Xác định giá trị của tổ hợp các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng để xây dựng tiêu chuẩn chẩn đoán định hướng lao phổi mới AFB (-)

Xác định giá trị của tổ hợp các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng để xây dựng tiêu chuẩn chẩn đoán định hướng lao phổi mới AFB (-)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

VŨ QUANG DIỄN

XÁC ĐỊNH GIÁ TRỊ CỦA TỔ HỢP CÁC

TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

ĐỂ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN ĐỊNH HƯỚNG LAO PHỔI MỚI AFB (-)

Chuyên ngành : Nội hô hấp

Mã số : 62.72.20.05

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2008

CÔNG TRÌNH ĐÃ ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI

HỌC VIỆN QUÂN Y

-

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Đinh Ngọc Sỹ

2 PGS.TS Nguyễn Xuân Triều

Phản biện 1: PGS.TS Ngô Quý Châu

Phản biện 2: PGS.TS Ngô Văn Toàn

Phản biện 3: PGS.TS Bùi Đức Dương

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp nhà nước họp tại Học viện Quân y

Vào hồi 14 giờ ngày 05 tháng 01 năm 2009

Có thể tìm hiểu luận án tại :

- Thư viện Quốc gia

- Thư viện Học viện Quân y

CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ

ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1 Vũ Quang Diễn, Đinh Ngọc Sỹ, Nguyễn Xuân Triều (2006), “Nhận xét

giá trị của kỹ thuật PCR trong chẩn đoán lao phổi mới AFB âm tính”, Tạp chí y học quân sự, Cục quân y, (số chuyên đề), ISSN 0866- 725X, tr 22-

25

2 Vũ Quang Diễn, Đinh Ngọc Sỹ, Nguyễn Xuân Triều (2007), “So sánh

triệu chứng lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng ở bệnh nhân lao phổi mới AFB dương tính với lao phổi mới AFB âm tính và bệnh phổi

không lao”, Tạp chí y học thực hành, (4), tr 13-16

3 Vũ Quang Diễn, Đinh Ngọc Sỹ, Nguyễn Xuân Triều (2007), “Giá trị

của xét nghiệm kháng thể IgG, IgA huyết thanh kháng kháng nguyên

siêu nghiền của trực khuẩn lao trong chẩn đoán lao phổi mới”, Tạp chí y học thực hành, (7), tr 62-65

4 Dien Vu Quang, Sy Dinh Ngoc, Trieu Nguyen Xuan (2007), “The

comparison of clinical and para- clinical signs in new SPPTB, SNPTB,

non- TBPD”, The international Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 11(11), Supplement 1, pp 84

5 Vũ Quang Diễn, Đinh Ngọc Sỹ, Lê Ngọc Hưng (2003), “Đánh giá hiệu

quả của 2 phác đồ 2SHRZ / HE và 2SHRZ / 4RH trong điều trị lao phổi

mới AFB(+) bằng nuôi cấy vi khuẩn lao trong đờm", Tạp chí y học thực hành, (1), tr 14-16

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lao phổi chiếm khoảng 85% tổng số lao các thể, là nguồn gốc của sự bùng nổ bệnh lao trở lại trên toàn cầu Lao phổi AFB(-) là thể lao không phát hiện thấy AFB trong đờm bằng soi trực tiếp nhưng nuôi cấy BK(+), chiếm khoảng một nửa các trường hợp lao phổi Lao phổi AFB(-) rất hay bị chậm trễ trong chẩn đoán, hoặc bị chẩn đoán nhầm với các bệnh phổi không do lao, vì vậy khi phát hiện được thì bệnh thường đã ở giai đoạn muộn, tổn thương phổi nặng, là lý do làm cho trong những năm gần đây tỷ lệ tử vong do lao phổi AFB(-) có xu hướng tăng cao hơn so với lao phổi AFB(+) Việc áp dụng các

kỹ thuật vi sinh hiện đại để chẩn đoán lao phổi AFB(-) vẫn còn khó khăn do kinh phí làm xét nghiệm cao, thời gian cho kết quả chậm, đòi hỏi đầu tư trang thiết bị, kỹ thuật cao Xây dựng tiêu chuẩn chẩn đoán định hướng lao phổi AFB(-) dựa vào lâm sàng, X.quang phổi, test tuberculin và các kỹ thuật chẩn đoán khác có thể áp dụng rộng rãi là vấn đề cấp thiết, chưa có nghiên cứu nào tại Việt Nam công bố Đề tài tiến hành nhằm 2 mục tiêu :

1 Xác định giá trị của các tổ hợp triệu chứng trong lao phổi mới

AFB(-)

