Nghiên cứu áp dụng phác đồ kết hợp hoá - xạ trị ung thư phổi tế bào nhỏ và đánh giá kết quả điều trị

Nghiên cứu áp dụng phác đồ kết hợp hoá - xạ trị ung thư phổi tế bào nhỏ và đánh giá kết quả điều trị

Trường đại học y hà nội

Võ văn xuân

nghiên cứu áp dụng phác đồ kết hợp hoá-xạ trị

ung thư phổi tế bμo nhỏ

vμ đánh giá kết quả điều trị

Chuyên ngành: Ung thư

Mã số: 62.72.23.01

Tóm tắt luận án tiến sỹ y học

Hà nội 2009

Trường Đại học Y Hμ Nội

Người hướng dẫn khoa học

GS-TS Nguyễn Bá Đức

Phản biện 1: GS-TS Trần Văn Sáng

Phản biện 2: PGS-TS Đoàn Hữu Nghị

Phản biện 3: PGS-TS Mai Trọng Khoa

Luận án được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước tại

Trường Đại học Y Hà Nội

Vào hồi 14 giờ, ngày 13 tháng 4 năm 2009

Có thể tìm hiểu luận án tại:

Thư viện Quốc gia

Thư viện trường Đại học Y Hà Nội

Thư viện thông tin Y học Trung ương

liên quan đến luận án

1 Chẩn đoán tế bào học ung thư phổi với phương pháp chọc dò qua thành

ngực bằng kim nhỏ Tạp chí Y-Dược học, số đặc biệt chuyên đề ung thư

Bộ Y tế, 2000; tr 128-130

2 Nhận xét về chẩn đoán và điều trị 42 trường hợp ung thư phế quản phổi tế

bào nhỏ tại Bệnh viện K từ 1/1999-6/2002 Tạp chí Y học thực hành, số

5 Nghiên cứu các biện pháp chẩn đoán sớm và điều trị phối hợp ung thư

phổi Đề tài cấp nhà nước, chương trình KC 10-06 2005; tr 12-33

6 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi tế bào nhỏ Tạp chí ung thư học Việt nam, số 1/2008 Hội phòng chống ung thư Việt Nam

2008; tr 126-130

7 Nghiên cứu phác đồ kết hợp hoá-xạ trị ung thư phổi tế bào nhỏ và đánh

giá độc tính theo theo phác đồ Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh,

chuyên đề ung bướu Phụ bản tập 12, số 4, 2008; tr 197-211

C¸c ch÷ viÕt t¾t

CAV Cyclophosphamide, Doxorubixin, Vincristine

G§KT Giai ®o¹n khu tró

G§LT Giai ®o¹n lan trµn

IASLC International Association for the Study of Lung Cancer

(Liªn hiÖp quèc tÕ nghiªn cøu ung th− phæi) KPS Karnofsky Performance Status (chØ sè toµn tr¹ng

Karnofsky)

UICC Union Internationale Contre le Cancer/ International

Union Against Cancer (HiÖp héi quèc tÕ phßng chèng ung th−)

UTP-TBN Ung th− phæi tÕ bµo nhá

WHO World Health Organization (Tæ chøc Y tÕ thÕ giíi)

Đặt vấn đề

Ung thư phổi tế bào nhỏ (TBN) chiếm 15 - 20% tổng số ung thư phổi (UTP) và

là một bệnh khác với các bệnh lí khác trong lồng ngực vì sự phát triển nhanh và

di căn xa sớm nếu không chẩn đoán và điều trị kịp thời Khoảng 60-70 % số bệnh nhân (BN) được chẩn đoán ở giai đoạn lan tràn Vì vậy, hoá trị đóng vai trò chủ yếu trong điều trị UTP-TBN Hoá trị kết hợp xạ trị lồng ngực có thể

điều trị khỏi một số bệnh nhân UTP-TBN giai đoạn khu trú, hạn chế tái phát sớm, giảm được liều lượng và độc tính của thuốc Hoá trị (HT) có thể làm giảm nhẹ triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm nhiều BN giai đoạn lan tràn Giai đoạn khu trú, nếu không điều trị, sống thêm 12-15 tuần và giai đoạn lan tràn sống thêm 6-9 tuần

