Chuyên đề hoại tử xương hàm trong điều trị ung thư

Tuy nhiên, một số tác dụng phụ của xạ trị có thể xảy ra ởvùng miệng và hàm mặt; do đó, vai trò của bác sĩ răng hàm mặt là nền tảng trongphương pháp tiếp cận đa ngành đối với những bệnh n

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA RĂNG HÀM MẶT

BỘ MÔN BỆNH HỌC MIỆNG

Chuyên đề HOẠI TỬ XƯƠNG HÀM TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

BSNT Hoàng Văn Quý

Đại Học Y Dược TPHCM Bộ Môn Bệnh Học MiệngKhoa Răng Hàm Mặt

MỤC LỤC

I MỞ ĐẦU

Vùng đầu và cổ là vùng không đồng nhất về mặt giải phẫu, gồm nhiều mô chuyên biệtthuộc tất cả các dòng, có thể làm phát sinh các khối u ác tính khác nhau, trong đó ungthư tế bào gai là thường xuất hiện nhất Đối với bệnh lý ác tính này, một hệ thốngphân loại mới dựa trên phân loại TNM đã được công bố gần đây bởi lydiatt và cộng sựvào năm 2017 Những bệnh ung thư này đại diện cho bệnh ác tính phổ biến thứ bảytrên toàn thế giới, chiếm 750.000 ca mắc mới mỗi năm và gây ra khoảng 340.000 ca

tử vong hàng năm

Các khối u ở đầu và cổ tạo thành một nhóm khối u ác tính không đồng nhất liên quanđến các vị trí giải phẫu khác nhau và có các đánh giá về lâm sàng, bệnh lý và điều trịkhác nhau Nhìn chung, chúng chiếm khoảng 560.000 trường hợp mới trên toàn thếgiới hàng năm Ngoài ra, các khối u ác tính này là nguyên nhân chính gây ra bệnh tật

và tử vong với khoảng 300.000 ca tử vong mỗi năm [1] Xạ trị, hay liệu pháp xạ trị,đóng một vai trò quan trọng trong việc kiểm soát ung thư đầu và cổ Nó được sử dụngnhư một phương thức điều trị chính hoặc như một phương thức bổ trợ cho phẫu thuật

để kiểm soát bệnh tại chỗ Nó cũng có thể được sử dụng đồng thời với hóa trị hoặcnhư một phương thức điều trị giảm nhẹ cho các khối u không thể cắt bỏ Liệu pháp xạtrị là một phương thức điều trị cực kỳ hiệu quả; tuy nhiên, nó có tác dụng phụ trên các

mô bình thường lân cận Chứng hoại tử xương hàm dưới, thường được biết đến vớitên gọi hoại tử xương do xạ, là một trong những biến chứng phức tạp và nghiêm trọngnhất của liệu pháp xạ trị đối với ung thư vùng đầu cổ

Xạ trị (Radiotherapy – Liệu pháp xạ trị) đóng vai trò chủ yếu trong điều trị ung thư

vùng đầu cổ, gần 75% bệnh nhân ung thư đã trải qua liệu pháp này, với chỉ định điềutrị, bổ trợ hoặc giảm nhẹ Thật không may khi xạ trị có thể gây ra các tác dụng phụcấp tính và/ hoặc khởi phát muộn trên mô miệng và hàm mặt, đặc biệt khi kết hợp vớihóa trị liệu, làm ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống thậm chí có thể đe dọatính mạng bệnh nhân

Bức xạ là một công cụ hữu ích trong việc điều trị các bệnh ung thư khác nhau bằngcách phá hủy DNA và ngăn tế bào hoàn thành quá trình nguyên phân Xạ trị làm tổnhại một cách bừa bãi các tế bào dù là ác tính hay bình thường, nhưng có tác động sâusắc nhất đến các tế bào đang phân chia nhanh chóng Vì các tế bào khối u có thể phânchia với tốc độ lớn hơn các tế bào không phải khối u, nên chúng được ưu tiên ảnhhưởng; tuy nhiên, các tế bào không phải khối u nhưng có sự thay đổi nhanh chóng vẫnphải chịu nguy cơ

Trong điều trị ung thư vùng đầu cổ, xạ trị nguyên phát hoặc bổ túc, đơn độc hoặc kếthợp với hóa trị, đóng vai trò rất quan trọng, và số lượng bệnh nhân được chiếu xạngày càng tăng chủ yếu vì hai lý do: xạ trị cho phép kéo dài sự sống khi kết hợp vớiphẫu thuật hoặc hóa trị, và trong nhiều trường hợp (ví dụ như ung thư thanh quản hay

mũi – họng), bản thân liệu pháp xạ trị mang đến tỷ lệ sống sót tương đương hoặc thậmchí là cao hơn so với phẫu thuật Hơn nữa, kỹ thuật xạ trị điều biến liều đã làm cho xạtrị liệu trở nên chọn lọc hơn về khu vực ung thư và làm giảm số lượng cũng nhưcường độ các tác dụng phụ Tuy nhiên, một số tác dụng phụ của xạ trị có thể xảy ra ởvùng miệng và hàm mặt; do đó, vai trò của bác sĩ răng hàm mặt là nền tảng trongphương pháp tiếp cận đa ngành đối với những bệnh nhân này.

Hoại tử xương hàm (Osteonecrosis of the jaws – ONJ) đã được biết đến từ lâu và

thường gặp trong mối liên quan với xạ trị Hoại tử xương hàm được đặc trưng bởi sựthoái hóa mô, tiêu xương mạn tính, suy giảm tế bào và phá hủy xương Thuật ngữ hoại

tử xương thường được sử dụng tương đương cho hoại tử do thiếu máu cục bộ, hoại tử

vô mạch hoặc hoại tử vô khuẩn, nhưng có nhiều loại hoại tử xương khác nhau Tùythuộc vào tác nhân gây bệnh, hoại tử xương có thể xảy ra ở bất kỳ xương nào bao gồmxương hàm, xương tứ chi và xương trục Hoại tử xương có thể có hoặc không liênquan đến sự lộ xương ra ngoài và tình trạng chậm lành thương Đặc biệt, chỏm xươngđùi và xương hàm dưới rất dễ gặp trình trạng hoại tử, trong đó xương hàm dướithường bị hoại tử nhất trong số các xương ở vùng đầu mặt cổ Ở vùng xương hàm,hoại tử xương hàm có thể dẫn đến mất mô xương đáng kể, mất răng và biến dạngkhuôn mặt

II HOẠI TỬ XƯƠNG HÀM DO XẠ TRỊ

1 LỊCH SỬ

Hoại tử xương hàm thứ phát do bức xạ đã được báo cáo sớm nhất vào năm 1926 và đãxảy ra ở các vị trí giải phẫu khác như xương chậu, xương ức, xương đòn hay chỏmxương đùi Năm 1926, bác sĩ James Ewing [2] lần đầu tiên phát hiện và ghi nhậnnhững sự thay đổi ở xương liên quan đến chiếu xạ Ông mô tả tình trạng bệnh lý này

là “Viêm xương do bức xạ” – Radiation osteitis Trong báo cáo của mình, ông đề cập

