Nghiên cứu chỉ số độ cứng động mạch bằng phương pháp đo holter huyết áp 24 giờ, một số yếu tố liên quan và kết quả thay đổi độ cứng động mạch bằng perindopril kết hợp indapamide ở bệnh

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ HUỲNH THỊ NGỌC HUYỀN NGHIÊN CỨU CHỈ SỐ ĐỘ CỨNG ĐỘNG MẠCH BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐO HOLTER HUYẾT ÁP 24 GIỜ, MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN VÀ KẾT QUẢ THAY ĐỔI ĐỘ CỨNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

HUỲNH THỊ NGỌC HUYỀN

NGHIÊN CỨU CHỈ SỐ ĐỘ CỨNG ĐỘNG MẠCH BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐO HOLTER HUYẾT ÁP 24 GIỜ,

MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN VÀ KẾT QUẢ THAY ĐỔI

ĐỘ CỨNG ĐỘNG MẠCH BẰNG PERINDOPRIL KẾT HỢP INDAPAMIDE Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT TẠI BỆNH VIỆN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

NĂM 2019-2021

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

Cần Thơ, 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

HUỲNH THỊ NGỌC HUYỀN

NGHIÊN CỨU CHỈ SỐ ĐỘ CỨNG ĐỘNG MẠCH BẰNG

PHƯƠNG PHÁP ĐO HOLTER HUYẾT ÁP 24 GIỜ,

MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN VÀ KẾT QUẢ THAY ĐỔI

ĐỘ CỨNG ĐỘNG MẠCH BẰNG PERINDOPRIL KẾT HỢP INDAPAMIDE Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT TẠI BỆNH VIỆN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

NĂM 2019-2021

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: 8720107.NT

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học: Ts.Bs.Trần Kim Sơn

Cần Thơ – Năm 2021

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả của nghiên cứu được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan

và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào

Tác giả luận văn

Huỳnh Thị Ngọc Huyền

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn:

- Ban Giám hiệu trường Đại học Y Dược Cần Thơ

- Ban Giám đốc bệnh viện trường Đại học Y Dược Cần Thơ

- Bộ môn Nội, khoa Y, phòng đào tạo sau đại học trường Đại học Y Dược Cần Thơ đã tạo điều kiện hỗ trợ tôi hoàn thành luận văn này

- Tôi xin chân thành cảm ơn Ts.Bs.Trần Kim Sơn, thầy đã dành rất nhiều thời gian quý báu để hướng dẫn tôi, những đóng góp chuyên môn quý giá của thầy đã hỗ trợ và giúp tôi có thêm nhiều kinh nghiệm để hoàn thành luận văn này

- Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến quí thầy cô, quí bác sĩ, cũng như tập thể nhân viên khoa khám và khoa thăm dò chức năng đã hỗ trợ tôi nhiệt tình trong việc thu thập mẫu số liệu để hoàn thành luận văn

- Cuối cùng tôi chân thành cảm ơn gia đình, đồng nghiệp, bạn bè luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Tác giả luận văn

Huỳnh Thị Ngọc Huyền

MỤC LỤC

Trang Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các sơ đồ, hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương tăng huyết áp 3

1.2 Chỉ số độ cứng động mạch bằng phương pháp đo Holter 24 giờ 6

1.3 Một số yếu tố liên quan đến độ cứng động mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát 11

1.4 Điều trị làm thay đổi độ cứng động mạch và vai trò của perindopril kết hợp với indapamide ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát 13

1.5 Một số công trình nghiên cứu trong nước và nước ngoài 18

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 21

2.3 Đạo đức trong nghiên cứu 30

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 32

3.2 Tỉ lệ tăng chỉ số độ cứng động mạch trên bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát 33

3.3 Một số yếu tố liên quan đến tăng độ cứng động mạch trên bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát 37 3.4 Sự thay đổi độ cứng động mạch sau điều trị bằng thuốc perindopril kết hợp với indapamide 43

Chương 4 BÀN LUẬN 47 4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 47

4.2 Tỉ lệ tăng chỉ số độ cứng động mạch trên bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát 48 4.3 Một số yếu tố liên quan đến tăng chỉ số độ cứng động mạch trên bệnh

nhân tăng huyết áp nguyên phát 53 4.4 Sự thay đổi độ cứng động mạch sau điều trị bằng thuốc perindopril kết hợp với indapamide 58

KẾT LUẬN 64 KIẾN NGHỊ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt

ĐTĐ: đái tháo đường

HHTT: huyết áp tâm thu

HHTTr: huyết áp tâm trương

KTC: khoảng tin cậy

THA: tăng huyết áp

ƯCCa: ức chế kênh Canxi

ƯCMC: ức chế men chuyển

Tiếng Anh

AASI: Ambulatory Arterial Stiffness Index (chỉ số độ cứng động mạch) AGEs: Advanced Glycation End products (các sản phẩm glycated) CHEP: Canadian Hypertension Education Program

(chương trình đào tạo tăng huyết áp Canada)

ECS: Europine Society of Cardiology (Hội Tim Mạch Châu Âu)

JNC: Joint National Committee (ủy ban quốc gia Hoa Kì)

NSAID: thuốc kháng viêm non-steroid

OR: Odds ratio (tỉ số chênh)

PWV: Pulse wave velocity (vận tốc sóng mạch)

RAA: Renin-Angiotensin-Aldosterol

VSMC: Vascular Smooth Muscle Cell

(trương lực tế bào cơ trơn mạch máu)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Chẩn đoán THA theo Hội tim mạch Việt Nam năm 2016 3

