Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, kết quả điều trị phẫu thuật ung thư dạ dày và hoá trị bổ trợ tại bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, kết quả điều trị phẫu thuật ung thư dạ dày và hoá trị bổ trợ tại bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng

Bộ GIáO DụC Và ĐàO TạO bộ quốc phòng

học viện quân y

NGUYễN LAM HOà

NGHIÊN CứU đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, KếT QUả điều trị phẫu thuật ung th− dạ dày và

hóa trị bổ trợ tại bệnh viện việt tiệp hảI phòng

Chuyên ngành : ngoại tiêu hóa

tóm tắt Luận án tiến sỹ y học

Hà Nội - 2008

Công trình được hoàn thành tại: Học viện Quân y

Phản biện 3: PGS.TS Đoàn Hữu Nghị

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước họp tại Học viện Quân y

Vào hồi: 14 giờ 00 ngày 16 tháng 12 năm 2008

Có thể tìm hiểu luận án tại:

Thư viện Quốc gia Thư viện Y học Trung ương Thư viện Học viện Quân y Thư viện Bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng Thư viện Trường Đại học Y Hải Phòng

công bố Có liên quan đến luận án

1 Nguyễn Lam Hoà, Lê Minh Quang, Trần Quang Hưng (2005), “Kết quả bước đầu điều trị hoá chất bệnh ung thư dạ dày tại bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng từ tháng 1/2001 đến 12/2004”, Đặc san ung thư học Quý III, tr 114 - 120

2 Nguyễn Lam Hoà, Lê Trung Dũng và CS (2005),

“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và tổn thương giải phẫu bệnh trên bệnh nhân ung thư dạ dày”, Tạp chí khoa học (Số

đặc biệt chuyên đề Ung Bướu Học), tr.289 - 302

3 Nguyễn Lam Hoà và CS (2006), “Chẩn đoán và điều trị phẫu thuật bệnh ung thư dạ dày tại bệnh viện Việt Tiệp - Hải Phòng (Từ 1/2004 - 12/2005)”, Tạp chí Y học thực hành, (541), tr 441- 449

4 Nguyễn Lam Hoà, Trần Quang Hưng và CS (2007),

“Kết quả bước đầu điều trị hoá chất bổ trợ bệnh hân ung thư dạ dày được phẫu thuật tại Hải Phòng từ 1/2001 đến 6/2006”, Tại chí Ngoại khoa, (1), tr 37, 49 - 55

5 Nguyễn Lam Hoà và CS (2008), “Nghiên cứu kết quả điều

trị hóa chất bổ trợ ung thư dạ dày đã phẫu thuật triệt để tại Hải Phòng từ tháng 1/2001 đến 12/2007”, Tạp chí Ung thư học Việt Nam, (1), tr 165 - 170

Mục đích chung của các công trình nhằm tìm kiếm giải pháp phòng, chẩn

đoán sớm, điều trị triệt để hoặc kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân bị UTDD Trên thế giới cũng như ở Việt nam, UTDD đứng thứ hai sau ung thư phổi ở nam giới và sau ung thư vú ở nữ giới

Việc phẫu thuật triệt để, cắt bỏ dạ dày rộng rãi và nạo vét hạch trong UTDD hiện nay, đòi hỏi người phẫu thuật viên phải được trang bị kiến thức

và rèn luyện kỹ năng vững vàng Trong những năm gần đây, nước ta đã có nhiều công trình nghiên cứu góp phần rất tích cực đưa kết quả chẩn đoán

và điều trị UTDD nâng lên đáng kể Tuy vậy, kết quả điều trị UTDD trên Thế giới, cũng như ở Việt Nam vẫn còn thấp; Đặc biệt là UTDD ở giai

đoạn muộn, tỷ lệ sống sau mổ trên 5 năm còn thấp hơn nhiều so với một số ung thư hay gặp khác, tỷ lệ này chỉ dao động từ 15 đến 20%

Vì vậy, việc nghiên cứu và tìm phương pháp trong chẩn đoán và điều trị UTDD nhằm góp phần làm thay đổi kết quả tích cực hơn nữa ở nước ta

là rất cần thiết, đó là hoá trị bổ trợ sau phẫu thuật đối với những bệnh nhân UTDD ở giai đoạn muộn, điều này đang được đề cập tới rất nhiều trên Thế giới cũng như ở nước ta Vấn đề được đặt ra là dùng phác đồ hóa chất nào, chỉ định đối với bệnh nhân như thế nào, tác dụng của thuốc ra sao và phải nghiên cứu đánh giá về giá trị thực của nó đối với việc làm thay đổi chất lượng sống và kéo dài thời gian sống sau mổ của bệnh nhân

Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm 2 mục tiêu:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và mối liên quan giữa các đặc điểm đó trên bệnh nhân điều trị phẫu thuật triệt để và hóa trị bổ trợ UTDD

2 Đánh giá kết quả điều trị bệnh UTDD bằng phẫu thuật triệt để

và hoá trị bổ trợ

Chương 1: Tổng quan tài liệu

1.1 Cơ sở giải phẫu

Theo Hội nghiên cứu UTDD Nhật Bản chia DD thành 3 vùng theo chiều dọc và 4 phần theo chu vi Cấu tạo của dạ dày gồm 5 lớp kể từ ngoài vào trong: Lớp thanh mạc, lớp dưới thanh mạc, lớp cơ, lớp dưới niêm mạc, lớp niêm mạc Bạch huyết dạ dày: Pissas.A đã khẳng định hệ bạch huyết

đổ vào ba chuỗi hạch: chuỗi vành vị-1, chuỗi lách-2, chuỗi ĐM gan-3

Sơ đồ chuỗi hạch McGraw-Hill Sơ đồ hạch DD của Komada-NB

Hiệp hội nghiên cứu UTDD Nhật Bản đã đánh số 16 nhóm hạch, các nhóm hạch phân vùng phụ thuộc vào vị trí u: N1-N2-N3-N4 (D1-D2-D3-D4)

1.2 Giải phẫu bệnh của ung thư dạ dày

* Đại thể: UTDD sớm Typ 0: Dạng lồi, dạng phẳng, dạng lõm UTDD muộn: TypI-Sùi, TypII-Loét không xâm lấn, TypIII-Loét xâm lấn, TypIV-Thâm nhiễm, TypV-Không xếp loại

hóa, tuyến vảy, tế bào vảy và UTBM không xếp loại Độ biệt hóa tế bào: Cao, vừa và kém Phân giai đoạn theo Dukes: DukesA- Xâm lấn u tới lớp cơ, DukesB- Chưa có hạch di căn(N0), DukesCa-Hạch di căn ≤ 6(N1), DukesCb - Hạch di căn >6(N2)

3

1.3 chẩn đoán ung thư dạ dày trên thế giới và Việt Nam

* Lâm sàng UTDD:

- Triệu chứng gợi ý: Đau âm ỉ trên rốn, chán ăn, gày sút nhanh

- Triệu chứng muộn: Đau bụng thượng vị, nôn, u thượng vị và biến chứng (thủng DD, hẹp môn vị, xuất huyết tiêu hóa)

soi dạ dày ống mềm-sinh thiết: là phương pháp chẩn đoán sớm và chính xác hiện nay

1.4 Điều trị ung thư dạ dày trên thế giới và Việt Nam

1.4.1 Điều trị hoá chất bổ trợ sau mổ:

Hóa chất có thể làm giảm bớt sự tiến triển của u, thậm chí tiêu u để sau đó có thể thực hiện cuộc phẫu thuật có tính chất triệt để

Đánh giá tác dụng của hoá chất dựa vào tiêu chuẩn WHO: Đáp ứng hoàn toàn RC (Reponse Complete), đáp ứng một phần RP (Reponse Partielle), không đáp ứng NoR ( No Reponse ) và tiến triển xấu (tử vong)

Leucovorin Calcium, Cisplatin, Etoposide, Phamorubicin

- Một số công thức và phác đồ điều trị hoá chất:

+ Công thức đa hoá chất không có Cisplatine: Công thức FAM, FAMTX, FUFA và ELF

+ Công thức đa hoá chất có Cisplatine: Công thức EAP, FP, ECF Hiện nay chưa có phác đồ điều trị hoá chất coi là thống nhất trên toàn thế giới Trong NC này áp dụng phác đồ 5FU, FUFA và ELF điều trị bệnh nhân UTDD sau mổ triệt căn

1.4.2 Phẫu thuật dạ dày triệt căn:

- Phẫu thuật bảo đảm mép cắt trên và dưới không còn tổ chức ung thư : Cắt bán phần dạ dày hay cắt TBDD Trong NC chỉ chọn bệnh nhân giai doạn muộn (DukesB, DukesCa-Cb)

- Nạo vét hạch : Theo JRSGC, các mức độ D1 (tức N1), D2 (N1-N2), D3 (N1-N2-N3) và N4 (N1-N2-N3-N4)