đến một loạt các vụ tai nạn ấn tượng và tồi tệ đã xảy ra gần thành phố New York Vàothời điểm đó, sản xuất đồng hồ dạ quang có sử dụng sơn dạ quang chứa khoảng 2,5mgRadium bromua trên 100cc chế phẩm Những người lao động, đa phần là phụ nữ trẻ,hình thành thói quen cầm bàn chải bằng cách ngậm chúng bằng môi, do đó, niêm mạc

má tiếp xúc liên tục với một lượng muối radium đáng kể Trong nhiều ca bệnh, ôngnhận thấy xương hàm dưới bị hoại tử rộng Ở một số ca, hầu như là toàn bộ xươnghàm dưới hoại tử một cách từ từ và ba bệnh nhân đã tử vong Xương hàm trên cũng bịảnh hưởng Rõ ràng là lượng bức xạ vừa phải làm giảm đáng kể sức sống, khả năngphát triển và chức năng tạo xương của các tế bào xương; nhưng tác động này nàyđược phục hồi từ từ và xương hợp nhất sau khi gãy, bằng cách hình thành mô sẹocứng bất thường Sau khi nhiễm lượng bức xạ cao hơn có thể hình thành bệnh lý viêmxương tiến triển, đặc trưng bởi sự dày lên rõ rệt của xương tủy, và khi xương bị pháhủy sẽ được thay thế phần lớn bởi xương kém khoáng hóa hoặc mô xương bị vôi hóa.Các báo cáo về hoại tử xương hàm trở nên thường xuyên hơn vào những năm 1950khi liệu pháp xạ trị các khối u ác tính ở miệng đã trở thành một phương pháp thựchành hiệu quả Kể từ đó, nhiều công bố đã cố gắng định nghĩa cũng như giải thích cơchế bệnh sinh của căn bệnh này

2 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

Biểu hiện lâm sàng của tác động muộn do bức xạ gây ra là đa hình, từ không có biểuhiện bất thường có thể phát hiện được trên lâm sàng đến các biến chứng nghiêm trọng

Về lý thuyết, tổn thương mô bị giới hạn trong vùng được chiếu xạ Tổn thương ở lớp

cơ - da, nó có thể từ mất độ đàn hồi của da được chiếu xạ, theo sau là sự chai cứng nhẹ

và sau đó giảm độ cứng đáng kể của lớp bề mặt da, đến da xơ cứng màu trắng gây cokéo hoặc thậm chí là loét bề mặt do tự phát hoặc do vi chấn thương gây ra với quátrình lành thương chậm Những thay đổi nông thường có liên quan, bao gồm tăng sắc

tố da, rụng lông hoặc khô da, chứng giãn da Những tổn thương nông này có thể kếthợp với các tổn thương hoại tử xơ hóa bên dưới ảnh hưởng đến xương [3]

Các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của hoại tử xương hàm do xạ bao gồm loét hoặchoại tử niêm mạc miệng với sự lộ xương bên dưới trong hơn 3 tháng, đau, khít hàm vàchảy mủ Các triệu chứng thần kinh, chẳng hạn như đau, loạn cảm giác hoặc tê, cũngnhư hôi miệng, rối loạn vị giác và nhồi nhét thước ăn cũng thường xuất hiện Sự lộxương gồ ghề và không đều có thể dẫn đến kích ứng vật lý của các mô lân cận Sự tiếntriển của hoại tử xương do xạ có thể dẫn đến gãy xương bệnh lý, lỗ rò trong miệnghoặc ngoài miệng và nhiễm trùng tại chỗ hoặc toàn thân Khó khăn trong việc mởmiệng, nhai và nói thường xuyên phát sinh.

Ở những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp xạ tia bên ngoài (EBRT), các thay đổi

xương thường xuất hiện ở phần thân xương hàm dưới (vùng răng cối và tiền cối),

trong khi ở những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp nhánh (Brachytherapy), bề

mặt má hoặc lưỡi lại thường bị ảnh hưởng hơn

Chẩn đoán hoại tử xương hàm do xạ có nhiễm trùng dường như dễ dàng hơn Đau làtriệu chứng đầu tiên cơ bản Kiểm tra lâm sàng kỹ lưỡng sẽ phát hiện ra các lỗ ròtrong hoặc ngoài miệng, loét niêm mạc, lộ xương chết, xuất huyết, viêm mô tế bàohoặc gãy xương bệnh lý Sinh thiết là bắt buộc để đưa ra chẩn đoán cuối cùng nhằmloại trừ ung thư di căn [4, 5]

3 DẤU HIỆU CẬN LÂM SÀNG

Chẩn đoán hình ảnh được chỉ định trong hoại tử xương do xạ để phát hiện sự hiệndiện, mức độ nghiêm trọng và phạm vi của hoại tử xương do xạ, và để theo dõi diễntiến của điều trị bảo tồn, nếu được tiến hành Mối quan tâm chính khi chẩn đoán hoại

tử xương do xạ là loại trừ sự tái phát của khối u Nhiều kỹ thuật hình ảnh học khác

nhau góp phần đánh giá hoại tử xương do xạ bao gồm phim toàn cảnh (Panoramic radiography), CT đa đầu dò (Multidetector CT) và MRI [1, 6, 7].

a Phim toàn cảnh

Chụp X-quang phim toàn cảnh là phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất để đánhgiá hoại tử xương do xạ Phim mô tả những thay đổi xương của hoại tử xương do xạtuy nhiên với độ nhạy kém hơn so với kỹ thuật hình ảnh cắt lớp Những thay đổi sớm

về xương không dễ phát hiện vì mật độ chất khoáng trong xương phải giảm từ 30-50%mới có thể phát hiện được trên phim chụp X-quang thông thường Phim toàn cảnhcũng không thể mô tả chính xác những thay đổi mô mềm liên quan đến hoại tử xương

do xạ Là một hình ảnh hai chiều (2D), phim toàn cảnh gặp phải một số hạn chế như

sự phóng đại, chồng ảnh và biến dạng cấu trúc Tuy nhiên, phim toàn cảnh là một kỹthuật sẵn có, nhanh chóng và thuận tiện, giúp giảm tiếp xúc với bức xạ Do đó, phimtoàn cảnh được khuyến nghị để theo dõi và giám sát những bệnh nhân có nguy cơ bịhoại tử xương do xạ; nhưng không chính xác lắm để đánh giá mức độ

Sự tổn thương do bức xạ đối với xương hàm dẫn đến mất khối lượng xương do sự các

bè xương Trên phim toàn cảnh, lúc này có thể thấy hình ảnh tiêu xương không đồngnhất, thấu quang xen lẫn cản quang với bờ viền không rõ trong xương hàm (Hình 3.1)

