Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư đại tràng tái phát tại bệnh viện ung bướu cần thơ và bệnh viện đại học y dược cần thơ năm 2017 2019

Đối với UTĐT tái phát, tùy theo tình trạng tái phát tại chỗ hay di căn xa, tình trạng sức khỏe bệnh nhân mà phương pháp điều trị có thể lựa chọn là phẫu thuật kết hợp hóa trị hay hóa trị

NGUYỄN VƯƠNG ANH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRÀNG TÁI PHÁT TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU CẦN THƠ VÀ BỆNH VIỆN

ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ NĂM 2017 - 2019

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

CẦN THƠ – 2019

NGUYỄN VƯƠNG ANH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRÀNG TÁI PHÁT TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU CẦN THƠ VÀ BỆNH VIỆN

ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ NĂM 2017 - 2019

Chuyên ngành: Ung thư

Mã số: 8720108.NT

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Phạm Văn Năng

2 BS.CKII Tăng Kim Sơn

CẦN THƠ – 2019

trong luận văn này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất cứ công trình nghiên cứu nào

Cần Thơ, ngày 07 tháng 10 năm 2019

Nguyễn Vương Anh

- Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo Sau đại học, Bộ môn Ung bướu trường Đại

học Y Dược Cần Thơ

- Ban Giám đốc, Các khoa - phòng Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Cần

Thơ

- Ban Giám đốc, Các khoa - phòng Bệnh viện Ung bướu Cần Thơ

Đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi được học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới PGS.TS Phạm Văn Năng, BS CKII Tăng Kim Sơn và đặc biệt là tới cố PGS.TS Nguyễn Văn Qui, các thầy đã tận tình hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này

Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin được cảm ơn các Giáo sư, Phó giáo sư - Tiến

sỹ trong hội đồng thông qua đề cương và hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp, đã đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu để luận văn được hoàn thiện

Tôi xin được cảm ơn các Thầy và các bạn đồng nghiệp đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình tôi học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ sự cảm thông và biết ơn tới các bệnh nhân cùng toàn thể thân nhân các bệnh nhân đã hợp tác, cung cấp cho tôi những thông tin hết sức cần thiết cho nghiên cứu

Tôi xin cảm ơn tất cả các tác giả của các nghiên cứu tôi đã tham khảo để hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Cần Thơ, ngày 07 tháng 10 năm 2019

Nguyễn Vương Anh

Trang Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình vẽ, biểu đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương 3

1.2 Xếp giai đoạn 9

1.3 Lâm sàng và cận lâm sàng ung thư đại tràng tái phát 9

1.4 Một số yếu tố liên quan đến tái phát UTĐT 11

1.5 Điều trị UTĐTTP 15

1.6 Đánh giá kết quả điều trị UTĐTTP 18

1.7 Một số công trình nghiên cứu về ung thư đại tràng tái phát 21

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Đối tượng 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.3 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 40

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Đặc điểm chung, lâm sàng và cận lâm sàng 41

3.2 Các yếu tố liên quan tới ung thư đại tràng tái phát 49

3.3 Kết quả điều trị ung thư đại tràng tái phát 54

4.2 Đặc điểm về quá trình điều trị u nguyên phát và các yếu tố liên quan

đến tái phát 76

4.3 Điều trị ung thư đại tràng tái phát 85

KẾT LUẬN 95

KIẾN NGHỊ 97 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Ủy ban liên hiệp về ung thư Hoa Kỳ American Society of Clinical Oncology Hiệp hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ Carcinoma Embryonic Antigen Kháng nguyên biểu mô phôi Computed Tomography Chụp cắt lớp vi tính

Độ lệch chuẩn Đại tràng trái Đại tràng phải Đại tràng ngang Epidermal Growth Factor Receptor Thụ thể yếu tổ tăng trưởng biểu bì European Society for Medical Oncology Hiệp hội Ung thư nội khoa Châu Âu Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum Hiệp hội Ung thư đại trực tràng Nhật Bản

Magnetic Resonance Imaging Hình ảnh cộng hưởng từ Progression Free Survival Thời gian sống còn bệnh không tiến triển

Ung thư đại tràng tái phát Vascular Endothelial Growth Factor Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu World Health Organization

Tổ chức Y tế thế giới

Bảng 1.1 Xếp giai đoạn ung thư đại tràng TNM theo AJCC 8th 9

Bảng 1.2 Xếp giai đoạn lâm sàng theo AJCC 8th và Dukes biến đổi 9

Bảng 1.3 Hướng dẫn tái khám và thực hiện một số CLS sau phẫu thuật UTĐT của một số tổ chức [52] 14

Bảng 1.4 Các thuốc có hiệu quả trong điều trị UTĐTTP [2] 17

Bảng 2.1 Đánh giá đáp ứng điều trị theo WHO 37

Bảng 2.2 Độc tính đối với hệ tạo huyết 38

Bảng 2.3 Một số tác dụng phụ khác 38

Bảng 3.1 Đặc điểm về phân bố nơi cư trú của UTĐTTP 42

Bảng 3.2 Phân bố triệu chứng toàn thân 43

Bảng 3.3 Phân bố triệu chứng cơ năng 43

Bảng 3.4 Phân bố triệu chứng thực thể 44

Bảng 3.5 Tỷ lệ thực hiện các cận lâm sàng chẩn đoán 44

Bảng 3.6 Kết quả định lượng nồng độ CEA 44

Bảng 3.7 Phân bố kết quả siêu âm 45

Bảng 3.8 Đặc điểm vị trí của di căn gan trên siêu âm 45

Bảng 3.9 Giá trị chẩn đoán của siêu âm 46

Bảng 3.10 Kết quả nội soi đại tràng 46

Bảng 3.11 Kết quả chụp X Quang ngực 46

Bảng 3.12 Phân bố kết quả chụp CT 47

Bảng 3.13 Đặc điểm vị trí của di căn gan trên chụp CT 47

Bảng 3.16 Phân bố vị trí u tái phát 48

Bảng 3.17 Phân bố vị trí u tái phát so với khối u nguyên phát 49

Bảng 3.18 Phân nhóm thời gian tái phát 49

Bảng 3.19 Thời gian tái phát trung bình cả nhóm nghiên cứu 50

Bảng 3.20 Tỷ lệ tái phát và thời gian tái phát theo vị trí u nguyên phát 50

Bảng 3.21 Các phương pháp phẫu thuật ung thư nguyên phát 51

Bảng 3.22 Tỷ lệ tái phát và thời gian tái phát theo hoàn cảnh chẩn đoán và phẫu thuật lần trước 51

Bảng 3.23 Tỷ lệ tái phát và thời gian tái phát theo tình trạng xâm lấn các cơ quan lân cận 52