2 Góp phần xây dựng tiêu chuẩn chẩn đoán định hướng lao phổi mới

AFB (-)

Ý NGHĨA KHOA HỌC, NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA ĐỀ TÀI

Đây là nghiên cứu tiêu chuẩn chẩn đoán định hướng lao phổi mới AFB(-) đầu tiên được công bố tại Việt Nam Bằng mô hình hồi quy logistic đề tài đã xác định được các tổ hợp triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng có giá trị cao trong lao phổi mới AFB(-) bao gồm các tổ hợp có từ 2 đến 8 triệu chứng Sử dụng mô hình hồi quy logistic và phương pháp phân tích trên đường cong ROC, đề tài đã xây dựng được ngưỡng điểm và tiêu chuẩn để chẩn đoán định hướng lao phổi mới AFB(-) Tiêu chuẩn xây dựng đã được kiểm định lại trên

một nhóm bệnh nhân mới để đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu, tỷ lệ chẩn đoán đúng của tiêu chuẩn Kết quả nghiên cứu sẽ giúp cho các thầy thuốc lâm sàng trong việc phát hiện, chẩn đoán định hướng nhanh lao phổi, góp phần cho công tác khống chế và thanh toán bệnh lao của Quốc gia

BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN

Luận án dày 121 trang bao gồm : Đặt vấn đề 2 trang, tổng quan 32 trang, đối tượng và phương pháp 21 trang, kết quả nghiên cứu 30 trang, bàn luận 34 trang, kết luận 2 trang Luận án có 42 bảng, 11 biểu đồ, 3 sơ đồ Tài liệu tham khảo gồm 263 tài liệu trong đó tiếng Việt 34, 229 tài liệu tiếng Anh

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN LAO PHỔI

Không có một phương pháp riêng rẽ nào có giá trị tuyệt đối để chẩn đoán lao phổi Bằng triệu chứng lâm sàng sẽ không thuyết phục Bất cứ một hình ảnh bất thường trên X.quang phổi đều có thể là do lao, song cũng không phải tất cả những hình ảnh đó là do lao

Các phương pháp xác định vi khuẩn lao trong đờm (soi trực tiếp, nuôi cấy…) chỉ có thể phát hiện được khoảng 60% các trường hợp lao phổi và cần thời gian từ 2-6 tuần Những phương pháp tiên tiến, hiện đại thường yêu cầu kỹ thuật cao, chi phí lớn và không đáp ứng nhu cầu chẩn đoán cộng đồng Theo Den Boon S (2006), triệu chứng lâm sàng trong lao phổi có

độ đặc hiệu là 68% Kumar N (2005) ghi nhận hình ảnh X.quang trong chẩn đoán lao phổi có độ nhạy là 78%, độ đặc hiệu là 51%

Trên 2/3 các trường hợp lao phổi có kết quả soi đờm trực tiếp âm tính, theo Singh M (2007) Glassroth J (2004) cho biết độ nhạy của soi đờm trực tiếp đạt được từ 45-75%, nuôi cấy từ 87-95%, PCR từ 95-96% với lao phổi AFB(+), 45-53% với lao phổi AFB(-)

Một số xét nghiệm khác có giá trị chẩn đoán nhiễm lao: Theo Odelowo

EO (1994), đường kính cục sẩn của phản ứng Mantoux > 9,9mm có Se là 86,5%, nhưng Sp thấp (28%) Luh KT (1996) thấy A60-ELISA có Se: 69,6%, Sp: 92,1% trong lao phổi hoạt động Test Quantiferon Tuberculosis

có lợi ích trong chẩn đoán nhiễm lao hơn so với phản ứng Mantoux, với độ nhạy 98%, độ đặc hiệu 89% theo Guan M (2006)

1.2 CHẨN ĐOÁN LAO PHỔI AFB(-)

Chẩn đoán xác định lao phổi AFB(-) phải dựa vào kỹ thuật nuôi cấy BK Các phương pháp nhằm cải thiện chất lượng mẫu đờm xét nghiệm (mẫu đờm chứa nhiều trực khuẩn lao) như : Kích thích bệnh nhân ho khạc, dùng thuốc long đờm, khí dung, ly tâm đờm, nội soi phế quản lấy bệnh phẩm, sinh thiết qua thành ngực, cải thiện các kỹ thuật trong quá trình nhuộm soi sẽ tăng hiệu quả chẩn đoán lao phổi AFB(-) Theo thống kê của CDC (2004) cho thấy tại