Sự vô tổ chức và dày lên của bè xương cũng có thể là một trong những đặc điểm củatổn thương do bức xạ (Hình 3.2) Đảo xương chết, được định nghĩa là “xương chết”,

có thể được thấy như là một vùng cản quang nằm giữa đường viền thấu quang trongvùng bị chiếu xạ của hàm dưới Tiến triển của bệnh có thể dẫn đến gãy xương bệnh lýtrong những trường hợp nghiêm trọng, thấy được sự phá vỡ vỏ xương (Hình 3.3)

Hình 3.1: Hình ảnh tổn thương hủy xương giới hạn không rõ ở BN xạ trị

Hình 3.2: Vùng tiêu xương xen lẫn xơ hóa tạo nên hình ảnh cản quang xen lẫn thấu quang

không đồng nhất trong xương tủy

Hình 3.3 Hình ảnh mất liên tục vỏ xương gợi ý gãy xương bệnh lý

b Chụp cắt lớp vi tính đa đầu dò (MDCT)

MDCT có thể đánh giá chính xác phạm vi và mức độ nghiêm trọng của các thay đổixương, cùng với các thay đổi mô mềm liên quan nếu có Store và Larheim so sánhhiệu quả của CT và phim toàn cảnh trong chẩn đoán và đánh giá trước phẫu thuật củahoại tử xương do xạ hàm dưới, bằng cách đánh giá 31 trường hợp Họ kết luận rằng

CT ưu việt hơn phim toàn cảnh trong việc quan sát các đặc điểm X-quang và phạm vitrước sau của hoại tử xương do xạ Họ đề nghị chụp CT trong trường hợp không chắc

về chẩn đoán hoặc khi dự tính can thiệp phẫu thuật [8]

Trên CT, khi tổn thương hoại tử xương do xạ mất bè xương ở lớp xương xốp, nó biểuhiện hình ảnh tiêu tủy xương hàm dưới (Hình 3.4) hoặc ăn mòn vỏ xương, liên quanphía má hoặc phía lưỡi (Hình 3.5) Ảnh hưởng cả 2 bản xương có thể xảy ra trongnhững trường hợp nghiêm trọng, dẫn đến gãy xương bệnh lý (Hình 3.6) đảo xươngchết có thể được thấy như các mảnh xương tách ra khỏi vỏ xương lân cận (Hình 3.7)

Sự phân mảnh xương thường ở vỏ xương và bọt khí cũng có thể gặp ở các vùng hoại

tử xương do xạ (Hình 3.8) Bọt khí trong xương thường là dấu hiệu đặc trưng đối vớiviêm tủy xương do vi khuẩn sinh ra khí, nhưng nhiễm trùng xương thường không biểuhiện trong các trường hợp hoại tử xương do xạ hàm dưới Giải thích cho triệu chứngnày là vì hầu hết bệnh nhân bị hoại tử xương do xạ hàm dưới cũng có một số dạngthoái hóa mô mềm (ví dụ: lỗ rò, loét hoặc thủng nướu), không khí có thể bị giữ lạigiữa các mảnh xương lộ

Thông thường, mô mềm sưng và dày lên có thể được nhìn thấy xung quanh vị trí của

sự thay đổi xương (Hình 3.9) Ở những bệnh nhân bị gãy xương bệnh lý, mô mềmsưng hình thoi giới hạn quanh vị trí gãy nhưng đôi khi xuất hiện rộng hơn, với sự tiêubiến của các mặt khối mỡ dọc theo thân hàm dưới hoặc trong vùng dưới thái dương vàdày lên của cơ xung quanh Ở những bệnh nhân không bị gãy xương bệnh lý, mức độsưng và dày của mô mềm thì khác nhau; nó có thể được giới hạn trong khu vực pháhủy xương, hoặc liên quan rộng rãi đến các mô mềm xung quanh Việc không có khối

mô mềm dày lên trong trường hợp hàm dưới bị phá hủy giúp dễ dàng chẩn đoán hoại

tử xương hàm do xạ Tuy nhiên, trên hình ảnh cắt ngang, sưng mô mềm thường có thểnhìn thấy trong hoại tử xương do xạ tiến triển; điều này này làm phức tạp việc chẩnđoán phân biệt với sự tái phát của khối u Sự xâm lấn hàm dưới bởi một khối u tế bàovảy ác tính thường xảy ra ở mỏm xương ổ hoặc thông qua phía mặt lưỡi; sự phá hủy

vỏ xương (thường liên quan đến hoại tử xương do xạ) ít thấy bởi các khối u Tuynhiên, ở một số khu vực địa lý, ung thư biểu mô niêm mạc má phổ biến hơn (ví dụnhư ở ấn độ, do nhai trầu), và sự xâm lấn của khối u tân sinh vào vỏ xương có thểthường xuyên hơn Ở một số bệnh nhân hoại tử xương do xạ có thể thấy một vùng pháhủy lớn ở hàm dưới kèm theo sưng mô mềm nhỏ; trong các khối u thì ngược lại Ởmột số bệnh nhân, sự phá hủy xương và khối lượng mô mềm liên quan, nằm ở vị tríkhác với khối u nguyên phát, làm cho ít khả năng khối u tái phát Một manh mối bổsung để chẩn đoán hoại tử xương do xạ là ở nhiều bệnh nhân, một khoảng thời giandài trôi qua giữa lần điều trị khối u nguyên phát và sự phát triển của các biến chứnghàm dưới; hầu hết các khối u tái phát xuất hiện trong vòng 2 năm đầu tiên sau khi điềutrị

Hình 3.4: Hình ảnh tiêu các bè xương tủy ở hàm dưới

Hình 3.5: Hình ảnh ăn mòn vỏ xương phía má

Hình 3.6: Ăn mòn 2 vỏ xương ngoài và trong gây gãy xương bệnh lý

Hình 3.7: Đảo xương chết tách ra khỏi xương xung quanh

Hình 3.8: a Hình ảnh xương ghép bên trái (đầu mũi tên đen), phân mảnh xương ở vỏ xương

mặt lưỡi (đầu mũi tên trắng), mất bè xương xốp (mũi tên đen)

B Hình ảnh mất bè xương xốp (mũi tên đen), phân mảnh xương (đầu mũi tên trắng)

Hình 3.9: Sự dày lên và tăng cường mật độ của cơ cắn, cơ chân bướm trong trên phim CT

của BN hoại tử xương do xạ

c CT chùm tia hình nón (CBCT)

CBCT sử dụng một chùm hình nón phân kỳ, thu được nhiều hình chiếu đa mặt phẳngtrong một lần chụp CBCT cung cấp hình ảnh chính xác ở các định dạng cho phéphình ảnh ba chiều (3D) của vùng răng hàm mặt, do đó đạt được sự chuyển đổi hìnhảnh nha khoa từ hình ảnh 2D sang 3D Tuy nhiên, nó có độ phân giải tương phản mômềm hạn chế so với MDCT Vì vậy, khi cần đánh giá các mô mềm, chẳng hạn như

nghi ngờ hoại tử xương do xạ ở hàm dưới, kỹ thuật hình ảnh thích hợp là MDCT hoặcMRI, thay vì CBCT.

