Nghiên cứu giá trị của mật độ psa, phần trăm psa tự do, phần trăm p2psa và chỉ số sức khỏe tuyến tiền liệt trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ LÂM NHÂN HẬU NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA MẬT ĐỘ PSA, PHẦN TRĂM PSA TỰ DO, PHẦN TRĂM P2PSA VÀ CHỈ SỐ SỨC KHỎE TUYẾN TIỀN LIỆT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

LÂM NHÂN HẬU

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA MẬT ĐỘ PSA,

PHẦN TRĂM PSA TỰ DO, PHẦN TRĂM P2PSA

VÀ CHỈ SỐ SỨC KHỎE TUYẾN TIỀN LIỆT

TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

CẦN THƠ – 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

LÂM NHÂN HẬU

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA MẬT ĐỘ PSA,

PHẦN TRĂM PSA TỰ DO, PHẦN TRĂM P2PSA

VÀ CHỈ SỐ SỨC KHỎE TUYẾN TIỀN LIỆT

TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT

Chuyên ngành: Y Học Chức Năng

Mã số: 8720101

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học: PGS TS TRẦN NGỌC DUNG

CẦN THƠ – 2020

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn đến: Ban Giám Hiệu và Phòng Đào Tạo Sau Đại Học của Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ đã tạo điều kiện thuận lợi cho phép tôi học tập và nghiên cứu Đặc biệt, tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến người hướng dẫn đã truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm, góp ý sửa chữa và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt thời gian làm nghiên cứu là PGS.TS Trần Ngọc Dung

Cuối cùng, tôi xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bạn bè, các bạn đồng nghiệp đã giúp đỡ, động viên và ủng hộ tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thành luận văn

Cần Thơ, ngày tháng năm

Tác giả

Lâm Nhân Hậu

MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cám ơn

Mục lục

Danh sách chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các hình - sơ đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương tuyến tiền liệt và ung thư tuyến tiền liệt 3

1.2 Xét nghiệm PSA trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt 10

1.3 Chỉ số sức khỏe tuyến liền liệt (Prostate Health Index – PHI) 15

1.4 Các nghiên cứu trước đây có liên quan 16

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.2 Phương pháp nghiên cứu 19

2.3 Đạo đức trong nghiên cứu 30

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu 31

3.2 Giá trị của mật độ PSA, %fPSA, %p2PSA và PHI trong chẩn đoán ung thư TTL 35

3.3 Mối tương quan giữa mật độ PSA, %fPSA, %p2PSA và PHI với điểm Gleason ở bệnh nhân ung thư TTL 42

Chương 4 BÀN LUẬN 46

4.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu 46 4.2 Giá trị của mật độ PSA, %fPSA, %p2PSA và PHI trong chẩn đoán ung thư TTL 52 4.3 Mối tương quan giữa mật độ PSA, %fPSA, %p2PSA và PHI với điểm Gleason ở bệnh nhân ung thư TTL 58

KẾT LUẬN 63 KIẾN NGHỊ 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH SÁCH CHỮ VIẾT TẮT

AUC Area under the curve

(Diện tích dưới đường cong)

BPH Benign prostatic hyperplasia

(Tăng sản lành tính tuyến tiền liệt)

CMIA Chemiluminescent Microparticle Immunoassay

(Hóa phát quang vi hạt từ)

cPSA Complexed Prostate-specific antigen

(Dạng phức của kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt)

DRE Digital Rectal Exam

(Thăm trực tràng bằng ngón tay)

(Miễn dịch enzyme)

FDA Food and Drug Administration

(Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ)

fPSA Free Prostate specific antigen

(Dạng tự do của kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt)

iPSA Inactive Prostate specific antigen

(Dạng bất hoạt của kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt)

NCCN National Comprehensive Cancer Network

( Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ)

NPV Negative predictive value

(Giá trị tiên đoán âm)

PHI Prostate Health Index (Chỉ số sức khỏe tuyến tiền liệt)

PPV Positive predictive value

(Giá trị tiên đoán dương)

PSA Prostate specific antigen

(Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt)

PSA-ACT Prostate specific antigen α1-antichymotrypsin

(Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt gắn α1-antichymotrypsin)

PSA-AMG Prostate specific antigen α2-macroglobulin

(Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt gắn α2-macroglobulin)

PSA-API Prostate specific antigen α1-antitrypsine

(Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt gắn α1-antitrypsine)

PSAD Prostate specific antigen density

(Mật độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt)

Range Khoảng: nhỏ nhất – lớn nhất

RIA Radioimmunoassay (Miễn dịch phóng xạ)

ROC Receiver operating characteristic

Se Sensitivity (Độ nhạy)

Sp Specificity (Độ đặc hiệu)

SPSS Statistical Package for the Social Sciences

(Phần mềm phân tích thống kê trong khoa học xã hội)

TRUS Transrectal ultrasound

(Siêu âm qua ngã trực tràng)

tPSA Total Prostate specific antigen

(Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt toàn phần)

TTL Tuyến tiền liệt

DANH SÁCH CÁC BẢNG

Trang

Bảng 2.1 Đơn vị các xét nghiệm sinh hóa máu 28

Bảng 3.1 Tuổi trung bình của bệnh nhân nghiên cứu 31

Bảng 3.2 Nồng độ trung vị tPSA của bệnh nhân nghiên cứu 32

Bảng 3.3 Thể tích tuyến tiền liệt trung bình trên siêu âm 34

Bảng 3.4 Mức độ biệt hóa tế bào theo điểm Gleason ở nhóm ung thư TTL 34 Bảng 3.5 Nồng độ trung vị tPSA ở nhóm ung thư TTL và nhóm không ung thư TTL 35

Bảng 3.6 Thể tích TTL trung bình ở nhóm ung thư TTL và nhóm không ung thư TTL 35

Bảng 3.7 Mật độ tPSA ở nhóm ung thư TTL và nhóm không ung thư TTL 35

Bảng 3.8 Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV và NPV của mật độ PSA trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt 36

Bảng 3.9 Độ nhạy và độ đặc hiệu của mật độ PSA tại một số điểm cắt khác trong chẩn đoán ung thư TTL 37

Bảng 3.10 Kết quả fPSA ở nhóm ung thư TTL và nhóm không ung thư TTL 37 Bảng 3.11 Kết quả %fPSA ở nhóm ung thư TTL và nhóm không ung thư TTL 37

Bảng 3.12 Kết quả p2PSA ở nhóm ung thư TTL và nhóm không ung thư TTL 38

Bảng 3.13 Kết quả %p2PSA ở nhóm ung thư TTL và nhóm không ung thư TTL 39

Bảng 3.14 Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV và NPV của %p2PSA trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt 40

Bảng 3.15 Độ nhạy và độ đặc hiệu của %p2PSA tại một số điểm cắt khác trong chẩn đoán ung thư TTL 40

Bảng 3.16 Kết quả PHI ở nhóm ung thư TTL và nhóm không ung thư TTL 40 Bảng 3.17 Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV và NPV của PHI trong chẩn

