Ứng dụng chỉ số Nottingham và một số yếu tố khác trong phân nhóm tiên lượng ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập

Ứng dụng chỉ số Nottingham và một số yếu tố khác trong phân nhóm tiên lượng ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập

ĐẶNG CÔNG THUẬN

ỨNG DỤNG CHỈ SỐ NOTTINGHAM VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ KHÁC TRONG PHÂN NHÓM TIÊN LƯỢNG UNG THƯ BIỂU MÔ

TUYẾN VÚ XÂM NHẬP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2008

§Æng c«ng thuËn

ỨNG DỤNG CHỈ SỐ NOTTINGHAM VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ KHÁC TRONG PHÂN NHÓM TIÊN LƯỢNG UNG THƯ BIỂU MÔ

Lêi cam ®oan

T«i xin cam ®oan ®©y lμ c«ng tr×nh nghiªn cøu cña riªng t«i C¸c

sè liÖu, kÕt qu¶ nªu trong luËn ¸n lμ trung thùc vμ ch−a tõng ®−îc

ai c«ng bè trong bÊt kú c«ng tr×nh nμo kh¸c

T¸c gi¶ luËn ¸n

§Æng C«ng ThuËn

Tôi xin chân thμnh cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đμo tạo Sau Đại học - Trường Đại học Y Hμ nội; Ban giám hiệu Trường Đại học Y Dược Huế đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập vμ hoμn thμnh luận án nμy

Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến

PGS TS Trần Văn Hợp, người Thầy đã tận tình giúp đỡ, hướng dẫn cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án, đồng thời đã bổ sung cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn vμ kinh nghiệm trong nghiên cứu

PGS TS Lê Đình Roanh, người Thầy đã tận tình hướng dẫn, cung cấp vμ bồi dưỡng cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn vμ những kinh nghiệm quý báu, nhất lμ về lĩnh vực hoá mô miễn dịch

Tôi xin trân trọng và chân thành cảm ơn

Các thầy cô, các anh chị đồng nghiệp cùng toμn thể các cán bộ nhân viên trong Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hμ nội đã nhiệt tình giảng dạy vμ tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập vμ thực hiện luận văn nμy

BS Đặng Thế Căn, TS Tạ Văn Tờ cùng các bác sĩ, cán bộ nhân viên Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện K Hμ nội đã cho phép vμ tạo điều kiện tốt nhất cho tôi được học tập vμ sử dụng các tư liệu, nguyên liệu của Khoa để nghiên cứu hoμn tất đề tμi nμy

Các đồng nghiệp vμ cán bộ nhân viên Bộ môn Giải phẫu bệnh-Y pháp, Trường Đại học Y Dược Huế đã luôn tạo mọi điều kiện vμ ủng hộ,

động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án nμy

Các đồng nghiệp của tôi ở Khoa Giải phẫu bệnh, Trung tâm Y khoa Stanford, Hoa Kỳ; đặc biệt lμ PGS Teri Longacre - phụ trách chương trình Nội trú - không những đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn, giúp đỡ cho tôi mμ còn hỗ trợ kinh phí cho tôi thực hiện toμn bộ các xét nghiệm hoá mô miễn dịch trong luận án nμy

Cuối cùng, tôi xin bμy tỏ lòng biết ơn đối với tất cả những người thân trong gia đình tôi đã luôn động viên, khuyến khích vμ tạo những điều kiện tốt nhất về tinh thần vμ vật chất cho tôi để tôi hoμn thμnh tốt chương trình học tập vμ thực hiện thμnh công luận án nμy

Hà nội, ngày 5 tháng 6 năm 2008

Đặng Công Thuận

TiÕng viÖt TiÕng Anh ViÕt t¾t

ChØ sè tiªn l−îng Nottingham Nottingham Prognostic Index NPI

§iÒu tra dÞch tÔ häc

vμ kÕt qu¶ cuèi cïng

Surveillance Epidemiology and End Results

Thô thÓ progesteron Progesterron receptor PR

Thô thÓ yÕu tè ph¸t triÓn biÓu b× Epidermal growth factor

receptor

EGFR

ñy ban liªn hîp Mü vÒ ung th− American Joint Committee on

Cancer

AJCC

Tæ chøc Y tÕ thÕ giíi World Health Organization WHO YÕu tè tiªn l−îng Prognostic factor YTTL

Stt Nội dung Trang

Bảng 3.4 Phân độ mô học của các khối u 53

Bảng 3.5 Phân nhóm tiên l−ợng theo chỉ số Nottingham 53

Bảng 3.6 Giai đoạn bệnh sau phẫu thuật 54

Bảng 3.7 Sự bộc lộ của thụ thể estrogen 54

Bảng 3.8 Sự bộc lộ của thụ thể progesteron 55

Bảng 3.18 Liên quan giữa NPI với Her-2/neu 70 Bảng 3.19 Liên quan giữa NPI với Ki-67 70

Bảng 3.24 Ma trận về sự tương quan giữa các yếu tố tiên lượng kinh điển 74 Bảng 3.25 Ma trận về sự tương quan giữa các dấu ấn sinh học 75 Bảng 3.26 Ma trận về sự tương quan giữa các YTTL kinh điển vμ các dấu

ấn sinh học trong ung thư vú

Bảng 4.4 Tỷ lệ tử vong sau 5 năm theo kích thước u vμ hạch nách 84

Bảng 4.5 Kết quả nghiên cứu về độ mô học ung thư biểu mô tuyến vú 86

Bảng 4.6 Kết quả nghiên cứu về NPI qua các nghiên cứu gần đây 88

Bảng 4.7 Kết quả nhuộm ER, PR dương tính qua các nghiên cứu gần đây 92

Bảng 4.8 Kết quả nghiên cứu về Her-2/neu những năm gần đây 94

Stt Nội dung Trang Hình 2.1 Sơ đồ mô tả kỹ thuật miễn dịch men Biotin-avidin 44

Hình 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biểu hiện của ER vμ PR 45

Trang

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

1.1 Phân loại vμ phân độ ung thư biểu mô tuyến vú 3

1.3 Các yếu tố tiên lượng trong ung thư vú 191.4 Các nghiên cứu trong nước về ung thư vú 36

Chương 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

3.1 Kết quả nghiên cứu các yếu tố tiên lượng kinh điển 513.2 Kết quả nghiên cứu các dấu ấn sinh học bằng nhuộm hóa mô

miễn dịch

54

3.3 Liên quan giữa NPI với giai đoạn bệnh 683.4 Liên quan giữa NPI với các dấu ấn sinh học 693.5 Tương quan giữa các yếu tố tiên lượng kinh điển 74

3.7 Tương quan giữa các yếu tố tiên lượng kinh điển vμ các dấu ấn

sinh học

76

784.2 Sự bộc lộ vμ giá trị dự đoán, giá trị tiên lượng của các dấu ấn sinh

học trong ung thư vú

91

4.3 Mối liên quan giữa NPI với giai đoạn bệnh 1004.4 Mối liên quan giữa NPI với các dấu ấn sinh học 1024.5 Sự tương quan giữa các yếu tố tiên lượng kinh điển vμ các dấu ấn

Danh mục các công trình nghiên cứu đã công bố

Tài liệu tham khảo

Danh sách bệnh nhân

Tỷ lệ mắc bệnh ung thư vú có xu hướng tăng trên toμn thế giới nhưng tỷ

lệ tử vong vẫn từng bước giảm dần nhờ những thμnh tựu đạt được trong phòng bệnh, phát hiện sớm, chẩn đoán vμ điều trị Hiện nay, những hiểu biết về tiến trình sinh học vμ các thay đổi trong chu trình tế bμo của bệnh ung thư giúp chúng ta có thể nghiên cứu rộng rãi hơn để can thiệp chính xác hơn vμo các giai đoạn hình thμnh vμ tiến triển của ung thư So với các tổn thương ác tính khác, ung thư vú có khả năng điều trị được vì có các phác đồ điều trị hiệu quả

vμ có thể đánh giá được các đặc điểm sinh bệnh học vμ lâm sμng thuận lợi Do

đó, thử thách chính của các nhμ chuyên môn lμ xác định chính xác các yếu tố nguy cơ cho từng bệnh nhân riêng biệt tại thời điểm chẩn đoán ban đầu (đánh giá tiên lượng) vμ nhận định được phác đồ điều trị bảo tồn thích đáng, tối ưu hay phải điều trị bổ trợ hệ thống (dự đoán đáp ứng điều trị)

