Đánh giá giá trị của gia sử sức khoẻ và xét nghiệm gen trong lượng giá nguy cơ ung thư vú

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ĐỀ CƯƠNG ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA GIA SỬ SỨC KHOẺ VÀ XÉT NGHIỆM GEN TRONG LƯỢNG GIÁ NGUY CƠ UNG THƯ VÚ HỌC VIÊN CAO HỌC LÊ VIẾT DUY TP H[.]

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐỀ CƯƠNG

ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA GIA SỬ SỨC KHOẺ VÀ XÉT NGHIỆM GEN TRONG LƯỢNG GIÁ NGUY CƠ UNG THƯ VÚ

HỌC VIÊN CAO HỌC: LÊ VIẾT DUY

MỤC LỤC

MỤC LỤC 2

DANH MỤC HÌNH ẢNH 4

DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ 5

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 6

BẢNG ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT 7

ĐẶT VẤN ĐỀ 8

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 10

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 11

1.1 Tổng quan về Gia sử sức khoẻ 11

1.1.1. Khái niệm Gia sử sức khoẻ: 11

1.1.2. Phương pháp xây dựng, các tiêu chí của GSSK: 11

1.1.3. Giá trị của GSSK trong phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị bệnh lý liên quan di truyền gia đình 13

1.1.4. Các công cụ - phương pháp lượng giá nguy cơ dựa vào GSSK 14

1.2 Tổng quan về ung thư vú 16

1.2.1. Khái niệm, phân loại 16

1.2.2. Nguyên nhân, cơ chế phát sinh ung thư vú 18

1.2.3. Các nghiên cứu về GSSK trong ung thư vú tại Việt Nam 20

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Thiết kế nghiên cứu 21

2.2 Dân số mục tiêu 21

2.3 Dân số nghiên cứu 21

2.4 Mẫu nghiên cứu 21

2.5 Cỡ mẫu 21

2.6 Tiêu chuẩn chọn mẫu 22

2.7 Tiêu chuẩn loại trừ 22

2.8 Phương pháp tiến hành 22

2.9 Bảng câu hỏi: <Phụ lục đính kèm> 23

2.10 Xử lý và phân tích số liệu 25

2.11 Vấn đề y đức: 25

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ DỰ KIẾN 26

TÀI LIỆU THAM KHẢO 27

DANH MỤC HÌNH ẢNH

DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ

Bảng 1.1:Các tiêu chí cơ bản của của Gia Sự Sức Khoẻ 11

Bảng 1.2: Hệ thống kí hiệu trong cây phả hệ gia đình 12

Bảng 1.3: So sánh các công cụ - phương pháp lượng giá nguy cơ từ GSSK 14

Bảng 1.4: Phân loại ung thư vú theo hội nghị St Gallen 2013 17

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

GSSK: Gia Sử Sức Khoẻ

BẢNG ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT

FHH: Family Health History

PARP: Poly ADP ribose polymerase

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo GLOBOCAN 2020, ung thư vú là loại bệnh lý ung thư phổ biến nhất ở phụ

nữ trên thế giới với số mắc mới là 2.261.419 và số tử vong là 684.996 ca Tại ViệtNam, năm 2020, ung thư vú chiếm tỷ lệ xấp xỉ 1 trong số 4 bệnh nhân nữ được chẩnđoán mắc mới bệnh ung thư, với 21.555 ca, 9.345 ca tử vong [1] Tại TP HCM, với tỷ

lệ mắc mới mắc ung thư vú chuẩn hoá trong giai đoạn 2004-2013 của tại thành phố là22,4/100.000 nữ giới [2], tăng 70% trong giai đoạn 20 năm 1996-2015 và với sự giatăng của dân số, gánh nặng ung thư vú theo đó tăng thêm [3]

