Sự điều hòa chu trình tế bào rất phức tạp bởi cơ chế bên ngoài và bên trong tế bào với sự tham gia của các yếu tố tăng trưởng, các gen sinh ung, cyclin và cyclin dependent Kinase CdKs và
Trang 1Bài Giảng
Ung Bướu Học
2011 Biên soạn: Bộ mơn Ung bướu
ĐH Y Phạm Ngọc Thạch
Trang 3BÀI GIẢNG
UNG BƯỚU HỌC
LƯU HÀNH NỘI BỘ
2011
Trang 4Bộ Môn Ung Bướu Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch
03/2011
Trang 5Phần 1 Sinh học bệnh ung thư 1
Chương 1 Sinh học bệnh ung thư 2
Sinh học phân tử tế bào 2
Sinh học bệnh ung thư 10
Chương 2 Diễn tiến tự nhiên của bệnh ung thư 23
Phần 2 Dịch tễ học và chẩn đoán bệnh ung thư 37
Chương 3 Dịch tễ học và nguyên nhân ung thư 38
Dịch tễ học ung thư 38
Nguyên nhân ung thư 43
Chương 4 Chẩn đoán bệnh ung thư 46
Chẩn đoán hình ảnh trong ung thư 54
Chẩn đoán mô học và tế bào học trong ung thư 124
Chẩn đoán sinh học phân tử trong ung thư 133
Phần 3 Điều trị bệnh ung thư 147
Chương 5 Phẫu trị ung thư 148
Cấp cứu ngoại khoa trong ung thư 159
Chương 6 Xạ trị ung thư 165
Biến chứng xạ trị 176
Chương 7 Hóa trị ung thư 191
Cấp cứu nội khoa trong ung thư 204
Chương 8 Liệu pháp đa mô thức 227
Chương 9 Liệu pháp miễn dịch 236
Liệu pháp nhắm trúng đích 236
Liệu pháp miễn dịch 240
Chương 10 Chăm sóc giảm nhẹ trong ung thư 242
Phần 4 Tầm soát và phòng ngừa bệnh ung thư 275
Chương 11 Tầm soát và phát hiện sớm ung thư 276
Chương 12 Phòng ngừa ung thư 285
Chương 13 Thuốc lá và bệnh ung thư 290
Trang 6Xây dựng các chương trình phòng chống ung thư TP Hồ Chí Minh 295
Chương trình phòng chống bệnh ung thư giai đoạn 2002 ‟ 2010 298
Phần 5 Ung thư phụ khoa ‟ tuyến vú 305
Chương 15 Ung thư cổ tử cung 306
Chương 16 Ung thư nội mạc tử cung 318
Điều trị sarcôm thân tử cung 323
Chương 17 Ung thư âm hộ 325
Chương 18 Ung thư buồng trứng 333
Chương 19 Ung thư vú 341
Chương 20 Bệnh lành tính tuyến vú 364
Phần 6 Ung thư đầu và cổ 367
Chương 21 Ung thư tuyến giáp 368
Xử trí trường hợp phình giáp đơn thuần 386
Điều trị nang ống giáp lưỡi 389
Chương 22 Ung thư tuyến nước bọt 395
Điều trị bướu tuyến đa dạng tuyến nước bọt 403
Chương 23 Ung thư thanh quản 409
Chương 24 Ung thư vòm hầu 422
Chương 25 Ung thư hốc miệng ‟ khẩu hầu 428
Chỉ định nạo hạch cổ 442
Chương 26 Ung thư hốc mũi và xoang cạnh mũi 452
Phần 7 Ung thư hệ tiêu hóa 462
Chương 27 Ung thư thực quản 463
Chương 28 Ung thư dạ dày 472
Chương 29 Ung thư đại trực tràng 485
Chương 30 Ung thư gan 497
Chương 31 Ung thư tụy tạng 506
Phần 8 Ung thư tổng quát 512
Chương 32 Ung thư phổi 513
Bướu trung thất 523
Chương 33 Ung thư xương, da, mô mềm 532
Ung thư xương 532
Ung thư phần mềm 539
Trang 7Mêlanôm ác 573
Chương 34 Ung thư niệu dục 584
Ung thư dương vật 584
Ung thư tinh hoàn 591
Ung thư bàng quang 598
Ung thư tiền liệt tuyến 605
Ung thư thận 613
Chương 35 Ung thư hệ tạo huyết 618
Lymphôm 618
Bệnh bạch cầu 632
Chương 36 Ung thư chưa rõ nguyên phát 652
Chương 37 Bướu hệ thần kinh trung ương 659
Chương 38 Ung thư trẻ em 663
Tài liệu tham khảo 681
Phụ lục 683
Trang 9Sinh học Bệnh Ung Thư
Trang 102
Chương 1 SINH HỌC BỆNH UNG THƯ
SINH HỌC PHÂN TỬ TẾ BÀO
GEN
Gen là một đoạn phân tử DNA hoặc
RNA, mang thông tin di truyền xác định
cấu trúc của một chuỗi polypeptid hoặc
một phân tử RNA nhất định
Gen là đơn vị cơ bản của di truyền, là
yếu tố quyết định quan trọng của tất cả
các kiểu hình
Bộ gen con người có khoảng 3 tỉ cặp
bas, chứa khoảng 20.000 ‟ 25.000 gen,
nhưng chỉ có một phần nhỏ của các gen này được biểu hiện trong các tế bào đặc biệt vào một thời điểm nhất định Sự biểu hiện và sự hoạt hóa của gen, tức là tiến trình chuyển mã (transcription) DNA thành RNA hay giải mã (translation) RNA thành protein Có khoảng hơn 100.000 protein
Hình 1 Cấu trúc gen
Trang 113
CÁC THÀNH PHẦN CHỨC NĂNG CỦA
GEN
Một gen cấu trúc điển hình gồm ba
vùng chính (1) vùng điều khiển, (2)
vùng mang mã di truyền, và (3) vùng
kết thúc
Vùng điều khiển có một số trình tự
đặc biệt điều khiển hoạt động gen Vùng
này thường bao gồm gen khởi động
(promoter, P), gen tác động (operator,
O), và gen điều hòa (regulator, R) Gen
khởi động nhận biết và gắn RNA
polymerase (chuyển mã) Gen tác động
kiểm soát hoạt động chuyển mã gen cấu
trúc Gen điều hòa hoạt hóa hoặc ức chế
hoạt động gen
Vùng mang mã chứa các thông tin di truyền, những thông tin này sẽ được chuyển mã sang RNA thông tin Ở tế bào có nhân, gen cấu trúc bao gồm những đoạn mã hóa (exon) và những đoạn không mã hóa (intron)
Vùng kết thúc mang các trình tự phân biệt giữa các gen, và các trình tự kết thúc quá trình chuyển mã
Cấu trúc gen còn bao gồm một số cấu trúc đặc thù nằm ở phía trước, phía sau hoặc trong gen như trình tự điều hòa, vùng tăng cường (enhancer), vùng bất hoạt (silencer), vùng đệm (spacer) (Hình 1)
Hình 2 Sự tổng hợp protein DNA được chuyển mã thành mRNA và mRNA giải mã thành protein
Trang 124
SỰ BIỂU HIỆN GEN
Gen ở DNA được biểu hiện dưới dạng
protein qua hai quá trình là chuyển mã
và giải mã Chỉ có khoảng 20% các gen
biểu hiện tại một thời điểm nhất định
Các protein khác nhau thì được biểu
hiện ở những tế bào khác nhau tùy chức
năng tế bào (Hình 2)
Sự biểu hiện gen được kiểm soát và
điều hòa một cách chặt chẽ
CHU TRÌNH TẾ BÀO
Chu trình tế bào kinh điển gồm pha
G1 (Gap 1), kế tiếp là pha S (tổng hợp
DNA), tiếp theo là pha G2 (Gap 2) và
cuối cùng là pha M (phân bào) Các
khám phá mới đây là pha nằm yên (G0)
và các điểm kiểm soát (check point)
trong chu trình tế bào (Hình 3) Chu
trình tế bào kéo dài khoảng 24 giờ, G1
kéo dài 10 - 12 giờ, S từ 6 ‟ 8 giờ, G2 từ
3 ‟ 4 giờ, và M là 1 giờ
G0 có thể trở lại chu trình hoạt động
ở G1 do các kích thích phù hợp Tế bào
nằm yên trong G0 khi nó đã hoàn thành
nhiệm vụ, và nhận tín hiệu làm chúng
bị chết theo lập trình (programmed cell
death - apoptosis) Các tế bào hoạt động
phân chia đi qua các điểm kiểm soát ở ranh giới G1/S Nếu có thương tổn DNAkhông thể sửa chữa được, tế bào này sẽ không qua được điểm kiểm soát mà thay vào đó sẽ nhận tín hiệu để bị chết theo lập trình Điểm kiểm soát thứ hai được biết ở G2/M Các gen sinh ung (bcl2,myc ), các gen ức chế bướu (p53, Rb, p16, p19 .) là các gen điều hòa chu trình tế bào thông qua điểm kiểm soát, sửa chữa DNA và gây chết tế bào theo lập trình Chu trình tế bào là nơi kiểm soát sự tăng trưởng tế bào, cũng là nơi khi có sai lệch có thể dẫn tới ung thư Sự điều hòa chu trình tế bào rất phức tạp bởi cơ chế bên ngoài và bên trong tế bào với sự tham gia của các yếu tố tăng trưởng, các gen sinh ung, cyclin và cyclin dependent Kinase (CdKs) và các gen ức chế bướu, yếu tố kháng CdK
telomerase (xem thêm phần sinh học bệnh ung thư)
Sự cân bằng giữa gia tăng số lượng tế bào bởi sự phân bào và mất đi tế bào bởi chết theo lập trình giúp duy trì cấu trúc mô ổn định
Hình 3 Các yếu tố điều hòa chu trình tế bào
Trang 135
TỔNG HỢP DNA
Trong vòng 12 giờ ở pha S một tế bào
phải nhân đôi DNA, có hai bản sao để
phân bào thành hai tế bào con Bất cứ tế
bào nào có chứa DNA giữa lưỡng bội và
tứ bội trong tiến trình nhân đôi DNA thì
được tính như đang ở trong pha S Chỉ
số pha S của bướu là một chỉ số hữu
dụng nói lên dự hậu cũng như hướng
dẫn lựa chọn hóa trị DNA helicase và
protein gắn DNA sợi đơn (single strand
DNA ‟ binding protein hay SSB protein)
tham gia vào quá trình tháo xoắn DNA
polymerase tham gia tổng hợp DNA
mới
DNA được tổng hợp từ khuôn mRNA
do quá trình chuyển mã ngược được gọi
complementary DNA), cDNA chỉ bao
gồm các đoạn exon (không có các đoạn
intron) được dùng rất nhiều trong các
kỹ thuật xét nghiệm phân tử
SỬA CHỮA DNA
Trong quá trình sao chép 6 tỉ cặp base
trong pha S của chu trình phân bào, một
số sai sót sẽ xảy ra Tỉ lệ sai sót trong
tổng hợp DNA là 10-9 ‟ 10-10 Cơ chế tổng
hợp DNA rất tốt nhưng không hoàn hảo