Đối với ung thư vú, hiện tại các yếu tố tiên lượng vμ dự đoán được chấp nhận bao gồm: các đặc điểm độc lập với bệnh (ví dụ như tuổi); các đặc điểm liên quan với bệnh (ví dụ như kích thước u, tình trạng hạch nách, độ mô học)

vμ các đặc điểm sinh học của khối u Các đặc điểm sinh học của khối u lμ những dấu ấn của mô liên quan đến các chức năng khác nhau của tế bμo như

sự tăng sinh, sự phụ thuộc nội tiết, tân sinh mạch, xâm nhập vμ di căn Các đặc

điểm nμy đã được nghiên cứu vμ được chấp nhận lμ có liên quan đến sự tiến triển bệnh vμ lμ các yếu tố tiên lượng [58]

Trong các dấu ấn sinh học trong ung thư vú hiện nay, người ta có xu

hướng sử dụng các dấu ấn đo lường sự tăng sinh tế bμo (Ki-67, PCNA), tình trạng thụ thể nội tiết steroid, Her-2/neu trong tiên lượng bệnh, dự đoán đáp ứng điều trị bổ trợ vμ quản lý bệnh nhân ung thư vú Bên cạnh đó, p53 cũng lμ dấu ấn sinh học được coi lμ có giá trị trong tiên lượng bệnh vμ trong dự đoán

đáp ứng điều trị hóa chất [35], [58], [61]

Trong khoảng 5 năm gần đây, D2-40 lμ dấu ấn miễn dịch mới để phát hiện nội mô bạch mạch, được áp dụng rộng rãi ở các nước Âu Mỹ, giúp phát hiện chính xác sự xâm nhập bạch mạch của tế bμo u [53], [103], [152] Trong ung thư vú, D2-40 cũng lμ dấu ấn tốt nhất để phát hiện nội mô bạch mạch [28]

ở trong nước, cho đến nay, trong lĩnh vực ung thư vú chưa có tác giả nμo công bố các kết quả nghiên cứu về mối tương quan giữa chỉ số tiên lượng Nottingham (NPI) với các yếu tố tiên lượng kinh điển cũng như với các yếu tố sinh học trong ung thư vú Bên cạnh đó, ngoμi việc đánh giá thường quy sự bộc lộ ER, PR để giúp điều trị nội tiết, định hướng tiên lượng vμ tình trạng bộc gen Her-2/neu trong việc giúp lựa chọn phác đồ điều trị hóa chất, cũng chưa

có nghiên cứu nμo đi sâu đánh giá các yếu tố sinh học quan trọng khác trong ung thư vú như Ki-67, PCNA, D2-40

Với mục đích tìm hiểu giá trị dự đoán vμ tiên lượng của các yếu tố tiên lượng kinh điển vμ của các dấu ấn sinh học đang được quan tâm trong ung thư vú; đồng thời đánh giá, phân nhóm tiên lượng NPI vμ tìm mối tương quan giữa chỉ số nμy với các yếu tố tiên lượng kinh điển vμ các yếu tố sinh học, tôi tiến hμnh đề tμi nμy nhằm các mục tiêu sau:

1 ứng dụng chỉ số tiên lượng Nottingham trong phân nhóm tiên lượng và xác định một số dấu ấn hoá mô miễn dịch của các trường hợp ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập

2 Đánh giá mối liên quan và phân tích sự tương quan giữa chỉ số tiên lượng Nottingham với các dấu ấn hoá mô miễn dịch

Chương 1 tổng quan

1.1 Phân loại vμ phân độ Ung thư biểu mô tuyến vú

Trong nhiều thập kỷ qua, đã có nhiều tác giả nghiên cứu phân loại vμ phân độ mô học ung thư biểu mô (UTBM) tuyến vú với mục đích có thể mang lại một chẩn đoán chính xác về hình thái học của khối u, đồng thời cung cấp những thông tin tiên lượng quan trọng vμ hỗ trợ cho việc điều trị Những cố gắng để có được một hệ thống phân loại vμ phân độ UTBM tuyến vú vừa đơn giản, dễ áp dụng trong chẩn đoán vừa phản ánh được bản chất của tổn thương,

đồng thời có giá trị trong tiên lượng bệnh vμ quan trọng lμ được thừa nhận vμ

áp dụng rộng rãi luôn luôn lμ mục tiêu của các nhμ giải phẫu bệnh học Chính vì vậy mμ nhiều hệ thống phân loại UTBM tuyến vú đã được đề nghị

1.1.1 Phân loại mô học UTBM tuyến vú

Từ khi phân loại mô học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) lần đầu tiên

được đề xuất năm 1968 đến nay, hệ thống phân loại của UTBM tuyến vú luôn

được sửa đổi vμ bổ sung; điều đó cũng nói lên tính chất phức tạp cả về hình thái của tổn thương lẫn sự phát triển không ngừng của ngμnh giải phẫu bệnh

trên thế giới

1.1.1.1 Phân loại UTBM tuyến vú của WHO (1968) [148]

UTBM tại chỗ

- UTBM nội ống (UTBM ống tại chỗ)

- UTBM tiểu thùy tại chỗ

- Thể phối hợp cả thμnh phần nội ống vμ tiểu thùy

UTBM xâm nhập

- UTBM ống xâm nhập

- UTBM tiểu thùy xâm nhập

- UTBM tuyến tiết rụng đầu

- UTBM vảy (dạng biểu bì)

- Bệnh Paget vú

Hệ thống phân loại nμy có ưu điểm lμ phần lớn các nhóm UTBM tuyến

vú thường gặp đã được trình bμy vμ dễ áp dụng trong chẩn đoán Tuy nhiên sự

đa dạng về hình thái học của UTBM chi phối sự tiến triển tự nhiên của bệnh Vì vậy cần phải có một bảng phân loại chi tiết hơn để phản ánh được tính đa dạng về hình thái cũng như tính chất sinh học của tổn thương, phục vụ cho

điều trị vμ tiên lượng bệnh

1.1.1.2 Phân loại của WHO (1981) [148]

Vμo năm 1981, mặc dù các phân loại mô học hiện có lúc đó đã được thừa nhận rộng rãi, các cuộc thảo luận vμ đề nghị thay đổi về phân loại UTBM tuyến vú đã được WHO chấp nhận Bảng phân loại nμy như sau:

+ UTBM ống xâm nhập với thμnh phần nội ống trội

+ UTBM tiểu thùy xâm nhập

+ UTBM nhầy xâm nhập

+ UTBM tủy xâm nhập

+ UTBM nhú xâm nhập

+ UTBM ống nhỏ

+ UTBM tuyến nang

+ UTBM chế tiết ở thanh niên

+ UTBM tuyến tiết rụng đầu

+ Ung thư với thμnh phần dị sản

• Loại vảy (dạng biểu bì)

• Loại tế bμo thoi

• Loại dạng sụn vμ dạng xương

• Loại hỗn hợp

+ Các loại khác

- Bệnh Paget tuyến vú

Phân loại nμy chi tiết hơn vμ đa dạng hơn vì có thêm 5 loại mô học mới,

đặc biệt trong đó có loại UTBM ống xâm nhập với thμnh phần nội ống trội Thuật ngữ được hiểu lμ khi có trên 50% diện tích tổn thương có chứa thμnh phần UTBM tại chỗ thì xếp vμo loại nμy

1.1.1.3 Phân loại của một số tác giả Mỹ [91]

Vμo năm 1990, Hiệp hội quốc tế chống ung thư (UICC) đã thống nhất một hệ thống phân loại cải biên của một số tác giả Mỹ, dựa trên cơ sở hệ thống phân loại của WHO 1981 áp dụng cho chương trình nghiên cứu về điều trị ung thư vú bằng tamoxifen Hệ thống phân loại nμy gồm 15 nhóm như sau:

1 UTBM ống xâm nhập (loại kinh điển)

2 UTBM tuỷ

3 UTBM biến thể tuỷ

4 UTBM tiểu thuỳ xâm nhập

5 UTBM biến thể tiểu thuỳ xâm nhập

6 UTBM nhầy

7 UTBM biến thể nhầy

8 UTBM ống nhỏ

Một đặc điểm nữa lμ hệ thống phân loại cải biên nμy chi tiết hơn vμ dễ áp dụng trong lâm sμng, vì các loại mô học hiếm gặp như UTBM dị sản, UTBM chế tiết, UTBM tuyến tiết rụng đầu được xếp vμo một nhóm có tên gọi lμ các loại khác