Bảng 1.2 Phân độ tăng huyết áp theo JNC 6 ESC 2018 5

Bảng 2.1 Phân độ tăng huyết áp theo JNC 6 1997 ECS 2018 24

Bảng 3.1 Tần suất tăng huyết áp theo nhóm tuổi 32

Bảng 3.2 Chỉ số khối cơ thể trung bình theo giới tính 33

Bảng 3.3 Tần suất hút thuốc lá 33

Bảng 3.4 Tỉ lệ tăng chỉ số độ cứng động mạch theo giới tính 34

Bảng 3.5 Tỉ lệ tăng chỉ số độ cứng động mạch theo tiền sử gia đình mắc bệnh tim mạch sớm 35

Bảng 3.6 Tỉ lệ tăng chỉ số độ cứng động mạch theo thói quen hút thuốc lá 36

Bảng 3.7 Tỉ lệ tăng chỉ số độ cứng động mạch theo lối sống 36

Bảng 3.8 Mối liên quan giữa phì đại thất trái và chỉ số độ cứng động mạch 37 Bảng 3.9 Mối liên quan giữa chỉ số độ trũng huyết áp và cứng động mạch 37 Bảng 3.10 Mối liên quan giữa giới tính và chỉ số độ cứng động mạch 38

Bảng 3.11 Mối liên quan giữa tiền sử gia đình mắc bệnh tim mạch sớm và chỉ số độ cứng động mạch 39

Bảng 3.12 Mối liên quan giữa hút thuốc lá và chỉ số độ cứng động mạch 40

Bảng 3.13 Mối liên quan giữa vận động và chỉ số độ cứng động mạch 40

Bảng 3.14 Thay đổi trung bình chỉ số độ cứng động mạch trước điều trị và sau điều trị 43

Bảng 3.15 Tỉ lệ thay đổi độ cứng động mạch sau điều trị 44

Bảng 3.16 Thay đổi độ cứng động mạch sau điều trị theo giới tính 44

Bảng 3.17 Thay đổi độ cứng động mạch sau điều trị theo tuổi 44

Bảng 3.18 Thay đổi độ cứng động mạch sau điều trị theo độ tăng huyết áp 45 Bảng 3.19 Thay đổi độ cứng động mạch sau điều trị theo phì đại thất trái 45

Bảng 3.20 Thay đổi độ cứng động mạch sau điều trị theo một số yếu tố nguy cơ tim mạch 46

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Trang Biểu đồ 3.1 Biểu đồ tần suất tăng huyết áp theo giới tính 32 Biểu đồ 3.2 Tỉ lệ tăng chỉ số độ cứng động mạch 33 Biểu đồ 3.3 Tỉ lệ tăng chỉ số độ cứng động mạch theo nhóm tuổi 34 Biểu đồ 3.4 Tỉ lệ tăng chỉ số độ cứng động mạch theo phân độ tăng huyết áp

35 Biểu đồ 3.5 Tỉ lệ tăng chỉ số độ cứng động mạch theo chỉ số khối cơ thể 36 Biểu đồ 3.6 Mối liên quan giữa phân độ tăng huyết áp và chỉ số độ cứng

động mạch 38 Biểu đồ 3.7 Mối liên quan giữa BMI và chỉ số độ cứng động mạch 49 Biểu đồ 3.8 Mối tương quan giữa ldl-c và chỉ số độ cứng động mạch 40 Biểu đồ 3.9 Mối tương quan giữa triglyceride và chỉ số độ cứng động mạch

41 Biểu đồ 3.10 Mối tương quan giữa tuổi và chỉ số độ cứng động mạch 41 Biểu đồ 3.11 Mối tương quan giữa nhịp tim trung bình 24 giờ và chỉ số độ

cứng động mạch 42 Biểu đồ 3.12 Mối tương quan giữa áp lực mạch trung bình 24 giờ và chỉ số

độ cứng động mạch 42 Biểu đồ 3.13 Mối tương quan giữa chỉ số độ cứng động mạch ban đầu và

trung bình khác biệt 43

DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH

Trang Hình 1.1 Cơ chế của cứng động mạch 10

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 29

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng huyết áp là một bệnh thường gặp trong thực hành lâm sàng và cũng

là bệnh lý hay gặp nhất trong các bệnh tim mạch ở hầu hết các nước trên thế giới Năm 2017, tại Hoa Kỳ trong số người trưởng thành trên 20 tuổi được ước tính có 34% người lớn tăng huyết áp, tương đương với 85,7 triệu người Ở Việt Nam, điều tra dịch tễ năm 2015 cho thấy tỷ lệ người tăng huyết áp ở Việt Nam là 25,1% (11 triệu người tăng huyết áp) [2] Tần suất tăng huyết áp không ngừng gia tăng không những ở các nước trên thế giới mà ngay tại nước ta Trên toàn cầu hiện nay có khoảng 1 tỉ người tăng huyết áp và ước tính đến năm 2025 sẽ tăng lên 1,5 tỉ người [5]

Tăng huyết áp là một bệnh lí nguy hiểm bởi vì các biến chứng tổn thương

cơ quan đích như tim, mắt, não, thận mà trong đó các biến cố về tim mạch là đặc biệt được quan tâm Nhiều bằng chứng cho thấy độ cứng động mạch là yếu tố tiên lượng độc lập cho sự xuất hiện của các biến cố tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp, tầm quan trọng của việc đánh giá độ cứng động mạch đã được công nhận bởi Hiệp hội Tăng huyết áp Châu Âu năm 2007 Tiêu chuẩn vàng để xác định độ cứng động mạch là đo vận tốc sóng mạch nhưng phương pháp này đòi hỏi kĩ thuật cao về con người và máy móc nên khó thực hiện ở một số nơi đặc biệt là y tế tuyến cơ sở Một phương pháp khác có mối tương quan với phương pháp đo độ cứng động mạch kinh điển là đo độ cứng động mạch bằng Holter 24 giờ, phương pháp này mặc dù không mới nhưng có ưu điểm về tính sẵn có, không xâm lấn, rẻ tiền và không đòi hỏi yêu cầu kĩ thuật cao nên dễ áp dụng trong thực hành lâm sàng giúp gián tiếp xác định chỉ số độ cứng động mạch [29]

Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về tác động giảm độ cứng động mạch của các thuốc hạ áp như ức chế men chuyển, chẹn thụ thể, chẹn kênh

canxi cũng như một số thuốc khác, trong đó thuốc ức chế men chuyển cho thấy khả năng cải thiện độ cứng động mạch vượt bậc nhất [17] Hơn nữa, kết hợp perindopril và indapamide đã cho thấy lợi ích không chỉ trên kiểm soát huyết áp

mà còn làm giảm độ cứng động mạch, giảm nguy cơ đột quị tái phát cũng như giảm các biến cố tim mạch lớn trên bệnh nhân tăng huyết áp [61] Ở nước ta vẫn còn khá ít công trình nghiên cứu về vấn đề này Xuất phát từ những yếu tố trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu ―Nghiên cứu chỉ số độ cứng động mạch bằng phương pháp đo Holter huyết áp 24 giờ, một số yếu tố liên quan và kết quả thay đổi độ cứng động mạch bằng perindopril kết hợp indapamide ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát tại bệnh viện Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ năm 2019-2021‖ với các mục tiêu sau:

1 Xác định tỉ lệ tăng chỉ số độ cứng động mạch bằng phương pháp đo Holter huyết áp 24 giờ ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát tại bệnh viện Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ năm 2019-2021

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến tăng độ cứng động mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát tại bệnh viện Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ năm 2019-2021

3 Đánh giá sự thay đổi độ cứng động mạch bằng thuốc perindopril kết hợp với indapamide ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát tại bệnh viện Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ năm 2019-2021

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương tăng huyết áp

1.1.1 Tình hình tăng huyết áp

Tăng huyết áp (THA) hiện nay đã ảnh hưởng đến hơn 1 tỷ người trên toàn cầu và là một trong những nguyên nhân hàng đầu của bệnh lý và tử vong tim mạch [26] Điều tra dịch tễ năm 2015 trên 5454 người Việt Nam trưởng thành đại diện cho quần thể 44 triệu người), ghi nhận trong số những người được phát hiện tăng huyết áp HATT ≥140mmHg và hoặc HATTr ≥90mmHg và được điều trị chỉ có 31,3% 456 1457 đạt huyết áp mục tiêu [2]

Năm 2017, tỉ lệ tăng huyết áp ở những người từ 25 tuổi trở lên chiếm 25,1%, THA không được phát hiện chiếm 51,6%, THA không được điều trị chiếm 38,9% Đặc biệt, trong những năm gần đây, bệnh lý tăng huyết áp đang được trẻ hóa, tỉ lệ tiền tăng huyết áp cũng gia tăng nhanh chóng [2]

1.1.2 Định ngh v ch n o n tăng huyết p

Hội Tim Mạch Việt Nam và Phân Hội THA Việt Nam vẫn dùng định nghĩa và phân loại THA của khuyến cáo năm 2015 Chẩn đoán THA khi đo HA phòng khám có HATT ≥140 mmHg và hoặc HATTr ≥90 mmHg [5]

Bảng 1.1 Ch n o n THA theo Hội tim mạch Việt N m năm 2018 [5]

Đo HA tại phòng khám bệnh viện ≥140 ≥90

Đo HA lưu động 24 giờ ≥130 ≥80

Đo HA tại nhà tự do ≥135 ≥85

1.1.3 Phân loại tăng huyết p

1.1.3.1 Phân loại theo nguyên nhân

- Tăng huyết áp nguyên phát: tăng huyết áp nguyên phát, hay còn gọi là THA vô căn là loại THA phổ biến nhất và chiếm tỷ lệ khoảng 90% số trường hợp và biến chứng dần theo thời gian Gọi là nguyên phát vì không thể xác định nguyên nhân trực tiếp gây THA Thay vào đó, nghiên cứu chỉ cho thấy sự liên quan giữa tăng huyết áp nguyên phát với một số yếu tố nguy cơ như sau [8]:

+ Tuổi già: khi cơ thể chúng ta già đi theo thời gian, mạch máu cũng sẽ mất dần độ đàn hồi và đưa đến nguy cơ THA Phụ nữ từ 60 tuổi trở lên

có nguy cơ bị THA cao hơn so với nam giới trong cùng nhóm tuổi

+ Di truyền: nhiều người cho rằng THA chỉ xuất hiện ở người

trưởng thành nhưng trên thực tế, số lượng trẻ em mắc căn bệnh này đang ngày một gia tăng Sở dĩ có hiện tượng như vậy là do 2 yếu tố: tiền sử gia đình và tác động di truyền

+ Đái tháo đường và béo phì: lối sống hiện đại với chế độ dinh

dưỡng mất cân đối và thói quen ít vận động thể lực đang gia tăng số lượng người mắc bệnh đái tháo đường và béo phì Hai căn bệnh này là nhân tố quan trọng làm tăng tỷ lệ bị THA

+ Hấp thụ quá nhiều muối: gần 1 3 số trường hợp bị tăng huyết áp

nguyên phát có liên hệ đến tình trạng hấp thụ quá nhiều muối Muối làm tăng giữ nước dẫn đến THA