đoán ung thư TTL 41 Bảng 3.18 Độ nhạy và độ đặc hiệu của PHI tại một số điểm cắt khác trong

chẩn đoán ung thư TTL 42 Bảng 3.19 Kết quả %fPSA trung bình theo nhóm điểm Gleason 42 Bảng 3.20 Kết quả của mật độ PSA, %p2PSA và PHI theo nhóm điểm Gleason.43 Bảng 3.21 Tương quan giữa các chỉ số nghiên cứu và điểm Gleason khi

không phân biệt tPSA 43 Bảng 3.22 Tương quan giữa mật độ PSA, %fPSA và điểm Gleason khi

tPSA>10ng/mL 44 Bảng 4.1 Độ nhạy và độ đặc hiệu của %p2PSA tại điểm cắt 1,21 57

Bảng 4.2 Độ nhạy và độ đặc hiệu của PHI tại điểm cắt 31,94 58

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Trang

Biểu đồ 3.1 Phân bố nhóm tuổi của các nhóm bệnh nhân nghiên cứu 31

Biểu đồ 3.2 Triệu chứng cơ năng của bệnh nhân nghiên cứu 32

Biểu đồ 3.3 Phân nhóm nồng độ tPSA ở bệnh nhân nghiên cứu 32

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm tuyến tiền liệt qua thăm khám trực tràng 33

Biểu đồ 3.5 Phân nhóm thể tích tuyến tiền liệt trên siêu âm 33

Biểu đồ 3.6 Kết quả giải phẫu bệnh của bệnh nhân nghiên cứu 34

Biểu đồ 3.7 Đường cong ROC của mật độ PSA trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt 36

Biểu đồ 3.8 Đường cong ROC của %fPSA trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt 38

Biểu đồ 3.9 Đường cong ROC của %p2PSA trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt 39

Biểu đồ 3.10 Đường cong ROC của PHI trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt 41 Biểu đồ 3.11 Tương quan giữa %p2PSA và điểm Gleason 44

Biểu đồ 3.12 Tương quan giữa PHI và điểm Gleason 45

DANH SÁCH CÁC HÌNH – SƠ ĐỒ

Trang

Hình 1.1 Giải phẫu tuyến tiền liệt theo McNeal (cắt dọc) 3

Hình 1.2 Thành phần cấu tạo nên tuyến tiền liệt ở người 4

Hình 1.3 Siêu âm tuyến tiền liệt trên xương mu 5

Hình 1.4 TTL bình thường trên MRI (ngang mức giữa tuyến) 6

Hình 1.5 Ung thư TTL lan ngoài vỏ bao 6

Hình 1.6 Các đồng phân của PSA trong TTL và huyết thanh 11

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 27

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư tuyến tiền liệt là một trong những ung thư thường gặp nhất ở nam giới Trên thế giới, theo số liệu mới nhất của Globocan 2018, tỷ lệ mới mắc của ung thư tuyến tiền liệt là 13,5%, xếp thứ hai trong mười loại ung thư thường gặp nhất ở nam giới Tỷ lệ tử vong do ung thư tuyến tiền liệt là 6,7%, đứng thứ năm trong mười loại ung thư thường gặp ở nam giới [23], [46] Tại Việt Nam, cũng theo Globocan năm 2018, ung thư tuyến tiền liệt có tỷ lệ mắc bệnh là 8,4/100.000 dân, xếp thứ năm trong mười loại ung thư thường gặp ở nam giới [1], [2], [23] Theo nghiên cứu tầm soát ở nam giới trên 50 tuổi tại Bệnh viện Bình Dân, ghi nhận tỷ lệ ung thư tuyến tiền liệt là 3% [4]

Ngày nay, với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, nhiều phương tiện

hỗ trợ chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt như siêu âm Doppler, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ… đã được đưa vào sử dụng, nhưng xét nghiệm phát hiện kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA - Prostate specific antigen) huyết thanh, vẫn rất có giá trị trong chẩn đoán và theo dõi điều trị ung thư tuyến tiền liệt, vì giá thành xét nghiệm rẻ, dễ thực hiện và là một kỹ thuật ít xâm lấn Hiện nay, một số nghiên cứu về các phương pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt, có xu hướng phân tích thêm về mối tương quan giữa nồng độ PSA huyết thanh với một số yếu tố sinh học khác như: thể tích tuyến tiền liệt, tuổi bệnh nhân; Liên quan giữa các dạng PSA, như PSA tự do trong huyết thanh và đồng phân PSA lưu thông trong máu (PSA tạo phức, PSA tự do)…

để tăng độ nhạy của PSA trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt Các nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ phần trăm PSA tạo phức tăng, trong khi tỷ lệ phần trăm PSA tự do giảm ở người bị ung thư tuyến tiền liệt, so với người chứng bình thường, hoặc so với người bị tăng sản lành tính tuyến tiền liệt [13] Như vậy,

tỷ lệ phần trăm PSA tự do có thể làm gia tăng độ đặc hiệu của xét nghiệm

PSA trong việc chẩn đoán phân biệt giữa ung thư tuyến tiền liệt với tăng sản lành tính tuyến tiền liệt [12], [33], [34] Đặc biệt, một xét nghiệm mới được

Bộ Y Tế đưa vào ứng dụng hiện nay trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt,

đó là xét nghiệm p2PSA, là một dạng đồng phân của PSA tự do trong máu, nồng độ chất này thường tăng lên trong ung thư tuyến tiền liệt [3]

Bên cạnh đó, năm 2012, chỉ số sức khỏe tuyến tiền liệt (PHI: Prostate Health Index) đã được Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm của Hoa Kỳ công nhận và đưa vào sử dụng trong sàng lọc ung thư tuyến tiền liệt [19], [25], [26], [33] Đây là một hướng tiếp cận mới giúp chẩn đoán phân biệt giữa ung thư tuyến tiền liệt với tăng sản lành tính tuyến tiền liệt, thông qua việc phối hợp các giá trị PSA toàn phần, PSA tự do và p2PSA lại với nhau trong một thuật toán để cho ra một điểm số duy nhất [34], [38], [39] Kết quả điểm

số này cho phép thầy thuốc lâm sàng quyết định chẩn đoán ung thư hay không ung thư tuyến tiền liệt Chính từ ý nghĩa này, chúng tôi thực hiện đề tài

nghiên cứu: “Nghiên cứu giá trị của mật độ PSA, phần trăm PSA tự do, phần trăm p2PSA và chỉ số sức khỏe tuyến tiền liệt trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt” với 2 mục tiêu sau:

1/ Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị ngưỡng cắt của mật độ PSA, phần trăm PSA tự do, phần trăm p2PSA và chỉ số sức khỏe tuyến tiền liệt trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt ở bệnh nhân có khối u tuyến tiền liệt đến khám tại Bệnh viện Ung Bướu Thành Phố Cần Thơ và Bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ năm 2019 – 2020

2/ Khảo sát mối tương quan giữa mật độ PSA, phần trăm PSA tự do, phần trăm p2PSA và chỉ số sức khỏe tuyến tiền liệt với điểm Gleason ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt tại Bệnh viện Ung Bướu Thành Phố Cần Thơ

và Bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ năm 2019 – 2020

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương tuyến tiền liệt và ung thư tuyến tiền liệt

1.1.1 Giải phẫu tuyến tiền liệt

Tuyến tiền liệt (TTL) nằm dưới bàng quang Theo McNeal phân chia thành 5 vùng có ứng dụng trong chẩn đoán và điều trị các bệnh lý tiền liệt tuyến: vùng đệm xơ – cơ phía trước, vùng ngoại vi, vùng trung tâm, vùng mô trước và vùng chuyển tiếp [10], [17]

Hình 1.1 Giải phẫu tuyến tiền liệt theo McNeal (cắt dọc)

(Nguồn: Phạm Minh Thông – 2012 [17])

1 Vùng ngoại vi 2 Vùng trung tâm

3 Vùng chuyển tiếp 4 Vùng đệm xơ-cơ trước

1.1.2 Sinh học tế bào và hình thái của tuyến tiền liệt bình thường

Tuyến tiền liệt gồm những thành phần thượng mô và thành phần nền được phân cách bởi màng đáy [44]

