Nghiên cứu điều trị bệnh u lympho không Hodgkin ở bện viện 108 bằng hai phác đồ CHOP và DHAP

Nghiên cứu điều trị bệnh u lympho không Hodgkin ở bện viện 108 bằng hai phác đồ CHOP và DHAP

Bộ giáo dục và đào tạo - Bộ quốc phòng

Công trình được hoàn thành tại học viện quân y

Phản biện 3: PGS.TS Nguyễn Anh Trí

Luận án đã được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp nhà nước họp tại Học viện Quân y

Vào hồi 8giờ 30 phút ngày 24 tháng 02 năm 2009

Có thể tìm luận án tại

- Thư viện Quốc gia

- Thư viện Học viện quân y

EBV : Epstein Barr Virus

ECOG : Eastern Cooperative Oncological Group

EFS : Event Free Survival (thời gian sống thêm không sự kiện) HDT : High - dose therapy (điều trị hoá chất liều cao)

HHV-8 : Human Herpes vius - 8

HIV : Human Immunodeficiency Virus

HP : Helicobacter Pylori

HSCT :Haematopoietic stem cell transplantation (ghép tế bào gốc tạo

máu)

HST :Huyết sắc tố

HTLV-I :Human T - cell lymphotropic virus type I

IARC :International Agency for Research on Cancer

IDA :IDA - Intensity Dose Actual (cường độ liều thực tế)

IDP :Intensity Dose Project (cường độ liều dự kiến)

MDAH :MD Andersonl Hospital (Bệnh viện MD Andersonl)

NCI :National Cancer Institute (Viện nghiên cứu ung thư)

NST :Nhiễm sắc thể

OS :Overal Survival (thời gian sống thêm toàn bộ)

PET :Positon emission tomography

PFS :Progress Free Survival (thời gian sống thêm không tiến triển) REAL :Revised European-American Lymphoma Classification RNA :Ribonucleic Acid

SEER :Surveillance Epidemiology and End Results program

SGOT :Serum glutamate oxaloacetat transaminase

SGPT :Serum glutamate pyruvat transaminase

SPECT :Singe-photon emission computor tomography

ULKH :U lympho không Hodgkin

WF :Working fomulation for Clinical Usage (công thức thực hành

lâm sàng)

WHO :World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

Đặt vấn đề

U lympho không hodgkin (ULKH) là bệnh ác tính phát sinh từ tế bào lympho Bệnh phát sinh, phát triển chủ yếu ở các hạch lympho nhưng cũng có thể phát triển ở ngoài hệ thống hạch ở Việt Nam cũng như ở nhiều nước trên thế giới, ULKH là một trong mười bệnh

ác tính hay gặp nhất Có nhiều phương pháp được áp dụng điều trị bệnh ULKH như: phẫu thuật, tia xạ, hoá chất, điều trị sinh học và miễn dịch, ghép tuỷ xương…nhưng do tính chất “hệ thống” của bệnh,

điều trị hoá chất vẫn là phương pháp điều trị chính CHOP là một phác đồ đa hoá chất mạnh, cho đến gần đây vẫn được coi là phác đồ

điều trị “chuẩn” đối với ULKH độ ác tính trung gian và cao Phác đồ DHAP cũng là một phác đồ đa hoá chất mạnh, thường áp dụng tương

đối có hiệu quả cho ULKH độ ác tính trung gian và cao kháng thuốc, tái phát Gần đây phác đồ DHAP được sử dụng như điều trị ban đầu tiếp theo ghép tế bào gốc tạo máu điều trị các bệnh nhân ULKH tiên lượng xấu ở Việt Nam hiệu quả điều trị cũng như các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của hai phác đồ này chưa được nghiên cứu một cách có hệ thống Chúng tôi thực hiện đề tài: Nghiên cứu

điều trị bệnh u lympho không Hodgkin ở Bệnh viện 108 bằng hai phác đồ CHOP và DHAP nhằm mục đích:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh u lympho không Hodgkin độ ác tính trung gian và độ ác tính cao điều trị tại Bệnh viện 108