u và có thể bị hiểu nhầm là sự tái phát của khối u Tương tự nghiên cứu trên CT, chothấy chi tiết hơn những thay đổi xương liên quan đến hoại tử xương do xạ hàm dưới,

có thể giải thích vấn đề này Tương tự như CT, sự xuất hiện của các biểu hiện bấtthường ở xa hoặc đối diện với vị trí của khối u nguyên phát và khoảng thời gian dài (>

2 năm) giữa điều trị khối u nguyên phát và khi bắt đầu xuất hiện các triệu chứng gợi ýchẩn đoán hoại tử xương do xạ Sự tăng cường độ tương phản mạnh được quan sátthấy trong các nghiên cứu MRI cản quang Gadolinium mâu thuẫn với mô tả của hoại

tử xương do xạ hàm dưới là mô không hoạt động về mặt trao đổi chất và thiếu mạchmáu Trong một nghiên cứu về hình ảnh MRI động của các hàm dưới chiếu xạ, mộtnhận xét tương tự cũng được thực hiện: các hàm dưới bị xạ không cho thấy sự tăngcường độ tương phản, trong khi những bệnh nhân có hoại tử xương do xạ cho thấy sựtăng cường độ tương phản rõ rệt của tủy xương Lời giải thích cho nghịch lý này cóthể là do các nghiên cứu mô bệnh học đã được thực hiện trên các xương hàm dướihoại tử xương do xạ giai đoạn cuối, khi triệu chứng lâm sàng nghiêm trọng cần phẫuthuật cắt bỏ làm mẫu mô bệnh học Tuy nhiên, nhiều trường hợp hoại tử xương do xạhàm dưới không tiến triển hoặc tự chữa lành hoặc lành thương nhờ điều trị Sự tắcnghẽn tưới máu mô do bức xạ được cải thiện bởi quá trình tân mạch, và sự hình thànhmạch này có thể giải thích sự gia tăng cường độ tín hiện được quan sát thấy trên cácnghiên cứu MRI ở tủy xương hoại tử xương do xạ Những thay đổi khác có liên quanđến hoại tử xương do xạ bao gồm ăn mòn xương vỏ, có thể được coi là mất giới hạnxương vỏ giảm cường độ Mảnh xương chết (Hình 3.12) và xương phân mành (Hình3.13) gãy xương bệnh lý có thể được đánh giá cao khi chụp MRI; tuy nhiên, nhữngthay đổi về xương được đánh giá tốt hơn ở ct Các tổn thương xương có thể liên quanđến các bất thường mô mềm, xuất hiện giảm cường độ trên hình ảnh T1W, tăng cường

độ trên ảnh có T2W và STIR, và cho thấy hiện tượng tăng cường độ tín hiệu sau tiêmthuốc tương phản Sự tăng tương phản sau cũng có thể được nhìn thấy ở các cơ cắn,tạo ra một “khối lượng giả” (Hình 3.12), như trong CT

Hình 3.10: Trên cửa sổ T1W tủy xương giảm cường độ tín hiệu (dấu sao), vỏ xương mất liên

tục (mũi tên) ở cành cao bên phải trên bn hoại tử xương do xạ

Hình 3.11: Trên T2W tủy xương tăng cường độ tín hiệu (dấu sao) cơ cắn và cơ chân bướm

trong cũng tăng cường độ tín hiệu (mũi tên)

Hình 3.12: Đảo xương chết (mũi tên) tách ra khỏi xương xung quanh

Hình 3.13: Dạng xương phân mành (mũi tên ngắn) và mô mềm xung quanh phình lên dạng

khối giả (mũi tên dài)

Các đặc điểm mô học thường thấy trong hoại tử xương hàm do xạ bao gồm hình ảnh

mô xương hoại tử, tình trạng viêm, sự hình thành xương phản ứng, vi khuẩn và hủycốt bào

Hình: Đặc điểm mô bệnh học của một mẫu phẫu thuật của bệnh hoại tử xương hàm A Tiêu bản phẫu thuật (mặt bên) cho thấy nhiều vùng xương vỏ não bị phá hủy và đục lỗ B Chuẩn

bị bệnh phẩm (mũi tên, mặt xem) C Phát hiện mô bệnh học (lát cắt *, nhuộm H&E, vạch =

10 mm) phía bờ dưới và phía má (mũi tên) cho thấy vỏ xương bị phá hủy và thủng vỏ xương.

D Phát hiện mô bệnh học (lát cắt , nhuộm H&E, vạch = 10 mm) phía lưỡi và bờ dưới (mũi

tên) cho thấy xương vỏ bị phá hủy và thủng vỏ xương E Phát hiện mô bệnh học của rìa phẫu thuật (lát cắt ✤, H&E, vạch = 10 mm) cho thấy không có xương hoại tử hoặc mô hạt.

Trong một nghiên cứu so sánh các đặc điểm mô bệnh học giữa ORN với MRONJ vớiviêm cốt tủy xương hàm (osteomyelitis) nhằm tìm ra sự khác biệt trong chẩn đoánphân biệt 3 bệnh này cho kết quả như sau[10] Nghiên cứu gồm 110 mẫu sinh thiết (76mẫu MRONJ, 28 osteomyelitis, 6 ORN) Hình ảnh xương hoại tử hầu như luôn đuọctìm thấy trong cả 3 loại bệnh, nó đóng 1 vai trò quan trọng trong quá trình bệnh lý.Tình trạng viêm được quan sát thấy ở hơn 90% trường hợp viêm tủy xương, nhưngcũng ở hơn 93% trường hợp MRONJ và 50% trường hợp ORN ; do đó viêm khôngthể được sử dụng để phân biệt giữa các nhóm Giả định rằng có thể có sự khác biệt về

mức độ viêm hiện diện giữa các nhóm, kiểu khu trú với kiểu lan tỏa, kết quả củanghiên cứu không chứng minh được bất kỳ sự khác biệt đáng kể nào giữa các nhómđối với thông số này Do đó, phần chu vi xương có viêm cũng không giúp chẩn đoánphân biệt.