Các sai sót này hầu hết sẽ được điều
chỉnh Nếu không được sửa chữa, tất cả
các tế bào này hầu như bị tiêu diệt sau đó
ở các điểm kiểm soát chu trình tế bào
DNA polymerase I đóng vai trò quan
trọng trong việc sửa chữa DNA
Ung thư là do một sai sót trong DNA làm tăng sinh tế bào không điều hòa được Do đó các đột biến làm sai lệch DNA và sự thất bại trong hệ thống sửa chữa DNA dẫn đến các sai sót này ngày càng nhiều
TỔNG HỢP RNA Sự chuyển mã của tế bào có nhân xảy ra trong nhân tế bào, sự giải mã xảy
ra trong tế bào chất Đầu tiên, gen làm khuôn cho quá trình tổng hợp nên tiền mRNA Sau đó, tiền mRNA sẽ được loại bỏ những đoạn tương ứng với intron và nối những đoạn tương ứng với exon tạo
ra mRNA trưởng thành (Hình 2)
TỔNG HỢP PROTEIN Mỗi protein có một cấu trúc ba chiều duy nhất được xác định bởi trình tự các acid amin Cấu trúc của protein liên quan chặt chẽ với chức năng của nó, cấu trúc này có thể được tiên đoán nhờ các chương trình tin sinh học
Sự giải mã có sự tham gia của tRNA, rRNA và mRNA, bao gồm giai đoạn khởi đầu (các yếu tố tham gia là IF-1, IF-2, IF-3), kéo dài (EF-Tu, EF-2), và kết thúc (RF-1, RF-2, RF-3) Sau đó, chuỗi polypeptid sẽ qua quá trình gấp xoắn có hay không có sự hỗ trợ của chaperonin, hoặc được cắt đoạn, hoặc được biến đổi để tạo thành protein chức năng Nếu quá trình trên có sai sót có thể dẫn đến bệnh lý
Trang 146
Hình 4 Luận thuyết trung tâm
iRNA (interference RNA ‟ can thiệp
RNA) là kỹ thuật nhằm xác định chức
năng của một gen bằng cách ức chế
việc giải mã đoạn mRNA tương ứng với
gen đó
CÁC ĐIỂM KIỂM SOÁT (CHECK
POINT) CHU TRÌNH TẾ BÀO
Các dữ kiện trong phân chia tế bào
được kiểm tra bởi một nhóm enzym
được gọi là Cyclin-dependent Kinase
(CdK) có phản ứng liên kết với các
protein khác gọi là cyclin Ở ranh giới
G1/S phức hợp cyclin E/CdK2 được đòi
hỏi để các tế bào đi vào pha S (sự tổng
hợp DNA hoạt động) Gen ức chế bướu
p53 có thể làm chậm hoặc ngăn chận
tiến trình qua điểm kiểm soát này bằng
cách ngăn cản sự thành lập phức hợp
CdK Chức năng bình thường của p53
làm chậm lại chu trình tế bào khi tìm
thấy DNA bị tổn thương Điều này làm
cho tế bào có cơ hội sửa chữa DNA trước
khi sao chép Có phức hợp cyclin/CdK
khác xuất hiện để điều hòa điểm kiểm
soát G2/M, một lần nữa cho tế bào có cơ
hội sửa chữa DNA bị thương tổn, như là
gãy chuỗi DNA trước khi phân chia (Hình 5)
CHẾT TẾ BÀO THEO LẬP TRÌNH (APOPTOSIS: PROGRAMMED CELL DEATH)
Vai trò quan trọng của apoptosis hay chết tế bào theo lập trình là một phương tiện loại bỏ tế bào để kiểm soát sự phát triển của mô đã được hiểu rõ Apoptosis xảy ra trong tế bào nhanh chóng khoảng
30 phút, tế bào này chết do vỡ vụn DNA thành từng mảnh, có sự cô đặc lại nhiễm sắc chất nhân và tạo ra chồi bào tương
Có nhiều gen điều hòa khơi mào apoptosis, có lẽ là một phần của nhiều đường biến đổi Kiểm soát tăng trưởng bởi gen sinh ung, c-myc có thể kích thích phân bào Gen ức chế bướu p53 gây apoptosis ở giai đoạn cuối cùng trong sửa chữa DNA và bảo vệ tế bào khỏi bị đột biến Khi DNA tế bào bị thương tổn, protein p53 kéo dài pha G1
của chu trình tế bào Tế bào này bị chận lại ở điểm kiểm soát ở G1/S Nếu DNA không được sửa chữa khi bị chặn dừng lại, thì sau đó p53 gây ra apoptosis và tế
Trang 157
bào này sẽ tự chết thay vì diễn biến đột
biến Mất chức năng p53 thường thấy
trong bướu cho thấy tầm quan trọng của
cơ chế bảo vệ này Gen sinh ung bcl2 có
tác động ngược lại với p53 trong bướu
Thay vì thúc đẩy apoptosis, bcl2 ngăn
chặn sự chết tế bào
Apoptosis ở bướu gia tăng khi xạ trị và điều trị miễn dịch Đánh giá apoptosis in vivo hay in vitro khi điều trị có thể tiên đoán được hiệu quả của phương pháp điều trị
Bảng 1 Hội chứng di truyền có khiếm khuyết sửa chữa DNA
Mất điều hòa giãn mạch (Ataxiatelangiectasia) Không làm trì hoãn được ở điểm kiểm soát G 1 /M
Thiếu máu Fanconi Khiếm khuyết trong sửa chữa DNA bắt chéo
Ung thư đại tràng di truyền không có polyp
(Heriditary nonpolyposis colorectal cancer)
hMSH2 khiếm khuyết cơ chế sửa chữa phối hợp sai (mismatch repair)
Li Fraumeni Khiếm khuyết p53 di truyền, thất bại sau đột biến
thứ 2 Bệnh khô da sắc tố (Xeroderma pigmentosum) Khiếm khuyết trong việc cắt sửa chữa dimer
pyrimydine DNA gây ra do UV
Hình 5 Điều hòa các điểm kiểm soát chu trình tế bào và các gen ức chế bướu
Trang 168
Hình 6 Chức năng của Telomerase Telomerase sữa chữa lại các đầu nhiễm sắc thể (Telomeres) bị ăn mòn bằng cách gắn kết thêm vào đoạn TTAGGG
TELOMERE VÀ SỰ BẤT TỬ CỦA TẾ
BÀO UNG THƯ
Có nhiều cách gây ra sự lão hóa tế
bào, một trong số này là làm ngắn đi
telomere Telomere là thành phần nằm
ở đầu của nhiễm sắc thể Telomere có
khoảng 15.000 cặp base của các đoạn
DNA lặp đi lặp lại TTA GGG được lặp lại
hàng ngàn lần Sau mỗi lần phân bào
một mảnh nhỏ telomere khoảng 100
base không được sao chép lại Do đó,
telomere trở nên ngắn theo tiến trình
phân bào Ở một thời điểm nào đó sự
thu ngắn này làm ngăn cản tổng hợp
DNA và tế bào bị lão hóa Tuy nhiên,
chiều dài của telomere có thể được phục
hồi bởi một men chuyển mã ngược
(reverse transcriptase) đặc biệt là
telomerase
Telomerase hoạt động của thời kỳ
phôi thai và hoạt động này bị khóa chặt
ở đa số các tế bào thân thể sau khi sanh
Ngày nay, người ta cũng nhận thấy hoạt
động của telomerase trong khoảng 90%
của các tế bào ung thư Sự mở khóa
phức hợp này góp phần làm bất tử các
dòng tế bào ung thư tạo điều kiện cho
sự phát triển và di căn Điều này cũng
gợi lên các nghiên cứu khả năng ức chế
telomerase để làm ngừng phát triển tế
bào bướu qua cơ chế làm ngắn lại
telomere gây nên tình trạng bất ổn định của nhiễm sắc thể và chết tế bào theo lập trình
KHÁI NIỆM CƠ BẢN DI TRUYỀN UNG THƯ
Chúng ta đã biết rằng vốn di truyền của người là lưỡng bội (diploid) với hai bản sao của mọi nhiễm sắc thể Tuy nhiên, các nhiễm sắc thể này không cần thiết phải là giống nhau Mỗi gen có một vị trí đặc biệt trên nhiễm sắc thể gọi là các allele Allele gọi là tính lặn (recessive), có nghĩa là nếu chỉ có một allele bất thường, bệnh không xuất hiện
vì vẫn còn allele bình thường có khả năng tạo ra đủ protein chức năng Nếu chỉ có một allele mà đủ gây ra sự bất thường thì allele này gọi là tính trội (dominant)
Trong di truyền ung thư, tình huống không đơn giản là allele trội hay lặn Ung thư được gây ra bởi sự đột biến trong các gen kiểm soát Đột biến (mutation) có nhiều mức độ và nhiều loại
Chúng ta cần phân biệt sự khác nhau quan trọng giữa đột biến tế bào thân thể (somatic cell) mắc phải và đột biến tế bào mầm (germ cell) Di truyền học cổ điển có liên quan hầu hết biểu hiện di
Trang 179
truyền liên hệ tới gen có trong tế bào
mầm nhận từ cha mẹ Sinh học phân tử
ung thư liên quan tới hầu hết đột biến
thân thể mắc phải mà không có lúc mới
sinh ra Các đột biến thân thể bắt đầu từ
một tế bào đơn độc do hậu quả sai lầm
trong sao chép và sửa chữa DNA; chỉ có
một vài ung thư liên quan tới đột biến
dòng tế bào mầm di truyền
Đột biến là biến đổi DNA ở trình tự
chuỗi nucleotid Đột biến được chia
thành ba nhóm (1) đột biến số lượng
nhiễm sắc thể (đột biến bộ gen), (2) đột
biến cấu trúc nhiễm sắc thể (đột biến
nhiễm sắc thể), (3) đột biến gen
Đột biến bộ gen
Hiện tượng biến đổi số lượng nhiễm
sắc thể gọi là lệch bội do lỗi phân ly
nhiễm sắc thể ở thời kỳ giảm phân hay
nguyên phân
Đột biến nhiễm sắc thể
Hiện tượng biến đổi một đoạn của
nhiễm sắc thể như nhân đôi, nhân ba,
mất đoạn, đảo đoạn hay chuyển đoạn do
ngẫu nhiên hay lỗi phân ly trong giảm
phân
Đột biến gen
Hiện tượng biến đổi trình tự chuỗi
DNA nhân hay DNA ty thể, biến đổi chỉ
một nucleotid hay vài triệu cặp base
Đột biến gen có thể gây tác hại nghiêm
trọng tùy loại gen và hệ quả là gây rối
loạn biểu hiện gen Đột biến gen ở chuỗi
mã hóa có thể gây mất biểu hiện chức năng gen hay tạo protein