2 Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ CHOP và DHAP đối với bệnh u lympho không hodgkin độ ác tính trung gian và độ ác tính cao

3 Xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị bệnh u lympho không Hodgkin

* ý nghĩa thực tiễn của luận án

1 Nhận xét được một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh ULKH độ ác tính trung gian và cao giúp cho các thầy thuốc chẩn

đoán nhanh, chính xác

2 Đánh giá được đáp ứng với điều trị, các tác dụng không mong muốn, thời gian sống thêm của hai phác đồ CHOP và DHAP giúp cho các thầy thuốc có thêm cơ sở để lựa chọn điều trị

3 Xác định được một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, góp phần giúp các thầy thuốc tiên lượng bệnh trước điều trị

* Đóng góp mới của luận án

1 Đã mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh ULKH một cách tỷ mỷ, có hệ thống

2 Là công trình đầu tiên ở Việt Nam áp dụng có hiệu quả phác đồ DHAP điều trị ban đầu bệnh ULKH độ ác tính trung gian và cao

3 Là công trình nghiên cứu tiến cứu đầu tiên ở Việt Nam nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng với điều trị, thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh

Bố cục của luận án

Luận án gồm 133 trang Ngoài phần đặt vấn đề, kết luận và ý kiến đề xuất, luận án có 4 chương bao gồm:

Chương 1: Tổng quan 37 trang

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 16 trang

Chương 3: Kết quả nghiên cứu 39 trang

Chương 4: Bàn luận 36 trang

Luận án có 69 bảng, 14 biểu đồ, 3 sơ đồ, 4 phụ lục

Tài liệu tham khảo: 24 tài liệu tiếng Việt, 122 tài liệu tiếng Anh

Chương 1: Tổng quan Tài liệu

1.1 Các phương pháp chẩn đoán

1.1.1 Chẩn đoán lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của ULKH rất đa dạng, phụ thuộc vào giai

đoạn bệnh, thể mô bệnh học, vị trí tổn thương Biểu hiện thường gặp nhất khiến bệnh nhân đi khám bệnh là u, hạch to Một số bệnh nhân

có lách to, có tổn thương ngoài hạch 3 triệu chứng toàn thân hay gặp

là sốt, gầy sút cân nhanh, ra mồ hôi trộm (hội chứngB) Các tế bào lympho ác tính có thể thâm nhiễm tới các mô và cơ quan gây những triệu chứng đặc trưng của các cơ quan đó như: lan tràn vào gan gây vàng da, tắc mật, đau gan Lan tràn vào thận gây suy thận Khối u, hạch to có thể xâm lấn chèn ép các mô, cơ quan lân cận như: tổn thương ở trung thất, phổi có thể chèn ép gây khó thở, phù kiểu áo khoác, tràn dịch màng phổi…Tổn thương ổ bụng, đường tiêu hoá có thể chèn ép gây tắc ruột, đau bụng…

1.1.2 Chẩn đoán mô bệnh học, chẩn đoán tế bào học

Chẩn đoán mô bệnh học là tiêu chuẩn “vàng” để xác định bệnh Trong các trường hợp u ở sâu (ổ bụng, trung thất…) không thể sinh thiết hạch được, chẩn đoán dựa vào chọc hút tế bào dưới siêu âm hoặc chụp cắt lớp vi tính

Có nhiều hệ thống phân loại mô bệnh học ULKH Công thức thực hành lâm sàng WF) và phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 2001 (WHO 2001) là hai hệ thống phân loại được sử dụng nhiều ở các trung tâm và các thử nghiệm lâm sàng

1.1.3 Chẩn đoán hình ảnh

Chẩn đoán hình ảnh nhằm phát hiện tổn thương, giúp xác định mức độ lan tràn của bệnh Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh thường dùng bao gồm: chụp X quang thường qui, chụp bạch mạch,

siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ, chụp ghi hình y học hạt nhân…