Vi khuẩn được tìm thấy trong phần lớn các trường hợp ở cả ba nhóm (78–93%); ; tuynhiên, không thể xác định liệu vi khuẩn chỉ ở khoang tủy hay chỉ ở bề mặt (như đãđược báo cáo bởi Marx và Tursun) Điều này là do sự phân mảnh của các mẫu vậttrong hầu hết các trường hợp Cả bề mặt và tủy đều chứa các khuẩn lạc vi khuẩn trongnhiều trường hợp Trong phần lớn các trường hợp, có rất nhiều hình thái vi khuẩn hỗnhợp (cầu khuẩn, que và sợi), cả Gram dương và Gram âm Hầu hết các lát cắt thể hiện

vi khuẩn có hình thái điển hình của Actinomyces (các cụm sợi phân nhánh), được hỗtrợ bởi phương pháp nhuộm PAS và Gram Sự hiện diện của các khuẩn lạcActinomyces tương quan với chẩn đoán MRONJ không đạt đến ngưỡng có ý nghĩa.Actinomyces đã được mô tả là một phát hiện mô học nhất quán trong nhiều trườnghợp MRONJ Một số nhà nghiên cứu thậm chí còn cho rằng loài này có vai trò trongquá trình sinh bệnh của MRONJ Nhưng giả định của các nhà điều tra hiện nay tươngquan với giả định của Marx và Tursun - quá trình lây nhiễm ở MRONJ và ORN là thứphát và không phải là nguyên nhân chính Phần xương tiếp xúc với khoang miệng cóthể bị xâm lấn nhiều bởi các loài vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, vi rút) khá nhanh chóng.Actinomyces biểu hiện rõ ràng hơn trong các phiến kính mô học do hình thái nổi bậtcủa nó, nhưng xương bị nhiễm thực sự được xâm lấn bằng nhiều loài, một hệ vi sinhhỗn hợp, đây là đặc điểm chính của bất kỳ bệnh nhiễm trùng gây bệnh nào Không có

dữ liệu rõ ràng về vai trò của nhiễm trùng (với các loài cụ thể) trong sinh lý bệnh củaMRONJ, và chắc chắn rằng Actinomyces chỉ là một trong số lượng lớn các loài vikhuẩn được tìm thấy trong các mẫu xương MRONJ Hủy cốt bào hiếm gặp nhưngđược tìm thấy trong cả viêm tủy xương và MRONJ (tương ứng là 21,7% và 12,5%),trái ngược với 96% được báo cáo trong viêm tủy xương và 0% ở MRONJ Không có

tế bào hủy cốt bào nào được ghi lại trong ORN, một phát hiện phù hợp với báo cáocủa Marx và Tursun tham số này không hữu ích như một tính năng chẩn đoán phânbiệt trong bối cảnh này Phản ứng tạo xương cũng được ghi nhận trong tất cả cácnhóm nghiên cứu, trong khoảng từ 1/4 đến 1/3 trường hợp, thường tiếp giáp vớixương hoại tử Đây là tần suất hình thành xương mới thấp hơn so với báo cáo củaMarx và Tursun (74–81%), nhưng theo cùng một xu hướng chung ở cả ba nhóm với tỷ

lệ tương đương Có hay không có xương mới có thể liên quan đến phương pháp phẫuthuật mà từ đó sinh thiết được gửi: trong các trường hợp cắt bỏ lớn hơn có lẽ tăng cơhội tìm thấy xương sống ở ngoại vi hơn so với phẫu thuật cắt bỏ tại chỗ hoặc cắt bỏrìa Sự hiện diện của xương phản ứng cho thấy phản ứng từ từ và chậm của cơ thể đốivới phần xương chết bên dưới Kết luận, nghiên cứu này bao gồm một số lượng lớncác trường hợp hơn đã được điều tra trước đây, được thực hiện bởi một nhóm kết hợp

miệng, đã sử dụng phép đo mô hình học để phân tích và gửi kết quả để đánh giá thống

kê Kết quả phân tích với mức độ tin cậy cao, cho thấy không có đặc điểm vi thể nàokhác biệt trong 3 loại viêm tủy xương được nghiên cứu có thể được sử dụng để phânbiệt giữa chúng Do đó, không thể đạt được chẩn đoán cuối cùng cụ thể nếu chỉ dựatrên những phát hiện bằng kính hiển vi Vai trò thiết yếu của phân tích kính hiển vitrong những trường hợp này là hỗ trợ chẩn đoán cần được bổ sung bởi bệnh sử và hìnhảnh của bệnh nhân

Theo sơ đồ Delanina[3], sự phát triển teo xơ hóa do xạ có thể được chia thành ba giaiđoạn mô bệnh học, mỗi giai đoạn chủ yếu là tế bào, giai đoạn trưởng thành hoặc hỗnhợp của cả hai

(a) trong giai đoạn tiền xơ ban đầu, các tế bào nội mô đóng một phần rất quan trọng.

Chemokine được giải phóng để phản ứng với chấn thương do xạ, thu hút bạch cầu đến

vị trí bị thương, do đó góp phần gây ra tình trạng viêm mãn tính không đặc hiệuthường thấy trong giai đoạn này Viêm này là đặc trưng bởi tăng tính thấm thành mạchvới sự hình thành phù nề Các mảnh phân hủy collagen và fibronectin thu hút các tếbào mô liên kết và biểu mô tại chỗ, và các tế bào máu Sự phá hủy tế bào nội mô mạchmáu và huyết khối mạch máu liên quan có thể dẫn đến hoại tử các vi mạch và thiếumáu cục bộ Việc mất hàng rào tế bào nội mô mạch máu tự nhiên này có thể dẫn đếnviệc các tế bào mô liên kết tiếp xúc trực tiếp với các kích thích thường lạ với chúng vàđặc biệt có thể kích hoạt quá trình kích hoạt nguyên bào sợi

(b) trong giai đoạn có tổ chức cấu thành, mô teo xơ hóa do xạ về cơ bản bao gồm

nguyên bào sợi và chất nền ngoại bào, mặc dù tế bào nội mô mạch máu vẫn hoạt độngtrong quá trình tân tạo mạch thứ cấp được liên kết với phần mở rộng teo xơ hóa do xạ.Tạo thành teo xơ hóa do xạ được đặc trưng bởi sự chắp vá bao gồm các vùng teo xơhóa do xạ hoạt động có chứa mật độ cao các nguyên bào sợi cơ hoạt hóa(myofibroblasts) trong chất nền ngoại bào vô tổ chức và các vùng teo xơ hóa do xạ tếbào pauci chứa các nguyên bào sợi già tăng sinh kém (tế bào sợi) trong chất nền ngoạibào xơ cứng dày đặc Tuy nhiên, tổn thương kết hợp đối với tế bào nội mô mạch máu

và các tế bào mô liên kết, được khuếch đại bởi hoạt động của các cytokine, tạo ratrạng thái vĩnh viễn của teo xơ hóa do xạ