Mỹ có 45% số bệnh nhân lao phổi có nhuộm soi đờm AFB(+); 41% AFB(-), nếu nuôi cấy đờm thì tỷ lệ dương tính đạt 69% Như vậy còn một tỷ lệ đáng

kể chẩn đoán lao phổi không dựa vào xét nghiệm vi sinh Chẩn đoán lao phổi AFB(-) có thể dựa vào lâm sàng, X.quang, test tuberculin, hoặc phối hợp với các phương pháp chẩn đoán tiên tiến khác

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm 206 bệnh nhân có tổn thương nhu mô phổi trên X-quang, nằm điều trị tại Bệnh viện lao và bệnh phổi Trung ương –Phúc Yên từ tháng 4/2005 đến tháng 6/2007 Chia làm 3 nhóm sau khi có chẩn đoán xác định

Nhóm 1: 72 bệnh nhân lao phổi mới AFB(+), được chẩn đoán xác định dựa theo tiêu chuẩn của Tổ chức y tế Thế giới (1997) với 2 tiêu chuẩn bắt buộc sau: Có tối thiểu một tiêu bản nhuộm soi đờm trực tiếp tìm AFB kết quả

dương tính Nuôi cấy đờm phân lập, định danh trực khuẩn lao người dương tính

Nhóm 2: 75 bệnh nhân lao phổi mới AFB(-), được chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của Tổ chức y tế Thế giới (1997) với 2 tiêu chuẩn bắt buộc sau: Có ít nhất 3 tiêu bản nhuộm soi đờm trực tiếp tìm AFB kết quả âm tính Nuôi cấy đờm phân lập, định danh trực khuẩn lao người dương tính

Nhóm 3: 59 bệnh nhân bị bệnh phổi không do lao (BPKL) Được chẩn đoán loại trừ lao phổi bằng xét nghiệm nhuộm soi đờm trực tiếp tìm AFB và nuôi cấy BK đều âm tính, trong đó có: 10 bệnh nhân viêm phổi: Chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Hội lồng ngực Anh (2001): Dựa vào lâm sàng, cận lâm sàng, có đáp ứng điều trị với kháng sinh, khỏi trong vòng ≤ 4 tuần 49 bệnh nhân ung thư phổi: Chẩn đoán dựa vào các dấu hiệu lâm sàng, hình ảnh X.quang, hình ảnh CT-scanner, mô bệnh hoặc tế bào

* Loại trừ bệnh nhân có HIV(+), mắc bệnh tiểu đường, suy tim, và các bệnh

lý mạn tính khác kèm theo, phụ nữ có thai, lao trẻ em, lao tái phát, lao phổi

đã điều trị thuốc chống lao trên 1tháng

2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

* Nghiên cứu lâm sàng: Cách khởi phát bệnh, thời gian mắc bệnh, các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân ở 3 nhóm nghiên cứu

* Nghiên cứu cận lâm sàng

- Hình ảnh X-quang phổi chuẩn: Nghiên cứu các hình thái tổn thương cơ bản thường gặp, vị trí của tổn thương, tính chất phối hợp các tổn thương cơ bản, mức độ tổn thương của bệnh nhân ở 3 nhóm nghiên cứu

- Phản ứng Mantoux: Nghiên cứu các mức độ đường kính, đường kính trung bình cục sẩn của phản ứng Mantoux của bệnh nhân trong các nhóm nghiên cứu

- Xét nghiệm ELISA: Nghiên cứu nồng độ, giá trị trung bình của IgG,

IgA, IgM trong máu của bệnh nhân ở các nhóm nghiên cứu

- Kỹ thuật PCR: Nghiên cứu tần xuất phát hiện thấy trực khuẩn lao trong đờm của kỹ thuật PCR ở 2 nhóm bệnh nhân lao phổi

- Nghiên cứu xét nghiệm huyết học thường quy: Nghiên cứu số lượng hồng cầu, số lượng bạch cầu, công thức bạch cầu, tốc độ lắng máu của bệnh nhân ở các nhóm nghiên cứu

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU, ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ

- Nghiên cứu tiến cứu, mô tả

* Nghiên cứu lâm sàng: Nghiên cứu sinh trực tiếp khai thác tiền sử, bệnh sử qua phỏng vấn trực tiếp 206 bệnh nhân nghiên cứu, khám chi tiết, toàn diện từng bệnh nhân Kết quả được ghi nhận vào " bệnh án nghiên cứu " được chuẩn bị trước theo một mẫu thống nhất

* Nghiên cứu cận lâm sàng:

- Nhuộm soi đờm trực tiếp tìm AFB cho tất cả các đối tượng nghiên cứu, mỗi bệnh nhân được soi tối thiểu 3 lam kính của 3 mẫu, đánh giá kết quả theo quy định của Hiệp hội chống lao Thế giới

