Nghiên cứu khảo sát và hiệu chỉnh nồng độ rifampicin, isoniazid và pyrazinamid trong huyết tương bệnh nhân lao phổi

Đề tài: Nghiên cứu khảo sát và hiệu chỉnh nồng độ Rifampicin, Isoniazid và Pyrazinamid trong huyết tương bệnh nhân lao phổi Đặt vấn đề 1 Chương 1: Tổng quan 3 1.1. Tình hình bệnh lao thế giới và Việt Nam 3 1.1.1. Tình hình bệnh lao trên thế giới 3 1.1.2. Tình hình bệnh lao Tại Việt Nam 4 1.2. Hoá trị liệu bệnh lao. 6 1.2.1. Cơ sở vi khuẩn học 6 1.2.2. Cơ sở dược lý học của điều trị bệnh lao 10 1.2.3. Phác đồ và liều điều trị lao hiện nay 11 1.3. Kết quả phát hiện và điều trị bệnh nhân lao phổi AFB (+) trong những năm gần đây ở Việt Nam 12 1.3.1. Kết quả phát hiện bệnh lao năm 2005, 2006 và 2007 12 1.3.2. Kết quả điều trị bệnh lao năm 2005, 2006 13 1.4. Dược lý học một số thuốc chống lao chính 13 1.4.1. Rifampicin 13 1.4.2. Isoniazid 15 1.4.3. Pyrazinamid 16 1.5. Các nghiên cứu về nồng độ thuốc chống lao trong huyết tương 18 1.6. Các nghiên cứu áp dụng hiệu chỉnh liều điều trị dựa trên nồng độ thuốc 21 Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 24 2.1. Đối tượng nghiên cứu 24 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu 24 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 24 2.1.3. Cỡ mẫu nghiên cứu 24 2.2. Phương tiện nghiên cứu 25 2.2.1. Máy móc thiết bị 25 2.2.2. Loại thuốc điều trị 26 2.2.3. Hóa chất thí nghiệm 27 2.2.4. Dụng cụ lấy máu và vận chuyên mẫu 27 2.3. Phương pháp nghiên cứu 27 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 27 2.3.2. Phương pháp tiến hành 27 2.3.3. Phân tích các dữ liệu thu được của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. 33 2.3.4. Phương pháp thống kê, xử lý số liệu 34 Chương 3: Kết quả nghiên cứu 35 3.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 35 3.1.1. Sự phân bố tuổi 35 3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới 35 3.1.3. Thể lao, phác đồ điều trị và liều lượng 36 3.1.4. Đặc điểm lâm sàng 37 3.1.5. Xét nghiệm vi sinh trước điều trị lao 38 3.1.6. Tổn thương phổi trên phim X quang phổi 39 3.1.7. Tình trạng nghiện rượu và Bệnh kết hợp 40 3.2. Kết quả đáp ứng sau 2 tháng điều trị 41 3.2.1. Biến đổi về lâm sàng 41 3.2.2. Thay đổi về cân nặng 42 3.2.3. Tác dụng không mong muốn biểu hiện trên lâm sàng 43 3.2.4. Thay đổi về vi sinh 44 3.3. Nồng độ RMP, INH, PZA huyết tương tại thời điểm 2h sau uống thuốc thường quy 45 3.3.1. Nồng độ RMP huyết tương 46 3.3.2. Nồng độ INH huyết tương 47 3.3.3. Nồng độ PZA huyết tương 48 3.3.4. Phân tích một số yếu tố liên quan đến nồng độ thuốc 49 3.4. Kết quả hiệu chỉnh nồng độ thuốc trong huyết tương 57 3.4.1. Hiệu chỉnh thời điểm uống thuốc 57 3.4.2. Hiệu chỉnh liều thuốc. 62 3.4.3. Các tác dụng không mong muốn xuất hiện trong tuần đầu sau khi hiệu chỉnh liều 65 Chương 4: Bàn luận 66 4.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 66 4.2. Đánh giá kết quả đáp ứng điều trị sau 2 tháng tấn công 67 4.2.1. Những biến đổi về lâm sàng 67 4.2.1. Sự biến đổi về vi sinh sau 2 tháng đầu điều trị 67 4.3. Nồng độ RMP, INH và PZA trong huyết tương bệnh nhân lao phổi AFB (+) khi uống thuốc thường quy 68 4.3.2. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ theo phạm vi điều trị 69 4.3.3 Các yếu tố liên quan với nồng độ RMP, INH và PZA huyết tương 72 4.4. Hiệu chỉnh nồng độ RMP, INH, và PZA huyết tương 76 4.4.1. Hiệu chỉnh thời điểm uống thuốc 76 4.4.2. Hiệu chỉnh liều điều trị: 77 Kết luận .81 Kiến nghị .83 Tài liệu tham khảo Phụ lục

ĐặT VấN Đề

Bệnh lao là bệnh có từ rất lâu, những bằng chứng về căn bệnh này đãđược biết từ 5000 năm trước ở Ai-Cập, Trung Quốc và Ên Độ [54], nhưngcho tới thế kỷ XX và những thập kỷ đầu của thế kỷ XXI, bệnh lao vẫn cònhoành hành và tác động mạnh đến tình hình sức khỏe toàn cầu Trong điều trịbệnh lao hiện nay hóa trị liệu là phương pháp quan trọng nhất để đảm bảobệnh nhân được điều trị khỏi bệnh và cắt nguồn lây trong cộng đồng Điểmđặc biệt của hoá trị liệu bệnh lao là thời gian điều trị kéo dài và đa trị liệu vìvậy việc tuân thủ đúng liệu trình điều trị gặp nhiều khó khăn Số thuốc chốnglao không nhiều, trong khi đó các thuốc chống lao mới ra đời vẫn còn rất Ýt

và còn đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, khó tiếp cận trong điềukiện Việt Nam Nh vậy, các thuốc điều trị bệnh lao hiện đã và đang sử dụngtuy không mới nhưng vẫn là vũ khí quan trọng nhất để điều trị bệnh lao

Thực tế điều trị bệnh lao cho thấy đa số bệnh nhân lao đáp ứng tốt vớiphác đồ điều trị chuẩn và thực hiện điều trị có giám sát trực tiếp, nhưng cómột số bệnh nhân đáp ứng kém mặc dù phác đồ đúng và tuân thủ điều trị Một

số nghiên cứu gần đây cho thấy sự khác biệt giữa các cá thể về nồng độ thuốclao đạt được trong huyết tương mặc dù được uống cùng liều bằng nhau [27],[64], [65] Những nghiên cứu về thực trạng nồng độ thuốc lao trong huyếttương để điều chỉnh liều điều trị cho từng cá thể là nguyên tắc của hiệu chỉnhliều nhằm mục đích tối ưu hoá điều trị (loại trừ được vi khuẩn, tránh khángthuốc và tránh được tai biến ngộ độc do quá liều)

Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Pyrazinamid (PZA) là nhữngthuốc chống lao thiết yếu được sử dụng rộng rãi trong hoá trị liệu ngắn ngàytại Việt Nam Các thuốc này có tác dụng diệt khuẩn và tiệt khuẩn trong tổnthương lao, được sử dụng kết hợp trong giai đoạn tấn công của các phác đồ

điều trị Để điều trị có hiệu quả, nồng độ thuốc trong máu/huyết tương phảiđạt nồng độ trong phạm vi điều trị Khi nồng độ các thuốc chống lao trongmáu thấp sẽ dẫn tới nguy cơ đáp ứng điều trị kém, kháng thuốc và tăng khảnăng tái phát bệnh lao [46].

Hiệu chỉnh liều điều trị dựa trên nồng độ thuốc là một trong cácphương

pháp ứng dụng dược động học lâm sàng Nhằm tối ưu hoá điều trị Một sốnghiên cứu trên thế giới đã ứng dụng hiệu chỉnh liều dựa trên nồng độ thuốc ởbệnh nhân lao, đặc biệt là những bệnh nhân đáp ứng kém và lao tái phát TạiViệt Nam, cho tới nay vẫn còn Ýt đề tài nghiên cứu về nồng độ thuốc tronghuyết tương nói chung và thuốc chống lao nói riêng cũng như hiệu chỉnh liều

Những vấn đề đề cập trên đây chính là lý do chúng tôi tiến hành nghiên

cứu đề tài: “Nghiên cứu khảo sát và hiệu chỉnh nồng độ Rifampicin, Isoniazid và Pyrazinamid trong huyết tương bệnh nhân lao phổi” nhằm các