Bảng 3.24 Tỷ lệ tái phát và thời gian tái phát theo tình trạng di căn hạch 52

Bảng 3.25 Tỷ lệ tái phát và thời gian tái phát theo giai đoạn T của ung thư nguyên phát 52

Bảng 3.26 Tỷ lệ tái phát và thời gian tái phát theo giai đoạn bệnh 53

Bảng 3.27 Tỷ lệ tái phát và thời gian tái phát theo độ biệt hóa 53

Bảng 3.28 Tỷ lệ tái phát và thời gian tái phát theo nồng độ CEA trước phẫu thuật lần trước 54

Bảng 3.29 Tỷ lệ tái phát và thời gian tái phát theo điều trị phối hợp sau phẫu thuật lần trước 54

Bảng 3.30 Tỷ lệ các phương pháp phẫu thuật được lựa chọn 55

Bảng 3.31 Các phương pháp phẫu thuật trên khung đại tràng 55

Bảng 3.34 Độc tính trên hệ tạo huyết của hóa trị 57

Bảng 3.35 Độc tính trên gan, thận của hóa trị 58

Bảng 3.36 Tác dụng phụ của hóa trị 58

Bảng 3.37 Đáp ứng hóa trị theo một số yếu tố 59

Bảng 3.38 Thời gian sống còn bệnh không tiến triển trung bình của nhóm có và không có biến chứng 60

Bảng 3.39 Thời gian sống còn bệnh không tiến triển trung bình theo phương pháp điều trị 62

Bảng 3.40 Thời gian sống còn bệnh không tiến triển trung bình theo mức độ đáp ứng hóa trị 62

Bảng 3.41 Thời gian sống còn toàn bộ trung bình theo số vị trí tái phát 64

Bảng 3.42 Thời gian sống còn toàn bộ trung bình theo phương pháp điều trị 65

Bảng 3.43 Kết quả điều trị đến hiện tại 66

Hình 1.1 Hình thể khung đại tràng 4

Hình 1.2 Liên quan của đại tràng và các cơ quan trong ổ bụng 4

Hình 1.3 Hệ thống động mạch của đại tràng 5

Hình 1.4 Hệ thống tĩnh mạch của đại tràng 6

Hình 1.5 Hệ thống bạch huyết của đại tràng 7

Hình 1.6 Thang điểm đánh giá tỷ lệ tái phát và sống còn UTĐT 25

Hình 4.1 Phẫu thuật cắt đoạn đại tràng nối ngay trong ung thư đại tràng (P) tái phát miệng nối 87

Hình 4.2 Bệnh phẩm u tái phát miệng nối kèm đoạn đại tràng sau phẫu thuật 87

Biểu đồ Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về tuổi của UTĐTTP 41

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm về giới tính của UTĐTTP 41

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ tái khám sau khi điều trị ung thư nguyên phát 42

Biểu đồ 3.4 Hoản cảnh chẩn đoán ung thư đại tràng tái phát 42

Biểu đồ 3.5 Phân bố lý do vào viện 43

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ phẫu thuật trên ung thư đại tràng tái phát 55

Biểu đồ 3.7 Phân bố phương pháp điều trị ung thư đại tràng tái phát 56

Biểu đồ 3.8 Thời gian sống còn bệnh không tiến triển 60

Biểu đồ 3.9 PFS theo nhóm tái phát sớm và muộn 61

Biểu đồ 3.12 OS của phân nhóm biến chứng 63 Biểu đồ 3.13 OS theo nhóm tái phát sớm và muộn 64 Biểu đồ 3.14 OS theo mức độ đáp ứng điều trị 65

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại tràng (UTĐT) là một trong các loại ung thư thường gặp nhất, chiếm 5-8% các loại ung thư UTĐT khởi nguồn có thể ở bất kỳ đâu trên khung đại tràng, sau đó xâm lấn vào các cấu trúc lân cận hay di căn xa UTĐT có nguồn gốc chủ yếu là carcinôm tuyến, chiếm 95%

Tại Hoa Kỳ, theo thống kê năm 2016 có 1.685.210 ca mới mắc và 595.690

ca tử vong vì UTĐT [55] Đây là loại ung thư có tỷ lệ mắc và số lượng các ca

tử vong đứng thứ hai ở các nước Tây Âu, Canada, Hoa Kỳ, chỉ xếp sau ung thư phổi Theo ghi nhận ung thư, tại Việt Nam năm 2012, UTĐT xếp thứ 3 của hệ tiêu hóa, đứng sau ung thư gan và ung thư dạ dày [31] Các yếu tố nguy cơ như chế độ ăn nhiều mỡ động vật, ít chất xơ, viêm đại tràng mạn tính, di truyền Việc dự phòng và tầm soát bệnh rất quan trọng trong chẩn đoán sớm, nhiều trường hợp UTĐT có thể tầm soát sớm và giảm tỷ lệ tử vong Meester và cộng

sự ước tính rằng việc tăng tỷ lệ tầm soát lên 80% vào năm 2018 sẽ ngăn ngừa 277.000 trường hợp UTĐT và 203.000 ca tử vong vào năm 2030 [56]

Điều trị UTĐT đầu tay vẫn là phẫu thuật đối với những trường hợp có chỉ định phẫu thuật, phương pháp phẫu thuật lựa chọn có thể là cắt đại tràng phải, cắt đại tràng trái hay cắt toàn bộ khung đại tràng kèm theo mạc treo và nạo hạch Sau phẫu thuật có thể kết hợp thêm hóa trị hỗ trợ (phác đồ XELOX, FOLFOX, ) Bệnh nhân đã được phẫu thuật UTĐT cần được theo dõi định kỳ Các dấu hiệu gợi ý trên lâm sàng như là tiêu máu, sụt cân, đau bụng Kết hợp thêm các cận lâm sàng để chẩn đoán xác định ung thư tái phát như nội soi đại tràng ống mềm – sinh thiết, chụp cắt lớp vi tính, MRI, PET hay định lượng CEA,… Nguy cơ tái phát sau mổ còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác

UTĐT được đánh giá là tái phát khi xuất hiện những thương tổn mới ở những bệnh nhân đã được phẫu thuật triệt để Tỷ lệ tái phát UTĐT khoảng 30-

40% và thường sau 6 tháng trở đi Tái phát có thể tại chỗ hoặc di căn xa tới các tạng khác [1]