1.1.4 Các phương pháp chẩn đoán huyết học, sinh hoá

Các xét nghiệm huyết học, sinh hoá cần đánh giá trước điều trị bao gồm: huyết tuỷ đồ, sinh thiết tuỷ, xét nghiệm chức năng gan thận, xét nghiệm dịch não tuỷ, dịch các màng… xét nghiệm huyết học, sinh hoá nhằm đánh giá bilan trước điều trị và đánh giá mức độ lan tràn của bệnh

1.1.5 Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Xếp loại giai đoạn Ann Arbor ban đầu áp dụng cho bệnh Hodgkin, hiện nay áp dụng cho cả bệnh ULKH Căn cứ vào vị trí giải phẫu của tổn thương, hệ thống giai đoạn Ann Arbor đánh giá mức độ lan tràn của bệnh thành 4 giai đoạn Mỗi giai đoạn căn cứ vào sự có mặt hay vắng mặt của hội chứng B chia ra 2 giai đoạn nhỏ A và B

1 2 Các phương pháp điều trị

Phương hướng chung trong điều trị ULKH là kết hợp nhiều phương pháp: phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, điều trị sinh học, ghép tế bào gốc tạo máu Tiêu chuẩn để xác định chiến lược điều trị là thể mô bệnh học, giai đoạn bệnh và các yếu tố tiên lượng ULKH là bệnh mang tính chất “ hệ thống”, vì thế điều trị hoá chất được coi là biện pháp điều trị chủ yếu Các phương pháp điều trị khác có vai trò hỗ trợ, lựa chọn cho các bệnh nhân cụ thể

Phác đồ điều trị hoá chất bệnh ULKH rất thay đổi từ điều trị đơn hóa chất (clorambucil, cyclophosphamide, vincristine…) đến các phác đồ phối hợp đa hóa chất vừa và mạnh thậm chí rất mạnh như: COP, MOPP, CHOP, MACOP-B, DHAP…Có thể được sử dụng

đường uống (clorambucil, cyclophosphamide…), tiêm truyền tĩnh mạch (doxorubicin, vincristine ), hoặc tiêm tủy sống (ULKH xâm

lấn thần kinh trung ương) Có thể được sử dụng đơn thuần hoặc kết hợp với xạ trị, interferon, kháng thể đơn dòng (Rituximab), hóa trị sau phẫu thuật Có thể được dùng theo liều chuẩn thường qui, liều chuẩn vắn tắt… Dùng điều trị ban đầu (lần 1) hay điều trị lần 2, lần 3… Gần đây phương pháp điều trị bằng hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc tạo máu đang hứa hẹn kết quả tốt

ULKH độ ác tính trung gian bao gồm thể nang trội tế bào lớn (WF4); lan tỏa tế bào nhỏ có khía (WF5); lan tỏa hỗn hợp tế bào lớn

và nhỏ (WF6) và lan tỏa tế bào lớn (WF7) Hiện nay thể nguyên bào miễn dịch (WF8) cũng được xếp vào nhóm độ ác tính trung gian Lựa chọn điều trị lần 1 (điều trị ban đầu) cho các bệnh nhân này là đa hoá chất mạnh Ngoài phác đồ CHOP, nhiều phác đồ đa hoá chất mạnh khác cũng được áp dụng điều trị ban đầu như: BACOP; m-BACOD, ProMACE-MOPP; MACOP-B; ProMACE-CytaBOM… Điều trị tia xạ, ghép tuỷ xương được chỉ định lựa chọn cho các bệnh nhân cụ thể Một số thông báo cho rằng phối hợp Rituximab với CHOP cho kết quả lui bệnh cao hơn phác đồ CHOP đơn thuần Điều trị lần 2 (điều trị tái phát, kháng thuốc - điều trị vớt vát) cho ULKH độ ác tính trung gian có kết quả kém Các phác đồ đa hoá được lựa chọn điều trị lần 2 gồm: DHAP, ESHAP, MINE… Hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc tạo máu đang là lựa chọn điều trị “chuẩn” cho những bệnh nhân này