Những kiểu đột biến gen không biểu hiện kiểu hình có thể do (1) không gây biến dổi trình tự chuỗi acid amin ở protein sản phẩm hoặc (2) gây biến đổi trình tự chuỗi acid amin nhưng không biến đổi thuộc tính protein Vì vậy không phải mọi đột biến đều gây bệnh Đột biến điểm
Đột biến thay thế một nucleotid có thể gây ra đột biến dịch nhầm (nhầm mã một acid amin), đột biến chấm dứt chuỗi (đột biến tạo mã kết thúc) hay đột biến khi xử lý RNA
Đột biến mất đoạn hay thêm đoạn Các đột biến này thường phát hiện bằng Southern blot hay PCR Đột biến có thể ảnh hưởng đến một đoạn DNA ngắn hay một đoạn DNA dài
Nếu số lượng nucleotid đột biến không là bội số của 3 và xảy ra ở chuỗi mã hóa, khung đọc sẽ bị biến đổi từ vị trí thêm hay mất nucleotid Đây là hiện tượng xóa lệch khung tạo acid amin bất thường từ vị trí đột biến trở đến cuối chuỗi Ngược lại, nếu số lượng nucleotid là bội số của 3 sẽ tạo nên các protein thiếu hay thừa acid amin
Đột biến tăng số lượng bộ ba nucleotid lặp lại
Đột biến tăng số lượng gây rối loạn biểu hiện gen của tế bào
Bảng 2 Ví dụ một số loại đột biến
CÁC LOẠI ĐỘT BIẾN DNA VÍ DỤ
Đột biến điểm (Point mutation) Codon 12, 59 hay 61 trong gen sinh ung H-ras của ung
thư đại tràng, tụy tạng và phổi Xóa lệch khung (Frame shift deletion) Del 185 AG trong gen ức chế bướu BRCA1 của ung thư vú Chuyển vị nhiễm sắc thể (Chromosomal
translocation)
Chuyển vị gen sinh ung c-myc từ nhiễm sắc thể 8 thành gen immunoglobin trên nhiễm sắc thể 14, lymphôm Burkitt
Trang 1810
SINH HỌC BỆNH UNG THƯ
Gen sinh ung
Gen đè nén bướu
Sự sinh mạch (angiogenesis)
Chết tế bào theo lập trình (programmed
cell death: apoptosis)
Sự sửa chữa vốn liếng di truyền
(genome repair)
Telomere
GEN SINH UNG (ONCOGENES): kiểm
soát sự tăng trường và lão hóa
Chức năng của tiền gen sinh ung
(proto-oncogen)
Gen sinh ung là một gen kiểm soát
sự phát triển tế bào, khi nó bị đột biến
hay biểu hiện quá mức làm một tế bào
bình thường chuyển dạng thành tế bào
bướu
Tiền gen sinh ung là gen bình
thường có chức năng sinh lý trong tế
bào, khi đột biến làm mất kiểm soát sự
tăng sinh tế bào Chức năng sinh lý của
tiền gen sinh ung là điều hòa sự phân bào và chết theo lập trình của tế bào Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào bắt đầu từ yếu tố tăng trưởng (1) trong máu hoặc trên bề mặt tế bào khác gắn vào thụ thể đặc hiệu trên bề mặt Hiện tượng này làm thay đổi hình dạng thụ thể, gây tác động phần thụ thể trong bào tương, làm tín hiệu xuyên qua màng tế bào Tín hiệu truyền qua tế bào chất bằng phân tử trung gian (2), như protein G, đến nhân, gắn vào DNA ở điểm sao chép đặc biệt (3) Tín hiệu DNA làm tế bào thay đổi tình trạng tăng sinh: phân chia, ngủ yên hay tự hủy diệt qua cơ chế chết theo lập trình (4) (Hình 7)
Mỗi protein của một phần đường truyền tín hiệu là sản phẩm tiền gen sinh ung Nếu đột biến tiền gen sinh ung sẽ trở thành gen sinh ung, gia tăng chức năng các protein trên
Trang 193 Các protein G tế bào chất: GSP
4 Các yếu tố sao chép nhân tế bào: Myc
Không giống gen đè nén bướu, đột
biến tiền gen sinh ung xảy ra ở tế bào
thân thể và không di truyền Ngoại trừ,
gen sinh ung RET (HC đa bướu nội tiết) và MET (HC carcinôm TB thận có tính gia đình)
Gen sinh ung
Yếu tố tăng trưởng: INT-2, SIS
Thụ thể yếu tố tăng trưởng: erb B, FMS, HER-2neu, KIT, MAS, MET, ROS, RET, SEA, TRK
Tín hiệu dẫn truyền: ABL, FES, FGR, GSP, GLP, LCK, MOS, PIM, RAF, H-ras, ras, N-ras, src, YES
K-Gắn kết DNA: erb A, ETS, Fos, Jun, Myb, C-myc, L-myc, N-myc, REL, SKI
Apoptosis/ chu kỳ tế bào: BAX, CYCLIN D1, bcl2
Gen trộn: ALL/MLL, BCR, PBX1 PARa
Các loại khác: AKT, CBL, CRK, EYK, FIM 1-1, FPS, HST, INT 1-2, MAF, Mil, QIN
Hình 7 Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào
Yếu tố tăng
Trang 2012
Yếu tố tăng trưởng và các thụ thể bề
mặt tế bào
Thụ thể bề mặt bao gồm phần ngoài
màng, trong màng và trong bào tương
Phần ngoài có vị trí khuếch đại hóa học
để gắn với yếu tố tăng trưởng đặc hiệu,
nếu thay đổi sẽ không thể gắn khớp
Phần bên trong bào tương là phân tử,
thường là tyrosin kinaze, thay đổi chức
năng khi có sự gắn kết trên, truyền tín
hiệu qua tế bào chất
Tế bào có nhiều thụ thể, yếu tố tăng
trưởng có thể là tín hiệu tạo thụ thể Vd:
yếu tố tăng trưởng làm thay đổi thụ thể
biểu mô vú đối với đáp ứng estrogen
Tiền gen sinh ung bị đột biến, thay
đổi protein dẫn truyền tín hiệu, làm
đường truyền hư hại Thường đột biến
làm protein tăng chức năng, như tyrosin
kinaz, tăng truyền tín hiệu ngay cả khi
không có yếu tố tăng trưởng,Vd: Bệnh
BC tủy mạn, chuyển NST Philadelphia
t(9,22) thành gen sinh ung abelson
(ABL)/BCR tăng hoạt động dẫn truyền
tín hiệu không thể điều hòa được
Các thành phần nhân và bào tương của
đường dẫn truyền tính hiệu tế bào
Protein đảm nhận việc truyền tín
hiệu từ tế bào chất đến nhân Protein G
là oncoprotein, một trong những tiền
gen sinh ung mã hóa cho protein G là
GSP, đột biến điểm tạo gen sinh ung,
vd: ung thư tuyến giáp
Các protein G và các tín hiệu khác
gắn vào DNA Trong tế bào bình thường,
protein myc cân bằng đối nghịch với protein khác như p53 (làm chậm sự phân bào) Tiền gen sinh ung myc đột biến gia tăng biểu hiện, kích thích tế bào phân chia VD: bướu nguyên bào thần kinh, gen N-myc đột biến
Chết tế bào theo lập trình (apoptosis), chu kỳ tế bào, và các gen sinh ung khác Nhóm gen sinh ung ảnh hưởng lên chu kỳ tế bào thông qua cyclin protein và làm chết tế bào theo lập trình Vd gen cyclin D1 trong mantle cell lymphoma, gia tăng protein D1, thúc đẩy tế bào lymphô ác tính vào chu kỳ tế bào Lymphô dạng nang chuyển vị bcl2 vào gen immunoglobulin gây ức chế sự chết tế bào theo lập trình
Gen sinh ung và sự tăng sinh dòng tế bào
Đột biến tiền gen sinh ung làm tăng sinh dòng tế bào, mọi tế bào cơ thể đều từ một clôn là hợp tử Trong đời sống, chắc chắc có sự sửa chữa di truyền sinh
ra các tiểu clôn Vd: lymphô bào tiếp xúc với kháng nguyên sinh ra kháng thể đặc hiệu do sự tái sắp xếp gen immunoglobulin, lymphô bào đó phân chia, tiếp tục tạo ra kháng thể
Đột biến tiền gen sinh ung gây ra tế bào tăng sinh, tạo clôn tế bào bướu, khởi đầu của ung thư, clôn này nhạy cảm với các đột biến khác, sinh tiểu clôn, tiểu clôn phân chia nhanh nhất sẽ lan tràn
Trang 2113
Hình 8 Các kiểu tăng trưởng dòng tế bào
(1) Tế bào đột biến mất thụ thể
kiểm soát ngược sản xuất yếu tố tăng trưởng, tăng sản xuất yếu tố tăng trưởng, nhưng tế bào không đột biến nhạy cảm với yếu tố tăng trưởng, tăng sinh tự giới hạn, đây là trường hợp bướu lành (hình a)
(2) Tế bào đột biến sinh ra quá
nhiều thụ thể tăng trưởng, nhạy cảm với kích thích tăng trưởng Bướu đơn clôn này phụ thuộc vào sự hiện diện của yếu tố tăng trưởng, lấy đi yếu tố
tăng trưởng có khả năng bướu ngưng phát triển (hình b) (3) Tế bào đột biến sinh ra quá nhiều yếu tố tăng trưởng, tự nhạy cảm với kích thích tăng trưởng Bướu đơn clôn tăng sinh độc lập với yếu tố bên ngoài (hình c)
Đột biến khác nhau trong đường dẫn truyền tín hiệu có tính chất tăng trưởng khác nhau Kiểu (1) là bướu lành, kiểu (3) ác tính rõ
Trang 2214
SUPPRESSOR GENES)
Gen đè nén bướu có vai trò làm chậm
lại sự phân chia tế bào Khác với gen
sinh ung, gen đè nén bướu tác động đối
kháng trên việc phân bào, không có
trong virus
Gen đè nén bướu hoạt động thông
qua hệ thống sửa chữa DNA, nhằm duy
trì sự ổn định di truyền Gen bị đột biến,
khiếm khuyết DNA di truyền qua tế bào
mầm, gây nên các hội chứng di truyền
dễ bị ung thư
Đột biến thường xảy ra trên tế bào
thân thể (somatic mutation) trong các
ung thư không có tính gia đình Gen đè
nén bướu ở thể lặn, hai allele đột biến
mới gây kiểu hình Sự mất dị hợp tử
(LOH: loss of heterozygosity) là cơ chế
di truyền qua trọng để biểu hiện tính
lặn của một gen Vd: gen đè nén bướu