Tóm lại, hệ thống phân loại UTBM tuyến vú luôn được sửa đổi vμ bổ sung trong những thập niên gần đây Điều đó chứng minh tính chất phức tạp

về hình thái tổn thương vμ diễn biến lâm sμng của bệnh

1.1.2 Phân độ mô học UTBM tuyến vú

Năm 1925, phân độ mô học UTBM tuyến vú được Greenough công bố

đầu tiên qua việc theo dõi 73 trường hợp Theo Greenough, độ ác tính cao

được biểu hiện bởi các tế bμo vμ nhân có kích thước không đồng đều vμ sự sắp xếp thμnh các cột đặc, lớn hoặc nhỏ cùng với nhiều nhân chia, nhân tăng sắc Trái lại, một u sắp xếp dạng u tuyến với các tế bμo vμ nhân đồng đều, ít hình nhân chia vμ không có tăng bắt mμu của nhân chứng tỏ độ ác tính thấp [11] Năm 1928, Patey vμ Scaff tại London công bố một phân tích 50 UTBM

vú để tìm liên quan giữa độ mô học vμ tình trạng sống thêm, tình trạng hạch nách ở những bệnh nhân cắt vú triệt căn, 85% các trường hợp độ ác tính thấp, 45% các trường hợp độ ác tính trung bình vμ 23% các trường hợp độ ác tính

cao được chữa khỏi

Công trình tiếp theo được công bố tại London năm 1950 bởi Bloom (Middlesex Hospital) khẳng định những nhận xét của Patey vμ Scaff [40] Kết quả lμ đã đi dến một bμi báo kinh điển công bố năm 1957 của Bloom vμ Richardson Trong báo cáo nμy 1049 bệnh nhân được nghiên cứu trong đó 359 bệnh nhân được theo dõi trong 15 năm Bloom vμ Richardson chia UTBM vú thμnh ba loại trên cơ sở các số lượng tương đối của a) sự sắp xếp thμnh ống của các tế bμo, b) những thay đổi về kích thước, hình dạng vμ sự nhuộm mμu của nhân, vμ c) tần số của các hiện tượng tăng nhuộm mμu vμ nhân chia Những thông số nμy chỉ áp dụng cho UTBM ống xâm nhập Mỗi hình

ảnh đều được cho điểm từ 1 đến 3 tương ứng lần lượt với mức độ nhẹ, trung bình vμ nặng Tổng số điểm sẽ thay đổi từ 3 đến 9 U có 3 đến 5 điểm lμ độ thấp (độ I), 6 hoặc 7 lμ độ trung gian (độ II), 8 hoặc 9 lμ độ cao (độ III) Đối với những loại ung thư vú thể đặc biệt thì hầu hết lμ những loại có độ ác tính thấp Hệ thống phân độ mô học nμy được gọi lμ cách phân độ Scarff-Bloom-Richardson [39]

Bloom vμ Richardson tìm thấy trong số 1049 trường hợp, 26% lμ độ I, 45% lμ độ II vμ 29% lμ độ III

Phân độ nμy được áp dụng rộng rãi trong ung thư vú xâm nhập ở nhiều nước trên thế giới Tuy nhiên, việc phân độ mô học UTBM tuyến vú cũng đã

được phê phán mạnh mẽ do thiếu khả năng thống nhất giữa các nhμ bệnh học khi cùng đánh giá một số trường hợp Bởi vì các tiêu chuẩn phân độ mô học

được dựa trên sự đánh giá chủ quan các hình ảnh vi thể vμ do đó những nhận

định chủ quan có thể xảy ra Sự thống nhất giữa các nhμ bệnh học chỉ đạt từ 50% đến 73,5% theo các báo cáo khác nhau

Năm 1991, Elston vμ Ellis đã đề xuất một phương pháp chia độ được cải biên từ cách chia độ của Bloom vμ Richardson Hệ thống chia độ của họ chỉ

áp dụng cho UTBM tuyến vú thể ống xâm nhập không có ghi chú đặc biệt

Hiện nay, nhiều tác giả gọi cách xếp độ nμy lμ phân độ Richardson cải biên [67],[70],[71]

Scarff-Bloom-Theo phương pháp của Elston, đối với sự hình thμnh ống nhỏ, nếu có sự hình thμnh ống nhỏ nhìn rõ lòng ống trên 75% tổn thương lμ 1 điểm, 2 điểm khi khối u có những vùng đặc xen kẽ với những vùng có hình thμnh ống nhỏ ở mức độ trung bình (10 đến 75%) vμ 3 điểm khi khối u không có hình thμnh ống hoặc ở mức độ tối thiểu (<10%) Về đa hình thái của nhân dựa vμo kích thước vμ hình dạng của nhân U có nhân nhỏ, đều, sự đa dạng ở mức độ tối thiểu lμ 1 điểm Nhân tế bμo đa hình thái, có nhiều nhân quái, có một hoặc nhiều hạt nhân rõ lμ 3 điểm Điểm 2 lμ ở mức độ trung gian Đánh giá tỷ lệ nhân chia phải đánh giá những vùng ngoại vi hoặc những vùng hoạt động nhân chia nhiều nhất vμ ít nhất 10 vi trường ở độ phóng đại cao Điểm nhân chia từ 1 đến 3 điểm

Nếu diện tích vi trường phóng đại cao lμ 0,274 mm2, 0 đến 9 hình nhân chia được tính 1 điểm, 10 đến 19 nhân chia lμ 2 điểm, trên hoặc bằng 20 nhân chia lμ 3 điểm Nếu diện tích vi trường phóng đại cao lμ 0,152 mm2, 0 đến 5 nhân chia được tính 1 điểm, 6 đến 10 nhân chia được tính 2 điểm vμ 11 hoặc nhiều hơn các hình nhân chia được tính 3 điểm Nếu diện tích vi trường phóng

đại cao lμ 0,312 mm2, 0 đến 11 hình nhân chia được tính 1 điểm, 12 đến 22 nhân chia được tính 2 điểm vμ 23 hoặc nhiều hơn hình nhân chia được tính 3

điểm

Độ mô học được xếp như sau: 3-5 điểm: độ I - biệt hóa tốt; 6-7 điểm: độ

II - biệt hóa vừa; 8-9 điểm: độ III - biệt hóa kém

Hiện nay, hầu hết các cơ sở y tế lớn trên thế giới vμ trong nước đều phân độ mô học trong chẩn đoán ung thư vú

1.1.3 Phân loại TNM và xếp giai đoạn UTBM vú

1.1.3.1 Phân loại TNM UTBM tuyến vú của ủy ban liên hợp Mỹ về ung thư (AJCC, 1993)

Phân loại TNM trên lâm sμng của AJCC như sau: [76]

T4: U cố định vμo thμnh ngực, phù, da cam, loét da

N: Lan tràn theo đường bạch huyết:

N0: Không có hạch bạch huyết vùng sờ thấy được

N1: Hạch bạch huyết nách cùng bên sờ thấy được, di động

N2: Hạch bạch hu yết nách cùng bên sờ thấy được, cố định

N3: Di căn tới hạch bạch hu yết vú trong cùng bên

1.1.3.2 Phân loại giai đoạn TNM sau phẫu thuật [125]

Phân loại giai đoạn TNM sau phẫu thuật (pTNM) theo Hiệp hội Quốc tế chống ung thư lần thứ 5 tại New York năm 1997 qui định như sau:

1.1.3.3 XÕp nhãm giai ®o¹n UTBM tuyÕn vó

XÕp nhãm giai ®o¹n ung th− vó sau phÉu thuËt theo AJCC (1993) vμ WHO 2003 nh− sau [76],[150]:

Dùa vμo kÕt qu¶ xÕp giai ®o¹n ung th− vó, c¸c b¸c sÜ l©m sμng míi cã

thể xác định các biện pháp điều trị thích hợp vμ đưa ra một phác đồ điều trị bổ trợ chuẩn mực hơn nhằm giảm các biến chứng vμ nâng cao tỷ lệ sống thêm cho người bệnh

Tóm lại, loại mô học vμ độ mô học thường cung cấp những thông tin quan trọng nhất về tiên lượng bệnh vμ hướng điều trị Qua cách đánh giá loại mô học độ mô học vμ kết quả nghiên cứu của các tác giả, chúng ta thấy độ mô học có ý nghĩa quan trọng trong tiên lượng bệnh Nó được coi lμ một yếu tố tiên lượng độc lập Dựa trên các phân tích vμ đánh giá loại mô học vμ độ mô học, các nhμ ung thư học còn đưa ra các phác đồ điều trị bổ trợ chuẩn mực hơn nhằm giảm các biến chứng vμ nâng cao tỷ lệ sống thêm cho người bệnh Phân loại TNM vμ xếp giai đoạn trong ung thư vú lμ công cụ giúp đánh giá tiên lượng vμ dự đoán thời gian sống thêm có giá trị vμ được áp dụng rộng rãi trong thực hμnh lâm sμng Ngμy nay, xác định loại mô học, phân độ mô học, phân loại TNM vμ xếp giai đoạn lμ một công việc thường quy của nhiều cơ sở