Chương 1

TổNG QUAN

1.1 TìNH HìNH BệNH LAO THế GIớI Và VIệT NAM

1.1.1 Tình hình bệnh lao trên thế giới

Bệnh lao hiện nay vẫn là một vấn đề lớn của toàn cầu Hậu quả củabệnh lao đối với xã hội rất lớn Có đến 1/3 dân số thế giới nhiễm lao tức làkhoảng hơn 2 tỷ người nhiễm lao 2,5% gánh nặng bệnh tật toàn thế giới là dobệnh lao Tử vong do bệnh lao đứng hàng thứ 7 trong các nguyên nhân gây tửvong trên toàn thế giới và là nguyên nhân tử vong hàng đầu cho phụ nữ trẻ(hơn 1/2 nguyên nhân tử vong ở phụ nữ là do bệnh lao) [54] Hàng năm cókhoảng 8-9 triệu bệnh nhân lao mới được phát hiện và khoảng 3 triệu bệnhnhân lao tử vong [78] Theo báo cáo của WHO năm 2007 [79] số mắc lao vẫntăng, tuy nhiên tốc độ tăng có giảm; sè ca tử vong 4.400/ngày

Mặc dù, có rất nhiều nỗ lực trong công tác phòng chống bệnh lao và tỷ

lệ mắc và tử vong do lao trên toàn thế giới đã có dấu hiệu bình ổn, nhưng cácchuyên gia cho rằng phải qua năm 2020 gánh nặng bệnh lao mới giảm Hiệnnay, trên toàn cầu cứ 1 giây có thêm 1 người nhiễm lao và cứ 15 giây có 1người bị chết vì lao Phần lớn người mắc lao ở tuổi lao động (chiếm đến75%tổng số người mắc lao) Khoảng 95% bệnh nhân lao và 99% những trườnghợp tử vong do lao thuộc về các nước đang phát triển Gánh nặng lao lớn nhất

là ở vùng phụ cận Saharan thuộc châu Phi và vùng Đông Nam Á [54] Ở cácnước phát triển, 50 năm vừa qua, phạm vi tác động của bệnh lao đã đang đượcthu hẹp lại Tỷ lệ mắc lao 25/100.000 dân ở hầu hết các nước ở Đông Âu, vàdưới 10/100.000 dân ở các nước như Mỹ, Canada, và Australia Tuy vậy tỷ lệmắc lao thấp trên không ổn định vì hiện tượng lây truyền bệnh do di dân[78]

Tần suất mắc bệnh lao gia tăng do các nguyên nhân chính là: đại dịchHIV, tỷ lệ phát hiện bệnh lao thấp, nhiều bệnh nhân không được điều trị ở cácnước có thu nhập thấp, thêm vào đó là hiện tượng lao đa kháng thuốc gia tăng(do điều trị không đủ hoặc không được điều trị), thiếu trang thiết bị chẩn đoán

và điều trị bệnh nhân lao kháng đa thuốc và siêu kháng thuốc, tình hình bệnhnhân siêu kháng thuốc vẫn chưa được xác định trên toàn cầu, lan truyền bệnhlao bởi sự di dân từ các nước nghèo sang các nước giàu Ngoài ra, bệnh laocũng được bùng phát bởi các yếu tố khác như đói nghèo, các đại dịch lớntrong các quốc gia và sự bất ổn về chính trị [6], [78]

Trước những thách thức của tình hình dịch tễ bệnh lao và đảm bảothành công của công tác phòng chống lao trong giai đoạn này, ngày22/06/2007, WHO đã kêu gọi triển khai chương trình hành động mang tínhtoàn cầu mang tên “The Global MDR-TB and XDR-TB Response Plan2007-2008” (kế hoạch toàn cầu phòng chống bệnh lao đa kháng thuốc vàkháng đa thuốc cực mạnh giai đoạn 2007-2008) [11], [79]

1.1.2 Tình hình bệnh lao Tại Việt Nam

Bệnh lao ở nước ta hiện nay vẫn là một trong các bệnh nhiễm trùng phổbiến Theo đánh giá của WHO (2008), Việt Nam đứng thứ 12 trong 22 nước

có tình trạng bệnh lao trầm trọng nhất thế giới và là một trong 10 nước cógánh nặng bệnh lao cao nhất châu Á [80] Trong khu vực tây Thái BìnhDương, Việt Nam đứng thứ 3 sau Trung Quốc và Philipin về số bệnh nhân laolưu hành cũng như số bệnh nhân lao mới xuất hiện hàng năm, đồng thời làmột trong những nước có tỷ lệ lao kháng thuốc cao nhất trên thế giới (32,5%).Theo ước tính của WHO năm 2007 [79], tỷ lệ mắc lao ở Việt Nam là235/100.000 dân, tỷ lệ tử vong là 23/100.000 dân, tỷ lệ nhiễm lao là 40,00%

Giai đoạn 1996-2000 toàn quốc có 418.788 bệnh nhân lao, trong đó có25.937 là bệnh nhân lao tái phát, lao thất bại và lao điều trị lại sau bỏ trị Giaiđoạn 5 năm tiếp theo 2001-2005 số lượng bệnh nhân lao tăng đến 475.734người, trong đó bệnh nhân lao tái phát, lao thất bại và lao điều trị lại sau bỏ trị

là 33.070 người [6]

Năm 1995, Việt Nam bắt đầu triển khai điều trị lao bằng hoá trị liệungắn ngày có giám sát trực tiếp (DOTS) Giai đoạn 2001-2003, chương trìnhchống lao Việt Nam đã được triển khai hầu hết tại các xã, huyện và dân số cảnước đã được bảo vệ bởi DOTS

Việt Nam là nước đầu tiên ở châu Á đạt được mục tiêu do WHO đề ra

về công tác chống lao năm 1996 Ngày thế giới phòng chống lao 23/3/2004,Việt Nam là 1 trong 6 nước trên toàn thế giới (đồng thời là nước duy nhấttrong sè 22 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao) được nhận giải thưởng củaWHO về thành tích đã đạt được mục tiêu do WHO đề ra và kết quả trongcông tác chống lao có tính bền vững trên 4 năm [8]

Chính phủ, Bé Y tế và Chương trình chống lao quốc gia Việt Nam đã

và đang hết sức nỗ lực trong công tác phòng chống bệnh lao Tuy nhiên,những thách thức to lớn vẫn đang đặt ra với chương trình chống lao quốc giaViệt Nam Những khó khăn thách thức đó là: tình hình dịch tễ bệnh lao vẫnduy trì ở mức cao; sù gia tăng tỷ lệ bệnh nhân lao tái phát, lao kháng thuốc;đồng nhiễm Lao/HIV (là mét trong những nguyên nhân làm cho tình hìnhdịch tễ bệnh lao tại nước ta không giảm mặc dù tỷ lệ phát hiện và tỷ lệ điều trịkhỏi cao); bệnh lao trong nhà tù; phối hợp y tế công- tư trong công tác phòngchống lao (chỉ đạo, quản lý về chuyên môn không đáp ứng kịp với sự pháttriển mạnh của hệ thống y tế tư nhân); những khó khăn trong việc tiếp cậndịch vụ chăm sóc sức khỏe trong chiến lược DOTS đối với người dân tộc

thiểu số, vùng sâu vùng xa, dân nghèo thành thị và các đối tượng đăc biệt tạicác trại giam, các trung tâm cai nghiện.

1.2 HOá TRị LIệU BệNH LAO.

Hoá trị liệu là vũ khí quan trọng nhất để điều trị bệnh lao Phác đồ điềutrị bệnh lao dựa trên cơ sở vi khuẩn học và dược lý học

1 . 2.1 Cơ sở vi khuẩn học

1.2.1.1 Đặc điểm của vi khuẩn lao

Vi khuẩn lao được Robert Koch tìm ra năm 1882, vì vậy còn được gọi

là Bacilie de Koch (viết tắt là BK) Nguyên nhân chính gây bệnh lao ở ngườibao gồm vi khuẩn thuộc họ Mycobacteria, đó là vi khuẩn lao người

(Mycobacterium tuberculosis), vi khuẩn lao bò (M.bovis) và vi khuẩn lao chim (M.avium) Cũng thuộc họ này còn có những vi khuẩn lao không điển hình như

M.kansasii, M.fortuitum, M.avium complex thường gây bệnh lao ở những người

bị suy giảm miễn dịch đặc biệt là người nhiễm HIV [55], [19]

Những vi khuẩn thuộc họ này là những vi khuẩn phát triển và sinh sảnchậm (thời gian phân chia khoảng 24h, trong khi các vi khuẩn khác là 20-40phót), thường 1-2 tháng mới tạo được khuÈn lạc trên môi trường Vi khuẩnlao là những vi khuẩn ái khí Điều kiện lý tưởng cho sự phát triển của chúng

là pH 7,4 và áp lực oxy 110-140 mmHg [5], [46]

Phác đồ điều trị bệnh lao dựa trên cơ sở hiểu biết về vi khuẩn học Điềutrị bệnh lao bằng phối hợp nhiều loại thuốc (để diệt số lượng lớn vi khuẩn laophát triển nhanh trong mô tổn thương của người bệnh và ngăn chặn đột biếnkháng thuốc tự nhiên) Điều trị bệnh lao phải kéo dài (nhằm tiêu diệt nhữngquần thể vi khuẩn khác nhau tránh tái phát)