- Cắt bỏ các tạng lân cận bị xâm lấn-di căn phối hợp với cắt DD và nạo hạch

2.1 Đối t−ợng nghiên cứu : Gồm 197 Bn UTDD giai đoạn DukesB, DukesCa và DukesCb, đ−ợc chia 2 nhóm và theo dõi đến ngày 31 tháng 12 năm 2007

- Nhóm 1: 118 Bn đ−ợc mổ cắt dạ dày nạo vét hạch D2, không hóa trị

- Bệnh nhân đ−ợc chọn điều trị hóa chất sau mổ DD triệt để theo PP

đánh số thứ tự ngẫu nhiên và đồng ý tham gia NC

- Theo dõi, khám lại bệnh nhân của cả 2 nhóm PT không hóa trị và

PT có hóa trị liệu sau mổ Ghi chép các thông tin đầy đủ

- Sống thêm sau mổ với các yếu tố liên quan: Mức độ xâm lấn u, độ biệt hóa tế bào và giai đoạn bệnh, tính theo PP Kaplan-Meier

* Một số quy định trong nghiên cứu:

- Hạch nạo được đánh số từ 1-16, xác định vị trí theo vùng D2 Cắt tạng lân cận bị xâm lấn

- Phẫu thuật UTDD triệt để khi cắt trên và dưới u từ 6 cm trở lên, xét nghiệm vi thể diện cắt nếu nghi ngờ còn tổ chức ung thư

* Quy định hóa trị liệu sau mổ:

- 2001-2002, điều trị 5FU và từ 2002-2004 phác đồ FUFA Từ cuối năm 2003 đến 2007, đề tài NCKH cấp nhà nước KC 10.06 nghiên cứu

điều trị UTDD bằng phác đồ ELF

- Chọn Bn vào NC theo PP ngẫu nhiên, thứ tự lần lượt 1Bn PT đơn thuần - 1Bn PT+HC, trường hợp Bn không đồng ý điều trị hóa chất thì thay bệnh nhân kế tiếp

* Cách thức tiến hành:

- Lâm sàng: Tuổi, giới, tiền sử

+ Triệu chứng gợi ý: ậm ạch thượng vị, chán ăn, gầy sút nhanh

+ Triệu chứng rõ ràng: Đau thượng vị, nôn, khối u thượng vị, xuất huyết tiêu hoá

- Cận lâm sàng:

+ X quang : chụp dạ dày có Baryte Có 5 hình ảnh tổn thương

+ Nội soi ống mềm-Sinh thiết và gửi GPBL

* Phương pháp phẫu thuật:

- Chỉ định phẫu thuật: thể trạng còn tốt, bệnh nhân <85 tuổi

- Cắt bỏ toàn bộ mạc nối lớn và cắt bỏ bao tụy khi có xâm lấn (Nếu nghi ngờ còn tổ chức ung thư thì làm xét nghiệm tức thì kiểm tra)

- Cắt dạ dày bán phần hoặc cắt dạ dày toàn bộ theo yêu cầu Nạo vét hạch D2 Cắt dạ dày mở rộng khi thể trạng Bn cho phép

* Nghiên cứu giải phẫu bệnh:

- Đại thể: Nhặt hạch Chụp ảnh u U xâm lấn, không có T1 mà chỉ có T2-T3-T4 Tổn thương: thể sùi, loét không xâm lấn, loét xâm lấn (Loét-Sùi), thâm nhiễm, không xếp loại

- Vi thể: Biểu mô tuyến ống, tuyến chế nhầy, tế bào nhẫn, tuyến vảy và loại khác Phân độ biệt hóa tế bào: Biệt hoá cao, biệt hoá vừa, kém biệt hoá

- Phân giai đoạn theo Adachi: DukesA- ở niêm mạc hoặc lớp cơ thành DD, DukesB-ung thư đã lan tới thanh mạc và chưa có hạch di căn sau

vét trên 15 hạch(N0), DukesCa-có từ 1 đến 6 hạch(N1), DukesCb-có từ 7

hạch trở lên(N2)

* Điều trị hoá chất:

- Chỉ định: Chọn Bn giai đoạn DukesB và DukesCa, DukesCb

- Chống chỉ định: Bệnh nhân giai đoạn DukesA; Bn giai đoạn muộn,

yếu không chịu được hoá chất ; Không chấp nhận hoá trị

* Phương pháp điều trị: bắt đầu hoá trị dưới 1 tháng sau mổ với1/3

phác đồ và liều lượng cụ thể tính theo diện tích da của Dubois:

+ 5FU: Liều điều trị-500mg/m2/ngày, ngày 1-5 +FUFA:Leucovorine liều-200mg/m2/ngày 5FU liều-300mg/m2

+ ELF: Leucovorine liều-300mg/m2 + Etoposid liều-120mg/m2 + 5FU

liều-500mg/m2

- Xử trí trường hợp có tác dụng phụ trong điều trị hóa chất: Bạch cầu

< 3000/mm3, tiểu cầu < 80.000/mm3 và khi men gan, ure máu, Creatinine

tăng >2,5 lần bình thường, phải điều trị nội khoa về mức bình thường, rồi

mới tiếp tục điều trị hóa chất

- Tổng số 6 chu kì, cách nhau 3-4 tuần Sau 3 chu kì đầu đánh giá

tình trạng của bệnh nhân và kết quả điều trị để có thể điều trị

* Đánh giá kết quả đáp ứng HC: Đáp ứng Tốt-RC (Reponse

Complete), đáp ứng Khá-RP (Reponse Partielle), Trung bình-Không đáp

ứng NoR (NoReponse) và bệnh tiến triển-Xấu (Progressive Desease)

* Kết quả điều trị của toàn bộ NC: Tai biến, biến chứng, thời gian

hậu phẫu, tỷ lệ tử vong do phẫu thuật trong vòng 30 ngày sau PT

* Kết quả theo dõi xa: Thời gian sống thêm toàn bộ: từ ngày bắt

đầu điều trị đến khi rút khỏi nghiên cứu

* Phương pháp theo dõi Bn sau mổ:

- Thầy thuốc ghi chép lại tình trạng Bn mỗi khi khám lại

- Thông tin của Bn bằng khám lại hoặc qua người nhà hoặc qua quản lý

hộ khẩu của xã-phường Theo dõi sống thêm sau mổ trên 36 tháng, trên 48

tháng và trên 60 tháng của 2 nhóm bệnh nhân

* Nghiên cứu mối liên quan giữa lâm sàng và cận lâm sàng với

tổn thương giải phẫu bệnh

* Thời gian sống thêm sau mổ: Xét liên quan GPB với sống thêm

của toàn bộ 197 cas, của nhóm PT không hóa trị và nhóm PT có hoá trị sau

mổ bằng PP Kaplan-Meier Lập bảng so sánh đặc điểm Bn của 2 nhóm -PT

không hóa trị bổ trợ và PT có hoá trị bổ trợ

* Xử lý số liệu: Xử lý số liệu theo chương trình SPSS 13.0

- Tính thời gian sống thêm của NC bằng PP Kaplan-Meyer, được

kiểm nghiệm bằng PP Hồi quy với Test Log-Rank Sử dụng Khi bình

phương so sánh các dữ liệu So sánh có ý nghĩa thống kê với p< 0,05

- So sánh kết quả sống thêm của 2 nhóm thời điểm trên 48 tháng và

trên 60 tháng, rút ra giá trị (P) Nếu mẫu nghiên cứu nhỏ (n<10), dùng PP

kiểm định FISHER để tính giá trị ( P )