RB1 và p53, nhất là p53 có vai trò then
chốt trong sự sinh ung
Di truyền của gen đè nén bướu và sự mất dị hợp tử
BRCA1 liên quan đến ung thư buồng trứng và vú, gen bình thường giữ cho tế bào bị đột biến không tăng sinh thành ung thư Nếu hai allele của gen BRCA1
bị đột biến từ lúc sinh, nguy cơ ung thư sẽ rất cao Khi phụ nữ chỉ có một allele bình thường, allele này có khả năng bị mất đi vào khoảng trên 40 tuổi, đây là hiện tượng mất dị hợp tử
Mất dị hợp tử là cơ chế di truyền tối quan trọng dẫn đến bất hoạt gen đè nén bướu Tỉ lệ bất hoạt allele bình thường rất hiếm (thấp hơn 1/1.000.000)
Đa số ung thư có sự đột biến của gen đè nén, hầu hết do đột biến thân thể, hiếm gặp các hội chứng di truyền Vd: người phụ nữ có tế bào mà allele RB1 đột biến, các tế bào còn lại bình thường, nếu có hiện tượng mất dị hợp tử sẽ là nguy cơ gây ung thư Gia đình có đột biến di truyền RB1 thường bị bướu nguyên bào võng mạc Phụ nữ có BRCA1 đột biến di truyền nguy cơ ung thư vú là 60-85%, nếu không có thì tỉ lệ là 11%
Bảng 3 Khác biệt giữa gen sinh ung và gen đè nén bướu
1 Có ở dạng virus 1 Không có ở dạng virus
2 Hoạt động theo kiểu tính trội, 1 allele đột
biến trong bướu
2 Hoạt động theo kiểu lặn, 2 allele đột biến trong bướu
3 Chức năng protein của gen là trực tiếp điều
hòa sự phát triển tế bào, thúc đẩy đột biến để
tăng chức năng trong bướu
3 Chức năng protein của gen là trực tiếp điều hòa tăng trưởng tế bào, ngăn cản đột biến để thành bất hoạt hóa trong bướu
4 Không di truyền như đột biến dòng tế bào
mầm, đòi hỏi một đột biến thân thể
4 Có tính di truyền hoặc đòi hỏi một đột biến thân thể
Trang 2315
Hình 9 Một người nam có đột biến di truyền trong RB1, có nhiều kiểu gây ra mất dị hợp tử của allele
thứ nhì
Bảng 4 Các gen đè nén chế bướu
APC Bệnh đa polyp tuyến gia đình Ung thư đại tràng
BRCA1,2 Ung thư vú và buồng trứng Không biết
HMSH2 Ung thư đại tràng không đa polyp có tính cách
gia đình
Không biết RB1 Bướu nguyên bào võng mạc di truyền Ung thư bọng đái, vú
Lên tới 50% tất cả ung thư
Chức năng của gen đè nén bướu
Chúng ta chưa hiểu hết các chức
năng gen đè nén bướu, hiện chưa có
định nghĩa xác định về gen đè nén
bướu, có ý kiến đây là gen sửa chữa
DNA
Virus DNA gây bướu bất hoạt gen đè
nén bướu
Nhiều gen sinh ung có dạng virus
(v.onc), là một phần của virus đảo
ngược Gen đè nén bướu không tìm thấy
trong virus, tuy nhiên sản phẩm protein của virus gây bất hoạt gen đè nén bướu Vd: Virus Adeno loại 5 (chuột), HPV loại 16,18 tạo ra protein E1a, E7 gây bất hoạt RB1; Virus Adeno loại 5 (chuột), HPV, Virus Polyoma SV40 (khỉ) tạo ra protein E1b, E6, Large T gây bất hoạt p53
Virus DNA gây bướu không giống virus đảo ngược, không có gen sinh ung mà chỉ kiềm hãm chu kỳ tế bào RB1 và p53
Bướu
Đột biến ngẫu nhiên
Đảo gen thể không phân chia Nhân đôi nhiễm sắc
Trang 2416
MỐI LIÊN HỆ GIỮA GEN SINH UNG VÀ
GEN ĐÈ NÉN BƯỚU
Hiện nay, theo nhiều nghiên cứu, có
vẻ, sự phân chia gen sinh ung và gen đè
nén bướu không còn rõ ràng Một số
gen có thể vừa là gen sinh ung vừa là
gen đè nén bướu tùy theo các thời điểm
và hoàn cảnh khác nhau Vd: gen TGF-β
(transforming growth factor ‟ yếu tố
biến đổi tăng trưởng) là một gen ức chế,
tuy nhiên, nó cũng có vai trò trong việc
tăng sinh, biệt hóa, di trú và chết theo
lập trình
Các gen liên quan đến ung thư có độ
thâm nhập cao (high-penetrance), tức là
có tỉ lệ gen biểu hiện thành kiểu hình
cao Tác động của từng gen và của sự
kết hợp giữa các gen ảnh hưởng đến
kiểu hình của ung thư Sự biểu hiện
kiểu hình của cùng một loại ung thư
giữa các bệnh nhân khác nhau do phụ
thuộc vào cấu tạo di truyền của từng cá
nhân và sự ảnh hưởng của môi trường
CƠ CHẾ SINH UNG
Sinh học phân tử sinh ung
Ung thư xảy ra do đột biến trong
DNA, xuất hiện trong khoảng 1/3 dân số
và tăng dần theo tuổi
Nếu ước tính rằng bộ gen con người
có khoảng 20.000 ‟ 25.000 gen, thì có
khoảng 1% trong số này đột biến có liên
quan đến bệnh ung thư Khoảng 90%
trong số này xảy ra ởø tế bào thân thể,
20% trên tế bào mầm, và 10% ảnh
hưởng đến cả hai Đột biến trội xảy ra
chủ yếu ở tế bào thân thể (90%), hầu
hết (70%) là đột biến chuyển vị ở tế bào
tạo huyết và trung mô, chỉ chiếm
khoảng 10% tên tổng số các bệnh lý ác
tính Do đó, có thể còn nhiều gen sinh
ung liên quan đến các bệnh ung thư
thường gặp nhất chưa được phát hiện
ra Ngược với những đột biến trên tế bào thân thể, 90% các đột biến trên tế bào mầm trong các hội chứng ung thư có tính gia đình liên quan đến gen đè nén bướu
Ung thư là tiến trình đa giai đoạn do sự tập trung các đột biến DNA không sửa chữa được Khởi dầu là sự hoạt hóa của gen sinh ung và mất dị hợp tử của gen đè nén bướu Clôn tế bào ác tính phải thành lập trên một cơ sở vững chắc trong cơ thể, phải phát triển mạch máu thông qua sự sinh mạch (angiogenesis), chiến thắng hệ miễn dịch và phát triển khả năng lan tràn gây ra di căn
Sự sinh ung do hóa học Chất sinh ung hóa học, thường chuyển thành dạng hoạt động trung gian, gắn kết với DNA, gây gãy chuỗi DNA hoặc can thiệp vào sự sao chép DNA, có thể gây đột biến (Hình 10) Chất gắn thêm vào DNA có thể thay đổi thành phần của nucleotid, như methyl hóa cytosin Tổn thương DNA biểu hiện khi có sự sao chép, tính chất và độ lan rộng của tổn thương ảnh hưởng đến khả năng sinh ung Nếu sự sửa chữa DNA không thành, tế bào sẽ chết theo lập trình Nếu hệ thống chết theo lập trình thất bại thì chúng ta có đột biến
Tác động sinh ung của hóa chất được điều hòa mạnh mẽ bởi các điều kiện khác nhau Vd: tế bào biệt hóa giai đoạn cuối của sừng bào da đột biến sẽ nhanh chóng bị loại bỏ, nếu xảy ra ở tủy xương thì có thể phát sinh thành bệnh bạch cầu
Tế bào đột biến phân chia thành một clôn tế bào bướu Sự sinh ung hóa học thường là do nhiều hợp chất
Trang 2517
Sự sinh ung do bức xạ
Các bức xạ ion hóa làm thương tổn tế
bào bằng cách phá hủy các cấu trúc
phân tử Phản ứng ion hóa DNA phụ
thuộc vào năng lượng, liều lượng và loại
bức xạ Tổn thương quan trọng là gãy
chuỗi xoắn đôi DNA gây đột biến
Sự sinh ung đa giai đoạn
(1) Đột biến gen sinh ung trong một
tế bào đơn độc, làm cho thụ thể
yếu tố tăng trưởng tăng ái lực và
đáp ứng nhanh hơn với yếu tố
tăng trưởng, bành trướng chậm
clôn tế bào bị đột biến, bướu biệt
hóa tốt phát triển độc lập với yếu
tố bên ngoài
(2) Đột biến trong clôn tế bào đầu
tiên, xảy ra ở đường dẫn truyền
tín hiệu, đặc biệt gen sinh ung
K-ras Protein của gen này ảnh
hưởng đến GTP và protein G trong đường dẫn truyền Clôn tế bào đột biến chịu ảnh hưởng của yếu tố bên ngoài và bành trướng nhanh, gây nhiều đột biến hơn Hầu hết các tế bào đột biến chết
đi do cơ chế điều hòa tại các điểm kiểm soát của chu kỳ tế bào phát hiện DNA bị thương tổn
(3) Do hai allele của gen đè nén bướu p53 bị đột biến, cơ chế điều hòa bị thương tổn, sửa chữa DNA và chết tế bào theo lập trình không còn, clôn tế bào đột biến sẽ tăng trưởng rất nhanh, ung thư xâm nhập biệt hóa kém Theo cơ chế, mỗi bước đột biến phản ánh sự thay đổi sinh học trong clôn tế bào và tiến trình sinh ung (Hình 11)
Hình 10 Cơ chế sinh ung hóa chất
(Sinh ung do hóa chất liên quan đến nhiều bướu có khả năng giải độc và sửa chữa)
Tăng sinh tế bào
Thương tổn được sửa chữa
Thương tổn không được sửa chữa
Giải độc
Trang 26Bành trương clôn nhanh
Tiến triển clôn nhanh
Đột biến
p53
Đột biến thụ thể yếu tăng trưởng
Đột biến hoạt hóa đường dẫn truyền tín hiệu protein G
Ung thư xâm nhập biệt hóa kém
Trang 2719
Giai đoạn đầu, tổn thương DNA do
hóa, xạ hay virus nếu không được sửa
chữa sẽ tạo đột biến, đột biến ở gen sinh
ung và gen đè nén bướu dẫn tới phát
triển tế bào bướu
Diễn tiến sinh ung được tăng tốc khi
lại có thêm đột biến như trên Tổn
thương DNA ảnh hưởng đến khả năng
tự sửa chữa và điều hòa tăng sinh tế
bào