1.2.1.2 Các quần thể vi khuẩn lao

Các quần thể vi khuẩn lao được phân loại dựa trên sự khác biệt của môitrường mà vi khuẩn lao tồn tại và đặc điểm phân chia Theo JA Caminero(2004) [41] vi khuẩn lao bao gồm 4 quần thể sau:

a Quần thể vi khuẩn ngoại bào

Quần thể vi khuẩn ngoại bào chuyển hoá tích cực và phát triển nhanh

có số lượng vi khuẩn 107-109, quần thể này là quần thể nổi bật nhất về sốlượng vi khuẩn lao Thành hang lao là nơi có nồng độ oxy và pH lý tưởng choquần thể này phát triển Các vi khuẩn được bài tiết ra ngoài (bằng ho khạc) vàđược phát hiện qua xét nghiệm đờm Đây là những vi khuẩn nằm ngoài tếbào, là căn nguyên thất bại điều trị cũng như trở thành kháng thuốc nếuchúng không được tiêu diệt nhanh và cùng lúc Thuốc chống lao có tác dụngtốt nhất với quần thể này là INH, tiếp theo là SM (streptomycin) và RMP[41]

b Quần thể vi khuẩn nội bào

Quần thể vi khuẩn nội bào có số lượng vi khuẩn 103-105 Sự phát triểncủa quần thể vi khuẩn này bị ức chế bởi môi trường acid, trongphagolyosome của đại thực bào hoặc trong vùng viêm hoại tử của thành hanglao Sù thiếu oxy trong mô hoại tử cũng góp phần ức chế vi khuẩn pháttriển Chính vì vậy các vi khuẩn này chuyển hoá rất kém và Ýt bị tiêu diệtbởi các thuốc lao hiện nay Quần thể vi khuẩn này đóng vai trò quan trọngchính trong lao tái phát Thuốc có khả năng tác dụng mạnh nhất với quầnthể vi khuẩn này là PZA

c Quần thể vi khuẩn phân chia không thường xuyên.

Quần thể này thường nằm trong môi trường bã đậu có pH trung tính với

số lượng vi khuẩn 103-105 Vi khuẩn thuộc quần thể này có thời gian phânchia ngắn vài giờ khi có điều kiện thuận lợi xen kẽ các thời gian không phânchia dài Các thuốc lao chỉ tác động được vào giai đoạn phân chia Vì vậy trong

cả liệu trình điều trị có thể vi khuẩn hoàn toàn không phân chia và như vậy thìthuốc chống lao hoàn toàn không tác động vào quần thể vi khuẩn này Cùng

với quần thể vi khuẩn bị ức chế bởi môi trường acid đây cũng là quần thể chínhtrong tái phát lao sau điều trị Thuốc tác dụng tốt với quần thể này là RMP.

d Quần thể vi khuẩn ngủ kéo dài

Quần thể vi khuẩn này nằm trong tổ chức vôi, xơ, chuyển hoá rất yếunên không có thuốc nào có hiệu lực với chúng Cơ chế đề kháng của vật chủ

có thể có tác dụng khống chế quần thể này Có giả thuyết cho rằng quần thể vikhuẩn này đóng vai trò chủ yếu trong tái hoạt động bệnh lao ở người suy giảmmiễn dịch [41], [35]

1.2.1.3 Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao.

Vi khuẩn lao có khả năng kháng thuốc cao Sù kháng thuốc của vikhuẩn lao do nhiều nguyên nhân, các nguyên nhân có mối liên quan và phốihợp với nhau Một số nguyên nhân chính gây kháng thuốc liên quan đến điềutrị bệnh lao như sau:

- Điều trị bệnh lao không đúng Khi điều trị bệnh lao bằng đơn trị liệu

thì những vi khuẩn đột biến kháng thuốc sẽ không bị tiêu diệt, vì vậy cần phốihợp thuốc chống lao để điều trị Phác đồ điều trị không phù hợp sẽ dễ dànglàm xuất hiện những chủng vi khuẩn kháng thuốc Liều thuốc điều trị không

đủ cũng không thể diệt được hết vi khuẩn và những vi khuẩn đã tiếp xúc vớithuốc sẽ có đột biến và tự điều chỉnh để thích nghi với thuốc NÕu tình trạngnày xảy ra, sự kháng thuốc xuất hiện và khi đó ngay cả nồng độ thuốc hiệuchỉnh cao hơn cũng không diệt được những vi khuẩn này

- Không tuân thủ điều trị Bệnh nhân không dùng thuốc đều đặn hay tự

bỏ trị khi các triệu chứng bệnh lao đã hết sẽ làm cho các vi khuẩn thuộc quầnthể nằm trong tế bào bị acid ức chế và những vi khuẩn phân chia khôngthường xuyên chưa bị tiêu diệt sẽ trở nên kháng thuốc Vì vậy việc theo dõituân thủ điều trị là vô cùng quan trọng

- Bệnh cảnh lâm sàng của bệnh nhân Những bệnh nhân lao có HIV sự

hấp thu thuốc chống lao vào máu kém hơn nhiều so với những bệnh nhân lao

không có HIV Ngoài ra, những bệnh nhân lao có HIV còn có nguy cơ xảy ratương tác thuốc do phải sử dụng các thuốc kháng vi rót đồng thời với cácthuốc chống lao Những bệnh nhân có bệnh về rối loạn tiêu hóa cũng làmgiảm khả năng hấp thu thuốc lao Một số bệnh nhân lao có các bệnh mạn tínhkết hợp phải dùng thuốc điều trị khác như bệnh nhân viêm loét dạ dầy tátràng, đái tháo đường, viêm khớp dạng thấp cũng làm giảm khả năng hấp thuthuốc chống lao và tương tác thuốc có thể xảy ra gây ra tình trạng khángthuốc Bệnh nhân lao có tổn thương lớn, nhiều tổn thương xơ và hang, khảnăng máu tới nuôi dưỡng vùng tổn thương kém do vậy nồng độ thuốc laotập trung ở mô thấp, cũng tạo điều kiện thuận lợi gia tăng khả năng khángthuốc của vi khuẩn.

- Cơ địa bệnh nhân Khi sử dụng thuốc lao đường uống, khả năng hấp

thu thuốc chống lao khác nhau rất nhiều giữa các cá thể Có những bệnh nhânkhả năng hấp thu thuốc lao uống từ đường tiêu hóa vào máu rất kém, vì vậymặc dù những bệnh nhân này đã được uống thuốc đủ liều lượng nhưng nồng

độ thuốc trong máu và trong mô bệnh không đạt nồng độ điều trị, như vậygiống như trường hợp dùng thuốc không đủ liều và nguy cơ kháng thuốc xảy

ra Ngoài ra, có những trường hợp bệnh nhân không dung nạp được thuốc lao

do tác dụng không mong muốn của thuốc, do đó phải dùng các loại thuốckhác thay thế, vì vậy không sử dụng được những thuốc tối ưu nên nguy cơkháng thuốc dễ xảy ra

- Chất lượng thuốc chống lao kém Khi chất lượng thuốc chống lao

kém, cung cấp thuốc lao không đủ và quản lý thuốc lao kém, đồng nghĩa vớiviệc khó đảm bảo đủ nồng độ thuốc lao trong máu, và việc xuất hiện khángthuốc là khó tránh khỏi

Tuy rằng, nhiều thập kỷ qua việc sử dụng thuốc lao trong điều trị đãchữa khỏi bệnh cho đa số bệnh nhân lao Nhưng việc sử dụng thuốc lao khôngđúng đã dẫn tới xuất hiện nhiều bệnh nhân lao đa kháng thuốc ở nhiều vùngtrên thế giới và lao kháng thuốc đã trở thành vấn đề lớn toàn cầu Đõy chính

là thách thức lớn đối với công tác chống lao hiện nay Việc điều trị mộttrường hợp lao đa kháng thuốc tốn kém về tiền của, thời gian và công sứchơn nhiều lần so với trường hợp lao không kháng thuốc

1.2.2 Cơ sở dược lý học của điều trị bệnh lao

1.2.2.1 Tác dụng và ưu thế trên từng quần thể vi khuẩn của thuốc

Mỗi thuốc chống lao có đích tác dụng trên vi khuẩn cũng như có ưu thếkhác nhau trên từng quần thể vi khuẩn Đó là cơ sở phối hợp các thuốc chốnglao và lựa chọn các thuốc trong phác đồ điều trị [4], [10]

Tốc độ tiêu diệt vi khuẩn trong những ngày đầu điều trị được gọi là tácdụng diệt khuẩn sớm của thuốc (EBA- early bactericidal activity), thời gian

để tiêu diệt hết những vi khuẩn còn lại là tác dụng tiệt khuẩn của thuốc sterilizing activity)