điều trị ung thư vú trên thế giới cũng như tại Việt Nam

1.2 hóa mô miễn dịch trong ung thư vú

Trong chiến lược nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân ung thư vú, hoá mô miễn dịch (HMMD) ngμy cμng được quan tâm nghiên cứu sâu hơn để khẳng định vai trò then chốt của nó trong việc dự đoán đáp ứng điều trị, xác

định các liệu pháp điều trị bổ trợ hệ thống thích hợp cho từng bệnh nhân ung thư vú cũng như đánh giá vμ chứng minh vai trò của một số đặc điểm sinh học như lμ các yếu tố tiên lượng bệnh có giá trị

Trong thời gian gần đây, nhiều dấu ấn sinh học của tế bμo u được phát hiện bằng kỹ thuật HMMD đã được đề nghị sử dụng để bổ sung vμo danh sách các yếu tố dự đoán tiên lượng cũng như dự đoán đáp ứng hoá trị cho bệnh nhân ung thư vú, đó lμ:

Sự bộc lộ của thụ thể estrogen (ER) vμ thụ thể progesteron (PR)

Mức độ tăng sinh của tế bμo u: thường đánh giá bằng Ki-67, PCNA

Sự bộc lộ của Her-2/neu ở mμng tế bμo u

Mức độ tích tụ của protein p53 mất chức năng trong nhân

Kết hợp những yếu tố mới nμy với những yếu tố tiên lượng kinh điển trước đây sẽ giúp cho nhμ lâm sμng có thể dự đoán vμ xác định được bệnh nhân nμo có tiên lượng tốt sau điều trị phẫu thuật, khi đó không cần thiết kết hợp với hoá trị liệu, hoặc nhận biết được bệnh nhân nμo có thể nhận được lợi ích của phương thức điều trị bổ trợ hệ thống, hoặc dự đoán được bệnh nhân nμo sẽ đáp ứng kém với các phác đồ điều trị quy ước để chọn lựa phương án

điều trị tích cực hơn

1.2.3.1 Các thụ thể estrogen và progesteron

Các thụ thể estrogen vμ progesteron (ER vμ PR) lμ những dấu ấn quan trọng nhất trong ung thư vú Xét nghiệm 2 thụ thể nμy nhằm mục đích quyết

định điều trị bổ trợ như thế nμo cho những bệnh nhân ung thư vú [1] Hiện nay, phần lớn các ung thư vú đều được điều trị bổ sung sau phẫu thuật trong

đó điều trị nội tiết đóng một vai trò quan trọng Từ khi kỹ thuật định lượng ER

vμ PR được chuẩn hóa, người ta đã chứng minh được đáp ứng lâm sμng với

điều trị nội tiết liên quan với tình trạng thụ thể nội tiết Nhuộm HMMD để phát hiện ER vμ PR đã trở thμnh xét nghiệm thường quy của rất nhiều phòng xét nghiệm trên thế giới Nghiên cứu của Allred (1998) cho thấy bệnh nhân có

ER dương tính đáp ứng với liệu pháp nội tiết khoảng 70% trong khi đó 85% bệnh nhân có ER âm tính không đáp ứng với liệu pháp nội tiết [24] Bằng phương pháp nhuộm HMMD, người ta có thể xác định được những ung thư vú phụ thuộc hormon vμ những ung thư vú không phụ thuộc hormon [12]

- Mối liên quan của thụ thể nội tiết với ung thư vú:

Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy có mối liên quan rất rõ giữa nồng

độ estradiol trong máu vμ sự hiện diện ung thư vú, nồng độ estradiol trong máu của bệnh nhân ung thư vú cao hơn của nhóm chứng (không có ung thư vú) từ 15 đến 24% Các công trình nμy cũng xác định vai trò của thụ thể

estrogen đối với tiên lượng bệnh vμ hiệu quả tốt của phương pháp điều trị bằng nội tiết tố trên những bệnh nhân có ER dương tính

Từ những năm cuối thập niên 60 vμ đầu thập niên 70 của thế kỷ XX, một

số nhμ nghiên cứu đã nhận thấy tình trạng ER có thể có vai trò dự đoán đáp ứng với liệu pháp nội tiết tố cho ung thư vú giai đoạn muộn

Có rất nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng estrogen có ảnh hưởng rõ rệt đến sự phát triển liên tục của ung thư vú Nếu lấy bỏ nguồn sản xuất estrogen như buồng trứng thì thấy bệnh nhân có đáp ứng lâm sμng giống như điều trị bằng kháng nội tiết tố Đáp ứng với điều trị nội tiết liên quan rõ rệt với sự có mặt của ER có trong tế bμo Nếu dùng thuốc estrogen cho những phụ nữ sau mãn kinh hoặc đã cắt buồng trứng có thể kích thích tăng sinh tế bμo khối u Tất cả các nghiên cứu đều chứng minh rằng estrogen lμ yếu tố gây tăng phân chia tế bμo trong ung thư vú Họ cho rằng estrogen tác động trực tiếp lên tế bμo khối

u gây kích thích phát triển

Ngμy nay, trong điều trị ung thư vú, để chọn liệu pháp nội tiết, để dự

đoán mức độ đáp ứng với hoá trị vμ để tiên lượng bệnh, người ta thường dựa vμo sự bộc lộ của thụ thể estrogen vμ progesteron trong tế bμo ung thư

- Vai trò dự đoán đáp ứng hoá trị của ER:

Khoảng 50-60% số bệnh nhân có ER(+) đáp ứng tốt với liệu pháp nội tiết

đầu tiên, trong khi chỉ 5-10% số bệnh nhân có ER(-) có đáp ứng Mặc dù tỉ lệ

đáp ứng khi dùng thuốc độc tế bμo (cytotoxic) cho bệnh nhân ung thư vú có di căn đạt 50 - 60%, cao hơn tỉ lệ đáp ứng với thuốc kháng nội tiết tố Tuy nhiên,

do độc tính rất cao vμ thời gian tác dụng sau ngưng thuốc ngắn, trong khi liệu pháp nội tiết có độc tính thấp hơn nhiều vμ thời gian tác dụng vẫn còn kéo dμi, nên liệu pháp nội tiết vẫn rất hữu ích, nhất lμ đối với một nhóm bệnh nhân đặc biệt nμo đó Ngược lại, thuốc độc tế bμo tỏ ra hữu ích đối với trường hợp có ER(-) Hiện nay, lý do chính cần phải xác định ER lμ vai trò dự đoán đáp ứng với thuốc kháng estrogen, nghĩa lμ giúp chúng ta phân định bệnh nhân nμo có

nhiều khả năng đáp ứng với tamoxifen hơn, bệnh nhân nμo có khả năng đáp ứng tốt hơn nếu được điều trị bằng thuốc độc tế bμo

Tình trạng ER cũng được khảo sát tại các vị trí di căn Không có sự tương quan giữa ER trong u nguyên phát vμ di căn Có khoảng 20% các trường hợp u nguyên phát có ER(+) trong khi ER(-) ở vị trí di căn Tình trạng

ER tại mô di căn có thể có giá trị dự đoán đáp ứng điều trị cao hơn Một nghiên cứu cho thấy, những bệnh nhân có ER(+) ở u nguyên phát nhưng ER(-)

ở u di căn chỉ có 12% đáp ứng với trị liệu nội tiết, trong khi những bệnh nhân

có ER(+) ở cả u nguyên phát vμ u di căn thì 74% đáp ứng với trị liệu nội tiết

Số bệnh nhân có ER(+) ở u di căn vμ ER(-) trong u nguyên phát rất hiếm [11]

1.2.3.2 Gen c-erbB-2 (Her-2/neu)

Sản phẩm của gen Her-2/neu lμ một loại glycoprotein thuộc mμng tế bμo trong họ thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì, được tổng hợp từ proto-oncogen Her-2/neu nằm tại vị trí 21 trên nhánh dμi nhiễm sắc thể 17 (ký hiệu 17q21)

Có 4 loại thụ thể thuộc họ EGFR (Epidermal growth factor receptor, thụ thể yếu tố phát triển biểu bì) gồm: bản thân EGFR (Her-1/Neu) vμ 3 thμnh viên lμ Her-2/neu, Her-3/Neu vμ Her-4/Neu Nhiều nghiên cứu cho rằng EGF vμ thụ thể của EGF được tìm thấy trong mô tuyến vú vμ có vai trò điều hòa nhiều cơ chế như: phân bμo, tồn tại, vμ biệt hoá cho nhiều loại tế bμo tại tuyến vú

