Nghiên cứu nồng độ TNF-, CRP huyết thanh và liên quan với hình thái, chức năng động mạch cảnh gốc bằng siêu âm doppler mạch ở bênh nhân đái tháo đường tuýp 2

Nghiên cứu nồng độ TNF-, CRP huyết thanh và liên quan với hình thái, chức năng động mạch cảnh gốc bằng siêu âm doppler mạch ở bênh nhân đái tháo đường tuýp 2

-
 -

nguyễn thị phi nga

nghiên cứu nồng độ TNF-α, CRP huyết thanh và liên quan với hình thái, chức năng động mạch cảnh gốc bằng siêu âm doppler mạch ở bệnh nhân

đái tháo đường týp 2

Chuyên ngành: nội nội tiếtMã số : 62 72 20 15

Tóm tắt luận án tiến sĩ y học

Hà Nội - 2009

- Th− viÖn Quèc gia

- Th− viÖn Häc viÖn Qu©n y

- Th− viÖn Y häc Trung −¬ng

đã đăng in có liên quan đến luận án

1 Nguyễn Thị Phi Nga, Nguyễn Đức Công (2008), “Nghiên cứu biến

đổi hình thái, chức năng động mạch cảnh trên siêu âm ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2”, Tạp chí Y Dược học Quân sự, 33 (1),

tr 58 - 63

2 Nguyễn Thị Phi Nga, Nguyễn Đức Công (2008), “Biến đổi một số marker viêm (CRP, TNF-α) ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2”, Tạp chí Y Dược học Quân sự, 33 (2), tr 148 - 153

3 Nguyễn Thị Phi Nga, Nguyễn Đức Công (2008), “Biến đổi TNF-α huyết thanh và mối liên quan với chỉ số khối cơ thể, vòng bụng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2”, Tạp chí Thông tin Y Dược, 3, tr 37 - 40

4 Nguyễn Thị Phi Nga, Nguyễn Đức Công (2008), “Mối liên quan giữa TNF-α với hình thái - chức năng động mạch cảnh gốc ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2”, Tạp chí Y Dược học Quân sự, 33 (5),

tr 55 - 59

DANH MôC c¸c ch÷ viÕt t¾t

§MC : §éng m¹ch c¶nh

§T§ : §¸i th¸o ®−êng

BMI : Body mass index (ChØ sè khèi l−îng c¬ thÓ)

CRP : C reactive protein (Protein ph¶n øng C)

HDL-C : Hight density lipoprotein (lipoprotein träng l−îng ph©n

tö cao)

IL : Interleukin

LDL-C : Low density lipoprotein (lipoprotein träng l−îng ph©n tö

thÊp) MVX : M¶ng v÷a x¬

đặt vấn đề Cho đến nay, vai trò của viêm đã được đề cập đến trong bệnh sinh cũng như tiên lượng của vữa xơ động mạch (VXĐM) nói chung và trong

đái tháo đường (ĐTĐ) Y văn Thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu nhằm tìm hiểu những biến đổi của các yếu tố viêm cũng như tổn thương

động mạch bằng nhiều phương pháp khác nhau Các công trình của Bonora E (1997), Bots M L (1997), Melidonis A (2003) đều cho rằng

ở người không bị đái tháo đường cũng như bị đái tháo đường, động mạch cảnh là nơi bị tổn thương vữa xơ động mạch sớm, nó còn có ý nghĩa tiên lượng cho tổn thương vữa xơ ở động mạch não và động mạch vành ở Việt Nam, trong lĩnh vực bệnh đái tháo đường, Nguyễn Hải Thuỷ (1996)

và gần đây là nghiên cứu của Bùi Nguyên Kiểm (2005) đều cho thấy có tăng độ dày nội trung mạc động mạch cảnh gốc, tăng tỷ lệ vữa xơ động mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 so với người không đái tháo

đường, chưa thấy các tác giả phân tích về các chỉ tiêu huyết động trên siêu âm Doppler

