơ sở cho các bác sĩ lâm sàng lựa chọn hoặc thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC) enalapril hoặc thuốc chẹn kênh canxi: manidipine để điều trị cho BN THA,

ĐTĐ týp 2 có STM giai đoạn I,II nhằm ngăn chặn sớm tổn thương thận

3 Mục tiêu nghiên cứu

3.1 Đặc điểm lâm sàng THA, STM giai đoạn I,II ở BN ĐTĐ týp 2

3.2 Đánh giá tác dụng hạ HA của thuốc enalapril và manidipine ở BN THA, STM giai đoạn I, II có ĐTĐ týp 2

3.3 Nghiên cứu biến động chức năng thận sau 6 tháng điều trị ở những BN trên

4 Những đóng góp mới luận án: Đây là đề tài được tiến hành nghiên cứu

lần đầu ở nước ta, mục tiêu, nội dung, kết quả không trùng lặp với các luận

án đã bảo vệ trước đây Luận án có một số đóng góp mới sau:

9 Thuốc enalapril và manidipine có tác dụng giảm HA có ý nghĩa thống kê (p <0,001), mức giảm ở 2 nhóm tương đương nhau (p>0,05) Thuốc enalapril và manidipine làm giảm khối lượng cơ thất trái và chỉ số khối lượng cơ thất trái

9 Thuốc enalapril và manidipine đều có tác dụng bảo vệ thận : không làm thay đổi nồng độ urê máu, creatinin máu, creatinin niệu, tỉ trọng nước tiểu Hai thuốc trên làm giảm protein niệu rõ rệt (p<0,01) và làm tăng MLCT nhưng chưa có ý nghĩa thống kê

9 Song song với điều trị bệnh ĐTĐ týp 2 các bác sỹ có cơ sở chọn thuốc enalapril hoặc manidipine điều trị sớm bệnh THA, để ngăn chặn tiến triển bệnh thận đến giai đoạn cuối nhằm giảm tỉ lệ tàn phế và tử vong

5 Bố cục của luận án:

Luận án gồm 139 trang: Đặt vấn đề : 3 trang; Chương 1: Tổng quan tài liệu 43 trang; Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 13 trang; Chương 3: Kết quả nghiên cứu 41 trang; Chương 4: Bàn luận 36 trang; Kết luận và kiến nghị 03 trang; Tài liệu tham khảo: 18 trang gồm

163 tài liệu trong đó 45 tài liệu tiếng Việt và 118 tài liệu tiếng Anh

Chương 1: Tổng quan

1.1 Sơ lược về cấu trúc và chức năng sinh lý thận

™ Cấu trúc cầu thận: Mỗi thận có khoảng 10 triệu nephron (tiểu cầu thận) Mỗi nephron có cầu thận và hệ thống ống thận, cầu thận gồm có

tiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi, đường kính cầu thận từ

200-250 μm , thể tích 0,0042 mm3

™ Thận là cơ quan có một số chức năng quan trọng :

ắ Chức năng tái hấp thu và bài tiết, kiểm soát nước và điện giải, điều chỉnh huyết áp, chức năng điều hoà thăng bằng kiềm-toan và chức năng chuyển hoá

ắ Chức năng lọc của cầu thận: Hai thận lọc 180 lít/24h dịch, nhưng chỉ có 125 ml huyết tương được lọc qua cầu thận gọi là mức lọc cầu thận (MLCT) Bình thường MLCT là 80 - 120ml/phút

1.2 Suy thận mạn: Là hội chứng LS và hoá sinh tiến triển mạn tính do xơ

hoá, giảm số lượng các nephron và giảm MLCT dưới mức bình thường (MLCT <60ml/phút), từ đó dẫn đến tình trạng tăng nitơ phi protein máu như urê, creatinin, acid uric , rối loạn điện giải làm tăng kali máu