- Phần thượng mô tuyến tiền liệt: gồm hai loại tế bào cơ bản gồm tế bào đáy và những tế bào ống tuyến có vai trò tiết Ngoài ra còn có tế bào thần kinh nội tiết được phân tán trong vùng này

- Phần mô đệm bao gồm: hỗn hợp chất ngoại bào với các nguyên bào sợi, các tế bào cơ trơn, những tế bào nội mô, những tế bào thần kinh… Nhìn chung, phần mô đệm có khả năng làm thay đổi vi môi trường của tế bào ở phần thượng mô như việc thành phần thượng mô nhận chất dinh dưỡng và androgen khi những chất này đi qua phần mô đệm

Hình 1.2 Thành phần cấu tạo mô tuyến tiền liệt ở người

(Nguồn: Jack Schalken - 2005 [44])

1.1.3 Ung thư tuyến tiền liệt

1.1.3.1 Phân loại

Ung thư biểu mô tuyến là loại mô bệnh chủ yếu nhất, chiếm 95% các tổn thương ác tính tại TTL Một số loại khác hiếm gặp hơn như: ung thư tế bào chuyển tiếp (chiếm 1% - 4%), Sarcoma TTL (chiếm 0,1% - 0,2%), ung thư tế bào đáy và các loại u thứ phát [2], [30]

1.1.3.2 Lâm sàng

- Thường không triệu chứng, ngay cả ở giai đoạn tiến triển bệnh [2]

 Triệu chứng đường tiểu dưới: tiểu máu, tiểu lâu, tiểu khó, tiểu gấp…

 Triệu chứng toàn thân (giai đoạn trễ): sụt cân, mệt mỏi, đau xương

- Thăm khám trực tràng: có giá trị khi khối u ở vùng ngoại vi, có thể phát hiện khối u lớn hơn 0,2mL, giá trị tiên đoán chỉ khoảng 21 – 50% và các trường hợp chẩn đoán được thì đa số khối u đã xâm nhập ra khỏi vỏ bọc bao tuyến tiền liệt [1]

1.1.3.3 Cận lâm sàng

- Định lượng PSA: là một xét nghiệm có giá trị tầm soát, chẩn đoán ung thư

tuyến tiền liệt, đồng thời, PSA cũng có giá trị trong đánh giá kết quả điều trị và theo dõi sau điều trị Giá trị bình thường của PSA là < 4ng/mL [1], [2]

- Siêu âm tuyến tiền liệt: hiện nay kích thước tối thiểu của khối u TTL có

thể phát hiện được qua siêu âm là khoảng 0,5cm, những khối u này có thể sờ thấy khi thăm khám trực tràng bằng tay Ngoài ra, các nhà lâm sàng có thể dựa vào thể tích tuyến tiền liệt kết hợp với nồng độ tPSA để tính được chỉ số mật độ PSA Với máy siêu âm Doppler màu chuẩn với đầu dò qua đường trực tràng có thể giảm bớt được 40% các cuộc sinh thiết không cần thiết

Hình 1.3 Siêu âm TTL trên xương mu

(Nguồn: Phạm Minh Thông – 2012 [17])

- Chụp cộng hưởng từ và cắt lớp vi tính:

Hiện nay, chụp cộng hưởng từ (MRI) và chụp cắt lớp vi tính là hai phương pháp thăm dò khá hiệu quả trong ung thư TTL Hình ảnh (MRI) có khả năng phân biệt được những vùng khác nhau của TTL và cho những hình ảnh theo không gian ba chiều

Hình 1.4 TTL bình thường trên MRI (ngang mức giữa tuyến)

(Nguồn: Bùi Văn Lệch – 2016 [10])

T: Vùng chuyển tiếp P: Vùng ngoại vi

FS: Mô đệm xơ – cơ trước

Hình 1.5 Ung thư TTL lan ngoài vỏ bao

(Nguồn: Bùi Văn Lệch – 2016 [10])

- Chụp PET/CT: PET cho thông tin về hình ảnh rối loạn chức năng hay

rối loạn chuyển hóa ở mô, vì thế, có thể phát hiện sớm được các tổn thương ở

mô tuyến tiền liệt, hình ảnh cho độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán ung thư Chụp cắt lớp vi tính (CT) cho thông tin về hình ảnh giải phẫu, giúp định vị được chính xác các tổn thương trên nhiều bình diện không gian Kết hợp PET và CT cho phép chúng ta tận dụng được những ưu điểm của chúng trong chẩn đoán bệnh Vì vậy, kỹ thuật ghi hình này cho hiệu quả chẩn đoán vượt trội, chúng có giá trị chẩn đoán sớm, chính xác, có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn so với các kỹ thuật hình ảnh khác Tuy nhiên, đây là một phương pháp phức tạp, giá thành rất cao, nên không phải bệnh nhân nào cũng được sử dụng

- Nội soi niệu đạo – bàng quang: tìm tổn thương ở TTL và bàng quang

- Sinh thiết và xét nghiệm mô bệnh học:

Để khẳng định có hay không có ung thư TTL chỉ có thể thông qua sinh thiết mô và làm xét nghiệm giải phẫu bệnh lý Tuy nhiên, chúng ta cũng không thể sinh thiết hàng loạt bệnh nhân, mà cần phải chọn lọc dựa vào dấu hiệu nghi ngờ ung thư khi thăm khám tuyến TTL qua trực tràng, kết quả của siêu âm hoặc nồng độ PSA của bệnh nhân Về mô bệnh học, đa số ung thư TTL (95%) là ung thư biểu mô tuyến, còn lại 5% là ung thư tế bào chuyển tiếp, ung thư tế bào vảy (trong đó 90% là sarcoma tế bào chuyển tiếp) Các tế bào ung thư thường tăng sắc, nhân to và hạt nhân lồi, bào tương ưa kiềm Tế bào đáy thường mất liên tục, các túi tuyến phân bố một cách hỗn loạn [6]

Hệ thống phân độ Gleason do Gleason DF và cộng sự công bố năm

1966 Năm 1993, hệ thống này được Tổ chức y tế thế giới (WHO) chọn làm

hệ thống phân loại cho ung thư TTL [30] Hệ thống phân độ Gleason rất có giá trị trong đánh giá diễn tiến tự nhiên của ung thư tuyến tiền liệt, cũng như đánh giá nguy cơ tái phát sau khi cắt khối u TTL

Dựa vào sự thay đổi cấu trúc tế bào cùng với mức độ biệt hóa của tế bào khối u, phân độ này được chia thành 5 độ biệt hóa:

Độ 1: Ung thư biểu mô biệt hoá rõ, khối u được cấu tạo từ những tế bào tuyến, hình tròn hoặc bầu dục, đều đặn, ngăn cách nhau bởi một lớp chất đệm rất mỏng, chúng gom lại thành từng khối tròn, giới hạn rất rõ

Độ 2: Ung thư biểu mô tương đối biệt hoá, khối u được tạo nên từ những

tế bào tuyến, hình tròn hoặc bầu dục, được ngăn cách bởi một lớp chất đệm dày hơn, giới hạn khối u kém rõ hơn

Độ 3: Ung thư biểu mô biệt hoá trung bình, khối u được tạo thành từ những tế bào tuyến, biệt hoá đa dạng, được phân cách bởi lớp đệm dày, sắp xếp thành khối u, giới hạn kém, có xâm nhập

Độ 4: Ung thư biểu mô kém biệt hoá, khối u được tạo nên từ những khối giới hạn kém, ít biệt hoá, các tế bào tuyến có cấu trúc không điển hình