Đối với UTĐT tái phát, tùy theo tình trạng tái phát tại chỗ hay di căn xa, tình trạng sức khỏe bệnh nhân mà phương pháp điều trị có thể lựa chọn là phẫu thuật kết hợp hóa trị hay hóa trị tạm bợ đơn thuần Tiên lượng điều trị cho bệnh nhân UTĐT tái phát không tốt, thời gian sống còn thường dưới 1 năm Nhờ sự tiến bộ của các phương tiện cận lâm sàng và các phương pháp điều trị, tại Bệnh viện Ung bướu Cần Thơ và Bệnh viện Đại học Y Dược Cần Thơ đều đã thực hiện điều trị cho bệnh nhân UTĐT tái phát, cải thiện tiên lượng, kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân Tại Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về UTĐT tái phát nhưng chưa có nghiên cứu nào riêng biệt về các yếu tố liên quan đến tái phát và kết quả điều trị trên bệnh nhân ung thư đại tràng tái phát Xuất phát

từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư đại tràng tái phát tại Bệnh viện Ung bướu Cần Thơ và Bệnh viện Đại học Y Dược Cần Thơ năm 2017 – 2019” Với các mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư đại tràng tái phát

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến ung thư đại tràng tái phát

3 Đánh giá kết quả hóa trị tạm bợ ung thư đại tràng tái phát tại Bệnh viện Ung bướu Cần Thơ và Bệnh viện Đại học Y Dược Cần Thơ năm 2017 –

2019 qua tỉ lệ đáp ứng, thời gian sống còn và độc tính hóa trị

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương

1.1.1 Giải phẫu đại tràng

Đại tràng, trực tràng là phần ống tiêu hóa bắt đầu từ van hồi manh tràng đến hậu môn Nói rộng ra, đại tràng nằm trong một cái khung tạo thành bờ bao xung quanh các quai ruột non giữa ổ bụng Khác với ruột non, đại tràng có đường kính lớn hơn, chiều dài đại tràng khoảng 100 đến 150cm, trong đa số các trường hợp cố định hơn, lớp cơ dọc tập trung thành ba dải cơ, lớp mỡ bao quanh to hay nhỏ tùy người béo hay gầy, tùi thừa mạc nối nằm rải rác dọc khung đại tràng.Thành đại tràng thì gấp nếp tạo thành các túi (hay phình), điều này một phần do sự hiện diện của dải cơ dọc, những phình này có thể phát hiện trên phim X quang bụng như một ngăn không hoàn chỉnh phát sinh từ thành ruột [3]

1.1.1.1 Hình thể ngoài và phân chia

Đại tràng được sắp xếp như một khung có hình chữ U ngược Chia làm 2 phần đại tràng trái và đại tràng phải

Đại tràng phải bao gồm: manh tràng ở hồ chậu phải, phần trên manh tràng trở thành đại tràng lên, đại tràng phải đi thẳng lên tới hạ sườn (P) thì uốn cong sang trái tạo thành đại tràng góc gan, rồi đi ngang quả ổ bụng tạo thành nửa phải đại tràng ngang

Đại tràng trái bao gồm: nửa trái đại tràng ngang đi ngang qua ổ bụng, tới

hạ sườn trái cong xuống dưới thành đại tràng góc lách rồi trở thành đại tràng xuống Tới hố chậu trái thì đổi tên thành đại tràng sigma, đại tràng sigma đi tới mặt sâu của vùng chậu thành trực tràng và tận ở hậu môn ngang mức sàn chậu [3]

Hình 1.1 Hình thể khung đại tràng [3]

1.1.1.2 Liên quan

Đại tràng có liên quan rộng rãi với hầu hết các cơ quan trong ổ bụng như : gan, tuỵ, lách, thận, tuyến thượng thận, niệu quản, dạ dày, cơ hoành, bàng quang, phúc mạc, thành bụng, cơ quan sinh dục nữ

Hình 1.2 Liên quan của đại tràng và các cơ quan trong ổ bụng [3]

1.1.1.3 Cấu tạo

Đại tràng được cấu tạo bởi 4 lớp đi từ trong vào ngoài

- Lớp niêm mạc → Lớp dưới niêm mạc → Lớp cơ → Lớp thanh mạc

1.1.1.4 Sự cấp máu của đại tràng

Hình 1.3 Hệ thống động mạch của đại tràng [3]

Các tĩnh mạch

Tĩnh mạch đại tràng được dẫn về tình mạch cửa gan chủ yếu thông qua hệ thống tĩnh mạch mạc treo tràng trên và tĩnh mạch mạc treo tràng dưới Máu tĩnh mạch của đại tràng như manh tràng, manh tràng, đại tràng lên, 2/3 bên phải đại tràng ngang sẽ được dẫn về nhánh đại tràng của tĩnh mạch mạc treo tràng trên, trong khi máu tĩnh mạch của đoạn bên trái đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng sigma, trực tràng và phần trên ống hậu môn sẽ đổ vào tĩnh mạch mạc treo tràng dưới [3]

Hình 1.4 Hệ thống tĩnh mạch của đại tràng [3]

1.1.1.5 Thần kinh chi phối

Thần kinh chi phối đại tràng xuất phát từ hệ giao cảm và đối giao cảm, do đám rối thần kinh ruột điều khiển ( đám rối Auerbach và Meissner)

1.1.1.6 Hệ bạch huyết của đại tràng

Gồm hệ bạch huyết ở thành đại tràng và hệ ở ngoài thành đại tràng

Có thể phân chia đường dẫn bạch huyết của đại tràng làm 4 chặng:

+ Chuỗi hạch trong thành đại tràng

+ Chuỗi hạch cạnh đại tràng nằm dọc các cung mạch viền

+ Chuỗi hạch trung gian nằm dọc theo đường đi các mạch máu đại tràng + Chuỗi hạch trung tâm nằm ở nguyên uỷ mạch máu đại tràng [1]

Hình 1.5 Hệ thống bạch huyết của đại tràng

1.1.2 Giải phẫu bệnh ung thư đại tràng

1.1.2.1 Phân loại mô bệnh học ung thư đại tràng [2]

Bướu biểu mô

+ Carcinôm tuyến: chiếm tỷ lệ cao nhất 80-85%, nhiều mức độ biệt hóa

+ Carcinôm tuyến tiết nhầy chiếm 10%, thường thấy ở người trẻ, khuynh

hướng lan ra phúc mạc, tiên lượng xấu

+ Carcinôm tế bào nhẫn tiên lượng bất lợi, chiếm 1-2%

+ Carcinôm tế bào gai tuyến

+ Carcinôm tế bào nhỏ, thuộc loại bướu thần kinh nội tiết, chiếm <1%

Tiên lượng xấu, đa số cho di căn hạch và di căn gan sớm

+ Carcinôm dạng tủy, phân nhóm nhỏ của carcinôm không biệt hóa + Carcinôm không biệt hóa chiếm 1%, ít di căn hạch hơn

+Carcinôm tế bào gai hiếm gặp

+Carcinôm dạng nhú

Bướu carcinoid

+ Loại bướu thần kinh nội tiết, hiếm gặp, dưới niêm mạc, màu vàng Bướu không phải biểu mô