Ung thư vú là bệnh ung thư tiến triển chậm và có tiên lượng tốt nếu phát hiệnsớm và có phác đồ chữa trị phù hợp [2], nhưng ở TP.HCM, đa số bệnh nhân đến thămkhám khi bệnh đã ở giai đoạn xâm lấn [3] [4] , dẫn đến tỷ lệ sống sau 5 năm (74%)thấp hơn so với các nước châu Á và Âu Mỹ, thậm chí thấp hơn ở chính miền Bắc ViệtNam (85,1%) [4] Hơn thế nữa, ở Việt Nam, các nghiên cứu về ung thư vú hiện tại chỉtập trung vào mảng lâm sàng chẩn đoán, điều trị và chăm sóc giảm nhẹ hơn là vào cácvấn đề liên quan đến việc dự phòng, tầm soát và chẩn đoán sớm căn bệnh này [2] Hệthống tầm soát và quản lý ung thư vú quốc gia của Việt Nam chưa được xây dựng banhành chính thức, ngoại lệ là ba chương trình tầm soát với quy mô cục bộ (tỉnh – vùng)diễn ra trước 2016, số lượng từ 12.000 - 120.000 người tham gia, tất cả đều chưa cócác báo cáo hay kết quả rõ ràng được công bố [5]

Với các yếu tố đã trình bày, việc xây dựng một ‘Chiến lược phát hiện sớm bệnhung thư vú cần phải được tiến hành để kéo dài tuổi thọ trung bình của phụ nữ tại ViệtNam’ [6] là điều cần thiết Để đạt được mục tiêu kể trên, cần xác định các yếu tố nguy

Di truyền là yếu tố nguy cơ cao của ung thư vú Các nghiên cứu gần đây nhậnthấy có những đột biến gen liên quan mật thiết đến nguy cơ mắc ung thư vú được ditruyền qua các thế hệ trong một số GSSK dương tính với ung thư vú Ước tính chiếm

tỷ lệ 5-10% tổng số ca bệnh ung thư vú được phát hiện có yếu tố di truyền; trong đóđột biến gen BRCA 1/2 chiếm tỷ lệ tới 40% tổng số ung thư vú di truyền [9] Tỷ lệlưu hành đột biến trong số các bệnh nhân có ung thư vú và buồng trứng di truyền ởViệt Nam lần lượt là 27,3% cho BRCA 1 và 9,1% cho BRCA 2 [10] Việc xác địnhđột biến BRCA 1/2 rất có ý nghĩa với bệnh nhân ung thư vú vì nhiều lợi ích trong điềutrị cá thể hoá với phác đồ sử dụng thuốc ức chế PARP, việc tiên lượng cũng hiệu quảhơn Đối với các bệnh nhân với đột biến BRCA1/2 chưa phát hiện ung thư có thể đượcxây dựng kế hoạch theo dõi và dự phòng thích hợp [10]

Việc tầm soát xác định đột biến BRCA 1/2 đối với các cá nhân có nguy cơ caovới ung thư vú di truyền là cần thiết Các hướng dẫn trên thế giới từ lâu đề nghị việc sửdụng GSSK như là công cụ sàng lọc trước khi chỉ định các xét nghiệm di truyền chocác đối tượng nguy cơ cao [8] ,[11] ,[14] Ở Việt Nam, năm 2021, Bộ Y Tế cũng đã

có quyết định 1639/QĐ-BYT về việc xét nghiệm BRCA 1/2 cho các đối tượng có tiền

sử gia đình nguy cơ cao [13] Nhưng với tình hình thực tế tại Việt Nam, với hạn chế vềkinh tế và công nghệ, việc chỉ định các xét nghiệm gen để tầm soát cần được cân nhắc

kỹ để tránh các gánh nặng tài chính cho bệnh nhân Như vậy, Gia Sử Sức Khoẻ(GSSK) đóng vai trò quan trọng vì đây là công cụ chẩn đoán được chứng minh vàcông nhận là chuẩn mực nhất, dễ tiếp cận nhất, ít tốn kém nhất, và thiết thực nhất chocác bệnh nhân không có điều kiện tiếp cận các xét nghiệm gen [8] GSSK có lợi cho cảbệnh nhân và gia đình trong việc xác định nguy cơ bệnh tật và dễ dàng hơn trong việc

có các chỉ định tầm soát và thay đổi hành vi phù hợp [15] Tuy vậy, ở Việt Nam, theotìm hiểu của chúng tôi, hiện tại vẫn chưa có nghiên cứu đánh giá mối tương quan giữaGSSK và giá trị sàng lọc của các xét nghiệm gen trong ung thư vú di truyền gia đình.Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện Nghiên cứu “Đánh giá giá trị của GSSK và xétnghiệm gen BRCA trong lượng giá nguy cơ mắc ung thư vú” nhằm thực hiện phântích gia sử sức khoẻ của gia đình bệnh nhân bị ung thư vú, qua đó lượng giá nguy cơmắc ung thư vú cho thành viên khác trong gia đình có GSSK bị ung thư vú và liệu cácxét nghiệm di truyền tầm soát có cần thiết cho các đối tượng này hay không