Bướu phát triển kích thước (vài mm)
phải có sự sinh mạch Tiếp theo, bướu
vượt qua đề kháng cơ thể chủ, gồm khả
năng cố định và hàng rào mô, làm suy
yếu hệ miễn dịch, ung thư di căn và gây
tử vong (Hình 12)
Ung thư là tiến trình đa giai đoạn có
sự tham gia của gen sinh ung, gen đè
nén bướu, gen sửa chữa DNA, sự chết tế
bào theo lập trình ảnh hưởng đến đường
dẫn truyền tín hiệu tế bào gây ung thư
Hiểu được cơ chế, rút ta được điểm mấu
chốt trong điều trị sinh học ung thư
Các yếu tố liên quan đến cơ chế sinh
ung
Sự phát triển bướu
Tế bào ung thư biểu hiện nhiều kiểu
hình, tăng trưởng, xâm lấn, ít nhạy cảm
với thuốc điều trị Bất thường kiểu hình
đặc trưng là mất điều hòa kiểm soát chu
kỳ tế bào: (1) thiếu đáp ứng với tín hiệu
không cho tế bào vào chu kỳ phân chia,
(2) thiếu đáp ứng với kích thích gây
chết tế bào theo lập trình
Gen bị đột biến tạo ra sản phẩm ảnh
hưởng sự điều hòa tăng trưởng và gây
chết tế bào
Sự gia tăng số lượng tế bào được
kiểm soát bởi gen thúc đẩy tế bào vào
chu kỳ (gen sinh ung), và gen gây chết
tế bào theo lập trình (gen đè nén bướu)
Số lượng tế bào chết được kiểm soát bởi
gen ngăn cản chết tế bào theo lập trình và gen thúc đẩy tế bào chết theo lập trình Bướu phát triển khi đột biến gen thúc đẩy tế bào vào chu kỳ (gen sinh ung), ngăn cản chết tế bào theo lập trình (mất gen đè nén bướu), gia tăng ngăn cản chết tế bào theo lập trình (biểu hiện quá mức bcl2) và giảm thúc đẩy chết tế bào theo lập trình (giảm BAX hay p53 đột biến) (Hình 13)
Gen sinh ung Gen sinh ung có thể thuộc nhóm các yếu tố tăng trưởng (c-cis), thụ thể yếu tố tăng trường (HER2/neu, FMS), đường dẫn truyền tín hiệu (s-SRC, Ras, cFMS) hoặc các yếu tố sao chép nhân (c-myc) Đột biến ở các gen trên dẫn đến sự gia tăng dẫn truyền tín hiệu, tăng cyclin, và tăng sinh tế bào Ngoài ra còn có sự hoạt hóa CdK, CdC25, phosphataz phối hợp hoạt động gen sinh ung trong ung thư vú
Gen đè nén bướu Bao gồm APC, BRCA1, BRCA2, NF1, NF2, WT1 và VHL, trong đó gen Rb và p53 ảnh hưởng đặc biệt đến chu kỳ tế bào
Khi tế bào nghỉ ngơi hoặc vào giai đoạn sớm của pha G1, pRb được hypophosphoryl hóa và gắn kết E2F Đây là nhóm yếu tố chuyển mã (E2Fs 1-3) trực tiếp chuyển mã các gen, cần thiết cho chu trình tế bào Sự gắn kết trên ức chế sự chuyển mã, ngăn cản sao chép gen không để tế bào vào pha S Nhưng do các phức hợp cyclin/CDK (cyclin-dependant kinase) phosphoryl hóa Rb từ giữa đến cuối pha G1, giải phóng E2Fs giúp tế bào tiếp tục phân chia
Gen p53 hoạt hóa sao chép ra CKI, P21 ngăn cản hoạt hóa cyclin để không
Trang 2820
thể phosphoryl hóa Rb Gen p53 làm tế
bào dừng lại ở pha G1, làm tế bào chết
theo lập trình Ngoài ra, các yếu tố ức
chế của họ INK4 (p15, p16, p17, và p19)
cũng ức chế quá trình phosphoryl hóa
Rb của CDK
Đột biến gây bất hoạt p53 gặp trong
50% ung thư ở người Ngoài ra, p53 còn
bị bất hoạt do protein gắn kết p53 như
Mdm2 trong sarcôm, và protein HPVE6
(nhiễm HPV trong ung thư cổ tử cung)
gắn vào p53
Gen RB bị đột biến trong nhiều loại
bướu, các gen khác có thể đột biến ở nơi
khác trong chu kỳ tế bào có Rb tham
gia Mất chức năng Rb làm mất kiểm
soát ngăn cản chu kỳ tế bào Vài nghiên
cứu cho rằng mất chức năng Rb đơn
thuần gây tăng chết tế bào theo lập
trình, nên không thể phát triển thành
bướu Ngoài ra, có thể việc mất chức
năng RB gây tăng sinh tế bào, nhưng
phải kết hợp với đột biến gây mất tín
hiệu gây chết thì tế bào mới chuyển
dạng ác tính
Điều hòa chu trình tế bào
Chu trình phân chia tế bào là quá
trình được điều hòa chính xác bao gồm
các pha G0, G1, S, G2, M Tín hiệu điều
hòa có thể kích thích tế bào phân chia
hoặc, nếu cần thiết, đưa tế bào vào trạng thái nghỉ ngơi vào thời điểm và hoàn cảnh thích hợp Nếu có sự rối loạn một trong số các protein điều hòa quá trình này sẽ làm rối loạn sự tăng sinh và phát triển của các tế bào, và khởi đầu quá trình sinh ung
Chu trình tế bào được điều hòa trực tiếp bởi một loạt các protein kinase serine/threonine, những kinase điều hòa chu trình tế bào (cyclin-dependent kinases, CDKs) CDKs hoạt động nhờ vào sự hiện diện của một loại protein khác, các cyclin Các cyclin được tổng hợp ở đầu các pha, và thoái hóa vào cuối các pha đó
Sự chuyển tiếp từ G0 đến G1, từ trạng thái nghỉ ngơi đưa tế bào vào chu trình, được khởi động bằng việc chuyển mã tạo thành cyclin type D (cyclin D1, 2, 3) qua các tín hiệu ngoại bào kích thích tăng sinh
Sự chuyển tiếp từ G1 đến S, được điều hòa bởi protein đè nén bướu Rb (xem phần Gen đè nén bướu) Ở các pha sau của chu trình tế bào phức hợp cyclin/CDK được điều hòa bởi các protein họ p21, p21, p27, và p57
Hình 13 Aûnh hưởng của gen lên quá trình phát triển bướu
Trang 2921
Mỗi bước của chu trình tế bào được
theo dõi bởi các điểm kiểm soát
(checkpoint), các điểm được tạo ra để
dừng chu trình tế bào tạm thời hoặc
vĩnh viễn Các điểm kiểm soát của pha
G1, S, và G2 là một hệ thống bảo vệ DNA
khỏi bị tổn hại, và đa số được xem như
là yếu tố đè nén bướu Gen p53 là nút
điều hòa ở nhiều điểm kiểm soát
Chết tế bào theo lập trình (programmed
cell death)
Một vài sản phẩm của gen kiểm soát
chu kỳ tế bào ảnh hưởng đến chết tế
bào theo lập trình (c-myc, p53, Rb)
Chết tế bào xảy ra khi có xung đột tín
hiệu chu kỳ tế bào cùng lúc, hay tín
hiệu sống của tế bào từ các peptide bên
ngoài bị khóa lại Chết tế bào thường
xảy ra khi DNA bị thương tổn hay khi có
sự tăng sinh tế bào bất thường
Họ protein caspase rất quan trọng
trong việc gây chết tế bào theo lập trình
Các protein này gây hoạt hóa hoặc bất
hoạt phân tử, gây sự hủy diệt tế bào
thông qua việc biến đổi các đặc tính
hình thái tế bào (apoptosis) Các caspase
được hoạt hóa qua hai cơ chế chính Đầu
tiên là cơ chế thông qua trung gian thụ
thể gây chết, chẳng hạn như sự kết hợp
của yếu tố hoại tử bướu (TNF - tumor
necrosis factor) với các thụ thể của TNF
như Fas Cơ chế này không chỉ chịu sự
chi phối của tín hiệu nội bào mà nó còn đáp ứng với tín hiệu ngoại bào Cơ chế thứ hai thông qua trung gian ty thể, sự phóng thích của cytochrome c từ các màng ty thể và kết hợp nó với protein Apaf-1 và caspase-3 gây chết tế bào, quá trình này có thể đột biến do hóa chất điều trị gây ra Sự phóng thích cytochrome c được điều hòa bởi nhiều loại protein khác nhau, trong số đó có các protein thuộc họ Bcl-2
Ngoài dạng chết tế bào theo lập trình kiểu hủy diệt tế bào (apoptosis), chúng
ta còn có kiểu chết tế bào thứ hai được biết đến là kiểu tự thực bào (autophagy) Đây là cơ chế nhằm loại bỏ các tế bào không cần thiết trong cơ thể Cơ chế này thường được hoạt hóa khi tế bào thiếu dinh dưỡng, tế bào sẽ tự tiêu hóa các bào quan của chính nó để duy trì sự sống
Ngoài hủy diệt tế bào và tự thực bào, tế bào còn có thể chết theo lập trình thông qua các cơ chế khác Theo một số nghiên cứu sự lão hóa tế bào (cellular senescence), đưa tế bào vào trạng thái nghỉ ngơi vĩnh viễn, cũng đóng vai trò quan trọng cho việc chống lại sự sinh ung
Bảng 5 Các yếu tố vi môi trường trong sinh ung
Các ức chế tế bào bướu Cơ chế chống lại sự chết, thúc đẩy sinh tồn của bướu Thiếu oxy ức chế oxy hóa Đột biến các phân tử tín hiệu dẫn truyền
PH acid Đột biến các gen gây chết tế bào theo lập trình Thiếu chất nuôi dưỡng, glucose Các oncoprotein của virus
Tách khỏi màng đáy tế bào Yếu tố tăng trưởng, các cytokine
Hoạt hóa gen sinh ung
Trang 3022
Giảm chết tế bào theo lập trình gây
phát triển bướu Virus DNA gây bướu
làm biểu hiện c-myc quá lố, mất chức
năng Rb, gây tăng sinh và tăng gây chết
tế bào nên không tăng số lượng tuyệt
đối tế bào Nếu có tế bào đột biến không
đáp ứng với cơ chế gây chết (rối loạn
chức năng p53, biểu hiện quá mức
bcl2), tế bào gia tăng có ý nghĩa, các
thay đổi di truyền khác làm bướu thay
đổi kiểu hình, xâm lấn mạnh và di căn
Các yếu tố khác