(SA-INH có EBA mạnh nhất [19], [53] và có vai trò quan trọng nhất làmgiảm số lượng vi khuẩn trong đờm, trong 2 ngày đầu tiên điều trị, 95% sốlượng vi khuẩn lao bị INH tiêu diệt So sánh với các thuốc lao khác khi sửdụng đơn độc, EBA của INH lớn nhất và không có sự khác biệt về EBA giữa

sử dụng INH đơn độc và sử dông INH phối hợp với các thuốc chống laokhác trong 2 ngày điều trị tấn công đầu tiên Những ngày điều trị sau EBAgiảm đi và sau 14 ngày thì tỷ lệ vi khuẩn bị tiêu diệt bởi INH không lớn hơn

so với RMP và PZA INH là thuốc có phạm vi điều trị rộng (tỉ lệ giữa liềuđiều trị thông thường với liều điều trị thấp nhất có tác dụng diệt khuẩn là 16)

RMP có EBA thấp hơn INH nhưng có vai trò chủ yếu tiêu diệt những

vi khuẩn chuyển hoá chậm hơn RMP là thuốc có phạm vi điều trị hẹp (tỉ lệ là4) và có sự giao động lớn giữa các cá thể về nồng độ hấp thu vào máu

PZA có EBA ở mức trung bình nhưng có tác dụng tiệt khuẩn cao vớinhững vi khuẩn trong đại thực bào và môi trường mô viêm có pH thấp

1.2.2.2 Tác dụng hậu kháng sinh

Tác dụng hậu kháng sinh (PAE-post antibiotic effects) là khả năng ức

chế sự phát triển của vi khuẩn sau khi ngừng tiếp xúc của vi khuẩn với kháng

sinh [40] Thuốc có PAE kéo dài cho phép kéo dài khoảng cách dùng thuốcnhưng không mất đi hiệu lực điều trị PAE là tham số dược lực học chính thứcgiúp cho việc tính toán khoảng đưa liều tối ưu của một thuốc chống lao Việcphối hợp các thuốc chống lao làm tăng PAE so với sử dụng thuốc chống laođơn độc (cơ chế này chưa được biết rõ)

1.2.3 Phác đồ và liều điều trị lao hiện nay

Các phác đồ chính điều trị lao hiện được áp dụng ở Việt Nam [4], [8],[15], [29]

 Lao phổi mới ở người lớn: 2SRHZ/6HE

 Lao phổi tái phát, lao phổi mạn tính và thể lao nặng: 2SRHZE/1RHZE/ 5(RHE)3 [32]

- Lao mới: bệnh nhân chưa được điều trị lao bao giờ hoặc đã điều trịchưa được 1 tháng

- Lao phổi tái trị là những bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc lao trướcđây, được điều trị (đủ hoặc chưa đủ thời gian) với kết quả triệu chứng đã hếthoặc thuyên giảm trong 1 tháng hoặc hơn Bệnh nhân quay trở lại với triệuchứng lâm sàng và (hoặc) xét nghiệm (ví dô AFB dương tính) của một bệnhđang tiến triển [22] Lao tái trị bao gồm

+ ĐiÒu trị lại sau bá trị: bệnh nhân không dùng thuốc 2 tháng trong quátrình điÒu trị, nay quay laị điÒu trị với AFB (+) trong đờm

+ Tái phát: bệnh nhân được điÒu trị lao đủ thời gian, được thầy thuốcxác định khỏi bệnh hoặc hoàn thành điều trị nay mắc bệnh trở lại

+ Thất bại: bệnh nhân có AFB (+) trong đờm sau điều trị thuốclao 5 tháng.

- Lao mạn tính: bệnh nhân có xét nghiệm đờm dương tính hoặc trở nêndương tính sau khi đã được điều trị lại đầy đủ thời gian bằng công thức tái trị

và có giám sát trực tiếp

- Thể lao nặng: lao kê, lao màng não, lao màng tim, lao nhiều bộ phận.Liều lượng các thuốc chống lao tính theo cân nặng bệnh nhân ở Bảng1.1 (theo quy định của CTCLQG) [29]

Bảng 1.1: Liều điều trị thuốc lao theo quy định chương trình chống lao quốc gia.

Liều hàng ngày Liều cách quãng

1.3.1 KÕt quả phát hiện bệnh lao năm 2005, 2006 và 2007

Kết quả phát hiện bệnh nhân lao 9 tháng đầu năm 2005, 2006 và 2007theo báo cáo tổng kết của CTCLQG [8], [9], [10], [11], [12] ở Bảng 1.2

Bảng 1.2: Tình hình phát hiện bệnh nhân lao 9 tháng đầu năm 2005, 2006 và 2007

Lao ngoài phổi

Tổng cộng

Mới

Tái phát

Tình hình dịch tễ lao phổi, so sánh 9 tháng đầu các năm 2005, 2006 và

2007 tại Việt Nam chưa có xu hướng giảm Đặc biệt số ca bệnh lao phổi AFB(+) tái phát và thất bại tăng

1.3.2 KÕt quả điều trị bệnh lao năm 2005, 2006

Kết quả điều trị bệnh lao 9 tháng đầu năm theo báo cáo tổng kết của

Tác dông: RMP có hoạt tính với các Mycobacteria: M tuberculosis,

M.leprae, M avium, M bovisa RMP có tác dụng với các vi khuẩn nội bào và

ngoại bào, đặc biệt có tác dụng với vi khuẩn lao phát triển chậm (sè lượng vikhuẩn trong quần thể từ 103-105) Nồng độ ức chế tối thiểu đối với

M.tuberculosis tùy thuộc vào môi trường nuôi cấy và tùy từng tài liệu công bố

(thường từ 0,005- 2 g/ml) [4], [13], [31] Đối với các Mycobacteria khác cần

có MIC cao hơn nh M avium khoảng 4 g/ml

RMP còn là 1 kháng sinh phổ rộng, có tác dụng tốt đối với vi khuẩn

gram dương nh S.aureus, B.anthracis và gram âm nh N.meningitidis,

H.influenza.

Cơ chế tác dụng: RMP ức chế hoạt tính enzym tổng hợp mRNA phụ

thuộc DNA (DNA- dependent RNA polymerase) của Mycobacteria và các vi

khuẩn khác bằng cách tạo phức bền vững thuốc enzym Vị trí tác động chính

là tiểu đơn vị  của RNA- polymerase Tác dụng của RMP đối với các vikhuẩn đang phân chia là chủ yếu, ngoài ra thuốc còn tác dụng với các vikhuẩn ở trạng thái không chuyển hóa [3]

4.1.1.2 Dược động học

RMP hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, nồng độ thuốc trong huyết tương

có sự giao động rất lớn giữa các cá thể [62] và khác nhau giữa các tài liệucông bố, khi uống liều 600 mg sau 2- 4 giờ đạt Cmax huyết tương 7-9 g/ml[13], 7-10 g/ml [56], 4-32 g/ml [78]

RMP liên kết với protein huyết tương với tỷ lệ 80-94% [3], [13] Thuốcphân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, khuếch tán vào dịch màng phổi,dịch não tủy khi bị viêm Thuốc vào cả nhau thai và sữa mẹ Nồng độ thuốctrong thành hang lao, nhu mô phổi và thận cao hơn so với huyết tương, nồng

độ thuốc trong màng phổi và xương thấp hơn huyết tương Khả năng thấmvào dịch não tủy, dịch màng phổi và chất bã đậu chỉ đạt tối đa 20% so vớitrong huyết tương [2]

RMP chuyển hóa ở gan, thuốc bị khử acetyl thành chất chuyển hóa có hoạttính 25-O-desacetyl- rifampicin và các chất chuyển hóa khác không còn hoạt tínhnhư rifampin quinon, desacetyl rifampin quinon và 3 formyl- rifampin.

RMP thải trừ qua mật (chu kỳ gan- ruột) và nước tiểu là chủ yếu Ngoài

ra, thuốc còn thải trừ qua nước bọt, đờm và nước mắt Thời gian bán huỷ củaRMP là 3- 5giê sau uống liều đầu, khi uống lặp lại là 2- 3giê Thời gian bánhuỷ kéo dài ở người suy gan [3], [13]

1.4.2.1 Dược lực học

INH đã được sử dụng điều trị lao vài thập kỷ và đến nay vẫn đượccoi là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao nhưng cơ chế tác dụng

của thuốc còn vẫn chưa được giải thích đầy đủ.