+ Có nguồn gốc từ Châu Phi hoặc Caribe: cả yếu tố di truyền và tác

động từ môi trường xung quanh đều khiến người mang dòng máu Châu Phi hoặc Caribe có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn người bình thường Họ thường bị THA ở độ tuổi trẻ hơn và dễ biến chứng sang các loại bệnh hiểm nghèo như bệnh tim, mù

- THA thứ phát: chiếm tỷ lệ khoảng 5-10%, một số nhỏ bệnh nhân trẻ tuổi bị THA có thể phát hiện được nguyên nhân đặc biệt gây THA Các biện pháp áp dụng để xác định thường là khai thác tiền sử, khám lâm sàng và các kết quả cận lâm sàng thường quy

- Những bệnh lý có thể gây THA thứ phát gồm: THA do bệnh nhu mô thận hay gặp nhất , THA do bệnh mạch máu thận, u tủy thượng thận, cường Aldosteron tiên phát, hội chứng Cushing, THA gây ra do thuốc: thuốc tránh thai, steroid, NSAID, cocaine, amphetamine, erythropoietine và cyclosporine đều có thể gây THA

1.1.3.2 Phân loại theo mức ộ tăng huyết p

Hiện nay có nhiều cách phân độ THA theo khuyến cáo của các hiệp hội tim mạch và THA khác nhau trên thế giới Mặc dù năm 2014 JNC đã khuyến cáo lần thứ 8 nhưng khuyến cáo này ít được ứng dụng trong thực hành lâm sàng Các khuyến cáo mới như CHEP 2016 [42] và Hội tim mạch Việt Nam

2018 đưa ra khuyến cáo phân độ THA giống với ESC/ESH 2018 [57]

ảng 1.2 Phân ộ tăng huyết p theo JNC 6 SC 2018 [57]

Phân loại ộ HATT (mmHg) HATTr (mmHg)

140-159 160-179

≥180

<80

<85 85-89

90-99 100-109

≥110

1.1.4 Điều trị tăng huyết áp

1.1.4.1 Điều trị tăng huyết áp không dùng thuốc

Chiến lược điều trị không dùng thuốc không chỉ góp phần vào việc điều trị tăng huyết áp mà còn rất hữu ích trong việc kiểm soát hầu hết các yếu tố nguy cơ tim mạch khác Tuy nhiên biện pháp này nên được xem là một biện pháp hỗ trợ bên cạnh điều trị bằng thuốc hơn là biện pháp thay thế [7]

1.1.4.2 Điều trị tăng huyết áp dùng thuốc

Theo khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp năm 2018 của Hội Tim Mạch Việt Nam khuyến cáo bệnh nhân tăng huyết áp cần điều trị thuốc hạ

áp cùng với thay đổi lối sống để đạt hiệu quả kiểm soát huyết áp tối ưu Phác đồ điều trị tăng huyết áp như sau [5]:

- Điều trị ban đầu: kết hợp 2 thuốc là UCMC/CTTA + chẹn canxi hoặc lợi tiểu đơn trị khi THA độ 1 nguy cơ thấp hoặc >80 tuổi, hội chứng lão hóa)

- Bước 2: kết hợp 3 thuốc UCMC/CTTA + chẹn canxi + lợi tiểu

- Bước 3: kết hợp 4 thuốc đối với THA kháng trị, thêm spironolactone (25-50mg/ngày) hoặc lợi tiểu khác, chẹn alpha hoặc chẹn beta

- Chẹn beta được xem xét dùng cho bất kì bước nào khi có chỉ định dùng như suy tim, đau thắt ngực, sau nhồi máu cơ tim cấp, rung nhĩ, hoặc phụ nữ có

kế hoạch hay đang mang thai

1.2 Chỉ số ộ cứng ộng mạch bằng phương ph p o Holter 24 giờ

1.2.1 Định ngh ộ cứng ộng mạch

- Độ cứng động mạch (arterial stiffness) là một thuật ngữ được sử dụng

để xác định trương lực của động mạch giãn ra và co lại theo chu kỳ co bóp tống máu của tim Các thuật ngữ khác như dung suất (compliance), sự căng phồng distensibility và độ đàn hồi (elasticity) là tất cả các tính chất khác nhau của độ

cứng động mạch Mặc dù những thuật ngữ này có quan hệ với nhau nhưng chúng không hoàn toàn đồng nghĩa với nhau [44]

- Cũng cần giải thích thêm, cứng động mạch (arterial stiffness) theo ý nghĩa mới của thuật ngữ mà Y văn thế giới muốn đề cập là hoàn toàn khác với

xơ cứng động mạch arteriosclerosis lâu nay đã tồn tại trong y văn Việt Nam Cứng động mạch (arterial stiffness) đề cập đến sự giảm sút khả năng co giãn đàn hồi của động mạch mà bất luận nguyên nhân gì nằm bên dưới cho dù là xơ cứng động mạch arteriosclerosis , xơ vữa động mạch (atheros-clerosis), THA hay lắng đọng canxi thành mạch Điều này cần phân biệt để hiểu rõ khái niệm cứng động mạch (arterial stiffness) của Y văn thế giới

1.2.2 Một số phương ph p nh gi ộ cứng ộng mạch

1.2.1.1 Đ nh gi cứng ộng mạch không xâm lấn

-Vận tốc sóng mạch (Pulse Wave Velocity-PWV): được tính bằng đo thời

gian truyền sóng mạch giữa đầu xa và đầu gần của đoạn ĐM và khoảng cách giữa hai điểm đo Sóng mạch trong từng ĐM cảnh, đùi, quay và động mạch chày) có thể ghi bằng nhiều loại cảm biến không xâm nhập khác nhau hoặc bằng

đầu dò Doppler liên tục PWV được tính như sau [29]:

PWV (cm/s hoặc m s = L Δt

+L: khoảng cách giữa 2 điểm trên bề mặt cơ thể bằng thước dây (cm) +Δt: thời gian truyền sóng mạch (s)

- Phân tích ký đồ sóng mạch (pulse wave contour Analysis): chỉ số gia

tăng Augmentation Index-AIx thường được dùng để đo tác động của phản hồi sóng AIx được tính như sau [29]:

AIx % = ΔP PP × 100

ΔP là huyết áp gia tăng hay chính là sự khác biệt giữa HATT và áp lực tại điểm uốn mà chính là điểm đi lên của sóng áp lực dội PP là ALM

- Chỉ số độ cứng mạch lưu động (Ambulatory Arterial Stiffness

Index-AASI): chỉ số độ cứng động mạch lưu động đã được công nhận có giá trị và đã

phát triển ứng dụng vào lâm sàng qua một số công trình nghiên cứu [33], [21] Đây được xem là một yếu tố tiên lượng độc lập về tỉ lệ tử vong của các bệnh lí mạch vành, tổn thương cơ quan đích trong tăng huyết áp, đặc biệt có giá trị tiên lượng tử vong trong đột quị ở những bệnh nhân có huyết áp bình thường [21] Điều này gợi ý rằng AASI có thể đóng vai trò như một chỉ điểm của cứng động mạch trước khi có tăng huyết áp kéo dài Công thức tính chỉ số độ cứng động mạch lưu động như sau: AASI = 1-(hệ số góc hồi quy của HATTr/ HATT) Trong công thức trên, HATT và HATTr là chỉ số huyết áp được đo bằng Holter

24 giờ Đây là một phương pháp đo huyết áp không xâm lấn được phê chuẩn và thông qua bởi Hiệp hội vì sự tiến bộ của thiết bị y tế (Association for the Advancement of Medical Instrumentation-AAMI) và Hội Tăng Huyết Áp Anh (British Hypertension Society-BHS) [43] Theo nhiều nghiên cứu, AASI có

tương quan đáng kể với PWV (r=0,51) và AIx trung tâm (r=0,48) [29]

1.2.2.2 Đ nh gi cứng ộng mạch xâm lấn

- Đánh giá cứng động mạch xâm lấn vùng: đánh giá cứng động mạch bằng

vận tốc sóng mạch động mạch chủ ĐMC Vận tốc sóng mạch (PWV-Pulse Ware Velocity) của đoạn ĐMC lên và động mạch đùi được xác định bằng phương pháp xâm nhập kết hợp ngay trong lúc chụp động mạch vành ĐMV nhờ bộ phận bán tự động đi kèm theo máy DSA Phillips một bình diện cho phép ghi nhận áp lực động mạch xâm lấn tuần tự tại hai vị trí động mạch chủ lên và động mạch đùi chung Được xác định theo công thức sau [38]

PWV(m/s) = L/ (T2 – T1)

+ T1 là thời gian truyền sóng áp lực mạch tại ĐMC lên

+ T2 là thời gian truyền sóng áp lực mạch tại động mạch đùi

+ L là khoảng cách giữa hai điểm ghi tại ĐMC lên và ĐM đùi, được xác định bằng hiệu số chiều dài phần ngoài cơ thể của catheter đo áp lực xâm

nhập khi ghi lưu áp lực tại đùi trừ đi chiều dài của catheter khi ghi tại ĐMC lên

- Đánh giá cứng động mạch xâm lấn hệ thống hay chỉ số gia tăng xâm lấn:

việc đánh giá bằng phương pháp này có nguyên lí tương tự như phương pháp không xâm lấn nhưng khác biệt chính là dùng ống thông pigtail 5F đo áp lực xâm lấn trực tiếp ngay trên van động mạch chủ để thu được dạng sóng gốc động mạch chủ lên hay dạng sóng áp lực trung tâm Phân tích thông số này tiến hành bán tự động hay tự động tùy thuộc phần mềm tính huyết động đính kèm trong hệ thống chụp vành [38]

1.2.3 Cơ chế của cứng ộng mạch

Độ cứng động mạch được cho là có liên quan đến cấu trúc nền ngoại bào (extracellular matrix) mà hai thành phần chính là collagen và protein Tính ổn định, khả năng phục hồi, sự co giãn đàn hồi mạch máu phụ thuộc đóng góp tương hỗ của hai protein là collagen và elastin Rối loạn cân bằng do kích thích của tình trạng viêm, làm sản xuất quá mức collagen bất thường và giảm thiểu elastin bình thường gây ra tăng độ cứng động mạch [45] như hình 1.1

Collagen tạo độ bền căng giãn thành mạch, được enzyme liên kết ngang ngay sau hình thành giúp không hòa tan bởi enzym thủy phân Đứt gãy liên kết nội phân tử làm mất đan níu nhau của mạng collagen Hơn nữa do tốc độ thủy phân chậm, collagen dễ bị liên kết ngang glycation (gắn đường) không cần enzyme Điều này làm trọng lượng phân tử collagen tăng lên, kèm phân bố các sợi

chưa được tổ chức cao hơn và mất chức năng Phân tử elastin ổn định cũng nhờ liên kết ngang hình thành desmosine và isodesmosine Sự đứt gãy các liên kết ngang làm suy yếu mảng elastin và khuynh hướng khoáng hoá của canxi và phospho làm tăng cứng mạch [45]

Hình 1.1 Cơ chế của cứng ộng mạch [41]