Protein c-erbB-2 lμ sản phẩm của gen Her-2/neu, có trọng lượng phân tử 185kd, được bộc lộ ở mức độ thấp ở các tế bμo biểu mô vμ cơ biểu mô của mô tuyến vú bình thường Bên cạnh chức năng lμ một thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì, Her-2/neu còn có vai trò quan trọng trong các cơ chế biệt hoá tế bμo,

sự kết dính vμ di chuyển của tế bμo, vì vậy có thể góp phần vμo vμo khả năng xâm lấn vμ di căn của tế bμo ung thư [135]

Hầu hết các nghiên cứu về vai trò của Her-2/neu trong ung thư vú đều dựa vμo mức độ bộc lộ của sản phẩm gen Her-2/neu bằng phương pháp HMMD Một số nghiên cứu khác dựa vμo sự khuếch đại gen vμ nhận thấy sự

gia tăng số lượng bản sao của gen Her-2/neu có liên quan với tăng mức độ bộc

lộ của sản phẩm protein Có khoảng 20-30% các trường hợp ung thư biểu mô tuyến vú xâm lấn có sự bộc lộ quá mức của Her-2/neu [59],[107],[108] Cùng với gen p53, Her-2/neu được gợi ý lμ gen có vai trò trong tạo u [85]

1.2.3.3 Ki-67 và PCNA

Mức độ tăng sinh của tế bμo ung thư vú có liên quan trực tiếp với tiến triển vμ tiên lượng bệnh Phương pháp đánh giá mức độ tăng sinh bằng máy đo dòng tế bμo để xác định tỉ lệ pha S, vẫn được xem lμ phương pháp đánh giá rất hữu ích đối với lâm sμng Một số phương pháp khác dùng để ước tính tỉ lệ tăng sinh trong u: đo chỉ số phân bμo, chỉ số đánh dấu thymidine, vμ sử dụng phương pháp HMMD Phương pháp HMMD được thực hiện nhờ kháng thể nhận biết kháng nguyên liên quan với chu kỳ phân bμo Trong số đó gồm có: Ki-67, PCNA, histone H3, mitosin Do hầu hết các phương pháp đánh giá mức độ tăng sinh đều có những hạn chế như đòi hỏi trang thiết bị đặc dụng như máy đo dòng tế bμo, hoặc tính an toμn như dùng thymidine có tính phóng xạ, nên các phương pháp đánh giá bằng HMMD được sử dụng nhiều hơn vì có thể sử dụng bệnh phẩm đã được xử lý bằng kỹ thuật mô học thường quy [34],[43],[114]

Khi so sánh các phương pháp đánh giá mức độ tăng sinh bằng kỹ thuật HMMD, Ki-67 vμ PCNA được cho lμ dấu ấn sinh học tốt nhất khi sử dụng trên các mô xử lý thường quy, trong khi các kháng thể khác không nên sử dụng

sớm của G1) Sự bộc lộ Ki-67 có liên quan chặt chẽ với phân số phát triển vμ không xuất hiện trong suốt quá trình sửa chữa DNA [128]

Tăng khả năng đột biến gen trầm trọng hơn trong tế bμo u lμ lý do để giải thích về giá trị tiên lượng của mức độ phân bμo trong u Hệ quả của đột biến gen trầm trọng lμ lμm cho tăng mức độ phân bμo vμ tăng tính đa dạng về biệt hóa của tế bμo u điều nμy dẫn đến tăng khả năng xâm lấn vμ di căn xa Thực nghiệm cho thấy có sự liên quan giữa mức độ bộc lộ Ki-67 vμ tỉ lệ phân bμo [43],[64]

- PCNA:

PCNA lμ một phân tử protein có trọng lượng 36kDa, có chức năng như một yếu tố hỗ trợ cho hoạt động của DNA polymerase trong cả pha S vμ giai

đoạn sửa chữa DNA

Hầu hết các nghiên cứu trước đây đều thấy rằng PCNA có giá trị thấp đối với tiên lượng lâm sμng nhất lμ đối với bệnh nhân ung thư vú chưa có di căn hạch PCNA có mức độ tương quan khá yếu đối với các yếu tố tiên lượng lâm sμng, mô bệnh học vμ các dấu ấn sinh học khác như ER, PR, HER-2/Neu, vμ p53 [114],[133]

Mặc dù có ít nghiên cứu khảo sát nguy cơ tái phát hoặc tử vong, nhưng qua các nghiên cứu trên cũng cho thấy nguy cơ tái phát tăng ở những bệnh nhân có bộc lộ Ki- 67 vμ PCNA ở mức độ cao

1.2.3.4 p53

p53 lμ một gen ức chế u được tìm thấy tại nhánh ngắn đoạn 13 thuộc nhiễm sắc thể 17 (ký hiệu 17p13), vμ mã hoá tổng hợp một protein thuộc nhân

có trọng lượng phân tử 53kd vμ vai trò lμ yếu tố sao chép đảm nhận nhiều

chức năng, đặc biệt lμ chặn tiến trình phân bμo lại P53 có vai trò ức chế sự

tăng sinh tế bμo ở pha G1 hoặc tham gia vμo quá trình chết tế bμo theo chương trình Đột biến gen p53 rất hay gặp ở nhiều loại ung thư của người, hầu hết lμ các đột biến điểm trong đoạn exon 5 đến 9, kết quả lμ protein nμy mất chức

năng nhưng nó lại trở nên bền vững hơn vμ gây tích tụ với một nồng độ cao trong nhân tế bμo, tạo ra các sản phẩm gọi lμ protein p53 đột biến (mp53)

Đột biến gen p53 có thể gặp ở nhiều loại ung thư khác nhau, trong đó có khoảng 14-26% các ung thư vú có đột biến gen nμy [56] Loại đột biến phổ biến nhất lμ đột biến điểm trên những đoạn gen, tạo ra những phân tử protein không có chức năng nhưng có tính ổn định vμ tích tụ trong nhân tế bμo Vì vậy, có thể khảo sát các protein đột biến nμy tương đối dễ dμng vμ chính xác bằng phương pháp HMMD với độ nhạy vμo khoảng 80% vμ có thể nhận biết hầu hết các protein đột biến khác nhau Cho đến hiện nay, hầu hết các nghiên cứu đều sử dụng nhuộm hoá mô miễn dịch để đánh giá sự thay đổi của gen p53 Đo bộc lộ protein p53 bằng hóa mô miễn dịch lμ một xét nghiệm dễ vμ chính xác để phát hiện sự tích tụ bất thường của gen nμy trong nhân tế bμo Có khoảng 30% các trường hợp ung thư vú tìm thấy protein p53 đột biến bằng phương pháp HMMD [86]

u nguyên phát vμ sử dụng như một dấu ấn nhận biết bạch mạch một cách chắc chắn Dấu ấn nμy hiện đang được sử dụng rộng rãi ở các nước Âu-Mỹ trong vμi năm gần đây

Trước tiên, người ta quan tâm vμ sử dụng D2-40 như một dấu ấn của nội mô bạch mạch bởi vì nó không nhuộm mμu nội mô mạch máu Hiện nay, nhuộm miễn dịch D2-40 được sử dụng để nhận biết sự xâm nhập bạch mạch Lần đầu tiên vμo năm 2002, bằng cách nhuộm D2-40, Kahn vμ cs đã

chứng minh sự xâm nhập bạch mạch của tế bμo u một cách rõ rμng trên mảnh cắt nến các u nguyên phát của tuyến vú, đại trμng, tuyến tiền liệt, cổ tử cung, nội mạc tử cung vμ da (ung thư hắc tố vμ UTBM tế bμo vảy)

Tiếp theo, Kahn mô tả rằng D2-40 nhuộm tất cả các khối u có nguồn gốc

từ bạch mạch như u bạch mạch (20/20), chuyển dạng mạch của xoang hạch lympho (1/1), sacôm Kaposi (33/34) D2-40 âm tính trong u mạch máu không phải tế bμo thoi, u nội mạc mạch máu hình lưới, u mỡ mạch [90]

Kahn vμ CS (2002) cũng cho thấy trong ung thư vú xâm nhập, hạch nách

âm tính, tỷ lệ phát hiện xâm nhập bạch mạch bằng tiêu bản nhuộm HE lμ 24% trong khi nhuộm kháng thể D2-40 thì tỷ lệ nμy tăng lên đáng kể, đến 44%; tỷ

lệ nμy trong trường hợp hạch dương tính lμ 88% Tác giả cũng nhận định rằng nhuộm HE có tỷ lệ âm tính giả lμ 18% vμ dương tính giả lμ 4% [90]