(c) cuối cùng, trong giai đoạn xơ hóa trễ, mô teo xơ hóa do xạ bị dày đặc dần bởi quá

trình tái cấu trúc liên tiếp của sự lắng đọng chất nền ngoại bào xảy ra trong suốt quátrình phát triển teo xơ hóa do xạ, như nó đã được quan sát bằng hóa mô miễn dịchtrong cơ xương được chiếu xạ Ở giai đoạn muộn này của các tổn thương được hìnhthành sau nhiều thập kỷ sau liệu pháp xạ trị, các mô bị xơ xác và phát triển kém thànhmạch và xơ hóa tế bào, với một vài nguyên bào sợi và một chất nền ngoại bào dàyđặc Tuy nhiên, những vùng được chiếu xạ đã chữa lành này vẫn còn mỏng manh và

có thể bị tăng viêm tái hoạt muộn sau bất kỳ chấn thương hóa lý nào

5 SINH BỆNH HỌC

Dựa trên những hiểu biết ban đầu về ảnh hưởng của tia xạ lên tế bào cũng như cáctriệu chứng lâm sàng thường thấy của hoại tử xương hàm do xạ trị là sự phá hủy mômềm che phủ, lộ xương chết bên dưới kèm theo chảy mủ trên bề mặt xương Hầu hếtcác tác giả đều cho rằng hoại tử xương là do chấn thương xương bị suy yếu sau xạ trị

và dẫn tới sự nhiễm trùng sau đó Những trích dẫn thời bấy giờ được tổng kết đưa rakhái niệm đang phổ biến về hoại tử xương do xạ: “những thay đổi tiến triển dẫn đếnviệc xương dần dần bị giảm sức sống Việc nhiễm trùng vào xương vô mạch về cơ bảntạo ra một dạng viêm tủy xương độc hại với sự phá hủy mô trên diện rộng Một tác giảkhác đã định nghĩa hoại tử xương là “bệnh viêm cốt tủy xương thứ phát sau chiếu xạ”.Tuy nhiên, các báo cáo đã xuất bản, cũng như kinh nghiệm của hầu hết các bác sĩ, đãghi lại một loạt các biểu hiện, từ một ổ không lành thương cục bộ, đến các khu vực cóvài cm xương lộ ra, đôi khi lộ toàn bộ xương hàm dưới với cả sự phá hủy niêm mạc và

da Sự chảy mủ và nhiều dấu hiệu viêm cơ bản không phổ biến trong nhiều trườnghợp Cả “sự phá hủy mô trên diện rộng” hay “viêm tủy xương nhiễm độc” rõ ràng đềukhông được coi là một phần nhất quán của bệnh cảnh lâm sàng

Trong một nghiên cứu xuất sắc về các bệnh truyền nhiễm của hàm xuất bản năm

1970, Meyers [13] đã định nghĩa bộ ba cổ điển của bệnh hoại tử xương là “bức xạ,chấn thương và nhiễm trùng” Ông mô tả vai trò của chấn thương là một cánh cổngxâm nhập cho hệ vi khuẩn miệng vào xương bên dưới Ông nói rằng các nguyên nhânphổ biến nhất của chấn thương là do nhổ răng và các gờ xương sắc nhọn sau khi phẫuthuật xương ổ không đầy đủ Ông ấy cũng tiếp tục nói rằng “nhiễm trùng rõ ràng tiếntriển tương đối nhanh trong xương bị chiếu xạ, xương đã mất khả năng chống lại vikhuẩn” và “viêm tủy xương do bức xạ sớm hình thành và lan rộng khắp xương, xươngkhông thể ngăn cản sự nhiễm trùng.” tuy nhiên, ông đã không chứng minh được thôngqua nuôi cấy vi khuẩn hoặc mẫu mô cũng như sự lan truyền của bệnh viêm tủy xương

và vi sinh vật qua xương; ông ta cũng không chứng minh sự phá hủy do nhiễm trùngtrong mô vô mạch, cái không thể tạo phản ứng viêm hoặc ngăn chặn vi sinh vật Quansát phổ biến về xương được chiếu xạ không lành thương dai dẳng, cho thấy không có

sự chảy mủ trầm trọng cũng như không luôn luôn có sự phá hủy 1 con đường nhiễmtrùng cho thấy rằng vi sinh vật có thể không đóng một vai trò quan trọng như vậytrong sinh lý bệnh của bệnh hoại tử xương Tuy nhiên, thuật ngữ hoại tử xương vàviêm tủy xương thường được sử dụng đồng nghĩa khi đề cập đến bệnh nhân đượcchiếu xạ, và thuật ngữ viêm tủy xương do xạ vẫn còn được thấy trong nhiều ấn phẩmngày nay Vai trò của chấn thương như là yếu tố khởi đầu tuyệt đối trong hoại tửxương cũng đã được thử thách gần đây Daly và drane đã báo cáo tỷ lệ mắc bệnh hoại

tử xương là 39% không liên quan đến bất kỳ chấn thương cụ thể nào Bedwinek và tất

cả đều đã xác định được “bệnh hoại tử xương do xạ tự phát” và liên quan đến liềulượng bức xạ cao hơn Kinh nghiệm lâm sàng cho thấy rằng hoại tử xương có liên

quan đến tác động tổn thương mô nền hơn là do chấn thương hoặc sự xâm lấn sau đócủa vi sinh vật.

1983 Max và cs [14] đã kết luận rằng vi khuẩn chỉ đóng một vai trò rất nhỏ trong sinhbệnh học của hoại tử xương hàm do xạ, việc hoại tử xương hàm tự phát không dochấn thương là hoàn toàn đúng không nghi ngờ gì nữa Mô hình “chiếu xạ - chấnthương - nhiễm trùng” cần thay thế Khi mô khối u hoặc mô bình thường bị tấn côngbởi các hạt nhỏ (điện tử hoặc các hạt nhỏ hơn) có năng lượng cao (500 kv đến 25mev), RNA, DNA và enzyme thường không bị ảnh hưởng trực tiếp Thay vào đó,càng nhiều phân tử nước được chuyển đổi thành các gốc tự do như H, OH, hoặc H2O+ e-, lần lượt phản ứng với các phân tử DNA, RNA hoặc enzyme để phá vỡ hoặc vô tổchức nucleotide của chúng hoặc trình tự axit amin Ở cấp độ tế bào, điều này có thểđược thấy như sự đứt gãy nhiễm sắc thể, liên kết chéo hoặc phân rã nhiễm sắc thểthẳng Tế bào có thể nhanh chóng chết, có thể sửa chữa DNA và enzym tổn thương đểtồn tại với chức năng bị suy giảm như mất khả năng sao chép hoặc tổng hợp bìnhthường, hoặc có thể sửa chữa tổn thương DNA của nó và sau đó hoạt động bìnhthường Thật vậy, sau khi chiếu xạ vào hàm, các tế bào của mỗi mô phải trải qua một

tỷ lệ nhất định của từng loại phản ứng bức xạ Các mô quan trọng trong sự phát triểncủa hoại tử xương là nội mô, xương, màng xương và mô liên kết sợi của niêm mạc và

da Các tác động bức xạ trên cấp độ mô là chết tế bào nội mô, hyalin hóa và huyếtkhối của mạch máu Màng xương trở nên xơ hóa Các nguyên bào xương và tế bàoxương bị hoại tử, xơ hóa các khoang tủy Niêm mạc và da cũng trở nên xơ hóa, giảm

rõ rệt tế bào và mạch máu của mô liên kết Hình thái mô học này đã được nhìn thấynhất quán trong tất cả 12 mẫu bệnh phẩm trong nghiên cứu Kết quả ở cấp độ cơ quan

là một mô tổng hợp, không có mạch máu và giảm tế bào, và đã được chứng minh làthiếu oxy so với mô không được chiếu xạ bằng phép đo trực tiếp Kết quả này đượcgọi là nguyên tắc “ba giảm” của mô được chiếu xạ Mối quan hệ của mô giảm mạchmáu (hypovascular), giảm tế bào (hypocellular) và mô thiếu oxy (hypoxic) tới sự pháttriển của chứng hoại tử xương được hiểu rõ nhất về cân bằng nội môi mô bình thường.Hầu hết các mô cấu trúc đều trải qua thời gian sống, chết và thay thế tế bào bìnhthường bởi các tế bào mới từ nhóm tế bào nguyên thủy hoặc từ các tế bào tồn tại trước