CĐM chịu tác động mạnh bởi tín hiệu tế bào nội mô và trương lực tế bào

cơ trơn mạch máu Trương lực cơ trơn mạch máu thay đổi bởi kích thích cơ học, sức căng tế bào và thay đổi tín hiệu canxi và chất trung gian nội tiết như angiotensin II, endothelin, stress oxy hóa và oxide nitric Rối loạn chức năng tế bào nội mô một phần từ mất cân bằng giữa oxide nitric và các yếu tố đối nghịch nguồn gốc nội mô, các hormon gây co mạch và oxygenases (cyclooxygenase, NADPH và xanthine oxidase) Oxide nitric biểu lộ giảm sút và tăng biểu hiện chất ức chế enzyme tổng hợp oxide nitric (oxide nitric synthase-NOS như

Thành mạch cứng

Phì đại và tăng sinh tế bào cơ trơn

Tăng xơ hóa lớp áo trong mạch máu, viêm, bất thường chất nền ngoại bào

Nội mô rối loạn chức năng

Tăng đường kính mạch Bình thường

Bất thường

dimethylarginine bất đối xứng liên quan đến cứng mạch Chức năng oxide nitric

giảm do hoạt hóa gốc oxy phản ứng bởi stress, hormon và có thể cả AGEs [45]

1.3 Một số yếu tố liên qu n ến tăng ộ cứng ộng mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát

1.3.1 Tuổi

Nhiều bằng chứng sinh học chỉ ra quá trình lão hóa có ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng mạch máu, đặc biệt là những động mạch lớn Về mặt chức năng, do rối loạn chức năng thần kinh, quá trình viêm toàn thân và quá trình mất khả dụng sinh học của Nitric oxide tăng lên theo tuổi góp phần làm tăng độ cứng động mạch Về mặt cấu trúc, sự phân mảnh, đứt gãy elastin, hình thành collagen

và sự tăng sinh của tế bào cơ trơn xảy ra trong quá trình lão hóa cũng là nguyên nhân góp phần gây cứng mạch [48] Ở mỗi nhịp đập của tim sẽ tạo ra một xung động chạy dài từ tim đến các giường mao mạch cho đến khi chúng gặp sức cản ngoại bên, hoặc điểm phân chia của mạch máu, khi đó chúng sẽ hình thành một sóng phản xạ dội ngược về tim Ở người trẻ, thành động mạch đàn hồi tốt vì thế sóng phản xạ về tim chậm hơn và chủ yếu là trong thì tâm trương làm tăng áp lực trong thì tâm trương và dẫn đến kết quả là cải thiện tưới máu mạch vành Ở những người lớn tuổi do thành mạch giảm tính đàn hồi làm sóng phản xạ gia tăng, truyền về tim nhanh hơn và thường rơi vào thì tâm thu nên dẫn đến hậu quả là tăng huyết áp tâm thu và giảm tưới máu mạch vành [41]

1.3.2 Hormon

Angiotensin II kích thích sản xuất collagen, tác động tái cấu trúc mạng nền

và phì đại thành mạch, giảm tín hiệu phụ thuộc oxide nitric, tăng stress oxy hóa và giảm tổng hợp elastin Ngoài ra, AII kích thích các cytokine và các yếu tố tăng trưởng trong mô liên kết góp phần tăng đáp ứng viêm Những thay đổi này được

chuyển đổi bởi oxidase NADPH chịu hoạt hóa bởi AII và không kết hợp NOS Tổng hợp Aldosterone chủ yếu điều tiết bởi hoạt động của AII trên thụ thể AT1, thúc đẩy cứng mạch và tăng huyết áp do kích thích phì đại VSMC, xơ hóa và fibronectin [53]

1.3.4 Glucose và insulin

Đái tháo đường tác động đến thành động mạch trên 2 phương diện là tăng đường huyết và đề kháng insulin Ở bệnh nhân ĐTĐ và hội chứng chuyển hóa, CĐM tìm thấy trên mọi lứa tuổi Tăng đường máu mạn tính kích thích tăng sinh VSMC và tăng cường sản sinh AGE và liên kết chéo collagen làm cứng thành động mạch Ngoài ra, gia tăng MMP-2 và MMP-9 và tích lũy của angiotensin II tăng lên trong mạch máu Hiện tượng đề kháng insulin làm tăng tổng hợp collagen và tăng biểu hiện của một số gen liên quan đến quá trình viêm, qua đó làm tăng độ dày thành mạch và tăng độ cứng động mạch Ngoài ra, đề kháng insulin còn liên quan đến giảm tổng hợp nitric oxide và tăng giải phóng ROS, tổng hợp VLDLc và cholesterol vận chuyển vào VSMC Mật độ cao của các acid

béo tự do giải phóng từ mô mỡ góp phần làm suy giảm chức năng nội mô và gây viêm mức độ nhẹ Nhìn chung, các cơ chế này góp phần vào làm cứng, dày lên, tái cấu trúc thành động mạch và đồng thời tạo điều kiện phát triển mảng xơ vữa động mạch Tăng độ cứng động mạch ở hội chứng chuyển hóa không phải hậu quả đái tháo đường mà do bất thường chuyển hóa và biểu hiện khá sớm vào giai đoạn đầu của kháng insulin [45]

1.4 Điều trị làm th y ổi ộ cứng ộng mạch và vai trò của perindopril kết hợp với indapamide ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát

1.4.1 Mối liên quan giữa cứng ộng mạch v tăng huyết áp

Cứng động mạch là một quá trình liên quan với tuổi và được gia tăng lên

do THA THA có thể tạo CĐM về cả hai phương diện chức năng và cấu trúc Người trẻ THA làm tăng sức đề kháng xuôi dòng ở tiểu ĐM gây nên tăng áp lực lên mạch máu và phản hồi ngược lại lên sự đàn hồi của ĐM trung tâm Điều này làm cho khả năng đàn hồi đang chịu tải của ĐM lớn bị căng ra thêm và trở nên cứng hơn THA theo thời gian dẫn đến tái cấu trúc mạch máu, phì đại và tăng sinh thay đổi cấu trúc làm xơ cứng chính bản thân các ĐM này THA ở người trẻ thường biểu hiện với HATTr cao hoặc tăng HATTr đơn độc Ngược lại, ở người

lớn tuổi thường biểu hiện tăng HATT trong khi HATTr giảm nhẹ hoặc không đổi dẫn đến hiện tượng ALM mở rộng, đây là dấu hiệu của gợi ý tăng CĐM CĐM thường thấy ở những người cao tuổi với cơ chế liên quan đến sự đứt gãy các protein elastin, tăng sinh collagen bất thường và lắng đọng canxi thường xuyên gắn với giãn rộng ĐMC do giảm tính đàn hồi Khi các ĐM lớn giãn, lực căng thành và áp lực mạch máu tăng càng làm trầm trọng thêm quá trình lão hóa thành động mạch [35]

1.4.2 Các liệu ph p l m th y ổi ộ cứng ộng mạch

1.4.2.1 Giảm ộ cứng ộng mạch bằng thuốc

Cơ chế chính của giảm độ cứng động mạch là giảm huyết áp động mạch Trong đó sử dụng các thuốc hạ huyết áp nên được ưu tiên Bên cạnh kiểm soát huyết áp, sự thay đổi chức năng động mạch, cấu trúc động mạch hoặc kết hợp cả

2 yếu tố trên cũng là một biện pháp giảm độ cứng động mạch Nhóm thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể, thuốc chẹn kênh canxi và một số thuốc khác

đã cho thấy lợi thế trong việc làm giảm độ cứng động mạch Hầu hết các chiến lược hiện nay ưu tiên sử dụng thuốc ức chế thụ thể kết hợp với chẹn canxi hoặc lợi tiểu [51]

- ƯCMC CTT: trong tất cả các nhóm thuốc hạ áp thì nhóm ức chế men chuyển/ chẹn thụ thể được ghi nhận là nhóm thuốc ưu tiên nhất trong giảm độ cứng động mạch [17] Đây là nhóm thuốc được phát hiện trong những năm 60-

70 từ những chất ức chế tự nhiên của nọc rắn sau đó được đưa vào điều trị trong đầu năm 1980 Sự xuất hiện của nhóm thuốc này đã tạo ra một đổi mới lớn trong điều trị tim mạch nói chung và THA nói riêng Chúng tác động chủ yếu làm ức chế hệ Renin Angiotensine Aldosterone Điều này tạo ra sự giãn mạch và giảm tiết Aldosterone Ức chế men chuyển còn làm giảm sự thoái

giáng hóa các bradykinine giãn mạch Tác dụng sau này đã giải thích hiệu quả thuốc lên những bệnh nhân có hoạt tính renin huyết tương bình thường, nhưng cũng có thể do tác dụng thuốc lên hệ RAA mô đặc biệt nằm ở vách động mạch, tuy vậy sinh lý bệnh chưa rõ ràng Các thuốc ức chế men chuyển như vậy làm

hạ huyết áp thông qua trung gian sự gia tăng khẩu kính động mạch do tác dụng trực tiếp lên mạch máu Những chất ức chế men chuyển tác dụng bằng cách cản

sự biến đổi angiotensin I thành angiotensine II Hạ huyết áp chủ yếu do sự ức chế angiotensine II [8]

- Thuốc chẹn canxi: nhóm thuốc này được chứng minh là làm giảm PWV

và Aix, nhưng giảm ít hơn so với nhóm chẹn thụ thể [17] Các thuốc chẹn kênh canxi bao gồm nhiều loại khác nhau Loại 1-4 dihydropyridine có tác dụng chọn lọc mạnh với mạch máu với cơ chế ngăn cản sự đi vào tế bào của ion canxi, ức chế luồng Ca++ chậm của kênh Ca++ phụ thuộc điện thế, từ đó dẫn đến

sự giãn cơ và giãn mạch Điều này làm giảm sức cản ngoại biên và cải thiện độ giãn nở của các mạch máu Còn verapamin, diltiazem có tác dụng lên cả tim và mạch máu Thuốc có tác dụng lên tim làm chậm nhịp tim cân bằng ít nhiều phản xạ nhịp nhanh thứ phát và giảm sức co bóp cơ tim [8]

- Thuốc lợi tiểu: mặc dù sự kết hợp giữa ƯCMC CTT và thuốc lợi tiểu được xem là cách phối hợp thường gặp trong điều trị tăng huyết áp, vai trò của thuốc lợi tiểu ảnh hưởng trên độ cứng động mạch cho đến nay vẫn chưa được chứng minh rõ ràng [36]

- Chẹn beta: đây là nhóm thuốc được dùng từ hơn hai mươi năm nay trong điều trị THA Đây là những thuốc có đối kháng tương tranh đặc hiệu với những catecholamine do tác dụng trực tiếp lên các thụ thể chẹn beta Sự phân loại thường dựa vào: chọn lọc ở tim, không chọn lọc ở tim và loại có tác dụng

giống giao cảm nội tại hay không có Cơ chế hạ áp của chẹn beta có thể do: giảm cung lượng tim, sự giảm tiết renin huyết thanh, tác dụng lên thần kinh trung ương, tham gia vào cơ chế cường serotonin [8] Tuy nhiên, nhóm thuốc này ít có giá trị trong giảm độ cứng động mạch, có thể nó chỉ có tác động hạ áp thông qua tác động giảm cung lượng tim là chính yếu [17]