Chẩn đoán STM dựa vào LS và cận LS , trong đó MLCT là chỉ tiêu quan trọng nhất Chúng tôi áp dụng công thức tính MLCT kinh điển:

da trung bình của cơ thể 1,73 m2/S: Hệ số điều chỉnh theo bảng Doubois

Chẩn đoán giai đoạn STM : Chúng tôi áp dụng phân độ STM của các nhà thận học Việt nam Nguyễn Văn Xang và Trần Văn Chất (năm 1997)

1.3 Biến chứng thận do tăng huyết áp và vai trò của thận với tăng huyết áp

- Biến chứng thận do THA là do tăng áp suất trong tiểu cầu thận, tổn thương động mạch đến cầu thận làm thiếu máu thận và những cầu thận lành làm việc quá mức để bù cho những cầu thận tổn thương, các nguyên nhân trên nhanh chóng dẫn đến xơ thận

- Hệ Renin – Angiotensin - Aldosteron (RAA) đóng vai trò quan trọng gây THA thông qua tác dụng của angiotensin II Angiotensin II tác

động lên thần kinh trung ương trực tiếp gây co mạch máu và tác động lên thần kinh giao cảm làm tăng sức cản ngoại vi, kích thích lên vỏ thượng

thận giữ muối và nước gây tăng lưu lượng tuần hoàn Angiotensin II đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh gây STM thông qua việc tăng áp lực mao mạch cầu thận gây xơ hoá cầu thận, sản xuất các chất trung gian, làm tăng kích thước lỗ lọc và thay đổi tính thấm màng đáy cầu thận gây viêm khoảng kẽ và protein niệu Mặt khác khi suy thận sẽ giảm đào thải natri niệu, tăng giữ natri máu làm tăng thể tích lưu thông gây THA

Như vậy THA vừa là thủ phạm gây suy thận mạn vừa là hậu quả của suy thận mạn và là vòng xoắn luẩn quẩn

1.4 Đái tháo đường và bệnh thận do đái tháo đường

1.4.1 Định nghĩa bệnh đái tháo đường

Đái tháo đường là nhóm bệnh nội tiết chuyển hoá, do thiếu insulin hoặc đề kháng insulin hoặc cả hai, đặc trưng bởi tăng glucosa máu mạn tính cùng các rối loạn về chuyển hoá đường, đạm, mỡ và điện giải Bệnh có thể gây các biến chứng cấp tính, mạn tính ở mạch máu lớn, mạch máu nhỏ

1.4.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường

Tiêu chuẩn chẩn đoán của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ năm 1997 được Tổ chức y tế thế giới công nhận năm 1999 gồm 1 trong 3 tiêu chuẩn sau:

ắ Nồng độ glucosa máu tĩnh mạch lúc đói ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau nhịn ăn ít nhất 8 giờ, sau ít nhất 2 lần thử (tiêu chuẩn quan trọng nhất)

ắ Nồng độ glucosa máu tĩnh mạch bất kỳ ≥ 200mg/dl (≥11,1 mmol/l) với triệu chứng kinh điển: Đái nhiều, khát nước và sút cân

ắ Xét nghiệm glucosa máu sau 2 giờ của nghiệm pháp dung nạp glucosa ≥ 200mg/dl (≥11,1 mmol/l)

1.4.3 Lâm sàng bệnh thận do đái tháo đường

1.4.3.1 Định nghĩa: "Xơ hoá tiểu cầu thận do ĐTĐ" là danh pháp chỉ các

tổn thương đặc hiệu của bệnh thận ĐTĐ đặc trưng bởi dày màng đáy cầu thận và lắng đọng các glycoprotein Lâm sàng biểu hiện bằng albumin niệu, tổn thương thận, vi mạch, THA và các biến chứng khác Diễn biến

của "xơ hoá tiểu cầu thận do ĐTĐ" qua 3 giai đoạn: Tiền hư thận

(pronephrose), hư thận (nephrose), hư xơ thận (nephrosclerose)