Các nghiên cứu về viêm, chủ yếu là CRP, đều cho thấy gia tăng nồng độ CRP có liên quan đến sự xuất hiện, tiến triển cũng như biến chứng của đái tháo đường (Koenig 1999, Ford 1999, Pradhan 2001) Các nghiên cứu về TNF-α còn mới, chưa nhiều, ở số lượng bệnh nhân ít (Pickup 1998, Dominguez 2005, Nystrom 2006) Y văn Thế giới đã có nhiều bài viết về TNF-α và CRP, y văn trong nước còn quá ít đăng tải về vấn đề này Đặc biệt, mối liên quan giữa nồng độ một số yếu tố viêm với hình thái và chức năng động mạch cảnh gốc ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa có Do vậy chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm hai mục tiêu sau đây:

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Tìm hiểu sự biến đổi TNF-α, CRP ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

2 Đánh giá sự biến đổi hình thái, chức năng động mạch cảnh gốc bằng siêu âm Doppler mạch và mối liên quan với TNF-α, CRP ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Những đóng góp mới của luận án

+ Là nghiên cứu trong nước đầu tiên về:

- Biến đổi TNF-α ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2

- Mối liên quan giữa một số dấu ấn viêm với tổn thương ĐMC bằng siêu âm giúp hiểu rõ hơn cơ chế bệnh sinh của VXĐM nói chung, ở bệnh nhân ĐTĐ nói riêng

+ Kết quả nghiên cứu này giúp gợi mở hướng sử dụng thuốc điều trị kháng viêm để dự phòng VXĐM và biến chứng của VXĐM ở bệnh nhân

ĐTĐ týp 2

Hy vọng nghiên cứu này làm tiền đề cho các nghiên cứu tiếp theo

Bố cục của luận án

- Luận án gồm 138 trang với các phần sau:

Chương 1: Tổng quan tài liệu 36 trang Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 15 trang Chương 3: Kết quả nghiên cứu 38 trang

- Luận án có 36 bảng, 16 hình, 9 biểu đồ và 3 sơ đồ; 166 tài liệu tham khảo (tiếng Việt 24, tiếng Anh 133, tiếng Pháp 9)

Chương 2

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm 156 người, được chia làm 2 nhóm

- Nhóm bệnh: gồm 117 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 (62 nam và 55 nữ),

điều trị nội trú tại khoa A2 - Bệnh viện 103 từ 01/2005 đến 12/2006

- Nhóm chứng: gồm 39 người bình thường có độ tuổi, chiều cao, cân nặng tương đương với nhóm bệnh, không có tăng huyết áp, đái tháo

đường, rối loạn lipid, hút thuốc, cũng như không dùng thuốc gì ảnh hưởng đến yếu tố viêm

+ Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường

Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ: dựa theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Đái tháo đường Mỹ (American Diabetes Association, ADA) - 1997 và được

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) công nhận 1998

+ Tiêu chuẩn loại trừ

- Loại trừ những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có biểu hiện viêm, được phát hiện trên lâm sàng và xét nghiệm (bạch cầu, máu lắng tăng)

- Bệnh nhân ĐTĐ đang điều trị bằng thuốc nhóm statin, thuốc ức chế AT1 của angiotensin II

- Bệnh nhân sau phẫu thuật hoặc có kèm các bệnh lý ác tính

- Bệnh nhân không thu thập đủ các chỉ tiêu theo thiết kế nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang, có so sánh đối chứng giữa các đối tượng bệnh nhân với nhóm chứng

Giá trị bình thường của một số chỉ tiêu dựa vào hằng số sinh lý đã

được công bố Những chỉ tiêu ít được nghiên cứu dựa vào nhóm chứng: giá trị bình thường được lấy trong khoảng X ± 2SD của nhóm chứng Những người có giá trị trung bình của chỉ số nghiên cứu > X + 2SD của nhóm chứng được coi như tăng

* Những chỉ tiêu nghiên cứu chung cho cả 2 nhóm:

- Khám xét lâm sàng và cận lâm sàng chung

- Siêu âm ĐMC gốc, xét nghiệm CRP, TNF-α huyết thanh

* ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ được làm các xét nghiệm tìm biến chứng:

- Điện tim đồ, siêu âm tim (TM, 2D, Doppler), x quang tim phổi

- Soi đáy mắt (do bác sỹ chuyên khoa mắt thực hiện)

- CT scanner sọ não (ở bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng gợi ý đột quỵ não)

- Albumin niệu (đại thể và vi thể)

2.2.2 Khám xét lâm sàng và cận lâm sàng chung

Các đối tượng nghiên cứu được khám lâm sàng, làm xét nghiệm cho từng nhóm đối tượng, đăng ký vào hồ sơ nghiên cứu theo mẫu chung + Tuổi, giới, thời gian từ khi phát hiện bệnh ĐTĐ, tiền sử tăng huyết

áp, đo chiều cao, cân nặng(tính chỉ số khối cơ thể BMI), đo vòng bụng (VB), vòng mông (VM), tính tỷ số VB/VM Đo huyết áp động mạch + Huyết học: hồng cầu, huyết sắc tố, bạch cầu, công thức bạch cầu, máu lắng + Hoá sinh: lấy từ máu tĩnh mạch buổi sáng, lúc đói, vào ngày nằm viện thứ 2 của bệnh nhân, chưa dùng insulin, gồm: glucose, lipid, insulin, HbA1c máu Tính chỉ số kháng insulin (Insulin Resistance: IR) theo công thức của Matthews D R 1985: bằng phương pháp HOMA

2.2.3 Phương pháp xét nghiệm một số dấu ấn viêm

+ CRP được bán định lượng dựa trên nguyên lý miễn dịch học, ngưng kết latex + TNF-α được định lượng theo phương pháp miễn dịch ELISA hóa phát quang (ICA-Immuno Chemiluminescence Assay)

2.2.4 Siêu âm Doppler động mạch cảnh gốc

Siêu âm ĐMC gốc được thực hiện đồng thời với ghi điện tâm đồ chuyển đạo DII, cho phép đánh giá co bóp thành động mạch gốc theo chu chuyển tim Đo các chỉ số siêu âm ĐMC gốc tại vị trí dưới chỗ chẽ đôi của ĐMC gốc khoảng 2 cm Bao gồm:

* Độ dày NTM ĐMC gốc: đo từ đường tăng âm ranh giới giữa lòng mạch và thành mạch đến bề mặt trong đường tăng âm Thời điểm đo tương ứng đầu phức bộ QRS Đơn vị là mm Độ dày NTM ĐMC gốc

được coi là bình thường khi ≤ 0,89 mm; tăng khi > 0,89 mm

* Đo đường kính lòng ĐMC gốc cuối thì tâm thu (Ds) và cuối thì tâm trương (Dd), tương ứng đỉnh sóng T và đầu phức bộ QRS trên điện tim, đo từ bề mặt đường tăng âm ranh giới giữa lòng mạch và thành mạch, từ thành trước ra thành sau Đơn vị là mm

* Tính mức độ co giãn động mạch: ∆D = Ds - Dd Đơn vị là mm Mức

độ co giãn ĐMC gốc giảm khi < 0,5 mm, không giảm khi ≥ 0,5 mm

* Tình trạng vữa xơ ĐMC MVX được định nghĩa là những tổn thương khoanh vùng có chiều dày NTM ≥ 2 mm

* Vận tốc tâm thu ĐMC gốc (Vs, cm/s): đo tại đỉnh pha sóng tâm thu

* Vận tốc tâm trương ĐMC gốc (Vd, cm/s): đo tại thời điểm cuối sóng tâm trương

* Chỉ số sức cản (resistance index - RI): máy tự tính toán trên cơ sở các chỉ số Vs, Vd đã đo, theo công thức: RI = (Vs - Vd)/Vs

2.3 Xử lý số liệu

Số liệu nghiên cứu được xử lý theo phương pháp thống kê y học bằng chương trình Epi-Info 6.0, SPSS 14.0