đó Bộ xương của chúng ta trải qua quá trình tái hấp thu và tái tạo với sự mất mát của

tế bào xương và sản sinh ra chất dạng xương mới bởi các nguyên bào xương hàngngày Tương tự như vậy, collagen cấu trúc trải qua quá trình ly giải bình thường hàngngày với sự thay thế bằng collagen mới được tổng hợp Trong mô được chiếu xạ thiếuoxy, giảm tế bào và thiếu mạch máu, khả năng thay thế lượng collagen bình thường bịmất hoặc tế bào bình thường bị mất bị tổn hại nghiêm trọng hoặc không còn tồn tại.Kết quả có thể là sự phá hủy không liên quan đến vi sinh vật nhưng liên quan nhiềuhơn đến mức độ tổn thương bức xạ ban đầu và tỷ lệ tế bào chết bình thường hoặc sự

ly giải collagen Thật vậy, vai trò của chấn thương trong việc bắt đầu hoại tử xươngbây giờ có thể được xem như một lượng phân giải collagen và gây ra chết tế bào.điều

này tạo ra một vết thương có nhu cầu oxy và nhu cầu về các yếu tố cơ bản của quátrình sửa chữa mô nằm ngoài khả năng cung cấp của mô tại chỗ Tỷ lệ hoại tử xươngkhông liên quan đến chấn thương trong nghiên cứu này (35%) và ở daly và drane(39%) phù hợp với cơ chế bệnh sinh không nhất thiết liên quan chấn thương trực tiếp

là tác nhân gây bệnh Hơn thế nữa, hiện tượng hoại tử xương tự phát khi sự phá hủyniêm mạc hoặc da do mô không thể bắt kịp với sự thay đổi của tế bào và tổng hợpcollagen Một khi bất kỳ vết thương nào được tạo ra, sẽ không thực tế nếu mong đợi

sự chữa lành hiệu quả, vì nhu cầu về oxy, năng lượng và dinh dưỡng tăng lên rất nhiềutrong một mô không thể tự duy trì ở mức nhu cầu trao đổi chất trước đây Kết luậnchung là hoại tử xương là một vấn đề về lành thương chứ không phải do nhiễm trùng

Nó giống với bệnh tiểu đường loét tứ chi hơn là viêm tủy xương Thật vậy, sự tồn tạicủa hoại tử vô khuẩn do bức xạ gây ra ở các vị trí như chỏm xương đùi, cột sống thắtlưng và xương đòn mà không có sự xuất hiện của hệ vi khuẩn đường miệng đã đượcbiết đến và ghi chép rõ ràng Hơn nữa, hoại tử xương cũng giống như một quá trìnhbệnh của mô mềm cũng như của xương bên dưới Để bổ sung thêm nền tảng của sựhiểu biết do meyer thiết lập lần đầu tiên vào năm 1970, ở đây gợi ý rằng trình tự sauđây tóm tắt sinh lý bệnh của bệnh hoại tử xương và nó áp dụng cho sự kết hợp của cả

mô mềm và mô cứng:

(a) bức xạ

(b) mô giảm tế bào - giảm oxy - giảm mạch máu (nguyên tắc “ba giảm”)

(c) mô bị phá vỡ (tế bào chết và ly giải collagen vượt quá tổng hợp và sao chép tế bào)(d) vết thương không lành (vết thương trong đó nhu cầu năng lượng, oxy và trao đổichất vượt quá mức cung cấp)

Nguyên nhân chính trong sinh bệnh học của max là tình trạng thiếu oxy, chính giảithích này đã hình thành nền tảng cho việc sử dụng ôxy cao áp trong điều trị hoại tửxương do xạ Liệu pháp oxy cao áp đơn độc hoặc kết hợp với phẫu thuật cắt bỏ môhoại tử, để chống lại chứng hoại tử xương Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu kiểm tra hiệuquả của oxy cao áp đơn độc thông qua các thử nghiệm không nhóm chứng, đang làmdấy lên nghi ngờ về hiệu quả của oxy cao áp trong điều trị bệnh hoại tử xương

Dựa trên một số bằng chứng mới, hiện nay người ta cho rằng hủy cốt bào chịu các tácđộng liên quan đến xạ trị sớm hơn so với thay đổi mạch máu và sự ức chế chu chuyểnxương thông qua hủy xương là mấu chốt căn nguyên thực sự của bệnh hoại tử xương

Sự mất sức sống của các tế bào xương đã được quan sát thấy ở cả xương hủy xương

và xương chỉ vài tuần sau khi xạ trị (36 gy), từ các mẫu mô học của người Ở các giaiđoạn trước đó, các bất thường về mạch máu không có [15] Để chứng thực thêm cho

lý thuyết này, một số tác giả đã nhận thấy tỷ lệ mắc bệnh xương hàm dưới giống dạnghoại tử xương do xạ cao đáng báo động ở những bệnh nhân đang điều trị bằng

xương di căn Bisphosphonat liên kết với chất khoáng của xương xung quanh các tếbào hủy xương và được chúng hấp thụ vào trong, do đó phá vỡ quá trình tiêu xươngqua trung gian tế bào hủy xương Ruggiero và cộng sự Đã mô tả 63 bệnh nhân vớitình trạng như vậy, với biểu hiện xương hàm dưới lộ ra ngoài, sưng tại chỗ và có mủ.Hầu hết trong loạt bài này là bệnh nhân ung thư, nhưng bảy người chỉ được chẩn đoánloãng xương và đang dùng bisphosphonates đơn độc cho chỉ định đó Hầu hết cácbệnh nhân trong loạt bệnh này cuối cùng đều phải phẫu thuật cắt bỏ, và việc ngừngđiều trị bằng bisphosphonate ít ảnh hưởng đến sự tiến triển của tình trạng này Các tácgiả đưa ra giả thuyết rằng bisphosphonate ức chế tế bào hủy xương dẫn đến tổnthương hệ mạch xương thông qua sự tương tác phức tạp giữa các cytokine và các yếu

tố tăng trưởng Hơn nữa, bisphosphonates ngăn cản quá trình tái tạo xương và sau đócho phép tích tụ các vi hư hỏng và giảm độ bền cơ học Khám phá mới này chứngminh rằng còn nhiều điều cần nghiên cứu liên quan đến sự thay đổi tế bào dẫn đến kếtquả lâm sàng của bệnh hoại tử xương.[16]