Hầu hết các công trình nghiên cứu trên thế giới từ những năm 1980 trở lại đây

đều cho rằng hoá-xạ trị phối hợp kéo dài thời gian sống thêm, hạn chế tái phát sớm, giảm được liều lượng và độc tính Tuy nhiên không có nghiên cứu nào đề cập tới qui trình thực hiện hoá-xạ trị UTP-TBN Mặt khác có nhiều phác đồ hoá trị UTP-TBN, song người ta vẫn chưa rõ phác đồ nào có khả năng kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh Từ những yếu tố đó, đề tài này nghiên cứu các mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phác đồ kết hợp hoá-xạ trị ung thư phổi tế bào nhỏ từ 1/1999-10/2007 tại Bệnh viện K

2 Đánh giá đáp ứng, kết quả sống thêm theo phác đồ hoá-xạ trị ung thư phổi tế bào nhỏ và độc tính của phác đồ

* ý nghĩa khoa học, thực tiễn của luận án

Việc theo dõi các bệnh nhân UTP-TBN sau điều trị đóng vai trò quan trọng để

đánh giá tình trạng tái phát di căn Qua đó tìm hiểu các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá hiệu quả điều trị của các phác đồ, kĩ thuật xạ trị cũng như các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả ý nghĩa khoa học được thể hiện qua kết luận của luận án:

- Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phác đồ kết hợp hoá-xạ trị: Tuổi thấp

nhất là 39 tuổi, cao nhất là 73 tuổi, trung bình là 56,4 Đỉnh cao 55-60 tuổi Tỉ

lệ Nam/Nữ: 14,5/1 Triệu chứng thường gặp: Ho khan 76,6% hoặc kèm đờm lẫn màu 21% Đau ngực 66,1%; Khó thở, sốt: 34,7% Sút cân 14,5%; di căn hạch thượng đòn là 20,2% và hạch trung thất là 28,9% Di căn não, phổi là vị trí hay gặp với tỉ lệ 7,3% và 4,8% Chỉ số KPS < 80% chiếm 33,9% và 80-100% chiếm 66,1% Giai đoạn khu trú chiếm 84,7% và lan tràn 15,3% Mô bệnh học ung thư biểu mô TBN chiếm 99,2% Thể kết hợp 0,8%

- Đáp ứng điều trị, kết quả sống thêm và độc tính của phác đồ: Phác đồ

CAV/XT, tỉ lệ đáp ứng 91,2%; đáp ứng hoàn toàn là 38,2%; đáp ứng 1 phần 52,9% và không đáp ứng 8,8% Phác đồ EP/XT, tỉ lệ đáp ứng 96,7%; đáp ứng hoàn toàn là 67,8%; đáp ứng 1 phần 28,9% và 3,3% không đáp ứng Sống thêm không bệnh 2 năm 37,7% và 5 năm 9,7%; sống thêm toàn bộ 2 năm 39,8%

và 5 năm 11,8% Giai đoạn khu trú sống thêm 2 năm 48,6% và 5 năm là 20%; giai đoạn lan tràn 15,9% và không có trường hợp nào sống quá 3 năm Chỉ số KPS ≥ 80%, sống thêm 2 năm 49,8 % và 5 năm là 22,9% Dưới 80% sống thêm

2 năm là 28,3% và 3 năm 0% (33,3 tháng) Phác đồ EP/XT, sống thêm 2 năm 52,9% và 5 năm là 18,8%; trong đó giai đoạn khu trú: 49,8% và 21,3%; giai

đoạn lan tràn là 39,2 tháng Phác đồ CAV/XT, sống thêm 2 năm là 17,7% và 5 năm 4,4%; trong đó giai đoạn khu trú: 17,4% và 4,5%; giai đoạn lan tràn chỉ sống thêm 20,6 tháng Xạ trị đồng thời sống thêm 2 năm 60,3% và xạ trị bổ trợ

là 15,9%; sống thêm 5 năm với tỉ lệ tương ứng 23,9% và 0% (53,2tháng) Xạ trị dự phòng não kéo dài thời gian sống thêm với tỉ lệ sống 2 và 5 năm 56,9%

và 28,9% so với 29,3% và 0% (44,5tháng) không xạ trị não Độc tính chủ yếu gặp độc tính biểu hiện ở độ 1 và 2 Trên hệ thống tạo máu: Giảm bạch cầu độ 1

và 2 gặp 40,3%; độ 3 và 4 là 4,8% Thiếu máu độ 1 và 2 gặp 58,9%; độ 3 và 4

là 2,4% Hạ tiểu cầu độ 1 và 2 là 4%; độ 3 và 4 chỉ gặp 0,8% Trên các cơ quan: gan chỉ gặp độc tính độ 1 và 2 với tỉ lệ 43,5%; thận tiết niệu: Tăng Creatinine (>120 mmol/l) gặp 15,3% Ure máu > 7 mmol/l chiếm tỉ lệ 9,7% Viêm phổi chiếm tỉ lệ 20,2% và xơ phổi do xạ trị: 6,4% Xơ hoá phổi: 6,5% Viêm thực quản gặp 4%