Tính hệ số tương quan r của Newton khi p < 0,05

Tính tỷ số chênh OR (odds ratio) khi p < 0,05

Chương 3 Kết quả nghiên cứu 3.1 Đặc điểm chung của nhóm Bệnh nhân Đái tháo đường

- Tuổi của nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 là 60,1 ± 10,3 tuổi (thấp nhất là 40; cao nhất là 81) Thời gian phát hiện bệnh 3,44 ± 3,64 năm

- Đa phần có tăng ít nhất một chỉ số nhân trắc (88,9%), trong đó tỷ

lệ vòng bụng chia vòng mông tăng nhiều nhất (87,2%);

- Chỉ số kháng insulin máu theo công thức HOMA ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng

- 78,6% số bệnh nhân có nồng độ HbA1c ở mức kiểm soát đường huyết kém (≥ 7,5%)

- Đa số bệnh nhân có rối loạn lipid máu (81,2%), trong đó, tỷ lệ tăng cholesterol là hay gặp nhất (54,7%); 53,8% bệnh nhân có tăng HA

- Các biến chứng gặp theo thứ tự: thận (68,4%); mắt (37,6%); não (18%); tim (14,5%)

3.2 Biến đổi CRP, TNF-ααα ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 3.2.1 Biến đổi CRP và TNF-ααα ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Bảng 3.9 Biến đổi CRP và TNF-α ở các đối tượng nghiên cứu

(n = 117)

Nhóm chứng (n = 39)

TNF-α

Nhận xét:

- ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ, tỷ lệ bệnh nhân có CRP dương tính (cao gấp 4,7 lần), TNF-α tăng (cao gấp 27,55 lần) và nồng độ TNF-α trung bình cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng

3.2.2 Mối liên quan giữa CRP và TNF-ααα với một số yếu tố nguy cơ vữa xơ động mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Bảng 3.10 Mối liên quan giữa CRP, TNF-α với tuổi, giới

ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Chỉ tiêu Dương tính

(n = 33) Âm tính (n = 84) (n = 70) Tăng Không tăng (n = 47) Trung bình 62,4 ± 9,39 59,2 ± 10,5 61,8 ± 9,21 57,7 ± 11,3

- TNF-α không có liên quan có ý nghĩa thống kê với giới

Bảng 3.11 Mối liên quan giữa CRP, TNF-α với chỉ số nhân trắc

ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Chỉ tiêu Dương tính

(n = 33)

Âm tính (n = 84)

Tăng (n = 70)

Không tăng (n = 47) Trung bình 22,38 ± 3,10 22,40 ±

Không tăng, n (%) 24 (72,7) 60 (71,4) 49 (70,0) 35 (74,5) Tăng, n (%) 9 (27,3) 24 (28,6) 21 (30,0) 12 (25,5)

Bảng 3.13 Mối liên quan giữa CRP, TNF-α với các chỉ số lipid máu

ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Chỉ tiêu Dương tính

(n = 33) Âm tính (n = 84) (n = 70) Tăng Không tăng (n = 47) Trung bình (mmol/l) 5,37 ± 1,28 5,46 ± 1,37 5,62 ± 1,35 5,16 ± 1,29

- Trong nghiên cứu này, không thấy mối liên quan có ý nghĩa thống

kê của CRP với các chỉ số lipid máu

- Trong khi đó, phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ TNF-α tăng có tỷ lệ bệnh nhân có tăng cholesterol (gấp 2,65 lần), tăng LDL-C (gấp 2,65 lần) và LDL-C trung bình cao hơn có ý nghĩa thống kê so với phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ TNF-α không tăng

Bảng 3.14 Mối liên quan giữa CRP, TNF-α với insulin máu và chỉ số kháng insulin ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Chỉ tiêu Dương tính

(n = 33)

Âm tính (n = 84)

Tăng (n = 70)

Không tăng (n = 47) Trung bình 12,15 ± 7,21 10,24 ±7,61 12,39 ± 8,60 8,73 ± 4,67

Nhận xét:

- Chỉ số kháng insulin theo công thức HOMA ở phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ CRP dương tính cao hơn có ý nghĩa thống kê so với phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ CRP âm tính

- Trong khi đó, ở phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ TNF-α tăng cả nồng độ insulin máu và trị số kháng insulin trung bình đều cao hơn có ý nghĩa thống

kê so với phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ TNF-α không tăng

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa CRP, TNF-α với biến chứng não,

tim, thận ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Chỉ tiêu Dương tính

(n = 33) Âm tính (n = 84) (n = 70) Tăng Không tăng (n = 47) Không, n (%) 23 (69,7) 73 (86,9) 54 (77,1) 42 (89,4)

- Phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ CRP dương tính, tỷ lệ bệnh nhân có biến chứng não cao hơn (2,9 lần) so với phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ CRP

âm tính Trong khi, phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ TNF-α tăng, tỷ lệ bệnh nhân có biến chứng thận cao hơn (3,8 lần) so với phân nhóm bệnh nhân

ĐTĐ TNF-α không tăng

3.3 Hình thái - chức năng động mạch cảnh gốc trên siêu âm Doppler mạch và mối liên quan với tnf-α, crp ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

3.3.1 Biến đổi hình thái - chức năng động mạch cảnh gốc ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

3.3.1.1 Biến đổi hình thái - chức năng động mạch cảnh gốc ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Không có sự khác nhau có ý nghĩa thống kê giữa hình thái, chức năng ĐMC gốc phải và trái ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2

Bảng 3.23 Biến đổi hình thái và chức năng động mạch cảnh gốc

ở các đối tượng nghiên cứu

Nhận xét:

- Tỷ lệ bệnh nhân có tăng độ dày NTM cũng như độ dày NTM ĐMC gốc trung bình, tỷ lệ bệnh nhân có MVX ĐMC gốc ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (87,2% so với 5,1%; 1,23 ± 0,30

mm so với 0,69 ± 0,10 mm; 41,9% so với 10,3% lần lượt theo thứ tự)

- ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2, mức co giãn ĐMC gốc, tốc độ tâm thu

ĐMC gốc, tốc độ tâm trương ĐMC gốc thấp hơn, chỉ số sức cản ĐMC gốc cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng

3.3.1.2 Tương quan giữa một số chỉ tiêu hình thái - chức năng động mạch cảnh gốc với một số yếu tố nguy cơ vữa xơ động mạch

Biểu đồ 3.5 Tương quan giữa độ dày nội trung mạc

động mạch cảnh gốc với tuổi Nhận xét: Có mối tương quan thuận mức độ trung bình giữa độ dày NTM ĐMC gốc với tuổi

Biểu đồ 3.6 Tương quan giữa mức độ co giãn động mạch cảnh gốc với tuổi Nhận xét: Có mối tương quan nghịch mức độ trung bình giữa mức

độ co giãn ĐMC gốc với tuổi

Biểu đồ 3.7 Tương quan giữa vận tốc tâm trương

động mạch cảnh gốc với tuổi Nhận xét: Có mối tương quan nghịch mức độ trung bình giữa vận tốc tâm trương ĐMC gốc với tuổi

Biểu đồ 3.8 Tương quan giữa chỉ số sức cản động mạch cảnh gốc

với chỉ số khối cơ thể Nhận xét: Có mối tương quan thuận mức độ yếu giữa chỉ số sức cản

3.3.2 Mối liên quan giữa CRP, TNF-ααα với hình thái - chức năng

động mạch cảnh gốc ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Bảng 3.30 Mối liên quan giữa CRP với hình thái

động mạch cảnh gốc ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2

Chỉ tiêu CRP dương tính (n = 33) CRP âm tính (n = 84) Trung bình (mm) 1,34 ± 0,34 1,19 ± 0,28

Bảng 3.31 Mối liên quan giữa CRP với chức năng

động mạch cảnh gốc ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2

(n = 33) CRP âm tính (n = 84) Trung bình (mm) 0,55 ± 0,06 0,58 ± 0,05