Chu vμ cs (2005) nhận thấy phản ứng miễn dịch D2-40 hiện diện ở 96%

u trung biểu mô, 96% trường hợp phản ứng mμng phổi, 65% UTBM thanh dịch buồng trứng, vμ không nhuộm mμu với các UTBM khác ở phổi, thận, vú, tuyến tiền liệt vμ niệu quản Các tác giả kết luận rằng D2-40 nhạy cảm với các

tế bμo có nguồn gốc trung biểu mô vμ hữu ích trong việc chẩn đoán phân biệt

u trung biểu mô ác tính vμ UTBM tuyến [53]

Van den Eynden vμ cs (2006) nghiên cứu trên 95 trường hợp ung thư vú phát hiện thấy có đến 69,5% bệnh nhân có xâm nhập bạch mạch vμ 37,9% bệnh nhân có xâm nhập huyết quản Khi so sánh với kết quả đánh giá trên tiêu bản nhuộm HE, có đến 22,4% vμ 25% trường hợp xâm nhập bạch mạch vμ xâm nhập huyết quản không phát hiện được qua tiêu bản HE thường quy [140]

Nghiên cứu của Yonemura vμ cs (2006) cũng cho kết quả D2-40 nhuộm

đặc hiệu với bạch mạch mμ không nhuộm huyết quản Tỷ lệ dương tính của xâm nhập bạch mạch trên tiêu bản nhuộm HE lμ 27% trong khi trên tiêu bản nhuộm D2-40 lμ 44% Tỷ lệ âm tính giả vμ dương tính giả khi chẩn đoán xâm

nhập bạch mạch trên nhuộm HE lần lượt lμ 21,8% vμ 5,1% Độ nhạy trong việc dự đoán di căn hạch lympho thông qua tình trạng xâm nhập bạch mạch tại u nguyên phát bằng nhuộm D2-40 lμ 89%, cao hơn so với nhuộm HE thường quy (41%) [153]

Tóm lại, hiện nay HMMD được ứng dụng trong chẩn đoán Giải phẫu bệnh để giải quyết các vấn đề chính sau:

- Xác định tiềm năng sinh học của khối u

- Dự đoán đáp ứng điều trị

- Giúp xác định các yếu tố tiên lượng trong ung thư

- Xác định nguồn gốc của các ung thư không biệt hóa

- Xác định các UTBM vi xâm nhập, phân biệt với tổn thương thâm nhiễm giả xâm nhập

- Xác định các UTBM di căn thầm lặng

- Xác định tế bμo nhiễm khuẩn

Trong lĩnh vực ung thư vú, để chọn liệu pháp nội tiết, để dự đoán mức độ

đáp ứng với hoá trị vμ để tiên lượng bệnh, người ta thường dựa vμo sự bộc lộ của thụ thể estrogen, thụ thể progesteron vμ tình trạng bộc lộ Her-2/neu Các

đặc điểm sinh học quan trọng khác có liên quan đến tiên lượng vμ dự đoán đáp ứng điều trị hệ thống cũng đã vμ đang được tiếp tục nghiên cứu lμ p53, Ki-67, PCNA vμ D2-40

1.3 các yếu tố Tiên lượng trong ung thư vú

Tiên lượng của ung thư vú tiên phát thay đổi đáng kể từ bệnh nhân nμy

đến bệnh nhân khác Một số bệnh nhân được chữa khỏi bằng trị liệu tại vùng cũng như sống thêm nhiều năm sau khi đã di căn Một tỷ lệ nhỏ các bệnh nhân sống thêm 10 năm mμ không điều trị gì ở đa số bệnh nhân khác, bệnh tuân theo diễn biến xâm lấn, tiến triển nhanh vμ đề kháng lại việc điều trị

Sử dụng các yếu tố tiên lượng có hai mục tiêu chính Một lμ để tính toán

nguy cơ riêng biệt của tái phát vμ tử vong liên quan đến bệnh cho các bệnh nhân ung thư vú tiên phát ý nghĩa thứ hai của việc tiên lượng bệnh lμ dự báo khả năng bệnh sẽ diễn biến như thế nμo

Các yếu tố tiên lượng trong ung thư vú được chia thμnh 2 nhóm chính, các yếu tố tiên lượng kinh điển vμ các dấu ấn sinh học Các yếu tố tiên lượng kinh điển được đánh giá thông qua các khảo sát thường quy vμ đánh giá mô học của u Các yếu tố tiên lượng kinh điển đang được sử dụng phổ biến gồm: tuổi, kích thước u nguyên phát, tình trạng di căn hạch nách, loại mô học vμ độ mô học Tuy nhiên, các yếu tố nμy dù lμ độc lập hay phối hợp với nhau cũng không thể phân định rõ rμng bệnh nhân nμo chỉ cần điều trị phẫu thuật, bệnh nhân nμo sẽ tái phát vμ sẽ tử vong nếu không được hoá trị bổ trợ thích hợp

Trong khoảng 2 thập niên gần đây, việc điều trị ung thư vú đã trải qua những thay đổi ngoạn mục vμ nhiều liệu pháp điều trị ung thư vú đã được thiết lập Có được kết quả đó lμ nhờ một loạt các yếu tố tiên lượng tiềm tμng đã

được nghiên cứu bằng kỹ thuật HMMD Một vμi dấu ấn sinh học có giá trị đã

được thiết lập rõ rμng, một số khác đang ở giai đoạn phát triển trong khi một

số yếu tố khác còn đang được nghiên cứu

Các dấu ấn sinh học được chia lμm 2 loại Các dấu ấn sinh học tiên lượng, cung cấp các thông tin liên quan đến hậu quả lâm sμng bất chấp điều trị trong khi các dấu ấn dự đoán cung cấp các thông tin liên quan đến đáp ứng

điều trị Các dấu ấn sinh học tiên lượng trong ung thư vú bao gồm chỉ số tăng sinh cao như Ki-67 vμ kháng nguyên nhân tế bμo tăng sinh (PCNA); sự bộc lộ

ER vμ PR; các dấu ấn quá bộc lộ gen sinh u như Her-2/neu, EGFR; các chỉ

điểm mất cân bằng của sự chết tế bμo như bcl-2; các dấu ấn rối loạn tín hiệu tế bμo như tích tụ protein p53 trong nhân; biến đổi các protein sinh mạch như quá bộc lộ VEGF Khi kiến thức của chúng ta về các dấu ấn sinh học phân tử trong ung thư vú gia tăng, các chỉ số tiên lượng sẽ được phát triển nhờ sự kết hợp sức mạnh dự đoán của các dấu ấn sinh học riêng biệt với các yếu tố bệnh

học vμ lâm sμng đặc hiệu [35]

Việc đánh giá chi tiết các yếu tố tiên lượng vμ yếu tố dự đoán đã góp phần quan trọng trong điều trị bổ trợ ung thư vú Các yếu tố nμy còn có vai trò quan trọng trong việc giúp dự đoán sự phát triển của khối u, khả năng đáp ứng với hoá trị, xạ trị, liệu pháp nội tiết, miễn dịch, cũng như dự báo khả năng tái phát vμ thời gian sống thêm

1.3.1 Các yếu tố tiên lượng kinh điển

Những bệnh nhân ung thư vú hạch nách âm tính với u có kích thước nhỏ hơn 5 mm có xác suất 98% không tái phát sau 10 năm so với 94% với các u có kích thước 6-10 mm vμ 84% với những u 11-20 mm

Rosen vμ cs (1991) sau 20 năm theo dõi các ung thư vú giai đoạn I (T2N0M0) cho thấy: khoảng 25 đến 30% các bệnh nhân với hạch âm tính vμ kích thước u tiên phát đường kính dưới 2 cm sẽ tái phát trong vòng 20 năm theo dõi Các bệnh nhân với kích thước u 1cm hoặc nhỏ hơn có tiên lượng rất tốt, ít hơn 15% tái phát sau 10 năm ít hơn 2% các bệnh nhân có khối u dưới 1cm vμ hạch âm tính chết do ung thư vú trong vòng 5 năm [115]