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Với mong muốn xây dựng được cách đánh giá nguy cơ mắc ung thư vú tối ưunhất cho cộng đồng dân cư ở Việt Nam, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với các mụctiêu cụ thể như sau:

1 Xác định tỷ lệ mắc ung thư vú của thành viên các gia đình GSSK bị ung thưvú

2 Phân tích các yếu tố liên quan ảnh hưởng tới lượng giá nguy cơ mắc ung thư

vú trong các GSSK của bệnh nhân ung thư vú thu thập được

3 Lượng giá nguy cơ mắc ung thư vú ở họ hàng bậc 1 dựa vào GSSK, kết quảxét nghiệm đột biến gen BRCA1/2 và kết hợp GSSK và xét nghiệm genBRCA

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.1 Khái niệm Gia sử sức khoẻ:

GSSK là bản tập hợp thông tin về tiền sử y khoa và mối liên hệ về di truyền của mộtngười và các thành viên trong gia đình đó Một bản thông tin đầy đủ bao gồm thông tingồm 03 thế hệ bao gồm: con cái, cha mẹ, anh chị em ruột, anh chị em là con riêng củacha mẹ, ông bà nội ngoại, cô chú, dì cậu, bác ruột, cháu trai/cháu gái ruột GSSK cònbao gồm cả các đặc điểm tương đồng giữa các thành viên trong gia đình như khônggian sống chung, thói quen vận động, sinh hoạt, ăn uống và tiếp xúc môi trường xungquanh…mà có thể ảnh hưởng đến vấn đề sức khoẻ [16] [17]

1.1.2 Phương pháp xây dựng, các tiêu chí của GSSK:

GSSK được xây dựng từ bệnh nhân bằng phỏng vấn trực tiếp bới người thu thập thôngtin, hoặc người cung cấp thông tin tự điền các thông tin theo hướng dẫn vào bảng câuhỏi/công cụ thu thập dữ liệu [18]

Dữ liệu được thu thập bằng bảng câu hỏi trên giấy và/hoặc công cụ điện tử số hoá(phần mềm máy tính, email, hoặc website chuyên dụng) [19]

Các tiêu chí cơ bản cần thu thập trong GSSK theo Bennett 2019 [20]:

Bảng 1.1:Các tiêu chí cơ bản của của Gia Sự Sức KhoẻCác thông tin quan trọng về sức khoẻ và các yếu tố liên quan cần thu thập ở bệnhnhân và các thành viên trong gia đình

 Tuổi (hoặc năm sinh)

 Tuổi tử vong và nguyên nhân tử vong (năm nếu biết)

 Anh chị em (ruột hoặc con riêng của ba/mẹ ruột)

 Con cái (với các phối ngẫu khác nhau nếu có)

 Sảy thai (đặc biệt với các tham vấn liên quan sản khoa – kế hoạch hoá giađình)

 Cha mẹ và ông bà

 Các vấn đề sức khoẻ / bệnh tật cần lưu tâm, tuổi của bệnh nhân khi chần đoán

 Tiền căn phẫu thuật

 Tiền căn tiếp xúc (thuốc lá, rượu, chất kích thích…)

 Tiền căn nghề nghiệp

 Quê quán của ông bà nội ngoại nếu biết

 Bất kì ai mà cha mẹ bệnh nhân có liên hệ huyết thống gần ((anh chị em họhàng đời thứ nhất hoặc gần hơn)

Ngày tháng thu thập thông tin, người cung cấp và thu thập thông tin

GSSK có thể được lưu trữ ở nhiểu dạng khác nhau: biểu đồ, bảng câu hỏi và vẽcây phả hệ gia đình (pedigree) Cây phả hệ được ưu tiên vì có nhiều ưu điểm: hệ thống

kí hiệu thống nhất, trực quan, có thể phát hoạ nhanh chóng để phát hiện các bấtthường, và dễ dàng cho việc cập nhật liên tục Hệ thống kí hiệu được miêu tả trongbảng 2 theo tổ chức Genetic Alliance, Hoa Kỳ [21]:

Bảng 1.2: Hệ thống kí hiệu trong cây phả hệ gia đình

1.1.3 Giá trị của GSSK trong phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị bệnh lý

liên quan di truyền gia đình

Trong thời đại hiện nay, khi việc giải trình tự bộ gen người và các nghiên cứu và xétnghiệm gen ngày càng phổ biến, thì GSSK tiếp tục là công cụ quan trọng và vẫn là

‘tiêu chuẩn vàng”- là yếu tố nổi bật được khuyến cáo cho các công cụ tiên đoán nguy

cơ của nhiều guidelines trên thế giới cho các căn bệnh mãn tính – trong đó có ung thư

vú [14] [15] GSSK cung cấp góc nhìn trực quan về mối liên hệ giữa di truyền bộgen, môi trường và lối sống và nguy cơ bệnh tật, qua đó lựa chọn các xét nghiệm gen

và tư vấn di truyền thích hợp [15] GSSK đã được chứng minh là tạo ra sự chú ý củamột người về nguy cơ mắc bệnh của họ so với chỉ sử dụng kết quả xét nghiệm ditruyền đơn thuần [22]

Việc đánh giá nguy cơ dựa vào GSSK không chỉ có giá trị cho việc sàng lọc và phòngngừa các bệnh di truyền, mà GSSK còn quan trọng cho việc xác định nguy cơ về khảnăng di truyền của căn bệnh ở bệnh nhân đã mắc phải [15] Ví dụ, dựa trên GSSK cóthể ước tính tỷ lệ ung thư vú di truyền ở gia đình có nguy cơ trung bình là 5%, nguy cơcao là 7% Như vậy, GSSK là công cụ mạnh mẽ và tiết kiệm để lượng giá ban đầu vềnguy cơ di truyền của bệnh tật và giảm việc đánh giá các đột biến không rõ ràng, nhờvậy các bác sĩ lâm sàng có thể xác định các chiến lược giảm thiểu nguy cơ cho bệnhnhân như tầm soát sớm và thường xuyên, phẫu thuật dự phòng, điều trị giảm nguy cơ,thay đổi lối sống sớm [22] Với các bệnh nhân đã mắc bệnh, GSSK giúp cách nhà lâmsàng thiết lập các phác đồ điều trị nhắm trúng đích, dựa theo kết quả xét nghiệm gen

và theo dõi các ung thư thứ phát, tối ưu hoá điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ [23] Gia đình và thân nhân của người bệnh cũng có những lợi ích từ việc khai thác GSSK[15] Ví dụ, một người có hiệu số nguy cơ (Relative Risks) và tỉ số Odds (odds Ratio)cho ung thư vú là OR: 1.8 (KTC 95%: 1.7-1.9) nếu họ có một thân nhân đời thứ nhấtmắc bệnh, và OR: 3.0 (KTC 95%: 2.5-3.7) nếu có hơn hai thân nhân bị bệnh ung thư

vú [24] Với thông tin thu thập được và việc thiết lập cây phả hệ, đánh dấu các biến cốnổi bật (“red flags”) [20] để có chỉ định xét nghiệm di truyền phù hợp cho người thântrong gia đình (cascade testing) [15] Như vậy, lợi ích của GSSK có thể lưu truyển quanhiều thế hệ, tạo dựng một hồ sơ thông tin để tra cứu cho các thành viên khác trong giađình nhiều đời sau [14]

1.1.4 Các công cụ - phương pháp lượng giá nguy cơ dựa vào GSSK

Các thông tin thu thập được từ GSSK có thể được sử dụng cho việc lượng giá nguy cơcho bệnh nhân và gia đình Mặc dù còn thiếu sự đồng thuận về việc quyết định yếu tốđầu vào nào là cần thiết cho các thuật toán của việc lượng giá nguy cơ, cũng như cáccông cụ lượng giá cho các bệnh tật - nguy cơ khác nhau sẽ có các tiêu chuẩn đánh giácác yếu tố đầu vào khác nhau…Nhưng nhìn chung, các hình thức - công cụ lượng giánguy cơ đều dựa vào ba thành phần chính: GSSK từ bệnh nhân (tự báo cáo theo hướngdẫn hoặc được thu thập bởi nhân viên y tế tại phòng khám), thông tin lâm sàng, và kếtquả xét nghiệm [22]