Năm 2004, Dalanine và cộng sự [3] dựa trên những tiến bộ của sinh học tế bào vàphân tử, đã giải thích sinh bệnh học của hoại tử xương hàm do xạ trị bằng giải thuyết

“teo xơ hóa” là cơ sở cho xu hướng sử dụng chất chống oxi hóa trong điều trị ngàynay Lý thuyết này cho rằng sự tiến triển của ORN là do sự kích hoạt và giảm điều tiếthoạt động của nguyên bào sợi dẫn đến mô xơ teo trong khu vực bị chiếu xạ trước đó.Giả thuyết tập trung vào sự mất cân bằng giữa tổng hợp và phá hủy mô qua 3 giaiđoạn riêng biệt: (1) giai đoạn tiền xơ, (2) giai đoạn có tổ chức liên tục, và (3) giai đoạn

xơ sợi muộn

Trong giai đoạn tiền xơ ban đầu, tổn thương do bức xạ đối với các tế bào nội mô xảy

ra cùng với phản ứng viêm cấp tính Tổn thương tế bào nội mô xảy ra do tổn thươngtrực tiếp bởi bức xạ và tổn thương gián tiếp do các gốc tự do sản sinh do bức xạ gây

ra Tổn thương tế bào nội mô dẫn đến việc giải phóng các cytokine gây ra phản ứngviêm cấp tính và dẫn đến giải phóng thêm các loại oxy phản ứng (ROS) Phản ứng của

tế bào nội mô mạch máu đối với chiếu xạ, bao gồm từ quá trình chết tế bào đến nhữngthay đổi kiểu hình lâu dài của tế bào nội mô mạch máu Cụ thể, các rối loạn chức năng

tế bào nội mô mạch máu được báo cáo bao gồm tác dụng gây đông máu, phân bào,gây viêm và tạo sợi của thrombin tạo ra tại chỗ Tuy nhiên, mặc dù những rối loạnchức năng mạch máu do bức xạ này đóng một vai trò quan trọng trong việc tạo ra giaiđoạn tiền xơ hóa ban đầu của teo xơ hóa do xạ, người ta tin rằng trong giai đoạn tạothành xơ hóa, vai trò này gián tiếp hơn

Nguyên bào sợi, là tế bào quan trọng trong mô liên kết, có hình thái thay đổi tùy theo

mô liên quan và các giai đoạn hoạt động và biệt hóa của nó, từ tế bào sợi tĩnh lặngtrong mô liên kết trưởng thành đến nguyên bào sợi hoạt động trong quá trình chữalành vết thương bình thường Nguyên bào sợi là một tế bào tiết, sản xuất các thànhphần của chất nền ngoại bào và đảm bảo sự đổi mới của nó trong sự cân bằng giữa

tổng hợp và thoái hóa Các cytokine và các yếu tố tăng trưởng do nguyên bào sợi tiết

ra, bao gồm Interferon β (IFNβ), yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF),yếu tố tăng trưởng biểu bì, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF), TGF-β1, yếu tốtăng trưởng mô liên kết (CTGF), interleukins (IL), và các prostaglandin, cũng làm cho

nó trở thành một tế bào điều hòa, đặc biệt là liên quan đến giao tiếp với các loại tế bàobiểu mô và trung mô Các kích thích khác nhau của phản ứng viêm thông thường vàquá trình lành thương gây ra sự biệt hóa của kiểu hình nguyên bào sợi thành nguyênbào sợi cơ có các đặc tính co bóp, bài tiết và đại thực bào Các nguyên bào sợi cơ nàytạo thành một loại tế bào trung gian, ở đâu đó giữa nguyên bào sợi và tế bào cơ trơn.Trong quá trình chữa lành vết thương bình thường, kiểu hình nguyên bào sợi chỉ làtạm thời, vì chúng biến mất sau khi vết thương được đóng, bởi một quá trình đảongược kiểu hình thành nguyên bào sợi hoặc tế bào cơ trơn, hoặc chết tế bào Sau khichiếu xạ, các nguyên bào sợi cơ xuất hiện trong giai đoạn viêm ban đầu, sau đó hiệndiện suốt trong quá trình tạo sợi, và tồn tại dai dẳng trong giai đoạn cấu tạo sợi Sự dưthừa dai dẳng của nguyên bào sợi cơ tương ứng với mô tả mô bệnh học của các khuvực xơ hóa tăng tế bào và quan sát lâm sàng về sưng xơ do phóng xạ Kiểu hìnhnguyên bào sợi được đặc trưng bởi sự gia tăng tăng sinh và sự bài tiết chất nền ngoạibào bị thay đổi, kết hợp với sự giảm tổng thể các metalloproteinase chất nền ngoại bào

và tăng biểu hiện của các enzym kháng collagen Trong trường hợp này, quá trình teo

xơ hóa do xạ được đặc trưng bởi sự hoạt hóa tế bào dai dẳng mà quá trình điều hòangược của nó bị lấn át, bởi vì sự hoạt hóa mãn tính kết nối với sản xuất cyokine vĩnhviễn Đồng thời, sự hiếm dần nguyên bào sợi kết hợp với sự thay thế tế bào khônghoàn toàn có thể tương ứng với các vùng xơ hóa tế bào được mô tả trong mô bệnhhọc, hoặc các quá trình lâm sàng của xơ hóa teo và xơ hóa thứ phát Số phận thôngthường của những tế bào sợi được chiếu xạ này là lão hóa dần dần bởi sự lão hóa sớm

do căng thẳng (sips) với sự giảm tiết chất nền ngoại bào, và sự tăng sinh chậm lại domất khả năng phân chia, như chúng tôi đã quan sát trong ống nghiệm Tế bào chết sau

đó xảy ra do apoptosis và / hoặc hoại tử

Những thay đổi về định tính và định lượng trong chất nền ngoại bào đã được mô tảtrong mô teo xơ hóa do xạ, bao gồm tăng tổng hợp collagen loại I và loại III,fibronectin và axit hyaluronic kết hợp với những thay đổi trong tỷ lệ collagen I/III và

sự khử lưu huỳnh của glycosaminoglycans đã được sulfat hóa Tùy thuộc vào mô bịảnh hưởng và giai đoạn phát triển teo xơ hóa do xạ, các yếu tố chính phải chịu tráchnhiệm gây xơ hóa là PDGF, PDGF, FGFB, IL1, 4 VÀ 6, TGF-β1 và gần đây làCTGF Kể từ báo cáo hóa tế bào miễn dịch của canney và dean, TGF-β1 được coi làcytokine chính liên quan đến teo xơ hóa do xạ TGF-β1 có vai trò quyết định trongviệc tăng tính nhạy cảm với bức xạ như đã mô tả đối với nguyên bào sợi phổi hoặcchuột chuyển gen Trong quá trình xơ hóa, TGF-β1 được coi là nguyên nhân gây ra sựkhởi đầu, phát triển và tồn tại của quá trình xơ hóa Trong giai đoạn tiền nguyên bào