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

3.1 Lâm sàng: Tổng số 197 Bn chia 2 nhóm,118 PT và 79 PT+HC

- Nam: 140 (71,7%) , Nữ: 57 (28,9%) Tỷ lệ nam/nữ : 2,5

- Tuổi mắc trung bình: 57,0; Tuổi thấp nhất: 26, cao nhất: 83

- Thời gian mắc bệnh: Trung bình: 26,4 ± 35,2 tháng

nhiễm và hình đáy chén là cao nhất chiếm 60,7%

- GPB qua Nội soi-Sinh thiết là ung thư dạ dày - 143/181 cas (79,0%),

có 38/181 cas (21,0%) được kết luận là viêm dạ dày

3.3 Giải phẫu bệnh: Nghiên cứu GPB sau mổ của 197 trường hợp

- Đại thể: Chọn bệnh nhân NC giai đoạn muộn DukesCa-Cb và DukesB

có nguy cơ cao, nên không có T1: T4-50,2%, T3-44,7% và T2 chỉ có 5,1%

Vị trí: Hang vị-48,7%, BCN-46,2%, thân vị-3,6% và Tâm-Phình vị 3

(1,5%) Hình ảnh: Thể loét và Loét-Sùi là chủ yếu trên 80%

- Vi thể: UTBMT ống hay gặp nhất - 66,5%, tuyến nhầy 27,4%, BM tế

bào nhẫn 4,6% và BM tuyến vẩy-1,5%

Có 6 Bn chưa có hạch di căn (3,1%), còn lại 72 Bn dưới 6 hạch

(36,5%) và 119 Bn trên 6 hạch (60,4%) Giai đoạn bệnh: DukesB-3,1%,

DukesCa-36,5%, DukesCb -60,4% Loại tế bào biệt hoá vừa hay gặp

nhất-45,2%, biệt hoá kém-41,6% và loại biệt hoá cao là ít gặp-13,2%

Xâm lấn tạng lân cận 32/197cas (16,2%): mạc nối lớn 10 cas, 6 đại

tràng ngang, gan 4, cuống lách 4, đuôi tụy 3 và bao tụy 5 cas

3.4 Nghiên cứu mối liên quan giải phẫu bệnh của ung th− dạ dày:

Có 6 Bn không có hạch di căn xếp giai đoạn DukesB Di căn hạch tăng

lên khi độ xâm lấn u tăng Với p<0,001 sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

P< 0,001

Có 6 Bn không có hạch di căn Độ biệt hoá vừa 45,2% chiếm nhiều hơn

độ biệt hóa kém Độ biệt hoá kém di căn hạch N2 nhiều nhất 28,9%

Bảng 3.3: Liên quan độ biệt hóa tế bào với xâm lấn tạng lân cận

Xâm lấn

Độ biệt hoá TB

Không Xâm lấn

Có

p =0,039

Khối u DD xâm lấn tạng lân cận là 32/197 (16,2%), có 5 cas độ biệt hóa tế bào cao, còn mức độ biệt hóa vừa và kém số lượng tăng lên rõ rệt

Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với P < 0,05

3.5 Liên quan lâm sàng và cận lâm sàng với Giải phẫu bệnh:

* Liên quan lâm sàng với GPB

Triệu chứng lâm sàng càng rõ và tăng lên ở giai đoạn muộn

Triệu chứng gợi ý: dấu hiệu gày sút <3kg có P<0,001

Nhóm triệu chứng rõ ràng, có dấu hiệu gầy sút >3kg (>5%) với p<0,001, thiếu máu với p <0,017 là có ý nghĩa thống kê

* Liên quan cận lâm sàng với giải phẫu bệnh sau mổ:

- Xquang: Trong NC có 61/197 - 31,0% có kết quả X quang DD trước mổ: 15/61cas-24,5%, phối hợp lâm sàng có biến chứng(Hẹp môn vị, thủng dạ dày) 11/61 cas-18,0% phối hợp kết quả nội soi viêm loét: Xuất huyết tiêu hóa, thủng dạ dày Còn lại 35/61cas-57,4% cas có cả kết quả nội soi trước mổ là ung thư

- Giữa nội soi trước mổ với kết quả GPB sau mổ : Có 181/197 cas nội soi-sinh thiết trước mổ (91,9%) Có 143/181 (79,0%) kết luận là ung thư, còn 38/181 cas là viêm dạ dày-21,0%

- Mối liên quan giữa GPB với Giai đoạn của bệnh:

Bảng 3.4: Giữa độ xâm lấn khối u với giai đoạn bệnh

sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê

Bảng 3.5: Giữa độ biệt hóa tế bào với Giai đoạn bệnh

Giai đoạn

Độ biệt hoá TB

DukesB D-Ca D-Cb Tổng số

P < 0,001

UTDD giai đoạn muộn tăng khi độ biệt hóa mô học của khối u DD thấp Với p <0,001, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

3.6 Kết quả điều trị:

* Kết quả toàn bộ 197 cas và của 2 nhóm trong nghiên cứu:

Trong NC quy định phẫu thuật triệt để, có 10 cas nghi ngờ đ−ợc xét nghiệm GPB diện cắt (5,1%), đều trả lời không còn tổ chức ung th−

100 9,3

100 5,1

Tỷ lệ cắt dạ dày bán phần chiếm 95,4%, tỷ lệ cắt toàn bộ dạ dày chỉ có

9 cas- chiếm 4,6%

Xâm lấn tạng lân cận 32 cas: có 10 cas xâm lấn mạc nối lớn; Có 22/32 cas xâm lấn tạng lân cận, đã cắt tạng phối hợp với cắt DD 15/22: Gan trái, lách, đuôi tụy và đại tràng ngang, còn 5 cas xâm lấn bao tụy cũng đã đ−ợc cắt bỏ theo quy định

N

N.Trùng Vết mổ

Rò M.nối DD-Ruột

Rò mỏm T.Tràng

Chảymáu M.nối

Tử Vong