ULKH độ ác tính cao chiếm tỷ lệ thấp Hai thể mô bệnh học chính là Lymphoblastic lymphoma (WF9) và tế bào nhỏ nhân không khía (Burkitt’s and Burkitt’s like - WF10) Điều trị hiện nay cho nhóm bệnh này là đa hoá chất mạnh Thời gian sống thêm trung bình chỉ khoảng 6-10 tháng Hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc tạo

máu (ghép tuỷ xương) đang là điều trị được lựa chọn, tuy nhiên kết quả đang được các thử nghiệm lâm sàng đánh giá

Bên cạnh hiệu quả điều trị, các hoá chất điều trị ung thư cũng có nhiều tác dụng không mong muốn như: buồn nôn, nôn, đi lỏng, loét miệng, rối loạn nhịp tim, thiếu máu cơ tim, rụng tóc, giảm các tế bào máu, tổn thương gan, thận…

1.3 Tiên lượng bệnh

Có một số phương pháp tiên lượng bệnh ULKH độ ác tính trung gian và cao đã được đề nghị như: Tiên lượng theo dự án nghiên cứu các yếu tố tiên lượng quốc tế 1993, Phương pháp tiên lượng của trung tâm ung thư Memorial Sloan-Ketting, Phương pháp tiên lượng của Bệnh viện MD Andersonl…Hiện nay Bảng tiên lượng Quốc tế 1993

được sử dụng khá phổ biến ở các trung tâm và các thử nghiệm lâm sàng

Trong dự án nghiên cứu các yếu tố tiên lượng quốc tế 5 yếu tố không phụ thuộc tiên lượng xấu thời gian sống thêm toàn bộ được cho điểm căn cứ vào sự có mặt hay vắng mặt để hình thành nên 4 mức nguy cơ của bảng tiên lượng Quốc tế

0 hoặc 1 điểm: nguy cơ thấp, 3 điểm: nguy cơ trung bình cao

2 điểm: nguy cơ trung bình thấp, 4 hoặc 5 điểm: nguy cơ cao

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 2.1 Đối tượng và vật liệu nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 80 bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin độ ác tính trung gian và độ ác tính cao, mới chẩn đoán, chưa điều trị Có 62 nam, 18 nữ, tuổi từ 18 đến 82

2.1.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Các bệnh nhân được chẩn đoán, điều trị, theo dõi tại khoa A6 - Bệnh viện 108 từ tháng 01-2000 đến tháng 10-2007

2.1.3 Vật liệu nghiên cứu

Các thuốc và hoá chất sử dụng trong nghiên cứu bao gồm các thuốc và hoá chất sử dụng trong phác đồ CHOP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisolone), các thuốc và hoá chất sử dụng trong phác đồ DHAP (Dexamethisone, Cytarabine, Cisplatin), các thuốc điều trị hỗ trợ (điều trị chống nôn bằng Osetron hoặc Emeset, điều trị bảo vệ dạ dày bằng cimetidin, phosphalugen, gastrofulgit) Các hoá chất đều do hãng EBWE cung cấp

2.2 Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, mô tả, theo dõi dọc

2.2.1 Phương pháp lựa chọn bệnh nhân để nghiên cứu

* Tiêu chuẩn lựa chọn: được chẩn đoán xác định ULKH Độ ác tính trung gian và cao (WF4-WF10 theo phân loại WF hoặc ULKH tiến triển nhanh theo phân loại WHO2001) Điều trị lần đầu với mục đích

điều trị triệt căn Thực hiện đầy đủ các khám xét lâm sàng và xét nghiệm nghiên cứu Không bỏ dở điều trị Có đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ

* Tiêu chuẩn loại trừ: loại ra khỏi nghiên cứu các bệnh nhân không

đồng ý tham gia nghiên cứu, độ ác tính thấp, điều trị vớt vát lần 2…

2.2.2 Phương pháp phân chia nhóm để nghiên cứu

Các bệnh nhân nghiên cứu được chia thành 2 nhóm điều trị: Nhóm 1: Điều trị theo phác đồ CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon)