* Đóng góp mới của luận án

Lần đầu tiên ở Việt Nam, đề tài được nghiên cứu một cách có hệ thống trên bệnh nhân UTP-TBN giai đoạn khu trú và lan tràn tại chỗ Có sự phối hợp thực hiện phác đồ kết hợp hoá-xạ trị và theo dõi bệnh nhân sau điều trị chặt chẽ

Điểm mới có giá trị thực tiễn cao là: Bệnh nhân UTP-TBN điều trị phác đồ EP hoá-xạ trị đồng thời cho kết quả sống thêm cao hơn xạ trị bổ trợ Xạ trị dự phòng não cho kết quả sống thêm cao hơn nhóm không xạ trị não

* Cấu trúc luận án

Luận án gồm 123 trang, chia thành 4 chương: Đặt vấn đề 2 trang, chương I- Tổng quan 43 trang, chương II- Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 14 trang, chương III- Kết quả nghiên cứu 29 trang, chương IV- Bàn luận 42 trang; Kết luận 2 trang và kiến nghị 1 trang Số bảng: 46, số đồ thị 16, số biểu đồ 4, hình minh hoạ 7

Chương I Tổng quan 1.1 Dịch tễ học

UTP chiếm 12% tổng số UT nói chung và có sự khác nhau giữa các khu vực và các vùng dân cư Tỉ lệ mắc chuẩn là 61/100.000 dân ở nam giới và 34/100.000 dân ở nữ giới Tỉ lệ tử vong hàng năm là 50-80/100.000 dân và đứng hàng thứ nhất trong tất cả các loại ung thư Theo ghi nhận của SEER (2002) tỉ lệ tử vong 73,2/100.000 nam và 41,6/100.000 nữ Dưới 10% ung thư phổi sống thêm được

5 năm và 80% chết trong vòng một năm sau chẩn đoán ở Việt Nam, ghi nhận

UT tại 5 tỉnh thành giai đoan 2001-2004, tỉ lệ nam/nữ xấp xỉ 3/1 Dựa trên số

liệu trên, Tần suất mắc chuẩn theo tuổi hàng năm là từ 27,6 - 40,2/100.000 dân, cao nhất là Hà Nội và thấp nhất là Thừa Thiên - Huế

1.2 Nguyên nhân

Hơn 90% bệnh nhân UTP liên quan chặt chẽ với hút thuốc lá, kể cả hút thuốc thụ động Hút thuốc lá làm tăng tỉ lệ UTP lên tới 22 lần so với người không hút thuốc lá ở nam và 12 lần đối với nữ

1.3 Sàng lọc và phát hiện

Thăm khám và sàng lọc nhóm có nguy cơ cao (những người nghiện hút thuốc lá, những người tuổi trên 40 và có tiền sử viêm phế quản mãn hoặc các bệnh hô hấp điều trị nội khoa kéo dài, hoặc có tiền sử tiếp xúc với hoá chất công nghiệp

độc hại ) bằng X quang, chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ, siêu âm

1.4 Chẩn đoán UTP-TBN

Tiêu chuẩn vàng chẩn đoán UTP-TBN là mô bệnh học Chẩn đoán mô bệnh học dựa vào: nội soi, sinh thiết qua thành ngực, sinh thiết xuyên thành phế quản, sinh thiết hạch…

1.5 Mô bệnh học

Dựa theo phân loại năm 1988 của hiệp hội Quốc tế nghiên cứu ung thư phổi IASLC Phân loại này đã được UICC và WHO thống nhất để phân loại mô bệnh học UTP-TBN gồm:

Ung thư biểu mô tế bào nhỏ

- Ung thư biểu mô tế bào phối hợp với tế bào lớn

- Ung thư biểu mô tế bào hỗn hợp (phối hợp với các loại khác của phổi: UTBM vảy, UTBM tuyến)