Yếu tố vi môi trường
Gây mất tín hiệu gây chết tế bào
chọn lọc và ảnh hưởng sống còn tế bào
bướu Chống lại các yếu tố ức chế tế bào
bướu (thiếu oxy đè nén oxy hóa, pH
acid, thiếu chất nuôi dưỡng, tách khỏi
màng đáy tế bào) bằng cách đột biến tín
hiệu gây chết tế bào, đột biến tín hiệu
duy trì sự sống, thay đổi các yếu tố tăng
trưởng, tác động của cytokin, hay các
oncoprotein của virus làm cho bướu
phát triển thuận lợi (Bảng 5)
Các phân tử ngoài tế bào
Phản ứng với thụ thể bề mặt gây
chết, hoạt hóa đường dẫn truyền
caspazs khác không liên quan ty thể Vd
prorein gắn Fas và thụ thể Fas trong tế
bào lymphô Yếu tố hoại tử bướu TRAIL
có hoạt động tương tự
SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
Hóa trị, xạ trị bị giới hạn bởi độc tính
của nó do tính không đặc hiệu Mục tiêu
điều trị đặc hiệu của bướu dựa trên các
hiểu biết về sinh học bướu
Sự thay đổi kiểm soát chu kỳ tế bào Tế bào ung thư có đột biến tại điểm kiểm soát chu kỳ tế bào, gen sửa chữa DNA, tạo thuận lợi cho đột biến đề kháng với điều trị Mục tiêu (1) giới hạn sự bất ổn định, (2) tiêu diệt tế bào bướu nhanh chóng để không có thời gian đề kháng
Có thể thay đổi điểm kiểm soát chu kỳ tế bào của bướu giúp tăng tác dụng của hóa trị và xạ trị Vd (1) mất điểm kiểm soát G1 (không nhạy xạ) nhưng hóa chất có thể tiêu diệt các tế bào tiếp tục diễn tiến chu kỳ trong khi các tế bào bình thường đã bị ngưng lại, (2) loại bỏ điểm kiểm soát G2 (caffeine) làm tế bào nhạy hơn với tác nhân làm thương tổn DNA (3) bướu mất điểm kiểm soát G1 (do đột biến p53) nhạy cảm với sự ngăn cản điểm kiểm soát G2
Telomerase Một sản phẩm gen tương đối đặc hiệu của bướu Ngăn cản hoạt tính telomerase có thể làm ngừng sao chép tế bào Lưu ý độc tính tiêu hóa và tủy xương, thời gian sử dụng, có thể phối hợp với chất gây độc tế bào khác
Tăng xu hướng chết tế bào theo lập trình
Nghiên cứu các bước kiểm soát đáp ứng gây chết để gia tăng quá trình này, thuận lợi cho hóa và xạ trị Vd TRAIL Kiểm soát phân tử của chu kỳ và sự chết tế bào
Sự khác nhau về phân tử đặc hiệu giữa tế bào bướu và tế bào bình thường là sự chuyển dạng tế bào và giúp tìm ra các mục tiêu đặc hiệu bướu Cần nghiên cứu tiến trình phân tử của bướu để phòng và chống ung thư tốt hơn
Trang 3123
Chương 2 DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA BỆNH UNG THƯ
SỰ TĂNG TRƯỞNG CỦA BƯỚU
NGUYÊN PHÁT
Ở sinh vật đơn bào, các tế bào được
tổ chức thành mô và cơ quan Các tế
bào được liên kết với nhau bằng một
chất tiết gian bào, vd collagen Sự tăng
trưởng của tế bào được hiểu là sự gia
tăng số lượng, kích thước hoặc cả hai
Trung bình một người trưởng thành có
khoảng 1015 tế bào từ hợp tử, sự tăng
trưởng về số lượng là thành phần có ý
nghĩa nhất trong quá trình phát triển
con người Số lượng tế bào trong cơ thể
luôn giữ hằng định ở người đã trưởng
thành Đây là một quá trình động học
Mỗi ngày có khoảng 1012 tế bào bị chết
và cần được thay thế Phân bào ở người
lớn diễn ra với tốc độ nhanh, nhất là ở
đường tiêu hóa, tủy xương và da Số
lượng tế bào mới được tạo ra bằng số
lượng tế bào chết đi, đây là cơ sở cho
quan niệm về sự tăng trưởng bình
thường và bất thường của tế bào
Thời gian nhân đôi của bướu
Tăng trưởng về số lượng của bất kỳ
quần thể tế bào nào cũng có thể do một
trong ba cơ chế:
(1) Rút ngắn chu trình tế bào, làm tăng số lượng tế bào được tạo ra trong một đơn vị thời gian (2) Giảm tỉ lệ tế bào bình thường chết dẫn đến kết quả là có nhiều tế bào được tạo ra hơn
(3) Tế bào G0 trở lại chu trình nhiều hơn đưa đến tăng số lượng tế bào được tạo ra trong một đơn vị thời gian
Cả ba cơ chế này đều có vai trò quan trọng trong sự tăng trưởng của tế bào bình thường và tế bào ung thư
Chu trình tế bào đặc trưng bởi thời gian cần để nhân đôi quần thể tế bào (thời gian nhân đôi: doubling time) Thời gian nhân đôi rất ngắn từ 17 ngày của sarcôm Ewing đến lâu hơn 600 ngày của một vài carcinôm tuyến đại - trực tràng Nhanh nhất có lẽ là lymphôm Burkitt với thời gian nhân đôi từ 38 giờ đến 116 giờ và trung bình là 66 giờ, không đến 3 ngày
Thời gian nhân đôi bướu là thước đo thực tế độ ác tính của một loại ung thư tốt hơn các chỉ số quen thuộc về giải phẫu bệnh, các chỉ số phân bào và độ biệt hóa của bướu
Trang 3224
Các giai đoạn tăng trưởng của bướu
nguyên phát
Hầu hết ung thư là một bệnh lý có
một quá trình đi từ sự khơi mào gây ra
những biến đổi đáng kể không phục hồi
được ở tế bào của cơ thể chủ Nếu không
có sự sửa đổi hoặc sửa đổi không thành
công thì cuối cùng bệnh ung thư sẽ biểu
hiện trên lâm sàng và dẫn đến cái chết
của vật chủ Quá trình này diễn tiến
theo thời gian gọi là diễn tiến tự nhiên
hay tiến triển sinh học của ung thư
Sự tăng trưởng của bướu nguyên
phát có thể được chia thành 2 giai đoạn
Giai đoạn tiền lâm sàng
Giai đoạn này xảy ra ở mức độ phân
tử và cuối cùng dẫn đến sự tạo thành
ung thư có triệu chứng trên lâm sàng
Giai đoạn tiền lâm sàng có thể ngắn chỉ
vài tháng sau thời điểm khơi mào
(lymphôm Burkitt hay carcinôm tế bào
nhỏ của phổi) cũng có thể kéo dài nhiều
năm (ung thư đại tràng, ung thư vú) Ở
pha này, bướu vô mạch (asvascular),
không có mạch máu nuôi cho chính nó
mà sự cung cấp oxy và các chất nuôi dưỡng thông qua sự khuếch tán Điều này đã làm giới hạn sự phát triển của bướu Vì thế các bướu này ngủ yên trong nhiều năm cho đến khi có các biến cố quan trọng như yếu tố sinh mạch bướu dẫn tới biến đổi một tế bào bướu ngủ yên thành một bướu xâm lấn và phát triển nhanh dẫn đến chèn ép các mô xung quanh, xâm lấn xuyên qua màng đáy và cho di căn
Trong giai đoạn này không thể phát hiện ở người bệnh các bất thường về tế bào hay phân tử gợi ý bệnh ung thư Giai đoạn này ở đa số các trường hợp ung thư ở người kéo dài trung bình 15 ‟
20 năm và có thể kéo dài đến 40 ‟ 50 năm, chiếm đến hai phần ba thời gian của bệnh sử tự nhiên, để bướu đạt được khoảng 1 cm đường kính cần khoảng 30 lần thời gian nhân đôi
Hình 1 Tăng trưởng lũy tiến và tăng trưởng kiểu
Gompertz của tế bào bình thường và ung thư
Hình 2 Sự tăng trưởng bướu nguyên phát và
thời gian nhân đôi
Trang 3325
Giai đoạn lâm sàng
Giai đoạn này bắt đầu từ thời điểm
ung thư có thể được chẩn đoán xác định
trên lâm sàng (đường kính bướu 1 cm)
Nếu bướu vẫn không được rà tìm sau 5
lần thời gian nhân đôi, bướu đạt đến
đường kính khoảng 4 cm và có khối
lượng khoảng 32g và nếu tiếp tục thêm
5 lần thời gian nhân đôi nữa, khối bướu
đạt đến 1 kg (1012 tế bào) Chính giai
đoạn này bệnh nhân có nhiều triệu
chứng và vấn đề điều trị bị giới hạn Giai
đoạn này chỉ chiếm khoảng 25% thời
gian bệnh sử tự nhiên, không được điều
trị triệt để thì bệnh nhân sẽ bị tử vong
Đối với ung thư ở người, thực tế có
mất đi một số lượng tế bào đáng kể do
chết hay tróc ra khỏi bướu trong lúc
bướu phát triển Sự hạn chế chất dinh
dưỡng ở vùng trung tâm và cơ chế đề
kháng của vật chủ cũng đóng một vai
trò quan trọng trong sự suy giảm đi số
lượng tế bào bướu Ngoài ra, sự tăng trưởng của bướu còn tùy thuộc vào thời gian nhân đôi, sự cung cấp mạch máu, cấu trúc cơ thể học xung quanh
Mối tương quan chủ bướu Các quan sát lâm sàng và thực nghiệm cho thấy có các dữ kiện thuận lợi cho cơ sở miễn dịch chống bướu (1) Có sự hồi phục tự nhiên rất hiếm gặp ở các trường hợp bướu thận, mêlanôm
(2) Có sự xâm nhiễm của tế bào lymphô trong bướu hoặc có sự tăng sản mô lymphô, mô bào của các hạch gần bướu
(3) Có sự gia tăng tần suất ung thư ở các bệnh nhân suy giảm miễn dịch bẩm sinh, mắc phải (AIDS) hay do điều trị thuốc ức chế miễn dịch
(4) Sinh ung dễ xảy ra ở con vật có dùng chất ức chế miễn dịch
Hình 3 Các giai đoạn tăng trưởng của bướu nguyên phát
Năm
Sinh mạch bướu Phát hiện lâm
sàng Bướu gây tử vong
Trang 3426
(5) Có sự phục hồi các ung thư do
điều trị bằng các tế bào có miễn