Độ 5: Ung thư biểu mô không biệt hoá, sự tạo thành tuyến là tối thiểu, khối u được tạo thành từ những dãy, những dây hoặc từ những tế bào đơn độc, sự xâm nhập lớp đệm là rất lớn

Trong hệ thống này, phân độ có số càng lớn thì đồng nghĩa là mô càng

có nhiều tế bào bất thường, tế bào ác tính

Điểm Gleason là kết hợp của 2 độ biệt hóa ưu thế nhất Điểm Gleason thay đổi từ 2 đến 10 và được phân làm ba mức độ:

 Mức độ nhẹ hay biệt hoá rõ (điểm Gleason 2 - 4)

 Mức độ trung bình hay biệt hoá trung bình (điểm Gleason 5 - 7)

 Mức độ nặng hay độ biệt hoá kém (điểm Gleason 8 - 10)

Như vậy, điểm Gleason càng thấp thì tế bào mô ung thư càng biệt hóa

rõ, khối ung thư càng ít xâm lấn và tiên lượng bệnh càng tốt hơn

- Chụp xạ hình xương: cho phép đánh giá mức độ, khả năng di căn

xương của ung thư TTL

1.1.3.4 Các phương pháp điều trị ung thư TTL

Các yếu tố quyết định cho chỉ định điều trị ung thư TTL:

- Tuổi, tình trạng sức khỏe của người bệnh

- Nguy cơ phát triển bệnh, bao gồm:

 Nồng độ tPSA huyết thanh

 Giai đoạn lâm sàng (theo phân loại TNM)

 Điểm Gleason

- Ở Việt Nam, tPSA được đưa vào ứng dụng trong lâm sàng từ năm

1998, đã đánh dấu một bước ngoặc mang lại hiệu quả cao cho chẩn đoán, điều trị và theo dõi người bệnh Những năm gần đây, do điều kiện kinh tế ngày càng phát triển, tuổi thọ ngày càng kéo dài, ung thư TTL có tỷ lệ mắc bệnh tăng lên đáng kể Theo số liệu của Viện Ung thư Quốc gia và Bệnh viện Ung bướu Thành Phố Hồ Chí Minh, loại ung thư này có tỷ lệ mắc bệnh thấp trong thập niên 90, chiếm thứ 8 vào năm 2002 và thứ 4 vào năm 2007 Việc tiếp cận các phương tiện tầm soát và chẩn đoán hiện đại như định lượng tPSA huyết thanh, siêu âm qua trực tràng, sinh thiết TTL dưới hướng dẫn của siêu âm qua trực tràng…đã đem lại cho bệnh nhân nhiều cơ hội được chẩn đoán sớm, điều trị hiệu quả, tăng thêm thời gian sống và chất lượng sống tốt hơn [7], [30]

- Năm 2009, Hội Tiết niệu Thận học Việt Nam đã đưa ra phác đồ đầu tiên hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư TTL nhằm chuẩn hóa các phương pháp tầm soát, chẩn đoán, điều trị đã và đang được áp dụng tại Việt Nam Đây là thành quả của các chuyên gia đến từ các bệnh viện trong cả nước, có nhiều kinh nghiệm trong lĩnh vực này, giúp cho các bác sỹ lâm sàng nói chung và các bác sỹ tiết niệu nói riêng có thể ứng dụng một cách dễ dàng,

hệ thống trong tình hình cụ thể của nước ta [7]

1.2 Xét nghiệm PSA trong chẩn đoán ung thƣ tuyến tiền liệt

1.2.1 Giới thiệu về PSA

PSA là kháng nguyên đặc hiệu của TTL, nằm trong nhóm chỉ dấu ung thư dịch thể và được Hara tìm ra đầu tiên trong tinh dịch người [12] Sau đó, năm 1979, Wang và cộng sự đã phân lập được PSA từ tổ chức TTL Năm

1980, Papsidero định lượng được PSA trong huyết thanh người PSA có vai trò hóa lỏng tinh dịch bằng cách phân cắt Semenogelin I và II trong khối đông của tinh dịch và cho phép tinh trùng di chuyển Đồng thời, nó cũng là công cụ trong việc hòa tan chất nhầy ở cổ tử cung, tạo lối vào cho tinh trùng [29]

PSA được sản xuất bởi tế bào thượng mô của TTL và được bài tiết vào các ống vi quản tuyến Sau đó, đa số lượng PSA sẽ được đổ vào tinh dịch qua ống dẫn tinh, lượng nhỏ còn lại vào hệ thống tuần hoàn và hệ bạch huyết sau khi khuếch tán qua màng đáy và mô đệm của TTL Tại các túi của TTL, có nồng độ PSA cao gấp hàng triệu lần trong máu [29]

Bình thường, PSA có một lượng rất nhỏ trong huyết thanh Khoảng 70% - 90% PSA ở máu ngoại vi là nguyên vẹn và lưu hành dưới dạng kết hợp với chất ức chế protease và được gọi là “PSA phức” (cPSA) Khoảng 10% - 30% PSA trong huyết thanh ở dạng tự do (fPSA) với 3 dạng đồng phân riêng biệt vì không tạo phức với những tác nhân ức chế protease hoặc những protein khác Dạng thứ nhất là proPSA hay [-7]proPSA và các thể cắt ngắn của nó (gồm: [-2]proPSA, [-4]proPSA và [-5]proPSA), những dạng này chiếm 33% fPSA và gia tăng trong ung thư Dạng thứ hai là BPSA chiếm 33% fPSA được tiết ra từ vùng chuyển tiếp của TTL và gia tăng trong trường hợp phì đại lành tính TTL [8], [26] Cuối cùng là dạng đồng phân PSA nguyên vẹn (iPSA), dạng này không bị nội phân cắt và là PSA bất hoạt vì cũng không tạo được phức với các protein huyết thanh, iPSA giảm trong ung thư TTL [31]

Khi hàng rào tế bào giữ PSA ở trong các túi tuyến bị phá hủy, PSA thoát vào hệ tuần hoàn qua mao mạch máu và mao mạch bạch huyết, làm tăng nồng độ trong máu Trong ung thư TTL, do cấu trúc mô học bị phá vỡ, khối u không nối với ống tiết của TTL nên PSA được tiết trực tiếp vào khoảng gian bào, đi thẳng vào hệ tuần hoàn Do đó, trong ung thư TTL, nồng độ huyết thanh của PSA trên mỗi gram mô tuyến cao gấp 30 lần so với mô tuyến bình thường và gấp 10 lần so với mô tuyến tăng sinh lành tính Như vậy, có thể nói rằng PSA đặc hiệu cho TTL chứ không đặc hiệu cho ung thư

Hình 1.6 Các đồng phân PSA trong TTL và huyết thanh

(Nguồn: Filella X – 2016 [31])

1.2.2 Nguyên tắc định lƣợng PSA huyết thanh

Hiện nay, có rất nhiều bộ kit khác nhau của các hãng trên thế giới sản xuất, để định lượng PSA huyết thanh với nhiều phương pháp khác nhau Nhưng, tất cả đều cùng dựa trên nguyên lý miễn dịch học và sử dụng kháng thể đơn dòng Tùy theo các bộ kít, mà việc sử dụng chất đánh dấu để nhận

diện phức giữa PSA có trong mẫu với kháng thể đơn dòng khác nhau, chất đánh dấu có thể là enzym trong kỹ thuật miễn dịch enzym (EIA) hay đồng vị phóng xạ trong kỹ thuật miễn dịch phóng xạ (RIA) hay các hợp chất hóa phát quang trong kỹ thuật hóa phát quang dùng vi hạt có từ tính (CMIA) [18] Trong đó, kỹ thuật hóa phát quang dùng vi hạt có từ tính để định lượng PSA

có trong huyết thanh là phương pháp có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhất

1.2.3 Các xét nghiệm PSA

PSA hiện diện trong máu ở hai dạng, đó là PSA kết hợp với chất ức chế protease (cPSA) và PSA tự do (fPSA) [37]

- PSA tự do bao gồm những các thể proPSA, BPSA và iPSA PSA tự do

và proPSA được phát hiện bằng phản ứng miễn dịch hiện hành

- Tất cả các dạng phân tử PSA trong huyết thanh được phát hiện bằng phản ứng miễn dịch, được gọi là PSA toàn phần (tPSA) [12], [31]

1.2.4 Ý nghĩa của giá trị nồng độ PSA

Một nghiên cứu trước đây được thực hiện vào năm 1989 bởi Myrtle và Ivor trên 860 nam giới khỏe mạnh cho thấy, nồng độ PSA toàn phần bình thường khoảng ≤4ng/mL Nghiên cứu này cũng cho thấy, 100% nam giới dưới 40 tuổi có nồng độ PSA toàn phần ≤ 4ng/mL và 97% nam giới trên 40 tuổi thì có giá trị PSA toàn phần ≤ 4ng/mL Từ kết quả nghiên cứu này, khoảng giá trị PSA toàn phần ≤4ng/mL được x e m là nồng độ bình thường [18] Nếu nồng độ PSA toàn phần 4 – 10ng/mL thì có 20% – 50% khả năng mắc ung thư TTL Nếu nồng độ PSA toàn phần ≥ 10ng/mL thì khả năng mắc ung thư TTL tăng từ 50%-75% và nếu PSA > 20ng/mL thì 90% khả năng mắc ung thư [12], [31], [36] Như vậy, nguy cơ mắc ung thư TTL tăng theo giá trị gia tăng của nồng độ PSA toàn phần Tuy nhiên, người ta thấy rằng nồng độ PSA toàn phần huyết thanh tăng lên không chỉ do ung thư TTL, mà còn có thể

do viêm, chấn thương hoặc tăng sinh lành tính của TTL

1.2.5 Ứng dụng và ý nghĩa của một số thông số PSA trong chẩn đoán ung thƣ tuyến tiền liệt

1.2.5.1 Mật độ PSA

Mật độ PSA là mối liên quan giữa nồng độ PSA toàn phần với kích thước TTL Mật độ PSA được tính bằng tỷ số của nồng độ PSA toàn phần trong huyết thanh (ng/mL) trên thể tích TTL (tính bằng ml hay cm3, đo bằng siêu âm qua trực tràng) Tỷ số này không có đơn vị, Benson và các tác giả khác nhận thấy rằng mật độ PSA rất cần thiết để phân biệt ung thư hay tăng sản lành tính TTL khi PSA huyết thanh từ 4 – 10ng/mL [37], [40] Giá trị bình thường của tỷ trọng PSA là 0,15 Khi mật độ PSA > 0,15 người ta nghĩ nhiều đến ung thư và khi mật độ PSA < 0,15 người ta nghĩ nhiều đến tăng sản lành tính TTL Tuy nhiên, Carsten & cộng sự (1997) cho rằng có đến 50% các trường hợp ung thư có tỷ trọng PSA bình thường được phát hiện ở những nam giới có PSA 4 – 10ng/mL, đồng thời kết quả DRE và TRUS cũng bình thường [31], [36] Do vậy, sẽ bỏ sót khoảng 50% trường hợp ung thư TTL, nếu lấy

ngưỡng của mật độ PSA là 0,15 để tiến hành sinh thiết

Mặc dù mật độ PSA làm tăng tính đặc hiệu của PSA, người ta cũng nhận thấy nó có nhiều hạn chế, vì thể tích TTL đo bằng siêu âm không phải luôn luôn chính xác ngay cả với phương pháp siêu âm qua trực tràng, hơn nữa, việc sản xuất ra PSA còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố chưa biết như: độ biệt hóa của tế bào khối u ác tính, tỷ lệ giữa tổ chức biểu mô và tổ chức đệm

trong u phì đại lành tính TTL [8], [47]

1.2.5.2 PSA tự do và tỷ lệ phần trăm PSA tự do

Xét nghiệm PSA tự do (fPSA) đã được FDA chứng nhận như là một xét nghiệm bổ sung cho việc chẩn đoán ung thư TTL ở nam giới vào thập niên 90 của thế kỷ XX Báo cáo trước đó đã cho biết, giá trị đo các dạng PSA

hữu ích trong việc phân biệt ung thư TTL với các tình trạng bệnh lành tính của TTL

Ở những bệnh nhân có nồng độ PSA tăng cao, thì nhóm bệnh nhân mắc ung thư tuyến tiền liệt thường có giá trị phần trăm PSA tự do thấp hơn (%fPSA) so với nhóm bệnh nhân mắc bệnh lành tính Có thể sử dụng chênh lệch về phân phối giá trị %fPSA ở nam giới mắc và không mắc ung thư TTL

để chọn các ngưỡng cắt cho quyết định cho sinh thiết TTL, duy trì độ nhạy của sinh thiết từ 90% – 95%, duy trì từ 20% – 30% ở nam giới mắc bệnh lành tính [22], [28] Kết quả %fPSA cũng có thể được sử dụng để đánh giá rủi ro,

để xác định xác suất mắc ung thư của một bệnh nhân Giá trị phần trăm PSA

tự do thấp hơn, có liên quan đến nguy cơ ung thư cao hơn

1.2.5.3 ProPSA, p2PSA và tỷ lệ phần trăm p2PSA

ProPSA hay là tiền chất của kháng nguyên đặc hiệu của tuyến tiền liệt,

là một dạng của fPSA, có chứa 244 axit amin và được giải phóng từ mô ung thư ngoại biên chứ không phải mô tăng sản chuyển tiếp ProPSA được tìm thấy cả trong mô, huyết thanh và trong các tế bào ác tính [20]

Một dạng cắt ngắn của proPSA là p2PSA, là dạng ổn định nhất Nó đầu tiên được tìm thấy trong mô ung thư TTL và sau đó trong huyết thanh Kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy p2PSA có độ đặc hiệu cao nhất trong phát hiện ung thư TTL P2PSA có nguồn gốc chủ yếu từ biểu mô tuyến tiền liệt ác tính, đặc biệt là ở vùng ngoại vi của tuyến tiền liệt, là vị trí chủ yếu của sự xuất hiện ung thư Do đó, ngày nay điểm đánh dấu này đại diện cho công cụ hứa hẹn nhất để phát hiện sớm ung thư TTL Ngoài ra, người ta đã chứng minh rằng p2PSA cũng có khả năng phân biệt giữa khối u không đáng kể về mặt lâm sàng (mức độ thấp) và ung thư cần được điều trị

Thêm vào đó, các nhà nghiên cứu và thực hành lâm sàng sử dụng thêm thông số %p2PSA, là tỷ số giữa p2PSA và fPSA huyết thanh Theo Babic và

cộng sự, p2PSA cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân ung thư TTL so với những người không mắc bệnh ác tính này Những phát hiện tương tự đã được quan sát thấy ở nhóm bệnh nhân có điểm Gleason ≥ 7 so với những người có điểm Gleason < 7, dựa vào phân tích đường cong ROC đã cho thấy diện tích dưới đường cong lớn nhất với hai điểm đánh dấu này Mặt khác, phân tích hồi quy đa biến cũng cho thấy sự thay đổi đáng kể trong phát hiện ung thư TTL

và ung thư TTL có ý nghĩa lâm sàng (giả sử là điểm Gleason ≥ 7) [19]