Theo Takayama và cộng sự (1975), acid mycolic là một thành phầnquan trọng trong cấu trúc thành của trực khuẩn lao INH có tác dụng ức chếtổng hợp acid mycolic dần dần làm giảm số lượng lipit của màng vi khuẩn, vikhuẩn không phát triển được Acid mycolic chỉ có ở Mycobacteria, do vậythuốc chỉ có tác dụng trên nhóm trực khuẩn này Ngoài ra, một số tác giả kháccòn cho rằng, INH tạo chelat với Cu2+ và ức chế cạnh tranh với nicotinamid

và pyridoxin làm rối loạn chuyển hoá của trực khuẩn lao: rối loạn chuyển hoáprotein, acid nucleic, carbon hydrat, lipid của vi khuẩn

INH là thuốc chống lao có tác dụng nhanh và mạnh nhất với quần thể

vi khuẩn lao chuyển hoá tích cực và phát triển nhanh

1.4.2.2 Dược động học

INH được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá Thời gian sau uống liều

300 mg nồng độ tối đa trong huyết tương đạt tới 3-8 g/ml [2], [3], [13] Thứcg/ml Khi

ăn và các thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc

INH khuếch tán nhanh vào các tế bào, dịch màng phổi, dịch cổ trướng

và nước não tuỷ Nồng độ INH trong dịch não tuỷ tương đương với nồng độtrong máu

Thuốc được chuyển hoá ở gan nhờ phản ứng acetyl hoá của INH thôngqua acetyltransferase có tính di truyền Ở người có hoạt tính enzym mạnh,thời gian bán thải của thuốc khoảng 1h, người có hoạt tính enzym yếu thờigian bán thải của thuốc khoảng 3h

Thận là cơ quan thải trừ chủ yếu của INH Sau dùng 24h, INH thải trừkhoảng 75-95% dưới dạng đã chuyển hoá Thời gian bán thải của thuốc là0,75-4,5h, tùy thuộc vào người có phản ứng Acetyl hoá nhanh hay chậm, ởngười acetyl hóa nhanh là 0,75-1,8h; acetyl hoá chậm là 2-4,5h Người suygiảm chức năng gan, suy thận nặng thời gian bán thải chậm hơn

Tác dụng không mong muốn:

 Mệt mái, chán ăn

 Viêm dây thần kinh ngoại vi

 Rối loạn tiêu hoá

 Vàng da, viêm gan và hoại tử tế bào gan

khuẩn lao là 20 g/ml ở pH 5,6 Thuốc hầu như không tác dụng ở pH trungg/ml Khitính PZA có tác dụng với vi khuẩn lao đang tồn tại trong môi trường nội bào

có tính acid của đại thực bào Đáp ứng viêm ban đầu làm tăng số vi khuẩntrong môi trường acid Khi đáp ứng viêm giảm và pH tăng thì hoạt tính diệtkhuẩn của thuốc giảm Khả năng diệt những quần thể vi khuẩn trong môitrường acid ức chế và các vi khuẩn phân chia không thường xuyên được coi làtác dụng tiệt khuẩn của thuốc và có thể đánh giá bằng tỷ lệ tái phát sau điều trị

1.4.3.2 Dược động học

PZA hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá Uống một liều 1,5 g sau 2h đạtđược nồng độ tối đa trong máu 35 g/ml Thuốc khuếch tán nhanh vào mô vàg/ml Khicác dịch cơ thể Thời gian bán thải PZA là khoảng 9-10h Thời gian bán thảinày ở người suy gan, suy thận kéo dài hơn PZA bị thuỷ phân ở gan thànhchất chuyển hoá có hoạt tính là acid pyrazinoic PZA đào thải qua thận, chủyếu lọc ở cầu thận

Tác dụng không mong muốn:

 Đau bông, chán ăn, buồn nôn, sốt, nhức đầu, đau khớp

 Tổn thương tế bào gan, vàng da gặp 15% sè BN

 Gây tăng acid uric máu

 Giảm tác dụng hạ acid uric của probernecid, aspirin, vitaminC

 Tăng tác dụng của các Sulfonamid chống đái tháo đường

1.4.4 Liều điều trị của RMP, PZA, INH

Liều điều trị của RMP, PZA, INH theo hướng dẫn của chương trìnhchống lao quốc gia tính theo mg/kg thể trọng, như sau:

RMP từ 8-12

INH từ 4-6

PZA từ 20-30

1.5 Các nghiên cứu về nồng độ thuốc chống lao trong huyết tương

Định lượng nồng độ thuốc trong máu (hoặc huyết tương, huyết thanh)không phải là 1 xét nghiệm thường quy mà được sử dụng trong một số trườnghợp sau [64]:

+ Giám sát nồng độ điều trị ở bệnh nhân nghi ngờ hấp thu kém,người có rối loạn chức năng gan thận, theo dõi sự tuân thủ điều trị của bệnhnhân

+ Nghiên cứu động học của thuốc đánh giá sinh khả dụng (bioavailability)

và tương đương sinh học (bioequivalence) của thuốc, là chỉ số quan trọng đểxét duyệt cho phép 1 chế phẩm thuốc được lưu hành trên thị trường

+ Điều chỉnh liều thuốc lao theo nồng độ thuốc trong huyết tương củanhững trường hợp lao kháng thuốc, lao đáp ứng điều trị chậm

Định lượng nồng độ thuốc trong điều trị được sử dụng trong rất nhiềutình trạng bệnh KÕt quả định lượng nồng độ thuốc là tiêu chí để bác sỹ điềuchỉnh liều thuốc điều trị Tuy nhiên, việc định lượng nồng độ thuốc đối vớinhững bệnh nhân đáp ứng tốt víi điều trị là không cần thiết Nghiên cứu hiệuchỉnh nồng độ thuốc thường gặp phải những khó khăn: mẫu máu không lấyđược đúng thời điểm mong muốn; không phải các bác sỹ đều lựa chọnphương điều chỉnh khi nhận được kết quả nồng độ thuốc điều trị thấp; bệnhnhân thường chấp nhận liều điều trị đang dùng (mặc dù nồng độ định lượngtrong máu thấp); bác sỹ điều trị thường miễn cưỡng khi dùng liều vượt quáliều chỉ dẫn [65]

Nhiều nghiên cứu về nồng độ thuốc chống lao trong huyết tương bệnhnhân nhằm ứng dông trong lâm sàng được thực hiện tại trung tâm nghiên cứu

Y học Jewish, Denver, Colorado, Hoa Kỳ từ năm [58] Các nghiên cứu chủyếu để ứng dụng hiệu chỉnh liều điều trị cho bệnh nhân lao nhiễm các chủng

vi khuẩn nhạy cảm, điều trị bằng các phác đồ chuẩn có giám sát trực tiếpnhưng đáp ứng điều trị kém

Thực trạng nồng độ RMP huyết tương thấp không đạt nồng độ điều trị

ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống lao đã được một số nghiên cứu trên thếgiới để cập đến và là vấn đề đáng lo ngại [50], [53, [69], [75]

Nghiên cứu của J Woo và cộng sự (1995) [68] đã tiến hành nghiên cứutrên 180 bệnh nhân lao điều trị tại bệnh viện Hông Kông, trong khoảng thờigian 1,5 năm Nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ thuốc lao huyếttương và tuổi, tác dụng phụ của thuốc lao khi sử dụng rifampicin trong liệutrình điều trị Tác giả thu được kết quả khi sử dụng công thức điều trị có RMPthì nồng độ thuốc INH trong huyết tương cao hơn nhóm không dùng RMP(tác giả cho rằng RMP và INH đều bị chuyển hóa ở gan, khi dùng đồng thờiRMP làm giảm độ thanh thải của INH do vậy làm tăng nồng độ INH tronghuyết tương), khi sử dụng công thức điều trị lao có RMP có nhiều tác dụngkhông mong muốn hơn, đặc biệt ở người cao tuổi (>65 tuổi) và có bệnh kếthợp, kết quả nồng độ thuốc lao huyết tương đo ở thời điểm 4 h sau uống thuốclao: RMP=5,1±3,7 g/ml Khig/ml; INH=2,1±1,5 g/ml Khig/ml; PZA=43,7±22,2g/ml Khig/ml

Kimerling và cộng sự (1998) [44] thuộc khoa Y, trường Đại họcAlabama tại Birmingham đã định lượng nồng độ RMP, INH, sau 2h uốngthuốc ở 22 bệnh nhân lao/ HIV (-) có các tiêu chuẩn: đáp ứng điều trị kém(sau 12 tuần điều trị kết quả nuôi cấy tìm vi khuẩn lao còn dương tính), điềutrị thất bại hoặc tái phát KÕt quả định lượng cho thấy 15 trong 22 bệnh(68%) nồng độ INH thấp hơn phạm vi điều trị, 14 trong sè 22 bệnh nhân(64%) nồng độ RMP thấp hơn phạm vi điều trị