Các nghiên cứu cũng cho thấy GSSK do bệnh nhân tự thu thập qua hướng dẫn, sửdụng các công cụ điện tử có nhiều lợi ích: bệnh nhân có nhiều thời gian để hoàn thiện,tiết kiệm thời gian cho nhân viên y tế tại phòng khám Các thông tin GSSK được sốhoá có thể được sử dụng làm: đồng bộ với các hệ thống quản lý sức khoẻ khác (Sổ sứckhoẻ điện tử - EHR); đưa ra các lựa chọn hỗ trợ lâm sàng (Clinical Decision Support)với các lượng giá nguy cơ và đề nghị dựa trên dữ liệu thu thập và thuật toán tính toán;lưu trữ cho việc nghiên cứu lâm sàng Hiện tại các công cụ - phương pháp lượng giánguy cơ đều khác nhau và chưa thể hoàn hảo theo các tiêu chí kể trên, nên vai trò củangười tư vấn di truyền / nhân viên y tế rất quan trọng cho việc sử dụng có hiệu quảthông tin GSSK thu thập được của bệnh nhân [22] [25] [26] [27] [28]

Dưới đây là bảng so sánh các công cụ - phương pháp lượng giá nguy cơ phổ biến đếnnăm 2019 của Welch và cộng sự [22]:

Bảng 1.3: So sánh các công cụ - phương pháp lượng giá nguy cơ từ GSSK

1.2 Tổng quan về ung thư vú

1.2.1 Khái niệm, phân loại

Ung thư vú là tổn thương khối u ác tính tại bộ phận vú của nam và nữ giới [2] [29] [30]

Thuật ngữ ung thư vú thường được sử dụng cho khối u ác tính nguyên phát phát triểntại tế bào biểu mô (Carcinoma) của vú, mặc dù hiếm hơn, vẫn có các khối u ác tínhphát sinh từ các tế bào khác của vú như mô liên kết - mô mỡ (Stroma), mạch máu bạchhuyết (Angiosarcoma) [30] Các u ác tính khác cũng có thể phát sinh từ vú như ungthư mô mềm (Sarcoma) hoặc ung thư tế bào hệ bạch huyết (Lymphoma), nhưng chúngthường không được xem là ung thư vú [31]

Hiện tại, có hai cách phân loại bệnh ung thư biểu mô tuyến vú [2] [29] [31] [32]:

(a) Phân loại truyền thống dựa vào giải phẫu mô bệnh học:

(b) Phân loại mức độ phân tử theo hội nghị St Gallen 2013 [2] [32]:

Ung thư biểu mô

ống tuyến vú

(Adenocarinoma)

Không xâm lấn (In-situ)

Ung thư biểu mô ống tại chỗ

Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ

Xâm lấn (Invasive)

Ung thư biểu mô ống xâm lấn

Ung thư biểu mô dạng ống

Ung thư biểu mô dịch nhầy

Ung thư biểu mô dạng tuỷ

Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm lấn

Ung thư biểu mô dạng nhú

Ung thư biểu mô kết hợp ống và tiểu thuỳ

Đây là cách phân loại mới, dựa vào các thành phần ở mức độ phân tử của tế bào như:

 Thụ thể Hormone Estrogen (Estrogen Receptor): ER

 Thụ thể Hormone Progesterone (Progesterone Receptor): PR

 Thụ thể Yếu tố phát triển biểu mô 2 (Human Epidermal growth factorReceptor 2) HER2

 Protein nhân 67 (Ki-67)

Bảng 1.4: Phân loại ung thư vú theo hội nghị St Gallen 2013

o Hóa trị

1.2.2 Nguyên nhân, cơ chế phát sinh ung thư vú

Bệnh ung thư vú là hệ quả của nhiều giai đoạn phát triển nối tiếp nhau [34] Nguyênnhân bệnh sinh ung thư vú chưa được xác định rõ ràng, tuy nhiên, nhiều yếu tố nguy

cơ cụ thể đã được xác định, bao gồm yếu tố di truyền và không di truyền được trìnhbày như sau [2], [33], [34], [35], [36], [37], [38] :

đa dòng, tăng sinh mất kiểm soát

(c) ATM: cũng là gen sửa chữa các DNA hư hỏng hoặc tiêu huỷ các tế bào không sửa chửa được, đột biến dị hợp gen này tăng tỷ lệ bị ung thư vú