*Albumin niệu vi thể và tổn thương thận do đái tháo đường

Albumin niệu vi thể là tốc độ bài tiết qua nước tiểu một lượng rất nhỏ

từ 20 - 200 mg/phút hay 30-300 mg/24h, nếu albumin niệu >300 mg/24h

được xem là albumin niệu đại thể Albumin niệu vi thể được đo nhờ tốc độ bài xuất albumin qua nước 24h hoặc thu thập nước tiểu buổi sáng hoặc bất

kỳ Albumin niệu xuất hiện đồng nghĩa với bệnh thận LS và khi đó tần suất bệnh thận tăng gấp 20 lần ở một số BN ĐTĐ týp 2, nếu albumin niệu vi thể có >5 năm được coi là tổn thương thận Tốc độ bài tiết albumin niệu ngày càng tăng theo thời gian: trung bình 15,0%/năm Sự hiện diện của albumin niệu là phản ánh sớm biến đổi siêu cấu trúc cầu thận và các biến

đổi hoá sinh khác

1.4.3.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh thận đái tháo đường

Y văn thế giới đề cập đến một số yếu tố chính sau :Yếu tố di truyền, rối loạn huyết động và sự thay đổi siêu cấu trúc thận, vận chuyển ngược natri - lithium, chất vận chuyển ngược chiều sodium - hydrogen, THA và

chuyển hoá lipid

1.5 Thuốc chẹn kênh canxi: Manidipine hydrochlorid (Madiplot)

- Manidipine là thuốc chẹn kênh canxi thế hệ 2 thuộc nhóm dihydropyridin do hãng Takeda (Nhật bản) sản xuất Thuốc được hấp thu ở ruột non, chuyển hoá qua gan Thời gian bán huỷ từ 1,5 - 2giờ Thuốc sử dụng để điều trị bệnh đau thắt ngực, THA, đặc biệt thuốc có ái lực lớn trên mạch thận : làm giãn tiểu động đến và cả động mạch đi, giảm áp lực mao

mạch cầu thận, vì vậy tăng MLCT, đây là đặc tính duy nhất bảo vệ thận

của manidipine mà các thuốc chẹn kênh canxi khác không có được

nên được sử dụng để điều trị bệnh thận có THA

- Liều lượng : Từ 10 -20 mg/ngày, uống 1 lần duy nhất sau ăn sáng 30phút

1.6 Thuốc ức chế men chuyển : ENALAPRIL

- Enalapril là thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC) thuộc nhóm II, do công ty MSD sản xuất, tác dụng đặc hiệu cao Thuốc được sử dụng qua

đường uống, thời gian bán huỷ là 11giờ

- Cơ chế chính : Ngăn cản không cho hình thành angiotensin II vì vậy làm giảm nguy hại do angiotensin II gây ra (là cơ chế chủ yếu nhất) Nhóm thuốc ƯCMC có đặc tính chung: tăng sản xuất các chất giãn mạch ( như prostacyclin, nitric oxide) giảm phân huỷ bradykinin, giảm hình thành các chất co mạch ( như endothelin, acetylcholin ) vì vậy có tác dụng giảm HA

hệ thống, giảm áp lực cầu thận, hạn chế phì đại cầu thận, giảm kích thước

lỗ lọc màng đáy cầu thận và giảm protein niệu

- Chỉ định : THA ở mọi cấp độ, THA do thận, điều trị suy tim ở mọi mức độ

- Liều lượng : Từ 10-20mg/ngày Liều tối đa 40mg/ngày

Chương 2: Đối tượng vμ phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu : gồm 99 bệnh nhân nam

- Các xét nghiệm huyết học, hoá sinh, nước tiểu được làm liên tục trong 6 tháng, mỗi tháng một lần vào tuần đầu của tháng