Tại Australia, Ray và cộng sự (2003) [67] đã tiến hành định lượng nồng

độ RMP và INH huyết tương ở thời điểm 2h sau khi uống cho 84 bệnh nhânlao đang điều trị tại bang New South Wales cho thấy: nồng độ RMP trungbình của cả nhóm nghiên cứu là 10,6 g/ml Khig/ml, 46% số bệnh nhân có nồng độ <6

g/ml Khig/ml và có 3 bệnh nhân có nồng độ RMP huyết tương vượt quá phạm vi điềutrị (>24 g/ml Khig/ml) Đối với INH, trong sè 83 bệnh nhân được đo nồng độ INH,chỉ có 11% bệnh nhân có nồng độ đạt trong phạm vi điều trị, 48% bệnh nhân

có nồng độ thấp hơn phạm vi điều trị, trong khi 29% bệnh nhân có nồng độvượt quá phạm vi điều trị Từ kết quả nghiên cứu, tác giả đã đặt vấn đề cần sửdụng định lượng nồng độ RMP, INH huyết tương để hiệu chỉnh liều điều trịcho bệnh nhân lao

Nghiên cứu của Van Crevel và cộng sự (2002) [74] trên 62 bệnh nhânlao Indonesia cho kết quả: 60 bệnh nhân (97%) có nồng độ RMP huyết tương

ở thời điểm 2h <8 g/ml Khig/ml và 70 % bệnh nhân có nồng độ <4 g/ml Khig/ml Dựa trênkết quả nồng độ RMP huyết tương ở bệnh nhân lao, tác giả đã đề cập đến vấn

đề đánh giá sinh khả dụng của RMP trong chế phẩm thuốc chống lao bệnhnhân lao đang sử dụng

Nồng độ RMP trong huyết tương khảo sát ở 91 bệnh nhân lao phổi cóHIV(+) tại Botswana, nghiên cứu của Tappero và cộng sự (2005) [71] chothấy: 78% bệnh nhân có nồng độ <8 g/ml Khig/ml, 23% bệnh nhân có nồng độ RMPhuyết tương <4 g/ml Khig/ml Các nghiên cứu khác về nồng độ thuốc lao trong huyếttương bệnh nhân lao/HIV (+) cho thấy phần lớn nồng độ Cmax của RMP tronghuyết tương thấp hơn phạm vi điều trị

SW Um và cộng sự (2007) [72] nghiên cứu về nồng độ của thuốc laotrong huyết tương vào thời điểm 2 h sau uống thuốc theo phương pháp sắc kýláng hiệu năng cao Ở 69 bệnh nhân lao tại Hàn Quốc cho thấy nồng độ thuốclao huyết tương thấp là phổ biến, chưa xác định liên quan giữa nồng độ thuốclao trong huyết tương thấp và diễn biến lâm sàng, lựa chọn được liều điều trịhữu hiệu (đặc biệt đối với các ca lâm sàng đáp ứng điều trị kém) tốt hơn làdùng liều chuẩn theo khuyến cáo

Nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam về nồng độ thuốc RMP trong huyếttương bệnh lao được bắt đầu tiến hành vào năm 2005 Nghiên cứu của Lê ThịLuyến và cộng sự (2005) [25], [27], xây dựng phương pháp định lượng RMPtrong huyết tương, áp dụng khả thi trong định lượng nồng độ RMP tronghuyết tương bệnh nhân lao và đánh giá sinh khả dụng của RMP trong chếphẩm thuốc chống lao hỗn hợp 2 và 3 thành phần đang sử dụng trong chươngtrình chống lao quốc gia Việt Nam

Nghiên cứu của Lê Thị Luyến và cộng sự (2005) [24], [26], [27], vềnồng độ thuốc chống lao trong huyết tương 138 bệnh nhân lao phổi AFB (+)cho thấy 91,3% bệnh nhân có nồng độ RMP huyết tương ở thời điểm 2h ởmức dưới 8 g/ml Khig/ml Nồng độ RMP huyết tương rất thấp dưới 4 g/ml Khig/ml chiếm57,97%, đây là khoảng nồng độ không có tác dụng điều trị Nồng độ RMPhuyết tương trung bình ở thời điểm 2h là 3,67±2,16 g/ml Khig/ml Trong nghiên cứunày, tác giả đã cho thấy mét trong các nguyên nhân của tình trạng trên là dogiảm sinh khả dụng của RMP trong các chể phẩm hỗn hợp

Đánh giá mối liên quan của nồng độ RMP với kết quả điều trị cho thấynhững bệnh nhân có nồng độ RMP huyết tươg dưới 4 g/ml Khig/ml có nguy cơ AFBtrong đờm dương tính sau 2 tháng điều trị cao hơn so với nhóm có nồng độtrên 4 g/ml Khig/ml Tuy nhiên, trong nghiên cứu tác giả chỉ đưa ra kết quả khảo sát,chưa áp dụng hiệu chỉnh liều điều trị

Cho đến nay chưa có nghiên cứu nào về khảo sát nồng độ đồng thờiINH, PZA, RMP trong huyết tương và áp dụng hiệu chỉnh liều điều trị

1.6 Các nghiên cứu áp dụng hiệu chỉnh liều điều trị dựa trên nồng độ thuốc

Năm thuốc chống lao thiết yếu được sử dụng rộng rãi trong hoá trị liệungắn ngày là RMP, INH, PZA, EMB và SM Trong đó INH, RMP, PZA làcác thuốc chống lao chính (thiết yếu) được sử dụng trong giai đoạn tấn côngcủa phác đồ điều trị

Trong thực tế điều trị lao, đa số bệnh nhân đáp ứng tốt với phác đồ điềutrị Nhưng có một số Ýt trường hợp đáp ứng rất kém mặc dù phác đồ đúng vàtuân thủ điều trị Mét trong các nguyên nhân là nồng độ thuốc trong huyếttương thấp dưới ngưỡng nồng độ ức chế tối thiểu Một số bệnh nhân thì nồng độthuốc lại tăng quá cao gây nên các tác dụng không mong muốn Hiệu chỉnh liềuđiều trị nhằm lựa chọn nồng độ điều trị tối ưu và tránh độc tính Trên thế giới cómột số nghiên cứu về hiệu chỉnh liều thuốc lao như :

Nghiên cứu của Mehta và cộng sự (2001) [49], tại trung tâm điều trị laoTennsee (Mỹ) theo dõi 124 bệnh nhân lao phổi mới điều trị bằng RHZE vớiliều điều trị chuẩn, nhóm nghiên cứu cho thấy 6 bệnh nhân đáp ứng với điềutrị kém (sau 3 tháng điều trị vi khuẩn lao còn dương tính) Định lượng nồng

độ RMP trong huyết tương khoảng 1,5h đến 2,5h sau khi uống thuốc, cả 6bệnh nhân đều có nồng độ thấp hơn so với những bệnh nhân đáp ứng tốt vàthấp hơn phạm vi điều trị Sau đó những bệnh nhân này được tăng liều RMP

để đạt nồng độ điều trị cho kết quả đáp ứng tốt Mehta cho rằng, với phác đồđiều trị chuẩn hiện nay, đa số bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị, nhưng với số

Ýt bệnh nhân đáp ứng kém thì ngoài những giám sát tuân thủ điều trị, cầnphải định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương để chỉnh liều cho phù hợp

Nghiên cứu của CA Peloquin và cộng sự, (2002) [64], (2004) [65] ứngdụng hiệu chỉnh liều điều trị dựa vào nồng độ các thuốc chống lao đo được ởnhững bệnh nhân đáp ứng điều trị kém và có nồng độ thuốc dưới phạm viđiều trị, đặc biệt là bệnh nhân lao có nhiễm HIV và bệnh nhân lao do

M.avium.

Đối với các thuốc lao dạng uống, thời điÓm 2h sau dùng thuốc nồng

độ thuốc trong máu/ huyết tương thường đạt nồng độ đỉnh (Cmax) vì tại thờiđiểm 2h gần như toàn bộ liều thuốc uống đã được hấp thu hoàn toàn (gọi là

Tmax) Định lượng nồng độ thuốc lao sau uống thuốc 2h đã được sử dụng phổbiến cho các nghiên cứu nồng độ thuốc lao trong và ngoài nước [56], [57],[58] Một số tác giả [50], [45], [65], [75] dựa trên những tham số về nồng độ

đo được ở khoảng 2h sau khi uống thuốc lao (thời gian đạt Cmax) để hiệu chỉnhliều điều trị và thấy đáp ứng tốt

Theo CA Peloquin và cộng sự (2002) [64], những bệnh nhân lao ápdụng hiệu chỉnh liều điều trị bao gồm:

 Bệnh nhân lao thất bại với điều trị có kiểm soát trực tiếp

 Bệnh nhân lao/HIV (+)

 Bệnh nhân lao có bệnh gan, bệnh thận kèm theo

 Bệnh nhân lao có rối loạn tiêu hoá

 Bệnh nhân lao kèm đái tháo đường

 Bệnh nhân lao kèm xơ phổi

Peloquin và cộng sự (1998, 1999) [60], [61], [62], đã tiến hành 3nghiên cứu về ảnh hưởng của thức ăn giàu chất béo và thuốc kháng acid lênnồng độ RMP, INH và PZA huyết tương Mỗi nghiên cứu được tiến hành trên