1.3 Chỉ số sức khỏe tuyến liền liệt (Prostate Health Index – PHI)

Trọng tâm chính trong nghiên cứu bệnh lý TTL là xác định các dấu ấn sinh học mới có độ đặc hiệu với ung thư TTL mang lại ý nghĩa lâm sàng

Một thử nghiệm mới đầy hứa hẹn dựa trên xét nghiệm PSA, gọi là chỉ

số sức khỏe tuyến tiền liệt (PHI) đã được đề nghị PHI là chỉ số xét nghiệm duy nhất được Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cho phép sử dụng trong sàng lọc ung thư tuyến tiền liệt vào tháng 6 năm 2012 và

đã được thêm vào hướng dẫn của National Comprehensive Cancer Network (NCCN) vào năm 2014 [19], [20]

PHI được tính từ một công thức toán học, bằng cách kết hợp tPSA, fPSA và p2PSA thành một giá trị duy nhất

Công thức tính chỉ số sức khỏe tuyến tiền liệt (PHI):

(

) √ Nhiều nghiên cứu quốc tế đã liên tục chỉ ra rằng PHI vượt trội hơn các thành phần riêng lẻ của PSA, để dự đoán ung thư TTL tổng thể và đặc thù hơn trên sinh thiết PHI cũng dự đoán khả năng tiến triển của bệnh trong quá trình giám sát tích cực, cung cấp một phương pháp không xâm lấn khác để có khả năng lựa chọn và theo dõi bệnh nhân nghi ngờ ung thư TTL

1.4 Các nghiên cứu trước đây có liên quan

1.4.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Năm 2011, Catalona và cộng sự đã công bố kết quả của một thử nghiệm đa trung tâm lớn về PHI, để phát hiện ung thư TTL ở 892 nam giới thăm trực tràng bình thường, với mức nồng độ tPSA từ 2 – 10ng/mL và được sinh thiết tuyến tiền liệt Điểm PHI trung bình lần lượt là 34 và 49 ở 2 nhóm nam giới có sinh thiết âm tính và dương tính Với độ nhạy 80 – 95%, PHI có

độ đặc hiệu và diện tích dưới đường cong ROC cao hơn để phân biệt ung thư tuyến tiền liệt khi sinh thiết so với PSA và %fPSA PHI có diện tích dưới đường cong ROC là 0,724 lớn hơn so với 0,67 của % fPSA để phân biệt giữa ung thư TTL có điểm Gleason ≥ 7 và điểm Gleason < 7 [25]

Theo Babic và cộng sự, PHI và p2PSA cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân ung thư TTL so với những người không mắc bệnh này Những phát hiện tương tự đã được quan sát thấy ở nhóm bệnh nhân có điểm Gleason ≥7 so với những người có điểm Gleason <7 Diện tích dưới đường ROC đạt cao nhất với hai chỉ số này Phân tích hồi quy logistic đa biến cho thấy sự cải thiện đáng kể trong phát hiện ung thư TTL và ung thư TTL có ý nghĩa lâm sàng (giả sử là điểm Gleason ≥ 7) [19]

Tác giả Saidi S và cộng sự, nghiên cứu năm 2017 trên 136 nam giới về giá trị của chỉ số PHI và %p2PSA trong chẩn đoán ung thư TTL tại bệnh viện trường đại học Ô-man, ghi nhận PHI có giá trị cao nhất, với độ nhạy 82,1%,

độ đặc hiệu 80,6% và diện tích dưới đường cong (AUC) là 0,81 tại điểm cắt chẩn đoán là 41,9 So với các chỉ số khác của TTL như: tPSA có độ nhạy và

độ đặc hiệu tương ứng là 78,6% và 25,9%; %fPSA có độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng là 35,7% và 92,6%; %p2PSA có độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng

là 64,3% và 82,4% Diện tích dưới đường cong ở giá trị điểm cắt chẩn đoán

tốt nhất là 0,67 ở mức 10,1ng/mL đối với tPSA; 0,70 ở mức 11,6% cho

%fPSA và 0,55 ở mức 1,4% cho %p2PSA [45]

1.4.2 Các nghiên cứu trong nước

Tác giả Nguyễn Văn Mão nghiên cứu về mối liên quan giữa mật độ PSA và mô bệnh học ở bệnh nhân u tuyến tiền liệt tại Bệnh viện Trung ương Huế và Bệnh viện Trường Đại Học Y Dược Huế năm 2014 cho thấy rằng mật

độ PSA ở những bệnh nhân ung thư TTL là 1,22 cao hơn nhiều so với bệnh nhân quá sản lành tính tuyến tiền liệt là 0,10 Ở ngưỡng mật độ PSA > 0,15 thì ung thư TTL chiếm tỷ lệ 78,4%, quá sản lành tính chỉ chiếm tỷ lệ 21,6%, với độ nhạy của mật độ PSA là 82,9% và độ đặc hiệu là 77,1% [11]

Năm 2010, tác giả Nguyễn Thị Hồng Nhung nghiên cứu chẩn đoán phân biệt tăng sản tuyến tiền liệt (BPH) và ung thư TTL dựa vào %fPSA tại Bệnh viện Trường Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh ghi nhận rằng

%fPSA trung bình của người bình thường là 31,30 (KTC 95%: 27,25 –35,33) của bệnh nhân tăng sản tuyến tiền liệt là 27,55 (KTC 95%: 24,54 – 30,57) và của bệnh nhân ung thư TTL là 14,40 (KTC 95%: 10,49 – 18,32) Các điểm cắt của giá trị %fPSA có thể chọn là: 18%, 20%, 22% [13]

Năm 2015, công bố thức 2 của tác giả Nguyễn Thị Hồng Nhung nghiên cứu nhằm nâng cao hiệu quả của xét nghiệm PSA huyết thanh trong tầm soát

và chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt, tại Bệnh viện Trường Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh từ năm 2008 đến năm 2014, ghi nhận có tương quan thuận mức độ rất yếu giữa nồng độ tPSA với thể tích TTL trong nhóm BPH (r

= 0,15; p < 0,05), nhưng không thấy có tương quan trong nhóm ung thư TTL (r = 0,16; p > 0,05) Cũng như, không có liên quan giữa độ biệt hóa tế bào ung thư với nồng độ tPSA (r = 0,12; p > 0,05) Tượng tự, có tương quan thuận mức độ rất yếu giữa tỷ lệ %fPSA với thể tích TTL trong nhóm BPH (r = 0,02;

p < 0,05) và tương quan thuận rõ giữa tỷ lệ %fPSA với thể tích TTL trong

nhóm ung thư TTL (r = 0,57; p < 0,05) và không có liên quan giữa độ biệt hóa

tế bào ung thư với %fPSA (r = 0,12; p > 0,05) [12]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả những bệnh nhân nam giới đến khám và điều trị tại Bệnh viện Ung Bướu thành phố Cần Thơ và Bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ được chẩn đoán nghi ngờ ung thư tuyến tiền liệt

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu

- Bệnh nhân có từ hai trong ba dấu hiệu sau:

 Triệu chứng đường tiểu dưới: rối loạn tiểu tiện, tiểu máu

 Thăm khám trực tràng: TTL to, TTL có u hay nốt cứng

 Siêu âm có u TTL hoặc TTL to (phì đại TTL > 20mL)

- Được chỉ định làm giải phẫu bệnh để xác định chẩn đoán ung thư

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không đủ thông tin trong suốt quá trình nghiên cứu

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

- Bệnh nhân đã được chẩn đoán và điều trị ung thư tuyến tiền liệt

- Bệnh nhân viêm TTL

- Bệnh nhân bị thông niệu đạo

- Bệnh nhân có nội soi đại tràng trong vòng một tuần

2.1.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Ung Bướu Thành phố Cần Thơ và Bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ

Thời gian thực hiện từ 03/2019 đến 08/2020

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang mô tả phân tích

2.2.2 Cỡ mẫu

- Áp dung công thức tính cỡ mẫu ước lượng cho một tỷ lệ:

( ⁄ ) ( )Trong đó:

n: là cỡ mẫu

Z: với mong muốn mức tin cậy là 95% thì Z = 1,96

p: Chọn p là độ đặc hiệu của PHI trong chẩn đoán ung thư TTL Theo tác giả Saidi A.S năm 2017, ghi nhận độ đặc hiệu của PHI lần lượt là 80,6% với điểm cắt là 41,9 [45] Vậy p= 0,806

d: sai số cho phép trong nghiên cứu là 9% nên d = 0,09

- Thay số liệu vào công thức tính được n = 74,16 mẫu Vậy cỡ mẫu nghiên cứu tối thiểu hợp lý là 75 trường hợp + 10% hao hụt mẫu, ta có n = 83 bệnh nhân

- Thực tế, chúng tôi đã thu thập được 84 mẫu thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu, đưa vào nghiên cứu

2.2.3 Phương pháp chọn mẫu

Sử dụng phương pháp chọn mẫu ngẫu nhiên không xác suất, chọn tất cả các bệnh nhân đến khám ở 2 bệnh viện trong thời gian nghiên cứu thỏa các tiêu chuẩn chọn mẫu để đưa vào nghiên cứu đến khi đủ cở mẫu ước lượng

2.2.4 Nội dung nghiên cứu

2.2.4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

- Tuổi: là biến liên tục Tuổi = năm bệnh nhân nhập viện – năm sinh

- Triệu chứng đường tiểu dưới:

 Tiểu máu: đại thể là tình trạng nhận biết được bằng mắt thường, nước tiểu màu đỏ hoặc có cục máu đông Tiểu máu vi thể khi xét nghiệm soi

cặn lắng nước tiểu thường quy thấy có > 3 hồng cầu trong 1 vi trường hoặc

>1000 HC/ ml /phút [1] Có 2 giá trị có hoặc không

 Rối loạn tiểu tiện: khi bệnh nhân có tiểu nhiều lần và/hoặc tiểu khó và/hoặc tiểu gấp Có 2 giá trị có hoặc không

 Tiểu nhiều lần: là số lần đi tiểu > 8 lần/ngày (> 7 lần vào ban ngày và

> 1 lần vào ban đêm)

 Tiểu khó: là phải cố rặn mới đi tiểu được và khi tiểu được thì dòng nước tiểu ra thường rất chậm và không liên tục

 Tiểu gấp: khi có cảm giác mắc tiểu thì buộc bệnh nhân đi tiểu ngay, không nhịn được

 Bí tiểu: là tình trạng bệnh nhân có bang quang căng đầy nước tiểu, nhưng không đi tiểu được Có 2 giá trị có hoặc không

- Xét nghiệm tPSA: là biến định lượng Giá trị bình thường của tPSA

<4ng/mL Phân 3 nhóm nồng độ: < 4ng/mL, 4 - 10ng/mL và > 10ng/mL và tính nồng độ trung vị (range) của tPSA

- Thăm khám trực tràng: để đánh giá tuyến tiền liệt; có 2 giá trị có hoặc

không Có khi phát hiện nốt cứng ở TTL qua thăm khám Chia thành 3 nhóm: TTL cứng chắc, không đều; TTL cứng chắc và TTL không phát hiện bất thường

- Thể tích TTL(mL) trên siêu âm bụng: là biến định lượng Bình thường

khoảng 20mL [17] Chia 3 nhóm thể tích: < 30mL, 30 – 60mL và > 60mL Tính giá trị thể tích trung bình ± SD

- Kết quả giải phẫu bệnh: ghi nhận ung thư TTL/không ung thư TTL và

điểm Gleason Mức độ biệt hóa tế bào theo điểm Gleason: chia thành 3 nhóm: Gleason 2-4 (tế bào biệt hóa rõ), Gleason 5-7 (tế bào biệt hóa trung bình) và Gleason ≥ 8 (tế bào biệt hóa kém)

2.2.4.2 Giá trị của mật độ PSA, %fPSA, %p2PSA và chỉ số PHI trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt

- Chẩn đoán xác định ung thư TTL dựa vào sự khẳng định của giải phẫu bệnh là ung thư TTL hay không ung thư TTL từ các mẫu bệnh phẩm từ sinh thiết hoặc khối mô phẫu thuật [1], [2]

- Ghi nhận kết quả trung bình hoặc trung vị của các chỉ số ở 2 nhóm ung thư TTL và nhóm không ung thư TTL

- Ghi nhận kết quả các chỉ số để tính ngưỡng chẩn đoán, độ nhạy, độ đặc

hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm dựa vào đường cong ROC 2.2.4.3 Mối tương quan giữa mật độ PSA, %fPSA, %p2PSA và PHI với điểm Gleason ở bệnh nhân ung thư TTL

- Phân bố của mật độ PSA, %fPSA, %p2PSA và PHI theo nhóm điểm Gleason Điểm Gleason từ 2 - 10 được đánh giá theo mức độ biệt hóa tế bào khối u và được phân làm ba mức độ [30]:

 Mức độ nhẹ hay biệt hoá rõ (điểm Gleason 2 - 4)

 Mức độ trung bình hay biệt hoá trung bình (điểm Gleason 5 - 7)

 Mức độ nặng hay độ biệt hoá kém (điểm Gleason 8 - 10)

- Xét mối tương quan giữa các chỉ số mật độ PSA, %fPSA, %p2PSA và chỉ số PHI với điểm Gleason (từ kết quả mô bệnh học của bệnh nhân) thông qua hệ số tương quan (r)

2.2.5 Phương pháp thu thập số liệu

2.2.5.1 Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu

- Bộ câu hỏi phỏng vấn nghiên cứu

- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân khi nằm điều trị tại bệnh viện

- Máy xét nghiệm miễn dịch tự động DxI800 của hãng Beckman Coulter tại Khoa Xét nghiệm Bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ

- Phương tiện chẩn đoán hình ảnh:

 Máy siêu âm tại Khoa Chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Ung Bướu Thành Phố Cần Thơ và Bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ

 Máy nội soi tiết niệu tại Khoa Nội Soi Bệnh viện Ung Bướu Thành Phố Cần Thơ và Bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ

2.2.5.2 Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu

- Xét nghiệm định lượng free PSA, tPSA, p2PSA

 Phương pháp xét nghiệm: Cả 3 xét nghiệm Access Hybritech free

PSA, Access Hybritech PSA, Access Hybritech p2PSA đều là miễn dịch hóa

phát quang vi hạt thuận từ

 Mẫu thử: Rút 2mL máu tĩnh mạch cho vào ống Serum và được cho

máu đông hoàn toàn thì quay ly tâm để phân lập huyết thanh ở phía trên và các tế bào máu ở phía đáy ống nghiệm

 Chuẩn bị:

 Máy xét nghiệm đã được cài sẵn các chương trình xét nghiệm tPSA, fPSA và p2PSA

 Hóa chất thử gồm: Access Hybritech free PSA – số danh mục

37210, Access Hybritech PSA – số danh mục 37200 và Access Hybritech p2PSA – số danh mục A49752 Hóa chất xét nghiệm được đặc lên máy, chạy hiệu chuẩn (lần đầu để lên máy) và kiểm tra chất lượng trước khi xét nghiệm