+ Bướu tế bào mô đệm ống tiêu hóa

+ Sarcôm cơ trơn

+ Lymphôm ít gặp ở đại tràng, thường gặp ở hồi manh tràng

1.1.2.1 Độ mô học của carcinôm tuyến

Carcinôm tuyến được chia 3 độ mô học dựa vào mức độ sắp xếp dạng ống tuyến và dị dạng của nhân tế bào

- 15-20% carcinôm tuyến là Grad 1 (tức grad thấp, biệt hóa tốt)

- 60-70% carcinôm tuyến thuộc Grad 2 (grad trung bình, biệt hóa vừa)

- 15-20% carcinôm tuyến Grad 3 (biệt hóa kém)

1.2 Xếp giai đoạn

Xếp giai đoạn của Dukes (1932) và Astler – Coller (1954) có nhiều hạn chế do không đánh giá đủ mức độ, số lượng hạch di căn Hiện nay ung thư học áp dụng hệ thống xếp giai đoạn TNM của AJCC 2017

Bảng 1.1 Xếp giai đoạn ung thư đại tràng TNM theo AJCC 8th

- Mệt mỏi, ăn uống kém

- Sụt cân không giải thích được

1.3.1.2 Cơ năng

- Đau bụng: triệu chứng này thường gặp ở tái phát tại chỗ

- Nôn, bụng chướng, bí trung đại tiện khi có biến chứng tắc ruột

- Rối loạn tiêu hóa: tiêu lỏng kéo dài hay gặp do tái phát ở UTĐT bên phải,

táo bón hay gặp do tái phát tại chỗ và tái phát của UTĐT bên trái

- Tiêu máu có thể gặp ở các khối u tái phát tại miệng nối nhưng thường

gặp tiêu phân lẫn đàm nhầy hơn

- Khó thở, đau ngực, ho, nuốt khó khi có di căn phổi, thực quản

1.3.1.4 Thực thể

- Khối u bụng: sờ thường chắc, ranh giới rõ, bờ không đều, ít đau Vị trí khối u thay đổi tùy theo vị trí tái phát

- Hạch bẹn, hạch thượng đòn, dịch ổ bụng, loét sùi tại vết mổ,

- Dấu hiệu cảm ứng phúc mạc khi có biến chứng viêm phúc mạc

1.3.2 Cận lâm sàng

- Định lượng CEA (Carcino Embryonic Antigen): CEA rất có giá trị để đánh giá kết quả điều trị, theo dõi và chẩn đoán ung thư đại tràng tái phát, di

căn sau điều trị

- Nội soi đại tràng ống mềm: công cụ chính trong việc theo dõi tái phát trên bệnh nhân UTĐT, phát hiện đại thể của tổn thương và vị trí tổn thương (u

sùi, loét, chảy máu, )

- Chụp X-quang bụng đứng: phát hiện tắc ruột

- Siêu âm bụng: được tiến hành xác định tái phát di căn gan, lách, tụy

- Chụp X-quang tim phổi: để xác định di căn phổi

- Chụp cắt lớp vi tính (CT scanner): xác định được vị trí, kích thước của các khối tái phát tại chỗ, cũng như khối tái phát di căn

Trên thực tế ta có thể gặp các trường hợp bệnh nhân phát hiện ung thư tái phát khi chưa có triệu chứng lâm sàng; khi đã có triệu chứng hay khi bệnh nhân đến bệnh viện khi đã có nhưng biến chứng như tắc ruột

Để chẩn đoán được UTĐTTP trên bệnh nhân trong mỗi lần thăm khám ta cần khai thác các triệu chứng lâm sàng kết hợp khám lâm sàng các khối u vùng bụng, hạch và các vị trí hay gặp di căn như gan, phổi

Các cận lâm sàng cần thiết để hỗ trợ chẩn đoán như siêu âm, chụp XQ phổi, định lượng CEA, CT scanner và không thể thiếu đó là nội soi đại tràng là phương tiện chủ yếu giúp chẩn đoán sớm các tổn thương tái phát tại chỗ trên khung đại tràng

Theo như Allan W.Cass nghiên cứu về các hình thái tái phát, cho thấy 37% bệnh nhân UTĐT tái phát sau điều trị, trong đó 60% tái phát tại chỗ, 14% tái phát tại chỗ kèm di căn xa, 26% chỉ có di căn xa [18]

1.4 Một số yếu tố liên quan đến tái phát UTĐT

1.4.1 Tuổi

Tuổi là yếu tố không có giá trị cao để đánh giá tái phát Về bản chất của ung thư đã biết ung thư xuất hiện ở độ tuổi càng trẻ thì khả năng ác tính càng cao Trong nghiên cứu của Jong Pil Ryuk thì tỷ lệ tái phát trên bệnh nhân <65 tuổi là 57,6% khi đó ở độ tuổi ≥ 65 thì tỷ lệ này thấp hơn chiếm 42,4% [36]

1.4.2 Giới tính

Nghiên cứu của tác giả J N Primrose cho rằng tỷ lệ tái phát ở nam giới cao hơn ở nữ giới và chiếm 61,3% [35] Trong khi đó, tác giả Mai Thanh Cúc lại cho thấy tỷ lệ nữ tái phát nhiều hơn nam [2] Tỷ lệ này còn chưa thống nhất trong các nghiên cứu khác, hấu hết có tỷ lệ nam giới cao hơn

1.4.3 Giai đoạn của ung thư đại tràng nguyên phát

Giai đoạn bệnh ảnh hưởng trực tiếp tới tái phát cũng như hướng điều trị trên bệnh nhân sau này, ở giai đoạn bệnh càng sớm thì tỷ lệ tái phát càng thấp, tiên lượng điều trị càng tốt Tác giả Jong Pil Ryuk khi đánh giá giai đoạn bệnh theo TNM cho rằng ở T3, N2 cho tỷ lệ tái phát cao nhất lần lượt là 76,5% và 37% [36] Trong khi đó, John N Primrose khi đánh giá giai đoạn bệnh theo Dukes lại cho kết quả Dukes B có tỷ lệ tái phát cao nhất chiếm 47% [35]

Theo Phạm Thái Anh thì trên bệnh nhân được phẫu thuật ở giải đoạn chưa

có xâm lấn cho thời gian tái phát dài hơn nhiều so với bệnh nhân phẫu thuật ở giai đoạn đã có xâm lấn (47 tháng so với 17 tháng [1]

1.4.4 Độ mô học

Khối bướu có độ mô học càng cao, tức là mức độ ác tính càng cao, vì thế nên độ mô học có ảnh hưởng tới tái phát trên bệnh nhân UTĐT Theo tác giả Mai Thanh Cúc thì độ mô học là biệt hóa vừa có tỷ lệ tái phát cao nhất chiếm tới 59,2% [2] Cùng quan điểm đó, tác giả Jong Pil Ryuk cho kết quả bệnh nhân tái phát có độ mô học biệt hóa vừa lên tới 80% [36]