- Nuôi cấy đờm tìm BK cho tất cả các đối tượng nghiên cứu, đánh giá kết quả theo quy định của Hiệp hội chống lao Thế giới

- Phân tích X.quang phổi chuẩn của tất cả các đối tượng nghiên cứu Phân tích tổn thương cơ bản, vị trí tổn thương, tính chất phối hợp tổn thương, mức độ tổn thương theo tiêu chuẩn của các tác giả

- Thử phản ứng Mantoux cho 75 bệnh nhân nhóm AFB(-), 71 bệnh nhân nhóm AFB(+), 56 bệnh nhân nhóm BPKL Đọc kết quả theo quy định của Chương trình chống lao Quốc gia, Hiệp hội chống lao Thế giới

- Xét nghiệm PCR cho 70 bệnh nhân ở nhóm lao phổi AFB(+), 73 bệnh nhân nhóm lao phổi AFB(-), 54 bệnh nhân ở nhóm BPKL

- Xét nghiệm ELISA cho 64 bệnh nhân nhóm lao phổi AFB(+), 74 bệnh

nhân nhóm lao phổi AFB(-), 56 bệnh nhân nhóm BPKL

* Các xét nghiệm được tiến hành tại các phòng xét nghiệm được quy chuẩn Quốc gia

* Xác định giá trị của các tổ hợp triệu chứng (Se, Sp, PPV, NPV, AC) trong lao phổi mới AFB(-) bằng mô hình hồi quy logistic

* Xây dựng thang điểm để chẩn đoán định hướng lao phổi mới AFB(-) bằng

mô hình hồi quy logistic và phương pháp phân tích đường cong ROC được tiến hành theo các bước sau:

Bước 1: Xác định hệ số hồi quy logistic của các triệu chứng

Tất cả các triệu chứng có mối quan hệ độc lập với khả năng mắc lao phổi mới AFB(-) được đưa vào mô hình hồi quy logistic Bằng phương pháp step-wise, mô hình hồi quy logistic sẽ xác định các triệu chứng có giá trị cao ( p<0,1), với hệ số hồi quy logistic tương ứng cho từng triệu chứng

Bước 2: Xác định điểm cho các triệu chứng trong lao phổi mới AFB(-)

Hệ số điểm của các triệu chứng được tính đúng bằng hệ số hồi quy trong

mô hình hồi quy logistic của các triệu chứng

Bước 3: Xác định giá trị của các ngưỡng điểm trong lao phổi mới AFB(-)

Dựa trên hệ số điểm đã được tính cho từng triệu chứng, các giả thiết tổng các ngưỡng điểm theo thứ tự tăng dần : Nhỏ nhất là 0 điểm để chẩn đoán định hướng lao phổi mới AFB(-) được đối chiếu với điểm của từng bệnh nhân trong nhóm AFB(-) và nhóm BPKL, từ đó tính toán độ nhạy, độ đặc hiệu và các giá trị khác tại từng ngưỡng điểm đó

Bước 4 : Xác định ngưỡng điểm để chẩn đoán lao phổi mới AFB(-)

Căn cứ vào độ nhạy và độ đặc hiệu đã được xác định cho các ngưỡng điểm, xây dựng được một đồ thị đường cong ROC (Receiver operator characteristic) vẽ giữa Se và 1- Sp Ngưỡng điểm để chẩn đoán định hướng lao phổi mới AFB(-) được chọn là điểm nằm trên đường cong ROC và có

khoảng cách ngắn nhất với góc trên cùng bên trái của đồ thị : Đây là ngưỡng điểm có giá cao nhất để chẩn đoán định hướng lao phổi mới AFB(-)

* Chẩn đoán định hướng lao phổi mới AFB(-) dựa theo các triệu chứng chính, phụ Triệu chứng có số điểm cao nhất là triệu chứng chính Dựa trên ngưỡng điểm đã được xác định để chẩn đoán định hướng lao phổi mới AFB(-) chúng tôi xây dựng nên tiêu chuẩn chẩn đoán định hướng lao phổi mới AFB(-) theo triệu chứng chính, phụ

* Kiểm định tiêu chuẩn chẩn đoán định hướng lao phổi mới

- Kiểm định tiến cứu tại Bệnh viện lao và bệnh phổi Trung ương - Phúc Yên cho 45 trường hợp nhập viện, có tổn thương nhu mô phổi trên X-quang, tuổi

từ 17 trở lên, không áp dụng cho điểm cho các bệnh nhân có mắc các bệnh kèm theo: HIV(+), bệnh tiểu đường, suy tim, và các bệnh lý mạn tính khác, phụ nữ có thai Bệnh nhân kiểm định được chẩn đoán lao phổi mới bằng soi đờm trực tiếp dương tính Hội đồng khoa học Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Trung ương - Phúc Yên chỉ đạo, giám sát và đánh giá kết quả Tổng điểm của các trường hợp kiểm định được đối chiếu với chẩn đoán xác định của từng trường hợp để đánh giá