 Mẫu huyết thanh đã được chuẩn bị sẵn (đã quay ly tâm và để lên rack mẫu)

 Quy trình xét nghiệm:

 Xét nghiệm Access Hybritech PSA là xét nghiệm enzym miễn dịch hai địa điểm (“sandwich”) Mẫu được thêm vào bình phản ứng có liên hợp phosphatase kiềm kháng PSA đơn dòng ở chuột và các hạt thuận từ phủ kháng thể thứ hai kháng PSA đơn dòng ở chuột PSA trong mẫu liên kết với kháng thể kháng PSA đơn dòng ổn định trên pha rắn, cùng lúc đó, liên hợp

phosphatase kiềm kháng PSA đơn dòng phản ứng với một vị trí kháng nguyên khác trên PSA mẫu [21]

 Xét nghiệm Access Hybritech free PSA là xét nghiệm enzym miễn dịch hai địa điểm (“sandwich”) Mẫu được thêm vào bình phản ứng có liên hợp phosphatase kiềm-kháng fPSA đơn dòng ở chuột và các hạt thuận từ phủ kháng thể thứ hai kháng PSA đơn dòng ở chuột FPSA trong mẫu liên kết với kháng thể kháng PSA đơn dòng ổn định trên pha rắn, cùng lúc đó, liên hợp phosphatase kiềm - kháng fPSA đơn dòng phản ứng với các vị trí kháng nguyên khác nhau trên phân tử fPSA [22]

 Xét nghiệm Access Hybritech p2PSA là xét nghiệm enzym miễn dịch enzym hai vị trí “sandwich” Mẫu được thêm vào bình phản ứng có chất cộng hợp kháng thể đơn dòng của chuột kháng PSA – phosphatase kiềm, các hạt thuận từ phủ kháng thể đơn dòng của chuột kháng p2PSA và một thuốc thử hãm P2PSA trong mẫu liên kết với kháng thể đơn dòng kháng p2PSA đã

cố định trên pha rắn trong khi, cùng lúc đó, chất cộng hợp kháng thể đơn dòng của chuột kháng PSA – phosphatase kiềm phản ứng với các vị trí kháng nguyên khác trên phân tử p2PSA [20]

Sau khi ủ trong bình phản ứng, các vật liệu liên kết với pha rắn được giữ lại trong từ trường, trong khi các vật liệu không liên kết được rửa đi Sau

đó, cơ chất hóa phát quang được thêm vào bình và ánh sáng do phản ứng tạo

ra được đo bằng dụng cụ đo độ rọi Lượng ánh sáng tạo ra tỷ lệ thuận với nồng độ p2PSA, tPSA và fPSA trong mẫu Lượng chất phân tích trong mẫu được xác định từ đường cong hiệu chuẩn đa điểm đã lưu trữ

 Các yếu tố ảnh hưởng:

 Mẫu máu được lấy sau khi thăm khám trực tràng, siêu âm trực tràng và sinh thiết có thể làm tăng nồng độ độ p2PSA, fPSA và tPSA

 Rã đông mẫu đông lạnh không tốt Những mẫu huyết thanh được trữ đông phải rã đông từ 30 – 45 phút trước khi thực hiện xét nghiệm

 Huyết thanh bị đục hoặc mẫu chứa chất dạng hạt phải được ly tâm trước khi xét nghiệm

- Siêu âm tuyến tiền liệt trên xương mu

 Máy siêu âm được sử dụng với đầu dò 3,5 MHZ

 Mật độ của mô TTL được xác định xem có đồng đều hay không, có một hay nhiều ổ tăng âm, giảm âm, có sỏi hay các ổ vôi hoá

 Siêu âm bàng quang để khảo sát sự xâm lấn của u vào bàng quang, thành bàng quang có dày hay không, đánh giá mức độ viêm nhiễm, đái khó lâu ngày

 Thể tích của TTL được tính toán bằng công thức như sau [17]:

( ) ( )

Với: V: là thể tích TTL (cm3) L: là đường kính ngang (cm)

E: là đường kính trước sau (cm) H: là đường kính dọc (cm)

- Thăm khám TTL qua trực tràng

Được bác sĩ chuyên khoa niệu thực hiện Thông thường các bác sĩ sẽ nội soi bàng quang trước khi thăm khám để ghi nhận các đặc điểm như: mật

độ mô TTL, kích thước TTL, phát hiện khối u

- Lấy mẫu mô TTL làm giải phẫu bệnh

Mẫu mô TTL có thể được lấy qua sinh thiết hay qua khối u được cắt đốt nội soi

- Tính toán các chỉ số nghiên cứu trên theo công thức sau:

 Mật độ PSA : là tỷ số giữa tPSA và thể tích TTL trên siêu âm (mL) Giá trị bình thường: 0,15ng/mL/gram bướu [7]

- Bước 1: Ghi nhận các thông tin chung và thông tin về lâm sàng

- Bước 2: Ghi nhận kết quả kích thước TTL qua siêu âm bụng

- Bước 3: Thu thập mẫu máu và thực hiện xét nghiệm tPSA, fPSA, p2PSA trên máy xét nghiệm DxI800 tại Khoa Xét Nghiệm Bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ Trên cơ sở kết quả thu được tính mật độ PSA,

%fPSA, %p2PSA và PHI

- Bước 4: Ghi nhận kết quả giải phẫu bệnh (kết quả được đọc thống nhất bởi 2 bác sĩ chuyên khoa giải phẫu bệnh), xác định là ung thư TTL hay không ung thư, kèm theo điểm Gleason Từ đó, chúng tôi chia mẫu nghiên cứu thành các nhóm nghiên cứu:

 Nhóm ung thư TTL và nhóm không ung thư TTL

 Nhóm điểm Gleason: 2 – 4 điểm, 5 – 7 điểm và 8 – 10 điểm

- Bước 5: So sánh, phân tích kết quả thu được và viết báo cáo

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 2.2.6 Phương pháp kiểm soát sai số

Để hạn chế sai số hệ thống có thể xảy ra trong quá trình thực hiện đề tài chúng tôi tiến hành một số biện pháp sau:

- Bảng câu hỏi đã được thử nghiệm và chỉnh sửa cho phù hợp trước khi đưa vào lấy mẫu

Bệnh nhân nghi ngờ ung thư TTL  XN, giải phẫu bệnh

Ghi nhận thông tin hành chánh + lâm sàng + siêu âm bụng

Thu thập mẫu máu thực hiện các xét nghiệm PSA

Kết quả giải phẫu bệnh

- Một thông số nghiên cứu chỉ do 1 hoặc 2 người chuyên nghiệp thu thập trong suốt quá trình nghiên cứu

 Các hóa chất xét nghiệm sẽ được hiệu chuẩn khi mới sử dụng lần đầu, sau đó là chạy nội kiểm tra để chắc chắn rằng hiệu chuẩn đạt yêu cầu

 Thực hiện nội kiểm tra với 2 mức nồng độ đó là mức nồng độ bình thường và nồng độ cao

 Kết quả nội kiểm được chấp nhận khi tối thiểu nằm trong khoảng ± 2SD của nhà sản xuất hóa chất nội kiểm tra Xét nghiệm chỉ được thực hiện khi có nội kiểm tra được chấp nhận

- Chất lượng mẫu đạt: chỉ sử dụng những mẫu bệnh phẩm bảo quản theo hướng dẫn của nhà sản xuất Nếu mẫu được đông đá thì phải rã đông mẫu ≥

30 phút và quay ly tâm trước khi thực hiện phân tích mẫu Tủ lạnh lưu trữ mẫu có nhiệt kế theo dõi nhiệt độ liên tục và được ghi nhận 1 lần/ngày