Liên quan giữa kích thước u với di căn hạch vμ tái phát cũng được nhiều tác giả đề cập đến Các nghiên cứu của Nemoto (1980) vμ Carter (1989) thấy

có 82% vμ 99% u kích thước từ 0,1 đến 0,5 cm đều có hạch âm tính [48], [101] Nhiều nghiên cứu trên số lượng bệnh nhân lớn (chương trình SEER) đã chứng minh rằng các bệnh nhân với kích thước u nhỏ dưới 0,5 cm có tỷ lệ tái

phát ít hơn 2%, so với 20-25% đối với các khối u có đường kính lớn hơn hoặc bằng 5cm [97] Silverstein vμ cs (1994) thấy trong số 96 bệnh nhân u đường kính <0,5 cm, chỉ có 3% có di căn hạch nách trong khi đó, những u > 5 cm có

tỷ lệ di căn hạch lμ 60% [119]

Nhìn chung, kích thước u nguyên phát có liên quan chặt chẽ với tỷ lệ di căn hạch vμ tỷ lệ sống thêm Hay nói cách khác, kích thước u cμng lớn thì nguy cơ di căn cμng cao vμ tỷ lệ sống thêm sau 5 năm cμng giảm

1.3.1.2 Di căn hạch

- Hạch nách:

Hạch nách có vai trò quan trọng trong các trường hợp ung thư vú xâm nhập được điều trị bằng phẫu thuật cắt tuyến vú toμn bộ Tỷ lệ sống thêm, tái phát, thời gian tái phát, thất bại trong điều trị đều liên quan với số lượng hạch

di căn [75]

Nguy cơ tái phát ở bệnh nhân ung thư vú tiên phát liên quan mật thiết với

số lượng hạch nách dương tính Theo McGuire (1992), tỷ lệ tái phát sau 10 năm đối với bệnh nhân có hạch nách âm tính lμ 24% vμ trong nhóm bệnh nhân

có hạch nách dương tính lμ 76% [100]

Thông tin quan trọng về di căn hạch nách lμ số lượng hạch bị di căn Số lượng tuyệt đối hạch bị di căn cung cấp một thông tin tiên lượng liên quan trực tiếp tới khả năng tái phát vμ gián tiếp với thời gian sống thêm [11] Với mỗi một hạch dương tính được phát hiện, nguy cơ tái phát vμ di căn tăng lên vμi phần trăm Do đó, các bệnh nhân với từ 4 đến 10 hạch dương tính có nguy cơ tái phát lớn hơn các bệnh nhân chỉ có từ 1 đến 3 hạch dương tính, vμ ở những bệnh nhân có 10 hoặc nhiều hơn các hạch dương tính thì hơn 80% có khả năng tái phát vμ di căn [98]

Vì những lý do trên, việc phẫu thuật lấy được hết nhóm hạch tầng 2 lμ rất cần thiết để có được những thông tin chính xác về số lượng hạch bị di căn

- Hạch vú trong:

Những nỗ lực phân tích hạch vú trong để góp phần trong tiên lượng bệnh

vμ điều trị bổ trợ ung thư vú gặp nhiều trở ngại Các hạch nμy tương đối khó tiếp cận vμ việc lấy bỏ chúng thường kết hợp đáng kể với việc tăng các biến chứng dẫn tới tử vong sau phẫu thuật cắt bỏ vú Tuy nhiên, mặc dù hạch vú trong ít được đánh giá nhưng di căn vμo hạch nμy chỉ đứng thứ hai sau di căn hạch nách vμ ý nghĩa tiên lượng của nó cũng giống như hạch nách Hầu hết bệnh nhân có di căn hạch vú trong cũng di căn hạch nách Tỷ lệ sống thêm sau

5 năm đối với bệnh nhân di căn hạch nách hoặc di căn hạch vú trong đơn thuần lμ 56% vμ 52% nhưng giảm xuống chỉ còn 24% nếu cả hai hạch nμy có

di căn [50] Nghiên cứu của Veronesi vμ cs (1985) thì cho rằng nếu di căn cả hạch nách vμ hạch vú trong thì tỷ lệ sống thêm 10 năm giảm từ 80,4% xuống còn 30%, nếu chỉ di căn hạch nách hoặc di căn hạch vú trong thì tỷ lệ sống thêm 10 năm lμ 54,6% vμ 53% theo thứ tự [142]

1.2.3 Hạch “lính gác” (sentinel lymph node)

Hạch “lính gác” lμ chặng hạch đầu tiên nhận bạch huyết từ tuyến vú trước khi đổ vμo các chặng hạch tiếp theo của vùng hạch nách Trong những năm gần đây, ung thư vú tiên phát được chẩn đoán ở giai đoạn sớm vμ hầu hết khu trú tại chỗ Nạo vét hạch nách kinh điển không đem lại lợi ích cho các bệnh nhân hạch nách âm tính khi kết hợp với việc quan tâm đến thời gian sống thêm của bệnh nhân Sinh thiết hạch lính gác lμ tiến trình thích hợp cho nhóm bệnh nhân nμy [82] Để giảm những biến chứng liên quan đến vét hạch nách toμn bộ, ngμy nay người ta quan tâm nhiều đến việc xác định vμ lấy hạch lính gác Hạch lính gác có thể xác định trong khi mổ bằng việc bơm một loại chất mμu xanh vμo đường bạch huyết Nghiên cứu của Albertini vμ cs (1996) cho thấy 92% số các trường hợp có thể xác định được hạch nμy vμ chỉ có từ 1 đến

4 hạch [21]

Người ta quan niệm rằng hạch lính gác lμ chặng đầu tiên ngăn cản hoặc

lμm hạn chế các tế bμo ung thư lan vμo các chặng hạch tiếp theo của hạch nách Nếu chặng hạch đầu tiên không tìm thấy di căn thì hầu hết các chặng hạch phía sau cũng không có di căn vμ như vậy cũng không cần thiết phải vét toμn bộ hạch nách, điều nμy có ý nghĩa quan trọng trong điều trị bệnh nhân Việc sinh thiết hạch lính gác cũng sẽ cung cấp thêm những thông tin giúp điều trị bổ trợ sau phẫu thuật Người ta cho rằng trong những thập kỷ tới, sinh thiết hạch lính gác sẽ ngμy cμng được mở rộng vμ như vậy việc tiến hμnh vét hạch nách toμn bộ sẽ ngμy cμng giảm đối với các bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm, khu trú

Tóm lại, tình trạng di căn hạch nách được nhiều nghiên cứu khẳng định

lμ yếu tố tiên lượng quan trọng nhất ảnh hưởng đến tái phát tại chỗ, thời gian sống thêm toμn bộ vμ thời gian sống thêm không bệnh tật [82],[92] Tuy nhiên, còn có 15 đến 45% các bệnh nhân không di căn hạch vẫn trải qua tình trạng tái phát vμ tử vong Ngược lại, có đến 15% các bệnh nhân có trên 10 hạch dương tính chỉ điều trị với phẫu thuật vμ xạ trị vẫn sống sót không tái phát hoặc di căn [11] Do bởi các giới hạn nμy, các dấu ấn tiên lượng khác

đang được phát triển để hoμn thiện việc tiên lượng chính xác, đặc biệt trong nhóm các bệnh nhân có khối u mμ hạch âm tính

1.3.1.3 Loại mô học

Hầu hết ung thư vú xâm nhập lμ thể ống không có ghi chú đặc biệt Tiên lượng của UTBM ống vμ thùy không có sự khác biệt có ý nghĩa Tuy nhiên, có một số loại mô học của UTBM vú ít gặp hơn nhưng có tiên lượng thuận lợi hơn [75] Đó lμ UTBM thể ống nhỏ, UTBM thể nhầy, UTBM dạng tuyến nang, UTBM thể nhú, UTBM thể chế tiết Đây lμ những ung thư có độ ác tính thấp, tiên lượng cơ bản lμ tốt, đặc biệt khi phát hiện ở giai đoạn hạch âm tính [79] Ngược lại, một số ung thư như UTBM thể viêm, ung thư tế bμo nhẫn lμ những ung thư tiến triển nhanh, tỷ lệ sống thêm 5 năm của loại ung thư nμy chỉ khoảng 11% [69]

UTBM thể tuỷ chiếm khoảng 3% trong các loại ung thư So với UTBM thể ống xâm nhập thì tiên lượng của loại nμy tốt hơn Tỷ lệ sống thêm 10 năm của UTBM thể tuỷ lμ 51% so với UTBM ống xâm nhập không phải loại đặc biệt lμ 46% vμ UTBM thể tiểu thuỳ xâm nhập loại kinh điển lμ 53% [109] UTBM tại chỗ bao gồm cả ung thư ống vμ tiểu thuỳ tại chỗ lμ một nhóm nhỏ nhưng quan trọng của ung thư tiền xâm nhập Đây lμ loại ung thư có thể chữa khỏi hoμn toμn, 98% được điều trị khỏi bất kể kích thước u, chỉ có 1% có