1.6 Một số công trình nghiên cứu

Fox W, Scadding JG (1973) đã nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên giữa phẫu thuật

và xạ trị đơn thuần UTP-TBN, giai đoạn khu trú Kết quả phẫu thuật sống trung bình 6,5 tháng và sống 2 năm 4% so với xạ trị là 10 tháng và 2 năm là 10% Johnson và CS (1980) thử nghiệm điều trị phác đồ EP cho 294 bệnh nhân ung thư TBN, tỉ lệ đáp ứng là 86%, đáp ứng hoàn toàn là 56% và sống thêm trung bình từ 12-18 tháng Figueredo và CS (1985) nghiên cứu phác đồ hoá trị CAV cho 103 bệnh nhân UTP-TBN với tỉ lệ đáp ứng 61% - 71% và sống thêm là 12-13 tháng Bunn và CS (1987) nghiên cứu so sánh phác đồ hoá trị CAV+ Methotrexate, phối hợp xạ trị UTP-TBN hoặc không cho 96 bệnh nhân UTP-TBN, gồm 2 nhóm: 49 bệnh nhân không xạ trị, sống trung bình là 11.6 tháng và sống sau 2 năm là 12% Nhóm 47 bệnh nhân xạ trị lồng ngực bổ trợ 40 Gy, sống trung bình là 15 tháng và sống sau 2 năm là 28% Mc Cracken và CS (1990) nghiên cứu phác đồ hoá trị EP kết hợp xạ trị lồng ngực 154 bệnh nhân UTP-TBN giai đoạn khu trú, kết quả sống sau 2 năm là 42% Turrisi và CS (1990) điều trị phác đồ EP phối hợp xạ trị phân liều cho 32 trường hợp, sống thêm trung bình 43 tháng và sống không bệnh là 50% Ihde và CS ở 25 bệnh nhân, kết quả sống sau 2 năm là 62% Những năm đầu của thế kỉ 21, nhiều công trình nghiên cứu về điều trị UTP-TBN đã áp dụng nhiều thuốc hoá trị mới,

song kết quả cải thiện không đáng kể so với phác đồ EP: Hanna và CS (2005)

so sánh phác đồ IP (Irinotecan/ Cisplatin) với phác đồ EP, tác giả cho thấy kết quả không có sự khác biệt, với thời gian sống thêm 1 năm là 35% và 36,1% Patton và CS (2006) nghiên cứu kết hợp phác đồ hoá trị IC (Irnotecan/ Carboplatin) và xạ trị lồng ngực UTP-TBN giai đoạn khu trú, sống thêm toàn

bộ 1năm là 79% và 2 năm là 29% Tại Việt nam, nghiên cứu của Đặng Thanh Hồng và CS (2004) báo cáo kết quả điều trị 107 bệnh nhân UTP-TBN, sống thêm 2 năm toàn bộ theo hoá-xạ trị là 15% và hoá trị đơn thuần là 9,7% Nghiên cứu của Võ Văn Xuân, Nguyễn Bá Đức (2005), so sánh phác đồ CAV

và EP phối hợp xạ trị lồng ngực 57 bệnh nhân, kết quả cho thấy phác đồ EP sống thêm 2 năm cao hơn CAV với kết quả là 43,85% và 8,82%

Ngày nay, trên thế giới có nhiều nghiên cứu khẳng định phối hợp hoá-xạ trị lồng ngực cải thiện được tỉ lệ tái phát, di căn và kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh, khi bệnh còn khu trú trong lồng ngực Tuy nhiên không có nghiên cứu nào đề cập tới thứ tự thực hiện quy trình lồng ghép hoá trị, xạ trị ung thư phổi TBN Một số nghiên cứu chứng minh xạ trị dự phòng não tuy không cải thiện được thời gian sống thêm nhưng chắc chắn giảm được tỉ lệ di căn não mà không ảnh hưởng tới chức năng của não

Chương II

Đối tượng vμ phương pháp nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu

* Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn sau sẽ được chọn vào nghiên cứu:

Tất cả các trường hợp chẩn đoán UTP-TBN dựa trên:

‚ Tuổi bệnh nhân không quá 75 tuổi

‚ BN được điều trị phác đồ hoá trị EP và hoặc CAV kết hợp xạ trị xen kẽ và

được theo dõi đầy đủ trong và sau quá trình điều trị

‚ Có thông tin về tình trạng bệnh sau điều trị qua các lần khám lại và/ hoặc thông tin từ thư gửi cho bệnh nhân và gia đình

2.2.Thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu này được thực hiện từ 01/10/1999 đến 30/10/2007 tại Bệnh viện K

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang với 2 nhóm hồi cứu và tiến cứu, có theo dõi dọc

2.3.2 Cỡ mẫu

Được xác định theo công thức:

2

2

)2/1(

d

pq Z

- n: Cỡ mẫu Zα/2: Giá trị Z thu được từ bảng Z ứng với giá trị α được

chọn (hệ số tin cậy Z là 95%, tương ứng Z1-α/2 = 1,96 và α: mức ý nghĩa thống

kê, α = 0,05) p: Hiệu quả giả định q = 1-p d: Khoảng sai lệch mong muốn do nhà nghiên cứu chọn sao cho sự biến thiên của kết quả nghiên cứu không quá lớn d = 5%