14 nam, nữ tình nguyện khỏe mạnh, kÕt quả cho thấy: chất kháng acid khôngảnh hưởng tới hấp thu RMP và INH, nhưng thức ăn và các thuốc có chứa chấtbéo làm giảm hấp thu RMP, INH và PZA, do vậy nên uống RMP và INH khiđói để tránh ảnh hưởng này

Chương 2 ĐốI TƯợNG Và PHƯƠNG PHáP NGHIÊN CøU

2.1 ĐốI TƯợNG NGHIÊN CøU

Nghiên cứu tiến hành trên 92 bệnh nhân lao phổi AFB (+)

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu

- Bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên

- Chẩn đoán lao phổi AFB (+) dựa vào tiêu chuẩn của hiệp hội bài laoquốc tế và CTCLQG 29:

Bệnh nhân lao phổi AFB (+) là bệnh nhân có tối thiểu 2 tiêu bản đờmdương tính từ 2 mẫu đờm khác nhau xét nghiệm bằng soi trực tiếp

Hoặc: Cã Ýt nhất 1 tiêu bản đờm dương tính và có hình ảnh bất thườngnghi lao trên Xquang phổi, được bác sĩ chuyên khoa nghĩ tới lao

Hoặc: Bệnh nhân có Ýt nhất 1 tiêu bản đờm dương tính và 1 mẫu đờmnuôi cấy tìm thấy vi khuẩn lao

- Chức năng gan thận bình thường: biểu hiện bằng các chỉ số ure,creatinin, ALT, AST huyết tương trong giới hạn bình thường

- Điều trị bằng phác đồ có RMP, INH, PZA

- Bệnh nhân điều trị nội trú tại Bệnh viện Lao và bệnh phổi Trung ương

- Chấp thuận tình nguyện tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Phụ nữ có thai

- Phụ nữ đang cho con bó

2.1.3 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu bệnh nhân nghiên cứu ước tính dựa vào công thức ước tínhmột tỷ lệ trong quần thể [23], [18], [30], [33]

n=Z 2

(1-/2) (1-p)/p. 2

Trong đó:

n là cỡ mẫu nghiên cứu

p= 60% tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ RMP trong huyết tương thấp ởmức cần hiệu chỉnh liều (dựa vào kết quả nghiên cứu Lê Thị Luyến 2005)

=0,18 là độ chính xác tương đối

=0,18 là độ chính xác tương đối

: 0,05

Z(1-/2)=1,96

Áp dụng công thức trên, sè bệnh nhân tối thiểu cần khảo sát là 80

2.2 phương tiện nghiên cứu

- Máy lắc xoáy Labinco (Hà Lan)

- Máy đo pH Mettler (Thôy Sĩ)

- Máy siêu li tâm lạnh Sigma (Mỹ)

- Tủ lạnh sâu 40oC SANYO (Nhật)

- Máy ly tâm

- Cân phân tích Presia XB220A (Thụy Sỹ) với độ chính xác 0,1mg

- Bộ lọc hút chân không

- Màng lọc dung môi xenlulose acetate đường kính lỗ lọc 0,45 mg/ml Khi

- Các dông cụ thí nghiệm khác: Pipet tự động, Pipet thủy tinh chính xác, các dông cụ thí nghiệm thủy tinh

2.2.2 Loại thuốc điều trị

Rifamicin, pyrarinamid, isoniazid hiện đang được sử dụng điều trị tạiBệnh viện lao và bệnh phổi trung ương gồm có các loại biệt dược sau:

 Tuberzid viết tắt là RHZ, là dạng thuốc nén hỗn hợp ba thành phần:RMP 150 mg; INH 75 mg; PZA 400 mg và tá dược Nhà sản suất vàphân phối công ty cổ phần dược phẩm Nam Hà

 Rimifon (isoniazid) viên 300 mg nhà sản suất và phân phối công ty cổphần dược phẩm Nam Hà

 Eremfat (rifampicin) viên 150 mg do Fatol Arzneimittel (Đức) sản xuất

 Iso-Eremfat viên nén bao có chứa hai hoạt chất: 100 mg isoniazid và

150 mg rifampicin và tá dược do Fatol Arzneimittel (Đức) sản xuất

 Pyrafat 500 mg viên nén hoạt chất pyrazinamid 500 mg, do FatolArzneimittel (Đức) sản xuất

Phân bố bệnh nhân sử dụng các dạng thuốc RMP, INH và biệt dược ởBảng 2.1

Bảng 2.1: Phân bố bệnh nhân sử dụng các dạng thuốc

Iso-EremfatPyrafat

2.2.3 Hóa chất thí nghiệm

- Chất chuẩn quốc gia: RMP, INH, PZA do Viện kiểm nghiệm thuốcTrung ương cung cấp

- Methanol, acetonitril loại dùng cho HPLC (Merck - Đức)

- Dinatrihydrophosphat loại dùng cho phân tích (Merck - Đức)

- Huyết tương trắng: Viện huyết học truyền máu TW cung cấp

- Các hóa chất thí nghiệm khác

2.2.4 Dụng cụ lấy máu và vận chuyên mẫu

- Kim và bơm tiêm loại 10 ml sử dụng 1 lần

- Èng nghiệm thủy tinh ly tâm loại 10 ml đựng mẫu máu

- Èng nghiệm propylen có nút và dán nhãn loại 5ml đựng mẫu huyết tương

- Heparin để tráng ống nghiệm đựng mẫu máu

- Phích đá để bảo quản mẫu trong quá trình vận chuyển mẫu

- Găng tay Y tế, bông cồn, băng, gạc

2.3 PHƯƠNG PHáP NGHIÊN CứU

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu ngang mô tả: để thu thập số liệu về dữ liệu lâm sàng, cậnlâm sàng, nồng độ các thuốc INH, PZA, RMP trong huyết tương của bệnhnhân tại thời điểm 2h sau khi uống và để đánh giá mối liên quan giữa nồng độthuốc và các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân

Nghiên cứu can thiệp để đánh giá sự thay đổi nồng độ thuốc khi hiệuchỉnh thời điểm uống thuốc và hiệu chỉnh liều điều trị

2.3.2 Phương pháp tiến hành

2.3.2.1 Lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu:

Bệnh nhân lao phổi AFB (+) có đủ các tiêu chuẩn như phần (2.1) Đốitượng nghiên cứu được giải thích về mục tiêu nghiên cứu, cung cấp các thông

tin về nghiên cứu và tình nguyện ký vào Bản chấp thuận tình nguyện tham

gia nghiên cứu (nội dung chi tiết trong phần phụ lục về khía cạnh đạo đức

trong nghiên cứu)

2.3.2.2 Thu thập các dữ liệu của bệnh nhân nghiên cứu:

Thu thập các dữ liệu của bệnh nhân nghiên cứu dựa trên các số liệu

của bệnh án điều trị kết hợp với thăm khám, hỏi bệnh Các dữ liệu thu được

ghi vào phiếu theo dõi bệnh nhân khảo sát nồng độ thuốc (phụ lục) Những

dữ liệu của bệnh nhân nghiên cứu được thu thập bao gồm:

a Đặc điểm lâm sàng

 Tuổi, giới

 Tiền sử bệnh tật: tiền sử điều trị bệnh lao, tiền sử mắc các bệnh khác

 Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị và sau 2 tháng điều trị

 Cân nặng bệnh nhân trước điều trị và sau 2 tháng điều trị

 Đặc điểm thể lao: Lao phổi mới hay điều trị lại (tái trị)

b Đặc điểm vi sinh:

Ghi nhận các kÕt quả xét nghiệm AFB trước điều trị và sau 2 thángđiều trị bằng phương pháp soi trực tiếp Mức độ AFB (+) trong đờm trướcđiều trị được phân loại như trong Bảng 2.1 (theo phân loại của CTCLQG)

Bảng 2.2: Phân loại mức độ AFB (+)

4-9 AFB/100 vi trường Sè AFB cụ thể/100 vi trường

Đặc điểm vi sinh được thu thập từ phiếu trả lời kết quả xét nghiệmAFB của Phòng xét nghiệm vi sinh Bệnh viện Lao và bệnh phổi Trung ương

c Đặc điểm X quang:

Phân loại mức độ tổn thương và các tổn thương cơ bản (thâm nhiễm,nốt, xơ, hang) dựa trên phim Xquang phổi chuẩn và phân loại theo phân loạicủa Hội lồng ngực Mỹ ATS (American Thoracic Society), 1980:

 Độ 1: Tổn thương hẹp (không có tổn thương hang, gộp tổn thương lại

không quá diện tích phổi nằm trên đường ngang của khớp ức sườn 2

 Độ 2: Tổn thương vừa (tổn thương rải rác gộp lại không quá diện tích

1 phổi, tổn thương liên kết dưới 1/3 phổi, tổn thương hang dưới 4 cm)

 Độ 3: Tổn thương rộng vượt quá giới hạn trên.

d Ghi nhận về điều trị:

 Phác đồ điều trị lao

 Thuốc lao và liều lượng thuốc lao điều trị tính theo cân nặng

 Biệt dược, dạng thuốc đơn lẻ/phối hợp, hàm lượng thuốc

 Theo dõi, đánh giá những thay đổi lâm sàng và vi sinh sau 2 tháng đầuđiều trị

2.3.2.3 LÊy mẫu máu, vận chuyển, bảo quản mẫu:

Người nghiên cứu trực tiếp tham gia lấy mẫu cùng các y tá bệnh viện

và tiến hành các bước sau:

a Thời điểm lấy mẫu:

 Mẫu 1: khảo sát nồng độ thuốc theo uống thuốc thường quy, lấy mẫu ởngày điều trị thứ 5 - là thời điểm tối thiểu để cả 3 thuốc RMP, INH vàPZA đều đạt được trạng thái có nồng độ thuốc lao ổn định trong huyếttương (bệnh nhân thường được uống thuốc vào lúc từ 9 đến 10h 30phót sáng) Lấy mẫu máu ở thời điểm 2 giê sau khi uống thuốc lao

 Mẫu 2 được lấy vào những ngày tiếp theo sau ngày lấy mẫu máu lần 1(cách 2 ngày, uống thuốc lúc đói)

 Mẫu 3 (ở ngày hiệu chỉnh liều điều trị), chỉ lấy mẫu ở bệnh nhân ápdụng hiệu chỉnh liều điều trị

b Tách huyết tương từ mẫu máu và bảo quản mẫu

 Số lượng máu cần thiết cho mỗi mẫu định lượng nồng độ thuốc là 3 mlmáu tĩnh mạch chống đông bằng heparin Ly tâm tách huyết tươngtrong vòng 15 phót ngay sau khi lấy máu

 Èng nghiệm đựng mẫu huyết tương bằng propylen, nút kín có dán nhãn

và mã hóa, bọc kín bằng giấy bạc, để trong phích đá vận chuyển vềPhòng xét nghiệm trung tâm, Đại học Dược Hà Nội

 Điều kiện bảo quản: bảo quản ở tủ lạnh - 40OC cho đến khi định lượng

 Nơi tiến hành: khám lâm sàng, xét nghiệm, uống thuốc và lấy máu tạikhoa lao phổi mới, khoa Lao phổi tái trị, bệnh viện Lao và bệnh phổitrung ương

2.3.2.4 Định lượng nồng độ thuốc RM, INH, PZA

RMP, INH, PZA huyết tương được định lượng theo phương pháp sắc

ký lỏng hiệu năng cao XÐt nghiệm này được làm tại Phòng thí nghiệm trungtâm, Bộ môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội Các phương phápđịnh lượng xây dựng tại trường đại học Dược Hà Nội và đã được thẩm địnhcác tiêu chuẩn theo quy định của cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm

Mỹ gọi tắt là FDA ( Food and Drug Administration), năm 2000 về các thôngsố:

 Độ ổn định của mẫu trong điều kiện bảo quản

Định lượng nồng độ thuốc RMP, INH, PZA trong huyết tương gồm cácbước sau:

a Phương pháp chiết RMP, INH, PZA từ huyết tương

 Chiết RMP, PZA: sử dụng phương pháp tủa protein bằng Acetonitril,lắc và ly tâm để được phần dung môi hữu cơ có chứa PZA, RMP Lọcphần dung môi qua màng lọc để được dịch chiết đưa vào phân tích

 Chiết INH: sử dụng quy trình như chiết RMP và PZA, dịch chiết trênđược bổ sung thêm các dung môi: nước, acid tricloacetic vàcinamaldehyde trong methanol trước khi phân tích

b Phương pháp phân tích RMP, INH, PZA.

- Điều kiện phân tích INH:

 Thời gian phân tích: 15 phót

- Điều kiện phân tích PZA và RMP đồng thời:

a Thay đổi thời điểm dùng thuốc

Bệnh nhân uống thuốc lao lúc đói (trước khi ăn sáng 2h), và lấy máu ởthời điểm 2h (mẫu máu 2) để định lượng nồng độ ở tất cả bệnh nhân nghiêncứu Trước ngày lấy mẫu máu 2 bệnh nhân được tư vấn về cách dùng thuốclao: thuốc được uống làm 1 lần trong ngày cùng 200 ml nước chín, cách bữa

ăn cuối cùng (bữa tối hôm trước), Ýt nhất là 10 tiếng Sau khi uống thuốc laobệnh nhân phải nhịn ăn 2h (ăn sáng sau khi lấy mẫu máu xét nghiệm)

b Hiệu chỉnh liều điều trị

Sau khi phân tích nồng độ thuốc ở mẫu 1 (uống thuốc thương quy) vàmÉu 2 (uống thuốc lúc đói), dựa trên nồng độ mẫu này và so với mức nồng

độ cần hiệu chỉnh ở Bảng 2.2 để xác định đối tượng hiệu chỉnh

Phân mức nồng độ RMP, INH, PZA huyết tương đạt phạm vi điều trị

và mức nồng độ cần hiệu chỉnh (ở thời điểm 2h sau uống liều điều trị hàngngày) của từng thuốc ở Bảng 2.3 [63], [67], [79]

Bảng 2.3 : Nồng độ RMP, INH, PZA điều trị cần đạt và nồng độ cần hiệu chỉnh

liều ở thời điểm 2h

Mức nồng độ

(g/ml)

Đạt phạm vi điều trị

thấp và giảm liều với bệnh nhân có nồng độ cao (ngoài phạm vi điều trị, ởmức cần hiệu chỉnh liều)

Liều hiệu chỉnh được tính toán dựa vào kết quả nồng độ của bệnh nhânkhi uống thuốc lúc đói, phạm vi nồng độ điều trị của thuốc cần hiệu chỉnh,liều điều trị cũng như hệ số nồng độ thuốc

LÊy máu ở thời điểm 2h sau uống liều hiệu chỉnh để định lượng nồng

độ (mẫu 3)

2.3.2.6 Các tác dụng không mong muốn

Ghi nhận tác dụng không mong muốn xuất hiện sau khi hiệu chỉnh

2.3.3 Phân tích các dữ liệu thu được của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Dựa vào các số liệu lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ RMP, INH, PZAhuyết tương của nhóm bệnh nhân nghiên cứu để phân tích các nội dung sau:

2.3.3.1 Đánh giá những thay đổi về lâm sàng và vi sinh

So sánh triệu chứng lâm sàng, thay đổi cân nặng, thay đổi về vi sinh(dựa trên kết quả xét nghiệm đờm tìm AFB bằng phương pháp soi trực tiếp)trước và sau 2 tháng điều trị

2.3.3.2 Mô tả dữ liệu về nồng độ RMP, INH, PZA huyết tương

- Giá trị trung bình về nồng độ, mức độ dao động nồng độ, tỉ lệ bệnhnhân theo khoảng nồng độ

- Phân tích những yếu tố liên quan đến nồng độ: liều điều trị (tính theomg/kg), chế phẩm thuốc, thể lao, tuổi, giới, tình trạng nghiện rượu và cácbệnh lý kết hợp

- Phân tích một số yếu tố liêu quan đến kết quả âm tính đờm sau 2tháng điều trị

- Đánh giá nồng độ ở RMP, INH, PZA huyết tương theo các mức: đạtnồng độ điều trị, không đạt nồng độ điều trị, nồng độ cần hiệu chỉnh (tăng

hoặc giảm) theo cách phân mức nồng độ năm 2002 của Peloquin [63], thểhiện ở Bảng 2.4

Bảng 2.4: Phân loại nồng độ RMP, INH, PZA huyết tương theo các khoảng nồng

Cao

Cần hiệu chỉnh

Không hiệu chỉnh

Không hiệu chỉnh

Cần hiệu chỉnh

2.3.4 Phương pháp thống kê, xử lý số liệu

Các số liệu được nhập và phân tích bằng chương trình Excel 2000, EPI6,stata TÝnh giá trị trung bình, trung vị, các test kiểm định: t- test, khi bìnhphương…TÝnh hệ số Tương quan (r) giữa nồng độ thuốc trong huyết tươngvới liều điều trị Phân tích tương quan đơn biến và đa biến với một số yếu tốliên quan, biến phụ thuộc là nồng độ thuốc trong huyết tương

Chương 3

KếT QUả NGHIÊN CứU

3.1 ĐặC ĐIểM CủA NHóM BệNH NHÂN NGHIÊN CứU

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi

Tuổi trung bình của bệnh nhân nghiên cứu là 47±15 Bệnh nhân trẻ nhấttrong nhóm là 16 tuổi, bệnh nhân cao tuổi nhất là 84 tuổi Phân bố bệnh nhântheo các nhóm tuổi tương đối đồng đều

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới

Phân bố bệnh nhân theo giới được biểu thị ở Biểu đồ 3.2

82.61%

17.39%

nam nu