1.3.1.4 Độ mô học

Độ mô học (ĐMH) lμ một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng nhất mặc dù nó không được sử dụng như một thông số để đánh giá giai đoạn ung thư [57]

Có nhiều hệ thống chia độ nhưng cho đến nay, hệ thống chia ĐMH của Scaff, Bloom vμ Richardson được Elston vμ Ellis cải biên, gọi tắt lμ SBR cải biên, tỏ ra có hiệu quả nhất trong tiên lượng bệnh, hiện được áp dụng rộng rãi trên thế giới

Bằng cách đánh giá nμy, qua nghiên cứu 612 trường hợp UTBM tuyến

vú, Contesso vμ cs (1989) đã tìm thấy 17% u có độ mô học I, 37% lμ độ II vμ

46% lμ độ III Tỷ lệ sống thêm 10 năm với u độ mô học I lμ 85% còn độ III lμ 43% đối với những ung thư có thể mổ được [57]

Nghiên cứu của Nguyễn Đăng Đức (1999) cũng đã nêu mối liên quan ý nghĩa giữa ĐMH với thời gian sống thêm có tái phát vμ di căn Kết quả cho thấy nhóm có tái phát có độ mô học II vμ III cao hơn nhóm không tái phát Nhóm không tái phát có độ mô học I cao hơn nhóm có tái phát [5]

Nghiên cứu của Tạ Văn Tờ cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm giảm dần theo độ mô học: độ I lμ 82,52%, độ II lμ 66,5%, độ III lμ 19,23% [17]

Qua cách đánh giá ĐMH vμ kết quả nghiên cứu của các tác giả trong nước vμ nước ngoμi, chúng ta thấy ĐMH có ý nghĩa quan trọng trong tiên lượng bệnh Đây có thể coi lμ một yếu tố tiên lượng độc lập Dựa trên ĐMH, các nhμ ung thư học còn đưa ra một phác đồ điều trị bổ trợ chuẩn mực hơn nhằm giảm các biến chứng vμ nâng cao tỷ lệ sống thêm cho người bệnh

1.3.1.5 Giai đoạn của ung thư

Giai đoạn của ung thư vú lμ yếu tố tiên lượng quan trọng liên quan đến tỷ

lệ sống thêm vμ phương pháp điều trị

Ngoμi các trường hợp di căn xa (giai đoạn IV), các giai đoạn còn lại của UTBM xâm nhập (giai đoạn I, IIA, IIB, IIIA vμ IIIB) có tỷ lệ thất bại trong

điều trị vμ tử vong tăng dần Thời gian sống thêm cho 5 năm cho các giai đoạn

từ I đến IIIB theo thứ tự lμ 90%, 80%, 65%, 50% vμ 40% [11] Nghiên cứu của Tô Anh Dũng (1996) trên 615 bệnh nhân ung thư vú được điều trị tại Bệnh viện K Hμ Nội đã nêu mối liên quan giữa giai đoạn bệnh vμ thời gian sống thêm sau 5 năm lμ: giai đoạn II A 80%; giai đoạn II B 62,2%; giai đoạn III A 16,7% [3]

Năm 2003, WHO đã đưa ra một hệ thống giai đoạn rất chi tiết, đặc biệt

lμ việc xác định các u vú có kích thước nhỏ Tuy nhiên, hệ thống xếp giai đoạn nμy chỉ phù hợp với các nước có chương trình sμng lọc ung thư vú mới có thể chẩn đoán được các ung thư vú có kích thước đo được bằng milimet [11]

1.3.1.6 Chỉ số tiên lượng Nottingham

Mặc dù có một vμi yếu tố tiên lượng riêng biệt có thể đặc biệt hữu ích nhưng hiện nay sự kết hợp các yếu tố tiên lượng dưới hình thức một chỉ số có thể mang lại tiên lượng có độ chính xác cao được áp dụng để phân biệt các nhóm bệnh nhân thích hợp với các hình thức trị liệu khác nhau Cho đến nay, chỉ số tiên lượng Nottingham đã được chấp nhận rộng rãi trong đánh giá tiên lượng bệnh nhân ung thư vú xâm nhập [68],[71] Dựa vμo kích thước u, tình trạng hạch vμ độ mô học lμ những yếu tố quan trọng nhất đối với khối u, nhóm nghiên cứu ở Nottingham đã đưa ra một công thức lμ:

NPI = (0,2 x kích thước u (cm)) + giai đoạn hạch (1,2,3) + độ mô học (1,2,3) Cách đánh giá: NPI <3.4 : nhóm có tiên lượng tốt

3.4 - 5.4 : nhóm có tiên lượng trung bình >5.4 : nhóm có tiên lượng xấu

Chỉ số nμy đánh giá tiên lượng một cách chính xác 86% các ung thư vú

vμ có thể chia thμnh các nhóm tiên lượng xấu quá mức hoặc tiên lượng rất tốt Kết quả của Trung tâm nghiên cứu ung thư vú tiên phát Nottingham, các nhóm có tiên lượng tốt, trung bình vμ xấu tương ứng lμ 29%, 54% vμ 17% [69] Theo nghiên cứu của Đặng Công Thuận, Trần Văn Hợp, Lê Đình Roanh (2005) trong 300 trường hợp ung thư vú xâm nhập tại Bệnh viện K Hμ Nội, kết quả 3 nhóm tiên lượng lần lượt lμ 23,3%, 56,7% vμ 20,0% theo thứ tự [16] Chỉ số NPI có ưu thế đáng kể về tính đơn giản, dễ áp dụng trong hoμn cảnh cần phải tìm kiếm các yếu tố khách quan hơn có thể phản ánh tính chất sinh học của các ung thư vú riêng biệt chính xác hơn so với chỉ dựa vμo hình thái học đơn thuần của u

49 tuổi có tiên lượng tốt nhất, còn ở phụ nữ rất trẻ (dưới 35 tuổi) hoặc bệnh nhân lớn tuổi có thời gian sống thêm do ung thư vú rất kém [19] Điều nμy

được chứng minh qua một số nghiên cứu chỉ ra rằng những phụ nữ dưới 50 tuổi vμo thời điểm chẩn đoán có tiên lượng tốt nhất Thời gian sống thêm giảm dần sau tuổi 50 vμ đặc biệt thấp ở những phụ nữ giμ hơn [11]

Nghiên cứu của Albain (1994) phân tích kết quả lâm sμng trên các bệnh nhân trẻ cũng kết luận rằng bệnh nhân dưới 35 tuổi có tiên lượng xấu hơn so với bệnh nhân cao tuổi Những bệnh nhân tuổi dưới 30 hay gặp tỷ lệ di căn hạch cao, kích thước u lớn, thụ thể nội tiết âm tính, phân đoạn pha S cao, bất thường p53 [20]

Nixon vμ cs nghiên cứu thấy bệnh nhân cμng trẻ cμng có xu hướng biểu hiện các yếu tố tiên lượng xấu như độ mô học cao, xâm nhập mô đệm, xâm nhập bạch mạch, huyết quản, hoại tử u [102]

1.3.1.8 Xâm nhập huyết quản, bạch mạch

Các mạch máu hoặc bạch mạch nằm trong u hoặc bao quanh u có thể bị xâm nhập bởi các tế bμo u Xâm nhập huyết quản lμ một tiêu chuẩn quan trọng để đánh giá tái phát sớm vμ di căn xa Tần suất của xâm nhập mạch máu trong các báo cáo thay đổi từ 4,7% đến 47,2% Theo một số công trình nghiên cứu, xâm nhập mạch máu có ý nghĩa tiên lượng xấu hơn ở những bệnh nhân hạch âm tính [28],[62],[93],[140]

Davis vμ cs nghiên cứu trên 33 bệnh nhân ung thư vú có hạch nách dương tính, 69% có xâm nhập huyết quản Trong 30 bệnh nhân không có di căn hạch nách, xâm nhập huyết quản chỉ có 26% Đối với những u có xâm nhập huyết quản, tỷ lệ tái phát lμ 27% trong khi đó, những u không có xâm nhập huyết quản, tỷ lệ nμy giảm xuống còn 18% Sự xâm nhập huyết quản lμ dấu hiệu cho biết, việc điều trị rất có thể bị thất bại [62]

Nghiên cứu 362 bệnh nhân T1N0M0, Lee vμ cs (1997) thấy 13% có xâm nhập huyết quản trong đó 26% có tái phát, ngược lại, trong số bệnh nhân