1.4.5 Nồng độ CEA

Định lượng CEA là một xét nghiệm từ lâu đã được chứng minh tác dụng quan trọng trong việc theo dõi kết quả điều trị cũng như tái phát trên bệnh nhân UTĐT, nồng độ CEA cao gấp đôi so với nồng độ CEA trước đó gợi ý đến UTĐTTP cần kết hợp thêm cận lâm sàng khác như nội soi đại tràng để chẩn đoán xác định Trong 1 nghiên cứu trên 1361 trường hợp UTĐT ở Đài Loan cho thấy các bệnh nhân có nồng độ CEA trước và sau phẫu thuật cao thì thường xảy ra tái phát và di căn hơn [33]

1.4.6 Phương pháp phẫu thuật

1.4.6.1 Hoàn cảnh phẫu thuật

Hoàn cảnh phẫu thuật được chia làm phẫu thuật chương trình và phẫu thuật cấp cứu Tùy theo tình trạng bệnh nhân trước phẫu thuật mà ta có thể lên

kế hoạch mổ cấp cứu cho bệnh nhân Đối với mổ cấp cứu phương pháp phẫu thuật được chọn mục đích chính để giải quyết tình trạng cấp cứu, việc làm phẫu thuật hoàn toàn triệt để khó thực hiện, ví dụ như chỉ cắt u và mở hậu môn nhân tạo như trong phẫu thuật Hartman khi biến chứng viêm phúc mạc do khối u vỡ Nên tỷ lệ tái phát trong những bệnh nhân phẫu thuật cấp cứu thường cao hơn

1.4.6.2 Phương pháp phẫu thuật

Các phương pháp phẫu thuật cắt u triệt để hay cắt u không triệt để cũng ảnh hưởng tới tiên lượng tái phát sau này của bệnh nhân UTĐT Sự khác biệt

về kết quả điều trị giữa phẫu thuật mở và phẫu thuật nội soi vẫn đang có nhiều bàn cãi, những theo nhiều nghiên cứu chứng minh không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa tiên lượng tái phát giữa 2 nhóm bệnh nhân

Việc nạo vét hạch cũng được quan tâm như một yếu tố nguy cơ tái phát sau này cho bệnh nhân, với những bệnh nhân được nạo vét không đủ hạch (<12 hạch) hoặc bệnh nhân có giải phẫu bệnh di căn hạch dương tính thì tỷ lệ tái phát cao hơn Theo tác giả Jong Pil Ryuk thì di căn hạch dương tính cho tỷ lệ tái phát lên tới 72,2% [36]

1.4.7 Hóa trị hỗ trợ sau phẫu thuật

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy hóa trị hỗ trợ sau phẫu thuật kéo dài thời gian tái phát trên bệnh nhân thấy rõ Sự thay đổi này còn liên quan đến một số yếu tố như phác đồ hóa trị, số chu kỳ hóa trị và đáp ứng của bệnh nhân sau hóa trị

Theo Phạm Thái Anh, nhóm bệnh nhân được điều trị hóa trị hỗ trợ có thời gian tái phát lên tới 39,5 tháng, so với 28 tháng của nhóm không hóa trị hỗ trợ [1] Còn theo Mai Thanh Cúc thì nhóm bệnh nhân được hóa trị hỗ trợ có tỷ lệ tái phát cao hơn (66%) nhưng lại có thời gian tái phát dài hơn (13,2 tháng) [2]

Bảng 1.3 Hướng dẫn tái khám và thực hiện một số CLS sau phẫu thuật

3 năm tiếp theo

Trong năm đầu, nếu bình thường lặp lại sau 3 năm, sau đó 5 năm, nếu không lặp lại trong 1 năm

CT ngực/bụng/chậu mỗi năm x 5 năm nếu yếu tố nguy cơ tái phát cao

và III

Nếu đã được phẫu triệt để thì mỗi 2-3 năm, sau đó mỗi 5 năm nếu bình thường

CT ngực/bụng mỗi năm x 3 năm Thêm CT chậu nếu UT trực tràng

Trong năm đầu, sau đó mỗi 5 năm

CT ngực/bụng mỗi 6-12 tháng trong 3 năm đầu nếu có yếu

tố nguy cơ cao Xem xét siêu

âm gan mỗi 3-6 tháng

1.5 Điều trị UTĐTTP

1.5.1 Phẫu thuật

Phẫu thuật thường được áp dụng cho các trường hợp tái phát tại chỗ, tái phát trên khung đại tràng, tái phát di căn không quá phức tạp, những trường hợp này chiếm 30%-35% các trường hợp tái phát và phương pháp phẫu thuật

cơ bản hiện nay là cắt u và nạo hạch Sau phẫu thuật cần kết hợp hoá trị

1.5.1.1 Nguyên tắc phẫu thuật

- Triệt để R0: Lấy bỏ hết khối u về đại thể và không còn tế bào ung thư ở diện cắt

- Không triệt để R1: Phẫu thuật lấy hết u về đại thể, còn tế bào ung thư ở diện cắt

- Không triệt để R2: Còn u về đại thể và vi thể

- Đánh giá giai đoạn bệnh: Khám lâm sàng, xác định mức độ lan rộng của ung thư và di căn xa đến các tạng khác trong ổ bụng lúc phẫu thuật

- Lập lại lưu thông tiêu hóa, giảm thiểu các hậu quả tâm sinh lý do bệnh ung thư đại tràng

- Đảm bảo diện cắt không còn tổ chức ung thư, nguyên tắc cách u trên 5

cm nối ngay nếu điều kiện cho phép (với hiểu biết về mô bệnh học đầy đủ hơn cho thấy diện cắt dưới u 2 cm đảm bảo 97,5% không còn tế bào ung thư)

- Nạo vét hạch và thắt cuống mạch khi phẫu tích bóc tách ung thư đại tràng [5]

1.5.1.2 Các phương pháp phẫu thuật

Tuỳ theo vị trí tái phát, mức độ di căn và phương pháp phẫu thuật lần trước

mà quyết định phương pháp phù hợp

Phẫu thuật chương trình [1]

- Cắt khối u tái phát kèm theo đoạn ruột có u đảm bảo cách bờ trên và bờ dưới khối u 5 cm, thắt các cuống mạch sát gốc, lấy mạc treo và nạo vét hạch Lập lại lưu thông tiêu hoá bằng miệng nối tận-tận, hoặc bên – bên

- Cắt phần đại tràng có u và đưa 2 đầu ra ngoài làm HMNT

- Mở thông hồi tràng

- Làm HMNT vĩnh viễn trên khối U

- Nối tắt (by-pass) : tuỳ theo vị trí tái phát để có lựa chọn thích hợp ( nối hồi - đại tràng ngang, nối hồi-đại tràng sigma)