- Các xét nghiệm: X - quang tim phổi, siêu âm tim, thận, bàng quang, tiền liệt tuyến, khám mắt, điện tim, kiểm tra trước và sau 6 tháng điều trị

- 20BN được chọn ngẫu nhiên làm CT scanner 3 chiều và siêu âm doppler động mạch thận để loại trừ hẹp,vữa xơ động mạch thận

2.2.2 Phương pháp uống thuốc :

99 bệnh nhân được ổn định glucosa máu ≤ 7,0 mmol/l bằng thuốc

gliclazide từ 80 đến 240 mg/ngày, ở BN có glucosa máu cao, tiêm thêm insulin để đạt glucosa máu từ 4,5 đến ≤7,0mmol/l ( theo khuyến cáo của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ năm 2002)

ắ Nhóm A : điều trị bằng thuốc enalapril 20 mg/ngày, uống 1 lần vào buổi sáng liên tục trong 6 tháng

ắ Nhóm B : điều trị bằng thuốc manidipine 10-20 mg/ngày (trung bình 15,81 mg/ngày) uống 1 lần sau ăn sáng 30 phút trong 6 tháng liên tục

ở những BN có cơn cao huyết áp (HA) đột xuất >170/100mmHg, chúng tôi hướng dẫn BN tự nhỏ giọt adalat (gel) 10mg dưới lưỡi, theo dõi HA

để đạt mức HA an toàn là 140/85mmHg

ắ ổn định mỡ máu bằng thuốc modalim 100 mg/ngày

ắ Các thuốc bẫy gốc tự do: vitamin E, vitamin B, vitamin A

2.2.3 Chế độ ăn

2.2.3.1 Chế độ ăn cho bệnh nhân cho bệnh nhân đái tháo đường

• Tổng calo từ 26 - 35 Kcal/kg/24h tương đương 1800 - 2000 Kcal/kg/24h

• Tỷ lệ thành phần thức ăn trong 24 h: Đường 60 %, protein 15 %, lipid

25 %, chất xơ 45 g/ngày, muối 2g/24h

2.2.3.2 Chế độ ăn cho bệnh nhân suy thận mạn :

Chế độ ăn giảm đạm để hạn chế tăng urê máu

Lượng protein: STM giai đoạn I: 0,8g/kg/24h, STM giai đoạn II: 0,6g/kg/24h Năng lượng :1800-2000 Kcal/kg/24h, muối: từ 2-4g/24h

2.3 Xử lý số liệu : Các số liệu được xử lý bằng chương trình SPSS7.05

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của các bệnh nhân nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu:

Độ tuổi trung bình của 2 nhóm là 66,33 ± 3,93 tuổi, chủ yếu từ

61-70 tuổi (82,8%) Thời gian phát hiện bệnh THA, ĐTĐ, STM <10 năm tương ứng là 97,0 %; 89,9% và 94,9%, tuổi trung bình, thời gian phát hiện bệnh ở nhóm A tương đương nhóm B (p>0,05)

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng của 2 nhóm trước điều trị

Bảng 1 Một số thông số về đặc điểm lâm sàng trước điều trị

Nhóm enalapril(A)

Nhóm manidipine(B) PA/B

TS tim (ch/ph) 86,92 ± 13,06 81,49 ± 13,05 >0,05 LVM 210,68 ± 55,76 220,84 ± 57,31 >0,05 LVMI 130,42 ± 33,32 137,22 ± 34,53 >0,05 Các thông số BMI, mức độ và tỉ lệ THA, huyết áp tâm thu (HATT), huyết

áp tâm trương ( HATTr), huyết áp trung bình ( HATB), tần số (TS ) tim, các giai đoạn suy thận, các chỉ số siêu âm tim trước điều trị của nhóm A tương đương nhóm B (p>0,05)

Bảng 2 Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị

Nhóm enalapril (n= 50) (A)

Nhóm manidipine (n= 49) (B)