Nhóm 2: Điều trị theo phác đồ DHAP (Dexamethason, Cytarabin, Cisplatin)

2.2.3 Các bước nghiên cứu

- Khám lâm sàng toàn diện

- Sinh thiết hạch

- Làm các xét nghiệm cận lâm sàng

- Thực hiện kế hoạch điều trị

- Theo dõi bệnh nhân sau điều trị

2.2.4 Phương pháp nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm Các chỉ tiêu và nội dung nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng bao gồm: tuổi, giới, tình trạng toàn thân, hội chứng B, vị trí giải phẫu của tổn thương, vị trí giải phẫu xuất phát của bệnh, kích thước tổn thương, thời gian chẩn đoán

Các chỉ tiêu và nội dung nghiên cứu các đặc điểm cận lâm sàng bao gồm: thể mô bệnh học, các chỉ số huyết học, tuỷ đồ, các chỉ số sinh hoá Đánh giá giai đoạn lâm sàng theo Ann-Arbor Đánh giá mức tiên lượng theo bảng tiên lượng Quốc tế áp dụng cho mọi lứa tuổi

2.2.5 Phương pháp đánh giá kết quả điều trị

- Cường độ liều: phân tích liều được thực hiện theo phương pháp Hriniuk

- Đánh giá tác dụng không mong muốn và sự phục hồi các chỉ tiêu huyết học, sinh hoá theo bảng độc tính hoá trị của NCI (National Cancer Institute)

- Đánh giá đáp ứng với điều trị theo tiêu chuẩn của WHO bao gồm :

đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, đáp ứng chung, bệnh giữ nguyên, bệnh tiến triển/tái phát

- Đánh giá các chỉ tiêu sống thêm theo tiêu chuẩn của Workshop

1999 bao gồm: thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm không bệnh, thời gian sống thêm không sự kiện, thời gian sống thêm không tiến triển Thời gian sống thêm được ước lượng theo phương pháp Kaplan Meier

2.2.6 Phương pháp phân tích một số yếu tố tiên lượng

Nghiên cứu ảnh hưởng của một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm đến kết quả điều trị (tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, thời gian sống thêm toàn bộ và thời gan sống thêm không bệnh) So sánh tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn giữa 2 nhóm giá trị của các yếu tố bằng Test Chi square (p < 0,05) Sử dụng phương pháp kiểm định Log rank để so sánh đường cong sống thêm (sống thêm toàn thể và sống thêm không bệnh) giữa 2 nhóm giá trị của các yếu tố

Các yếu tố có giá trị tiên lượng qua phân tích đơn biến được phân tích đa biến theo phương pháp hồi qui Cox regssion để tìm ra các yếu

tố có giá trị tiên lượng không phụ thuộc

- Thời gian sống thêm ước tính theo phương pháp Kaplan Meier

- Sử dụng kiểm định Log rank so sánh đường cong sống thêm (p < 0,05) giữa 2 nhóm giá trị của các yếu tố tiên lượng

- Phân tích đa biến bằng hồi qui Cox regssion

Chương 3-4: Kết quả nghiên cứu và bàn luận 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng

* Đặc điểm về tuổi, giới

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ nam/nữ = 3,44 Tuổi mắc bệnh trung bình là 54,4, đa số bệnh nhân trên 40 tuổi, tỷ lệ bệnh nhân > 60 tuổi là 38,5% Nghiên cứu của Nguyễn Bá Đức ở bệnh viện K trung ương giai đoạn 1982-1993 tỷ lệ nam/nữ = 2/1, tỷ lệ mắc bệnh nhiều nhất từ 31-60 (59,55%)

* Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán và thời gian chẩn đoán

Bảng 3.3: Phân bố đối tượng theo triệu chứng lâm sàng lúc chẩn

đoán (n = 80) Triệu chứng Số lượt bệnh nhân Tỷ lệ %