- Viêm phúc mạc do thủng đại tràng :

+ Cắt đại tràng toàn bộ hoặc gần toàn bộ đưa 2 đầu ruột ra ngoài, có thể cắt đoạn đại tràng có u đưa 2 đầu ruột ra ngoài hoặc đưa đoạn thủng ra ngoài ổ bụng

- Di căn gan nhân đơn độc :

+ Mổ cắt gan hoặc cắt nhân di căn, có thể truyền hoá chất qua động mạch gan hoặc tĩnh mạch cửa

- Di căn phổi đơn độc:

+ Mổ cắt phổi, thùy phổi trong trường hợp u di căn phổi khu trú

- Abces quanh khối u :

+Dẫn lưu ổ mủ thì đầu, sau đó tuỳ trường hợp sẽ có biện pháp can thiệp phù hợp

1.5.2 Hóa trị tạm bợ

Qua các thập niên, các kết quả trong điều trị UTĐTTP ngày càng cao

1.5.2.1 Các thuốc có hiệu quả trong điều trị UTĐTTP

Bảng 1.4 Các thuốc có hiệu quả trong điều trị UTĐTTP [2]

Các thuốc hóa chất Các thuốc nhắm trúng đích

- Phối hợp hóa trị với các thuốc mới

(Irinotecan, Oxaliplatin) kéo dài sống

còn

- Kháng sinh mạch

Bevacizumab

- Phối hợp các thuốc nhắm trúng đích với hóa trị cho cải thiện sống còn đáng

Khoảng cách giữa các đợt là 14 ngày x 12 chu kỳ

Phác đồ FOLFIRI

Irinotecan 180mg/m2 truyền tĩnh mạch 2 giờ ngày 1, Leucovorin 200mg/m2 TM trong 2 giờ, tiếp theo 5FU 400mg/m2 truyền bolus, sau đó 5FU 600mg/m2 truyền trong 22 giờ liên tục ngày 1 và ngày 2

Khoảng cách giữa các đợt là 14 ngày x 12 chu kỳ

Phác đồ ILF

Irinotecan 125mg/m2 truyền tĩnh mạch 2 giờ ngày 1, Leucovorin 20mg/m2

truyền tĩnh mạch, 5FU 500mg/m2 truyền bolus

Truyền tĩnh mạch hàng tuần x 4 tuần, chu kỳ 6 tuần

Khoảng cách giữa các đợt là 14 ngày x 12 chu kỳ

Điều trị nhắm trúng đích: bằng các kháng thể đơn dòng: cetuximab,

panitumumab, ức chế tạo mạch bevacizumab kết hợp với các phác đồ hóa chất [4]

1.6 Đánh giá kết quả điều trị UTĐTTP

1.6.1 Tỉ lệ đáp ứng

Đánh giá tỷ lệ đáp ứng với hóa trị theo bảng đánh giá đáp ứng đối với bướu đặc theo tiêu chuẩn của WHO

Thực tế nhiều nằm qua 5FU đã được nghiên cứu phối hợp với các thuốc khác như Doxorubicin, Vincristine, Dacarbazine không tăng đáp ứng có ý nghĩa

rõ rệt so với 5FU/LV

5FU tiêm mạch trực tiếp cho tỷ lệ đáp ứng <20%

Truyền 5FU với folinic cho tỷ lệ đáp ứng tốt hơn 5FU đơn chất

Uống Capecitabin cho tỷ lệ đáp ứng ngang bằng với 5FU/LV

Nhóm Fluoropyrimidines không tăng lợi ích về sống còn nếu so giữa các thuốc trong nhóm khi thay đổi cách thức phối hợp, làm tăng tỷ lệ đáp ứng thuốc [2]

Phối hợp hóa trị với các liệu pháp nhắm trúng đích như thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì, thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu cho thấy tăng đáp ứng nhiều hơn, cải thiện sống còn rõ rệt đối với bệnh nhân tái phát

1.6.2 Thời gian sống còn bệnh không tiến triển

-Theo kết quả nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước, thời gian sống sau điều trị còn phụ thuộc nhiều yếu tố:

+Sự phát triển của ung thư : nhiều nghiên cứu các tác giả cho rằng đây là yếu tố chính ảnh hưởng đến thời gian sống sau mổ Nếu khối u tái phát còn khu trú tại chỗ, đơn độc chưa di căn thì thời gian sống dài hơn những trường hợp u xâm lấn rộng ra xung quanh hoặc di căn xa

+Giai đoạn nguyên phát : nhiều nghiên cứu cũng thấy rằng nếu phẫu thuật lần đầu ở giai đoạn của khối u nguyên phát càng sớm, thì thời gian sống sau mổ của khối u tái phát sẽ kéo dài hơn các trường hợp u nguyên phát được phẫu thuật ở giai đoạn muộn

+Khả năng điều trị phẫu thuật : những trường hợp phẫu thuật mà còn khả năng cắt bỏ được khối u thì thời gian sống sau mổ sẽ kéo dài hơn những trường hợp cắt bỏ không hoàn toàn hoặc không cắt được khối u [1]

- Phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị chủ yếu dù chỉ là phẫu thuật vớt vát bên cạnh hóa trị vẫn kéo dài thời gian sống còn hơn là chỉ hóa trị tạm bợ

- Hóa trị UTĐTTP được đánh giá dựa vào:

+ Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ, thời gian sống còn bệnh không tiến triển

- Hóa trị bước 1 với Oxaliplatin, Irinotecan tỷ lệ đáp ứng 40-60%, trung

vị sống còn 14-20 tháng, tăng tỷ lệ sống còn 1 năm Sự phối hợp FOLFOX và FOLFIRI cho kết quả sống còn >20 tháng

- Gần đây phối hợp hóa trị với các liệu pháp nhắm trúng đích nâng thời gian sống còn lên đáng kể, lần đầu tiên trong lịch sử hóa trị UTĐTTP trung vị sống còn ≥ 22 – 27 tháng [2]

- Tác dụng phụ khác như rụng tóc, tê tay chân,

- Độc tính huyết học: giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu

1.7 Một số công trình nghiên cứu về ung thư đại tràng tái phát

1.7.1 Nghiên cứu sự liên quan giữa nhiễm trùng ổ bụng do xì miệng nối sau phẫu thuật và tỷ lệ tái phát trong ung thư đại tràng

S Alonso và cộng sự nhận thấy có sự tăng tỷ lệ tái phát trên những bệnh nhân UTĐT có tình trạng xì miệng nối sau phẫu thuật cắt đoạn đại tràng Nghiên cứu của họ cho biết nồng độ IL-6 và VEGF trong huyết thanh cao hơn