Tổng số (n= 99)

Triệu chứng

lượng

Tỷ lệ (%)

Số lượng

Tỷ lệ (%)

Số lượng

Tỷ lệ (%)

đầu: 30,0% và 34,7%, đánh trống ngực: 22,0% và 32,7% , các triệu chứng

LS khác có tỉ lệ thấp Các triệu chứng LS trước điều trị ở nhóm A tương

đương nhóm B (p>0,05)

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng của 2 nhóm trước điều trị:

Bảng 3 Các chỉ số huyết học của các bệnh nhân trước điều trị

Chỉ số

nghiên cứu

Nhóm enalapril(A) (⎯X ± SD) (n= 50)

Nhóm manidipine(B) (⎯X ± SD) (n= 49) PA/B

nghiên cứu (⎯X ± SD) (n= 50) manidipine(B)

(⎯X ± SD) (n= 49) Urê máu (mmol/l) 15,82 ± 4,12 15,32 ± 4,99 > 0,05 Creatinin máu (àmol/l) 201,31 ± 49,78 181,48 ± 37,85 > 0,05 Acid uric (àmol/l) 304,44 ± 68,72 320,04 ± 57,86 > 0,05 Glucosa (mmol/l) 13,09 ± 3,85 12,83 ± 3,81 > 0,05 Hoạt độ enzyme AST (UI/l) 26,00 ± 9,31 25,47 ± 8,49 > 0,05 Hoạt độ enzyme ALT (UI/l) 28,20 ± 12,93 29,86 ± 12,09 > 0,05 Bilirubin (àmol/l) 14,10 ± 3,73 13,15 ± 4,75 > 0,05 Protein toàn phần (g/l) 76,22 ± 4,02 77,16 ± 4,47 > 0,05 Albumin (g/l) 42,90 ± 5,09 43,47 ± 2,49 > 0,05 Cholesterol (mmol/l) 5,47 ± 0,84 5,89 ± 1,02 > 0,05 Triglyceride (mmol/l) 2,35 ± 1,44 2,34 ± 1,13 > 0,05 HDL- C (mmol/l) 1,25 ± 0,20 1,11 ± 0,22 > 0,05 LDL- C (mmol/l) 3,21 ± 0,83 3,58 ± 0,69 > 0,05

Na+ (mmol/l) 142,22 ± 2,25 143,10 ± 4,08 > 0,05

K+ (mmol/l) 4,53 ± 0,33 4,67 ± 0,34 > 0,05

Ca 2+ (mmol/l) 2,30 ± 0,17 2,26 ± 0,17 > 0,05

Cl - (mmol/l) 104,16 ± 2,48 102,90 ± 3,78 > 0,05Các chỉ số huyết học và hoá sinh trước điều trị của nhóm A tương đương nhóm B (p>0,05)

Bảng 5 Số lượng, tỷ trọng nước tiểu, nồng độ protein, nồng độ creatinin

niệu và mức lọc cầu thận của các bệnh nhân trước điều trị

Chỉ số nghiên cứu

Nhóm enalapril(A) (⎯X ± SD) (n= 50)

Nhóm manidipine(B) (⎯X ± SD) (n= 49) PA/B

Số lượng nước tiểu (l) 1,64 ± 0,33 1,59 ± 0,51 > 0,05

Tỷ trọng nước tiểu 1,022 1,017 > 0,05 Protein niệu (g/24h) 0,73 ± 0,40 0,74 ± 0,39 > 0,05 Creatinin niệu (mmol/l) 5,78 ± 1,24 5,88 ± 1,24 > 0,05 Mức lọc cầu thận (ml/phút) 35,19 ± 8,20 35,93 ± 4,18 > 0,05

Số lượng, tỉ trọng nước tiểu, nồng độ protein niệu, nồng độ creatinin niệu, MLCT trước điều trị của nhóm A tương đương nhóm B (p>0,05)