dịch được kích thích bởi các
Cytokine
Cơ sở sinh học
Các kháng nguyên bướu
Các kháng nguyên phôi
Nhiều bướu có kháng nguyên thể
hiện trên bề mặt, hoặc tiết vào trong
máu Các kháng nguyên này rất ít thấy
(Alpha Fetoprotein), MUC-1 (Mucin ung
thư vú) và PSMA (Prostate Specific
membrane Antigen) Các kháng nguyên
này biểu lộ gia tăng ở các bướu và cũng
có thể biểu lộ trong một số mô bình
thường Do đó, chúng thiếu tính đặc
hiệu cho phép chẩn đoán phân biệt lành
ác nhưng thường có giá trị theo dõi và
rà tìm các tái phát tiềm ẩn và đánh giá
sự đáp ứng điều trị
Các sản phẩm của gen sinh ung
Nhiều sản phẩm của gen sinh ung
không phải là các phân tử ở bề mặt tế
bào Do đó, chúng khó được tìm thấy và
không nhạy với điều trị miễn dịch Các
sản phẩm của gen sinh ung như Erb và
Sis rất giống với các sản phẩm của các
tế bào bình thường, là yếu tố tăng
trưởng thượng bì (EGF: Epidermal
Growth Factor) và yếu tố tăng trưởng
xuất phát từ tiểu cầu (PDGF:
Platelet-Derived Growth Factor) Phân biệt sản
phẩm này với sản phẩm tế bào bình
thường rất khó khăn Tuy nhiên, các
kháng thể đặc hiệu có thể cho thấy rằng
sự bất thường về số lượng của các sản
phẩm này giúp cho chẩn đoán và theo
dõi
Các kháng nguyên virus Epstein-Barr Virus (EBV) (virus DNA) có liên hệ với lymphôm Burkitt và ung thư vòm hầu EBV có ít nhất 4 kháng nguyên mà một trong số này được nhận
ra trong các mẫu sinh thiết bướu
Các virus đảo ngược (virus RNA) có thể xâm nhập vào vật chất di truyền của tế bào vật chủ Vd: Human T Cell Lymphtrophic Viruses (HTLVs) Có mối liên hệ với bệnh bạch cầu tế bào T (T cell leukemia) ở người lớn và bệnh bạch cầu tế bào tóc ở người (Hairy cell leukemia)
Các bướu sinh ra do virus cho thấy có phản ứng chéo rộng rãi vì các bướu sinh bởi các virus cùng loại thường có biểu lộ các kháng nguyên tương tự hoặc giống nhau Nên các kháng nguyên này có thể hữu ích trong chẩn đoán và xếp giai đoạn cũng như trong điều trị
Các kháng nguyên của bướu tự phát Các kháng nguyên bướu này thường rất yếu hoặc không hoặc có tính sinh miễn dịch
Các nghiên cứu cho thấy đặc điểm của kháng nguyên glycolipid và glycoprotein ở bề mặt tế bào mêlanôm của người Các kháng nguyên này cũng tìm thấy ở mô bướu và nước tiểu của các bệnh nhân ung thư bọng đái loại tế bào chuyển tiếp Sự tổng hợp các phức hợp carbohydrate có thể nhạy cảm với các thay đổi nhỏ về số lượng một số enzym
Do đó, các thay đổi nhỏ trong các tế bào bướu đủ để gây ra sự tổng hợp các định kháng nguyên có thể nhận ra bởi các kháng thể
Các tế bào có thẩm quyền miễn dịch Các tế bào chính yếu có chức năng miễn dịch là tế bào lymphô T chiếm khoảng 20% các bạch cầu gồm tế bào B,
Trang 3527
T và không B không T Phân loại bạch
cầu dựa theo cụm kháng nguyên biệt
hóa ở bề mặt (Cluster of Differentiation:
CD)
Các tế bào quan trọng khác trong hệ
miễn dịch là các tế bào võng nội mô
(Reticular endothelial cell) chủ yếu là tế
bào đơn nhân và đại thực bào Đại thực
bào ngoài vai trò sinh lý bảo vệ, nó còn
có vai trò trình diện kháng nguyên lạ
cho lymphô bào
Cytokine
Là các protein có tính hòa tan, được
sản xuất bởi các tế bào đơn nhân của hệ
miễn dịch, thường là lymphô bào
(Lymphokine) hoặc bạch cầu đơn nhân
(Monokine) có chức năng điều hòa các
tế bào khác của hệ thống miễn dịch
Cytokine còn gọi làø Interleukine (IL)
(giữa các tế bào bạch cầu)ù
Lymphokine có nhiều loại được biết
như: yếu tố tăng trưởng tế bào T (T Cell
Growth Factor), yếu tố kích thích tế bào
tuyến ức (thymocyte stimulating factor),
yếu tố phân bào tế bào tuyến ức
(thymocyte mitogenic factor), tất cả
được gọi là Interleukine 2 (IL2) Còn IL1
dùng cho sản phẩm của tế bào đơn
nhân trước đây gọi là yếu tố hoạt hóa tế
bào lymphô (lymphocyte activating
factor)
Các nghiên cứu cũng tìm ra các
cytokine khác như interferon α (INF Α),
INF β, yếu tố hoại tử bướu (Tumor
Necrosis Factor: TNF) và yếu tố kích
thích cụm bạch cầu hạt (Granulocyte
Colony Stimulating Factor: GCSF), yếu
tố kích thích cụm bạch cầu hạt và đại
Colony Stimulating Factor: GMCSF)
Bướu tăng trưởng thoát khỏi cơ chế quản lý miễn dịch
Một khi bướu diễn tiến trên lâm sàng thì bao hàm ý nghĩa bướu ức chế sự đáp ứng miễn dịch Các cơ chế quản lý miễn dịch bướu có thể thất bại do nhiều nguyên nhân
Bướu thoát khỏi đáp ứng miễn dịch
Do thiếu tính kháng nguyên của bướu Cơ chế này có thể thấy ở các bướu đặc mà hệ thống miễn dịch không nhận
ra được sự hiện diện của bướu
Thiếu sự điều hòa biểu lộ MHC loại I Có sự giảm biểu lộ hay mất hoàn toàn MHC (major histocompatibility complex) loại I dẫn tới bướu không được nhận ra bởi tế bào CD8 (+) Mặc dù sau đó nó có thể trở thành điểm đích cho các tế bào giết tự nhiên
Bướu phóng thích các yếu tố đè nén miễn dịch
Bướu có thể tiết các chất đè nén miễn dịch làm suy giảm sự điều hòa đáp ứng miễn dịch tại chỗ Vd một số bướu thần kinh đệm (glioma) tiết ra yếu tố
tăng trưởng bướu β (Tumor Growth Factor β) làm giảm sự tăng sinh và giảm
tính gây độc của tế bào T
Sự đáp ứng không phù hợp Đáp ứng miễn dịch dịch thể có thể sinh ra các kháng thể gắn vào các vị trí kháng nguyên trên bướu
Sự đè nén đáp ứng miễn dịch với số lượng bướu
Nếu bướu đạt tới khối lượng lớn sẽ làm giảm đáp ứng miễn dịch Khi số lượng tế bào bướu nhiều, sự đáp ứng tăng sinh bị giảm đi vì tiến trình hoạt hóa gây ra chết tế bào Khi có một số lượng lớn kháng nguyên thì sự đáp ứng của tế bào T bị mất đi, đó cũng là một cách để tránh các tác hại do phóng
Trang 3628
thích một lượng lớn cytokine gây độc
kéo dài
SỰ LAN TRÀN CỦA UNG THƯ
Ung thư có thể lan tràn theo các
xoang, hốc của cơ thể, lan tràn theo
đường mạch bạch huyết và theo đường
máu
DI CĂN HẠCH
Bướu không có phân bố mạng lưới
mạch bạch huyết phong phúù, sự liên
thông với mạch bạch huyết chỉ có ở
phần ngoại biên của bướu
Khi các tế bào bướu vào mạch bạch
huyết, đến các xoang dưới vỏ bao của
hạch vùng Hạch vùng không có chức
năng ngăn cản cơ học đối với sự xâm
lấn của các tế bào bướu tại đây
Khác với quan niệm trước kia, do có
sự thông thương giữa đường bạch huyết
và máu, các tế bào ung thư có thể xâm
lấn mạch bạch huyết và vào máu sau đó
hay ngược lại Tùy vào nguồn xuất phát của bướu nguyên phát mà có kiểu di căn hạch tương ứng Khảo sát giữa bướu và hạch vùng đã cho thấy có sự vướng lại các khối tế bào bướu trong mạch bạch huyết để tạo nên di căn hạch Tế bào bướu có thể bị giữ lại trong hạch đầu tiên trên đường dẫn lưu mạch bạch huyết Đôi khi bướu xuyên qua hạch này hay nhảy cóc (skip metastasis) để di căn các hạch ở xa hơn
Vào thời điểm chẩn đoán, di căn hạch vùng là một yếu tố dự hậu sống còn, hạch vùng có thể bị di căn hay nở lớn vì tăng sản Người ta vẫn còn bàn cãi rằng hạch vùng có phải là hàng rào cản tạm thời đối với sự lan tràn của bướu hay không Điều này rất quan trọng vì có liên quan đến việc nạo hạch phòng ngừa chọn lọc có lợi hay không trong việc ngăn ngừa ung thư di căn xa
Tĩnh mạch
Cơ quan Ống ngực
Phổi
TIM
BƯỚU
Hạch lymphô
Tĩnh mạch cửa
GAN
Kênh mạch lymphô- tĩnh mạch Tĩnh mạch
Trang 3729
Về mặt sinh học cho thấy, sự di căn
của một vài loại ung thư trước tiên ở
hạch sau đó mới vào máu di căn xa Việc
nạo hạch vùng rõ là làm tăng tỉ lệ điều
trị trong mêlanôm, ung thư vú, ung thư
đại tràng, ung thư vùng đầu cổ Vd ung
thư đại tràng, lấy đi hạch vùng có cải
thiện tỉ lệ sống còn Trong ung thư vú,
việc nạo hạch nách không cho thấy liên
quan đến tỉ lệ sống còn Trong trường
hợp mêlanôm nạo hạch phòng ngừa chỉ
có lợi ở nhóm bệnh nhân bướu có độ
xâm lấn là 4 mm
Sự hiện diện các di căn vi thể của
mêlanôm trong hạch tiền đồn có liên
quan đến tiên lượng xấu và do đó có chỉ
định nạo hạch vùng Mới đây các
nghiên cứu mới về hạch tiền đồn cũng
triển khai cho ung thư vú
Cơ sở sinh học di căn hạch
Từ lâu người ta nhận thấy có sự suy