ở nhóm nhiễm khuẩn (n = 30) so với nhóm đối chứng (n = 30) vào ngày thứ 4 IL-6 và VEGF trong dịch màng bụng cao hơn ở nhóm nhiễm khuẩn ở 48 giờ

và ngày 4 Tỷ lệ tái phát hai năm cao hơn ở bệnh nhân nhiễm trùng

Tóm lại, nhiễm trùng trong ổ bụng làm tăng IL-6 và VEGF sau khi phẫu thuật UTĐT Sự khuếch đại phản ứng viêm và sự hình thành mạch máu có thể

là một trong những cơ chế tăng tỷ lệ tái phát ở những bệnh nhân bị xì miệng nối hoặc áp xe trong ổ bụng [58] Cũng chung quan điểm đó thì tác giả Nachiappan, tác giả Peter-Martin và tác giả Alexander Mirnezami cho rằng xì miệng nối làm tăng tỷ lệ tái phát UTĐT, tăng tỷ lệ tử vong và giảm đáp ứng với hóa trị [16], [51], [54]

1.7.2 Nghiên cứu về ảnh hưởng của thể chất, lối sống và dinh dưỡng đối với tỷ lệ tái phát ung thư đại tràng

Nghiên cứu của Jeffrey và cộng sự đánh giá tỷ lệ tái phát và thời gian sống còn bệnh không tiến triển trên những bệnh nhân này Nghiên cứu đã loại trừ hết các yếu tố liên quan và hiệu chỉnh kết quả để yếu tố hoạt động thể lực độc lập với các yếu tố khác gây tái phát UTĐT

Kết quả cho thấy bệnh nhân ung thư đại tràng ở giai đoạn III điều trị bằng phẫu thuật và hoá trị liệu bổ trợ sống sót mà không tái phát 6 tháng sau khi hóa trị liệu, hoạt động thể chất sau khi chẩn đoán có liên quan đến việc giảm đáng

kể sự tái phát ung thư và tử vong chung Bệnh nhân có hoạt động ít nhất 18 giờ mỗi tuần (tương đương với đi bộ 6 hoặc nhiều giờ mỗi tuần với tốc độ trung

bình) có cải thiện đáng kể về thời gian tái phát ở 47% so với những bệnh nhân không hoạt động [29] Tác giả Carlos K Wong cho rằng cải thiện chất lượng cuộc sống, tăng sức khỏe thể chất và tinh thần làm giảm nguy cơ tử vong và tái phát trên những bệnh nhân UTĐT [21]

Tác giả PJT López và tác giả Harri Vainio cho rằng sử dụng Aspirin liều thấp có thể giảm tỷ lệ tái phát UTĐT đặc biệt ở những bệnh nhân có biểu hiện quá mức COX-2 [26], [53] Tác giả Jeffrey và cộng sự cho rằng đường huyết cao không liên quan đến thời gian tái phát ở những bệnh nhân có BMI <25, tuy nhiên lại có ảnh hưởng tới thời gian tái phát có ý nghĩa thống kê trên những bệnh nhân thừa cân và béo phì (p<0,001) [30] Ngoài ra thì theo tác giả Hamady thì gan nhiễm mỡ cơ thể coi như một yếu tố nguy cơ độc lập, tiên lượng tái phát

di căn tại gan của bệnh nhân UTĐT (p=0,005) [27]

1.7.3 Nghiên cứu về nồng độ CEA chẩn đoán ung thư đại tràng tái phát

Tác giả Nicholson và cộng sự nghiên cứu về ứng dụng của xét nghiệm CEA trong việc chẩn đoán ung thư đại tràng tái phát trên 52 bệnh nhân Cho thấy độ nhạy của CEA trong chẩn đoán dao động từ 41% đến 97% và độ đặc hiệu từ 52% đến 100%

Tóm lại, CEA đơn độc không đủ nhạy cảm để quyết định chẩn đoán Do

đó cần phải kết hợp thêm các phương tiện chẩn đoán khác để tránh bỏ sót những trường hợp tái phát Việc cải thiện độ nhạy cảm bằng cách áp dụng mức theo dõi CEA ở ngưỡng thấp (2,5 μg / L) cũng không có ý nghĩa vì làm xuất hiện nhiều trường hợp dương tính giả Vì vậy nên theo dõi việc tái phát ung thư đại trực tràng với nhiều phương pháp chẩn đoán và áp dụng mức theo dõi CEA ở ngưỡng cao nhất (10 μg / L) [19]

1.7.4 Nghiên cứu sự khác biệt của tiên lượng tái phát giữa ung thư đại tràng trái và ung thư đại tràng phải

Khi nghiên cứu trên 820 bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn I, II, III, Moritani K và các cộng sự nhận thấy có sự khác nhau giữa ung thư đại tràng trái và phải ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh và tái phát

Nghiên cứu cho kết quả rằng không có sự khác biệt đáng kể của thời gian tái phát trong 5 năm sau phẫu thuật của cả quần thể Khi phân tích nhóm nhỏ trên những bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn I cho thấy với UTĐT phải có

tỷ lệ thời gian tái phát 5 năm tốt hơn đáng kể so với những bệnh nhân UTĐT trái (100% so với 95,2%, P = 0,034)

Kết luận rằng vị trí của khối u nguyên phát có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ tái phát của UTĐT Tuy nhiên, ảnh hưởng này không nhất quán trên toàn bộ bệnh nhân UTĐT mà có thay đổi tùy theo giai đoạn bệnh [39]

1.7.5 Một số tiến bộ mới về các dấu ấn sinh học và sinh học phân tử trong tiên lượng và phát hiện sớm ung thư đại tràng tái phát

Nghiên cứu của tác giả Sung Hee Lim và cộng sự về hàm lượng của khối

u nguyên phát sau khi được cắt bỏ dương tính với CD133 CD 133 là một prorein xuyên màng được sử dụng như một dấu ấn của tế bào gốc để phát hiện những tín hiệu khởi tạo khối u, đặc biệt được sử dụng nhiều trong ung thư đại trực tràng Kết quả sau khi hàm lượng trong tế bào của CD133 được phân lập cho thấy hàm lượng này cao hơn ở các bệnh nhân đã có xâm lấn hạch bạch huyết hơn so với các bệnh nhân chưa xâm lấn hệ bạch huyết (p=0,033), đây là một yếu tố tiên lượng tái phát cho bệnh nhân ung thư đại tràng đã phẫu thuật triệt để [60]

Nghiên cứu của tác giả Hiroaki Nozawa về mối liên quan giữa nồng độ CA19-9 và ung thư đại tràng tái phát cho thấy những bệnh nhân UTĐT giai

đoạn II có nguy cơ cao (T4) phối hợp với nồng độ CA19-9 > 37 U/ml làm tăng nguy cơ tái phát (p=0,025) [25], [67]