- Kiểm định hồi cứu tại Bệnh viện lao và bệnh phổi Trung ương cho 1024 bệnh án đã có chẩn đoán xác định là lao phổi mới, được quản lý tại phòng Kế hoạch tổng hợp Tìm các triệu chứng trong bệnh án, đối chiếu với những triệu chứng có điểm và cho điểm, tính tổng số điểm bệnh án có Kết luận và ký, ghi rõ họ tên người tham gia nghiên cứu Nộp bản điểm cùng với bệnh án về phòng Kế hoạch tổng hợp, phân công người kiểm tra lần 2 ( đảm bảo khách quan) Người kiểm tra lần 2 ký, ghi rõ họ tên Bản điểm được lưu tại bệnh án sau khi đã có tổng kết

và được bảo quản như tư liệu bệnh án

2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU

Số liệu được xử lý tại phòng IT của Trung tâm nghiên cứu đào tạo và phát triển cộng đồng Chương trình nhập số liệu được thiết kế trên Microsoft Access

Số liệu được làm sạch và phân tích trên chương trình Stata Version 9

Các so sánh đơn biến được tiến hành giữa nhóm AFB(+) với AFB(-), nhóm AFB(+), nhóm AFB(-) với nhóm BPKL bằng bảng chéo và các kiểm định thống kê Chi-square, Fisher’s Exact Test, Student’s t test và Wilcoxom rank-sum test phù hợp cho từng trường hợp Mức ý nghĩa thông kê trong các kiểm định thống kê này là 0,05

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 SO SÁNH TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG GIỮA 3 NHÓM NGHIÊN CỨU

3.1.1 So sánh triệu chứng lâm sàng giữa 3 nhóm nghiên cứu

Bảng 3.1 So sánh triệu chứng lâm sàng giữa 3 nhóm nghiên cứu

Ho khạc đờm 54(72) 59(82) 20(33,9) >0,05 <0,001 <0,01

Ho ra máu 22(29,3) 30(41,7) 17(28,8) >0,05 >0,05 >0,05 Đau ngực 44(58,7) 44(61,1) 48(81,4) >0,05 <0,01 <0,01 Khó thở 27(36,0) 26(36,1) 17(28,8) >0,05 >0,05 >0,05 Ran 28(37,3) 51(70,8) 8(13,6) <0,05 <0,001 <0,01 RRPN giảm 30(40) 35(48,6) 28(47,5) >0,05 >0,05 >0,05

* p1 :So sánh giữa nhóm AFB(-) và nhóm AFB(+).* p2 :So sánh giữa nhóm AFB(+) và nhóm BPKL.* p3 :So sánh giữa nhóm AFB(-) và nhóm BPKL

Sốt nhẹ về chiều ≥ 2 tuần, ra mồ hôi đêm, ho khạc đờm, có ran ở 2 nhóm bệnh nhân lao phổi đều gặp tần xuất cao khác biệt có ý nghĩa so với nhóm BPKL Một số triệu chứng khác như mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cân chiếm tỷ lệ cao ở 2 nhóm lao phổi nhưng chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa

so với nhóm BPKL

3.1.2 So sánh triệu chứng cận lâm sàng giữa 3 nhóm nghiên cứu

Bảng 3.2 So sánh đặc điểm X.quang giữa 3 nhóm nghiên cứu

* p1 :So sánh giữa nhóm AFB(-) và nhóm AFB(+).* p2 :So sánh giữa nhóm AFB(+) và nhóm BPKL.* p3 :So sánh giữa nhóm AFB(-) và nhóm BPKL

Các loại tổn thương cơ bản ở 2 nhóm lao phổi đều chiếm tỷ lệ cao hơn nhóm BPKL Tổn thương thâm nhiễm hay gặp ở 2 nhóm lao phổi hơn so với các loại tổn thương khác Tổn thương ở thùy trên gặp nhiều hơn ở 2 nhóm lao phổi so với các khu vực khác và so với nhóm BPKL Không có sự khác biệt về phân bố tổn thương theo từng phổi Phối hợp các loại tổn thương chiếm tỷ lệ cao trong 2 nhóm lao phổi, trong đó chủ yếu là thâm nhiễm + hang