giảm các tế bào có thẩm quyền miễn
dịch (lymphô bào T, tế bào giết tự nhiên
) ở các hạch bị di căn và điều này có
ảnh hưởng đến dư hậu của bệnh nhân
(ví dụ: ung thư vú, ung thư đại tràng)
Gần đây, người ta cũng nhận ra hai
(lymphangiogenic molecule) là yếu tố
tăng trưởng nội bì mạch máu C và D
(Vascular Endothelial Growth Factor:
VEGF -C và D) và thụ thể của nó là
VEGFR3 Thực nghiệm ở chuột cho thấy
có sự liên quan giữa gia tăng biểu lộ quá
mức VEGF -C và D với sự sinh mạch
lymphô ở trong bướu và ở hạch di căn
DI CĂN XA
Sự lan tràn của tế bào ung thư có thể
theo ba đường chính yếu là các xoang
hốc của cơ thể, đường bạch huyết và
đường máu
Đường bạch huyết và đường máu thật ra có thể thông nối nhau Nên kiểu lan tràn tùy thuộc theo vị trí xuất hiện của bướu Ung thư vùng đầu và cổ thường lan tràn trực tiếp vào hạch vùng và có di căn xa khi ở giai đoạn tiến xa Ung thư vú có thể có tiềm năng cho di căn xa rất sớm Di căn hạch nách ở vào thời điểm chẩn đoán thường có liên hệ đến di căn xa Tuy nhiên, 25% bệnh nhân ung thư vú có di căn xa khi lâm sàng không có hạch nách (N0) Do đó, trong tình huống này không thể loại trừ được khả năng lan tràn của ung thư qua đường máu Các mạch máu cung cấp chất nuôi dưỡng để bướu tăng trưởng và cũng là đường để lan tràn, tạo thuận lợi cho di căn Gần đây, người ta cũng nghiên cứu yếu tố vi môi trường (microenvironment) của bướu, đặc biệt thiếu oxy có thể cho ra các kiểu hình của bướu có tính xâm lấn mạnh hơn, thật sự là cho di căn
Ung thư lan tràn theo đường máu Các quan sát lâm sàng cho thấy rằng bướu có khuynh hướng di căn xa ở một
cơ quan đích đặc hiệu
Trong khi phổi, gan, hạch lymphô, xương và não là các vị trí thường gặp nhất của di căn, Paget quan sát trên lâm sàng thấy sự lan tràn của ung thư đến các vị trí đặc biệt, ông đã đưa ra giả thuyết hạt giống nảy mầm trên nền đất phù hợp (the seed and the soil) nói lên rằng các phản ứng khác nhau của các cơ quan vật chủ với tế bào bướu, do đó cơ hội để phát triển di căn cũng khác nhau
Cơ chế khác là tế bào bướu theo đường máu, nên di căn thành lập ở cơ quan nào có nhiều mạch máu, có nhiều tế bào bướu dừng lại ở các mao mạch
Trang 3830
Bảng 1 Di căn lâm sàng đến các cơ quan đặc hiệu BƯỚU NGUYÊN PHÁT CÁC VỊ TRÍ DI CĂN XA THƯỜNG GẶP Carcinôm tế bào sáng của thận Phổi, xương, thượng thận
Carcinôm tế bào nhỏ của phổi Não, gan, tủy xương
Bướu nguyên bào thần kinh Gan, thượng thận
Carcinôm dạng nang của tuyến giáp Xương, phổi
Hai giả thuyết này đều đúng vì tế bào
ung thư luân lưu trong dòng máu đầu
tiên dừng lại trong các mạch máu nhỏ
của một cơ quan (mạng mao mạch)
nhưng chỉ sẽ tăng trưởng nếu cơ quan
này có yếu tố môi trường phù hợp cho
các tế bào đặc biệt này
Điều này cho thấy rằng có các vị trí
thành lập di căn đầu tiên, và từ đó có
các di căn xa hơn lan tràn đến các cơ
quan khác (cơ quan đặc hiệu cho bướu)
Số lượng tế bào bướu càng nhiều càng
có nguy cơ di căn cao hơn ở cơ quan
bướu đi qua đầu tiên Ngoài ra còn có
tham gia của cơ chế phân tử trong sự
thành lập di căn ở cơ quan đặc hiệu
Các bước di căn Tế bào bướu rời nguồn bướu nguyên phát
Các tế bào bướu phải rời bướu nguyên phát, vị trí của bướu có ảnh hưởng đến đường lan tràn đầu tiên của bướu là đường bạch huyết hay đường máu Sự xâm lấn cơ học đơn thuần không thể giải thích được việc thường xuyên có nhiều tế bào bướu trong dòng máu mà phải được giải thích qua cơ chế phân tử Hầu hết các thực nghiệm cho thấy bướu phải xuyên qua màng đáy để vào tuần hoàn
Ngoài ra sự tách rời của tế bào ung thư khỏi bướu nguyên phát có liên hệ
Carcinôm nguyên phát
Xâm nhập
Màng đáy
Màng đáy Sự sinh mạch
Di trú
Dừng lại
Sarcôm nguyên phát
Trang 3931
tới sự giảm kết dính giữa các tế bào và
tế bào với mô đệm thông qua Cadherins
glycoprotein màng tế bào xúc tác các
phản ứng giữa các tế bào lệ thuộc Ca++
ngoại bào E-cadherins có chức năng
duy trì và tạo dạng tổ chức biểu mô và
đè nén di căn
Integrins là họ glycoprotein màng tế
bào, là các phân tử truyền tín hiệu điều
hòa sự chết tế bào theo lập trình
(programmed cell death apoptosis), điều
hòa sự tăng sinh tế bào, xâm lấn, di căn
và sinh mạch Integrin còn đảm trách
sự kết dính giữa tế bào và mô đệm liên
hệ đến các protein ngoại bào như:
collagen, laminin, tenascin, fibronectin,
vitronectin, yếu tố von willebrand và
thrombospondin Integrin αVΒ3 có vai
trò quan trọng trong sự sinh mạch và
xâm lấn Nó xúc tác sự kết dính tế bào
fibrinogen, fibronectin và laminin để hoạt hóa đường dẫn truyền tín hiệu lệ thuộc calcium, làm gia tăng sự di động của tế bào và sự ly giải protein
Xâm lấn màng đáy: ung thư tại chỗ thành xâm lấn
Cấu tạo các cơ quan của động vật hữu nhũ gồm các khoang mô phân cách nhau bởi chất ngoại bào là màng đáy và mô kẽ, hàng rào cơ học ngăn cản lại sự xâm lấn Khi một carcinôm tại chỗ chuyển thành xâm lấn, tế bào bướu phải xâm lấn màng đáy và vào mô kẽ Sau đó tế bào bướu xâm lấn vào mô đệm, mạch bạch huyết và lan tràn theo dòng máu Tế bào bướu phải xuyên màng đáy để xâm lấn các thần kinh ngoại biên và hầu hết nhu mô của cơ quan
Hình 6 Các bước thành lập di căn
Trang 4032
Ở cơ quan bị di căn xa, các tế bào
bướu phải xuyên qua mô kẽ xung quanh
mạch máu trước khi thành lập ổ di căn
trong nhu mô của cơ quan này Do đó,
có phản ứng giữa tế bào bướu với các
chất ngoại bào ở nhiều giai đoạn trong
tiến trình di căn
Trong hạch và cơ quan di căn màng
đáy cũng bị phá vỡ nơi bướu xâm lấn
Giả thuyết ba bước xâm lấn cũng
được đề ra để mô tả chuỗi biến cố sinh
hóa khi tế bào xâm lấn chất ngoại bào
(Hình 7)
Tế bào bướu luân lưu trong dòng máu
Các tế bào bướu đi vào tuần hoàn sau
khi rời bướu nguyên phát, gây ra nhiều
phản ứng với các tế bào miễn dịch
Khoảng 0,01% tế bào bướu trong hệ
tuần hoàn có thể tạo ra được ổ di căn
Bướu càng lớn thì cơ hội cho tế bào
bướu vào tuần hoàn càng cao Tuy
nhiên, số lượng tế bào bướu trong máu
không tương ứng với sự di căn
Các bướu thực nghiệm ở loài vật do
hóa chất sinh ung, virus hay tia cực tím
cho thấy chúng sinh ra tính kháng
nguyên mạnh phát triển chậm tại chỗ
và hiếm khi cho di căn xa Tế bào
lymphô T gây độc tế bào có thể ngăn
cản được di căn và có sự liên quan giữa
tính sinh kháng nguyên và khả năng di
căn, miễn dịch bị đè nén sẽ làm tăng
khả năng di căn
Bướu ở người hoặc các bướu tự phát ở
loài vật có tính kháng nguyên yếu hoặc
không có, có thể do bướu không biểu lộ
các phân tử dung nạp mô chính loại I
(MHC loại I) hoặc phân tử tạo ra kết
dính tế bào ‟1 (cell adhesion molecule ‟1: CAM-1)
Đáp ứng miễn dịch yếu ở bướu có thể được thúc đẩy để ngăn cản di căn bởi các cytokine khác nhau và các tế bào miễn dịch không đặc hiệu như là tế bào giết tự nhiên (tế bào NK)
Sự dừng lại và kết dính của tế bào ung thư
Hầu hết các tế bào sẽ chết khi vào tuần hoàn và sự chết tế bào bướu tùy thuộc vào đặc trưng của bướu (sự biến dạng, sự tụ hợp, các phân tử kết dính bề mặt) và các yếu tố của vật chủ (áp lực của dòng máu tại các cơ quan, các tế bào giết tự nhiên, đại thực bào và tiểu cầu) Hơn nữa, các tế bào bướu xuyên qua các mao mạch gây ra sự ly giải tế bào do cơ học và do nitric oxide (NO) được sinh ra bởi các tế bào nội bì được cytokine kích thích
Khối thuyên tắc bướu gắn chặt vào lớp nội bì của mạch máu để sau đó xuyên qua thành mạch đến mô ngoài mạch máu, gây khoảng hở ở màng đáy Khởi đầu tế bào bướu phản ứng với tiểu cầu trong khi di chuyển trong tuần hoàn Thương tổn của nội bì mạch máu đều làm kết dính tiểu cầu, được gia tăng bởi sự tích tụ của các fibrinogen ở bề mặt tế bào nội bì Sự dừng đầu tiên của bướu, tiểu cầu và cụm tế bào lymphô này có thể là một bước quan trọng của việc định cư, để tránh khỏi các chấn thương cơ học, để vướng lại ở các mao mạch và thoát khỏi sự tiêu diệt của vật chủ qua cơ chế miễn dịch