Tác giả Andreas Sperlich và cộng sự đã nghiên cứu về mối liên quan của các dấu ấn sinh học và sự tái phát của các bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III sau điều trị Theo đó thì có mối tương quan mật thiết giữa đột biến KRAS, SASH1 và mật độ tế bào T dương tính với CD8 với ung thư đại tràng tái phát (p<0,05) Nguy cơ di căn xa sau phẫu thuật dao động từ 31% (nguy cơ thấp) đến 41% (trung bình) và 57% (nguy cơ cao) ( p  = 0,032) [17]

Về mặt nghiên cứu Gen di truyền cũng có những tiến bộ mới trong những năm gần đây để tiên lượng bệnh nhân UTĐTTP Tác giả Xuan Long và cộng

đã xác định được gen Versican (VCAN), một thành viên của họ Proteoglycan aggrecan / Versican, là một yếu tố chính điều chỉnh sự phát triển và tiến triển của ung thư đại tràng nhờ mối liên quan đến sự kết dính tế bào, tăng sinh, di cư

và tạo mạch và đóng vai trò hình thành và duy trì mô [65]

Nhóm tác giả Yuji Toiyama nghiên cứu về huyết thanh miR-200c trong tiên lượng tiến triển và tái phát ung thư đại trực tràng miR-200c thuộc nhóm

họ các phân tử (miR-200b, -200c, -141 and -429) Sau khi sàng lọc thì lựa chọn được miRNA có liên quan nhiều nhất đến UTĐT miRNA là phân tử RNA không mã hóa điều chỉnh biểu hiện gen mục tiêu bằng cách can thiệp vào quá trình phiên mã của chúng hoặc bằng cách ức chế dịch mã Nghiên cứu cho thấy nồng độ cao miRNA có mối tương quan đáng kể với hạch bạch huyết, di căn

xa và tiên lượng (p=0,0026), đặc biệt miRNA còn nổi lên như một yếu tố mới

có giá trị tiên lượng độc lập cho UTĐT [68] Cũng nghiên cứu về miRNA 15a, mir-103, miR-148a, miR-320a, miR-451, miR-596) và UTĐTTP thì tác giả Naraya Shivapurkar cho thấy nguy cơ tái phát bệnh ung thư đại tràng có thể

(miR-dự đoán được bởi đo lường nhóm gen miRs đang lưu thông tại thời điểm chẩn đoán (P = 0,0026) [50]

Tác giả Yun Ting Loun và cộng sự khi nghiên cứu về sự methyl hóa bất thường ở yếu tố LINE-1 (Long Interspersed Nuclear Elements-1) bao gồm 3500 bản sao dài nguyên vẹn và hàng trăm nghìn bản sao có kích thường ngắn ảnh hưởng tới phát sinh và tiến triển bệnh ung thư Kết quả nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân có thời gian tái phát ngắn hơn (≦ 6 tháng) dường như có mức methyl hóa LINE-1 thấp hơn so với những bệnh nhân có thời gian tái phát tái phát > 6 tháng (p = 0,041) [70]

1.7.5 Thang điểm đánh giá tỷ lệ tái phát và sống còn ung thư đại tràng

Tác giả Martin R Weiser và các cộng sự khi nghiên cứu về UTĐTTP dựa trên các yếu tố tuổi, vị trí khối u, CEA trước phẫu thuật, giai đoạn T, số lượng hạch dương tính, xâm lấn hạch, xâm lấn màng đáy, điều trị hỗ trợ Đã cho ra được thang điểm để đánh giá về tỷ lệ tái phát và sống còn 5 năm, 10 năm sau phẫu thuật của ung thư đại tràng [48]

Hình 1.6 Thang điểm đánh giá tỷ lệ tái phát và sống còn UTĐT [48]

1.7.6 Nghiên cứu về điều trị phẫu thuật ung thư đại tràng tái phát

Nghiên cứu về điều trị phẫu thuật UTĐTTP của tác giả Michael D Hellinger cho thấy tái phát tại chỗ có thể phẫu thuật chiếm 25%; di căn gan có thể phẫu thuật chiếm khoảng 13% và tỷ lệ sống còn 5 năm là 22 đến 49%; di căn phổi có thể phẫu thuật từ 2 đến 10% và tỷ lệ sống còn 5 năm là 14 đến 78%; những bệnh nhân di căn buồng trứng có thể cắt bỏ có thời gian sống còn dài gấp đôi những bệnh nhân không thể phẫu thuật Kết quả trên cho thấy tái phát UTĐT là thường gặp, vậy nhưng chỉ một số ít bệnh nhân có thể điều trị phẫu thuật Hóa trị và xạ trị mặc dù cũng có thể là phương pháp điều trị hiệu quả tuy nhiên không phải là phương pháp điều trị tốt nhất Phẫu thuật vẫn cho thấy là phương pháp điều trị tốt nhất cho bệnh nhân UTĐTTP ở giai đoạn có thể phẫu thuật, tuy nhiên phẫu thuật thường phải mở rộng và ảnh hưởng tới các cơ quan lân cận Việc xác định những bệnh nhân được hưởng hiệu quả của phẫu thuật

là quan trọng và giới hạn độ rộng bị cắt bỏ [45]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân UTĐT được chẩn đoán là tái phát tại chỗ và/hoặc tái phát di căn xa, được chỉ định điều trị tại Bệnh viện Ung bướu Cần Thơ và Bệnh viện Đại học Y Dược Cần Thơ từ tháng 4 năm 2017 đến tháng 4 năm 2019

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu

- Bệnh nhân đã được phẫu thuật cắt đại tràng do ung thư, có giải phẫu bệnh sau mổ là Carcinôm tuyến, có hoặc không có điều trị hỗ trợ, theo dõi sau thời gian tối thiểu 6 tháng, xuất hiện tổn thương mới, có bằng chứng chẩn đoán ung thư đại tràng tái phát tại chỗ và/hoặc di căn

- Tiếp tục điều trị tại Bệnh viện Ung Bướu Cần Thơ hoặc Bệnh viện Đại học Y Dược Cần Thơ

- Bệnh nhân có bệnh án ghi chép đầy đủ thông tin cho nghiên cứu

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân có hồ sơ bệnh án ghi chép không đầy đủ, không rõ ràng

- Bệnh nhân UTĐT lần phẫu thuật trước không được tiến hành phẫu thuật triệt để (làm HMNT mà không cắt u, nối tắt)

- Bệnh nhân phát hiện bệnh tiến triển sau phẫu thuật < 6 tháng

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

- Bệnh nhân không được hóa trị tạm bợ hay hóa trị không đủ 6-8 chu kỳ

2.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu tại Bệnh viện Ung Bướu Cần Thơ và Bệnh viện

Đại học Y Dược Cần Thơ

- Thời gian nghiên cứu từ tháng 4 năm 2017 đến tháng 4 năm 2019