Lấy: Z 1-α/2 = 1,96 với α = 0,05 p = 0,9 và q = 1 - p = 0,1 áp dụng công thức tính cỡ mẫu trên tính được cỡ mẫu lí thuyết là n ≈ 71

2.3.3 Kĩ thuật điều trị

Hoá trị: Chọn phác đồ CAV và EP Liều lượng hoá trị tính theo m2 da cơ thể dựa theo bảng tính Dubois, chu kì 21 ngày

Xạ trị: Tiến hành điều trị theo kĩ thuật hoá-xạ trị đồng thời hoặc xạ trị bổ trợ

Hoá-xạ trị đồng thời: Xạ trị được tiến hành đồng thời ngay sau hoá trị chu kì thứ 2 của hoá trị và các chu kì tiếp theo của phác đồ điều trị Xạ trị bổ trợ: xạ trị

được tiến hành sau khi kết thúc 6 chu kì hoá trị

Phác đồ điều trị:

- Giai đoạn khu trú

HT - HT - XT - HT - XT - HT - XT - HT - HT - XT bổ sung

20Gy 20Gy 20Gy

- Giai đoạn lan tràn toàn thân còn chỉ định điều trị

HT 6 đợt Nếu đáp ứng tốt XT khối u và hạch vùng 50 - 60Gy

Liều lượng xạ trị cho toàn bộ thể tích xạ trị 60 Gy, liều xạ thường quy 2Gy/ngày/1 buổi chiếu xạ và thực hiện 5 ngày/ tuần Xạ trị dự phòng não 24 Gy

với 1.8Gy/ngày Có thể sử dụng máy Cobalt 60 hoặc máy Gia tốc thẳng

2.3.4 Đánh giá kết quả điều trị

Đánh giá thông qua ước lượng thời gian sống thêm, so sánh đường cong sống thêm không bệnh và toàn bộ giữa hai nhóm phác đồ và kĩ thuật xạ trị tại thời

điểm 2 năm, 3 năm và 5 năm

Sử dụng phương pháp Kaplan-Meier để ước tính thời gian sống thêm, dựa trên các dữ kiện cơ bản như: Thời gian sống thêm, tình trạng người bệnh (sống hay chết, sống không bệnh, tái phát, di căn)

Sử dụng phương pháp kiểm định Logrank để so sánh sống thêm giữa 2 nhóm phác đồ và khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị (GĐ bệnh, KPS,

thời gian XT, kĩ thuật XT, XT dự phòng não)

Phân tích đa biến để khảo sát một số yếu tố dự báo(GĐ bệnh, KPS, thời gian

XT, kĩ thuật XT, XT dự phòng não)

Loại khỏi NC

Điều trị phác đồ hoá - xạ trị phối hợp

Phác đồ khác

Loại khỏi NC Hoá-XT

Chương III Kết quả nghiên cứu 3.1 Đặc điểm bệnh nhân

Trong khoảng thời gian từ 1/1/1999 đến 30/10/2007 nghiên cứu này đã chọn

được 124 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu, bao gồm:

Sèng thªm kh«ng bÖnh

Sèng thªm (th¸ng)

60 50 40 30 20 10 0

UTBM tÕ bµo nhá phèi hîp víi thÓ kh¸c 1 0,8

3.2.2.2 Sèng thªm toµn bé theo nhãm tuæi

Sèng thªm theo nhãm tuæi

Sèng thªm (th¸ng)

60 50 40 30 20 10 0

NhËn xÐt: Tuæi d−íi 65 tuæi sèng thªm cao h¬n ≥ 65 tuæi

3.2.2.3 Sèng thªm toµn bé theo giai ®o¹n bÖnh

Sèng thªm theo giai ®o¹n bÖnh

Sèng thªm (th¸ng)

60 50 40 30 20 10 0

LT-censored KT KT-censored

§å thÞ 3.4: Sèng thªm toµn bé theo G§

G§KT: sèng TB 29,2 th¸ng; 2 n¨m: 48,7% vµ 5 n¨m: 20% G§LT: sèng TB 16,8 th¸ng; 2 n¨m: 15,9% vµ 5 n¨m: 0%; p = 0,002

NhËn xÐt: Giai ®o¹n cµng sím, kÕt qu¶ ®iÒu trÞ cµng cao G§LT kh«ng cã

tr−êng hîp nµo sèng qu¸ 3 n¨m