1.4.2.2 Phương ph p không dùng thuốc

Những phương pháp không dùng thuốc quan trọng giúp hạ được huyết áp bao gồm giảm cân ở những người thừa cân béo phì, áp dụng kế hoạch ăn uống DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), khẩu phần ăn dồi dào kalium và calcium, giảm chất béo toàn phần và bão hòa, giảm natri trong thức

ăn, vận động thể lực, dùng rượu vừa phải [10]

1.4.3 Hiệu quả của perindopril kết hợp với indapamide trong th y ổi ộ cứng ộng mạch

1.4.3.1 Cơ chế th y ổi ộ cứng của thuốc perindopril/indapamide

- Cơ chế thay đổi ĐCM của perindopril: perindopril thuộc nhóm ƯCMC

có tác dụng ức chế chuyển angiotensin I sang angiotensin II là chất co mạch Ức chế bài tiết aldosterone từ vỏ thượng thận và ức chế sự giáng hoá của bradykinin (chất làm giãn mạch) thành các heptapeptid mất hoạt tính Perindopril làm hạ huyết áp bằng cách làm giảm sức cản ngoại vi toàn thân thông qua cơ chế giãn động mạch và tĩnh mạch, tác dụng được duy trì suốt 24 giờ khi uống liều 1 lần Giãn mạch và phục hồi tính đàn hồi của động mạch lớn đã được khẳng định kèm theo sự giảm phì đại thất trái được chứng minh qua nghiên cứu PICXEL Trên tim, thuốc không những làm giảm phì đại thất trái mà còn giảm tình trạng thừa collagen dưới lớp nội tâm mạc, phục hồi đặc tính isoenzym của myosin và giảm

sự xuất hiện loạn nhịp [3] Trong điều trị tăng huyết áp, perindopril làm giảm độ

cứng động mạch thông qua bằng chứng giảm vận tốc sóng mạch aPWV (-1,1m/s,

p <0,001), cải thiện chức năng nội mô mạch máu, giảm khối lượng cơ thất trái khi dùng liều 4 đến 8 mg/ngày [27] Đặc biệt, tác động cải thiện chức năng nội

mô mạch máu đã được chứng minh qua nghiên cứu PERTINET (một nhánh của nghiên cứu EUROPA), nghiên cứu này cho thấy ở nhóm bệnh nhân sử dụng perindopril có tỉ lệ tế bào nội mô chết theo chương trình giảm 30% và hoạt tính ecNOS (endothelial constitutive nitric oxide synthase được cải thiện đáng kể so với nhóm giả dược Trong nghiên cứu DAPHNET trên bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường týp 2, điều trị bằng perindopril làm giảm có ý nghĩa IMT và tăng có ý nghĩa độ đàn hồi xác định bằng siêu âm kết hợp đo áp lực tiếp xúc của động mạch cảnh lên 20% [16] Hơn nữa, phối hợp indapamide và perindopril đã được chứng minh rất hữu ích trong nhiều thử nghiệm lâm sàng qui mô lớn, trong

đó có vai trò giảm nguy cơ đột quị não tái phát lên đến 28% và giảm các biến cố tim mạch lớn 26% trong nghiên cứu PROGRESS [61]

- Cơ chế hạ áp của indapamide: indapamide là dẫn xuất sulfonamide có nhân indol, có liên hệ về dược lý với nhóm lợi tiểu thiazid Indapamide ức chế sự tái hấp thu natri ở thận Thuốc này làm tăng sự bài tiết natri và chlorid qua nước tiểu và cũng làm tăng bài tiết một phần kali và magnesi, qua đó làm tăng bài tiết nước tiểu và có tác dụng làm hạ huyết áp [3] Trong nghiên cứu HYVET cho thấy điều trị tăng huyết áp ở người cao tuổi bằng indapamide 1,5mg/ngày có thể kèm với perindopril 2-4mg/ngày làm giảm tử vong do đột quị 39%, giảm 23% tỉ

lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch, giảm 64% tỉ lệ suy tim và giảm 21% tử vong do mọi nguyên nhân Nghiên cứu này chỉ ra rằng sử dụng indapamide kết hợp hoặc không kết hợp với perindopril để kiểm soát huyết áp trên đối tượng

bệnh nhân ≥80 tuổi mang lại nhiều lợi ích và ít xuất hiện các biến cố bất lợi nghiêm trọng hơn so với giả dược [63]

1.4.3.2 Chỉ ịnh, chống chỉ ịnh

- Chỉ định: điều trị tăng huyết áp vô căn [3]

- Chống chỉ định [3]:

+ Dị ứng đã biết với perindopril, indapamide hay sulphonamide

+ Tiền căn phù Quincke (một dạng ban sẩn ngứa với phù mặt và cổ đột ngột) liên quan tới việc sử dụng thuốc ức chế men chuyển

+ Bệnh sử bị phù Quincke do di truyền hoặc chưa rõ nguyên nhân + Suy tim mất bù chưa điều trị

+ Suy thận nặng, rối loạn chức năng gan nặng

+ Nồng độ Kali máu thấp

+ Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú

+ Trừ khi được bác sĩ chỉ định, thuốc này không được sử dụng phối hợp với lithium, muối kali, lợi niệu giữ kali, một số thuốc có thể gây loạn nhịp tim hay trong trường hợp nồng độ kali máu cao hay hẹp động mạch thận

1.5 Một số công trình nghiên cứu trong nước v nước ngoài

Theo nghiên cứu của Thạch Thị Ngọc Khanh (2016) thực hiện trên 65 bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát cho thấy rằng có 38,9% bệnh nhân có AASI ≥0,52 và 61,1% có AASI <0,52 Đối với những người tăng huyết áp dưới

5 năm thì AASI là 0,46±0,14; từ 5-10 năm là 0,52±0,12 và trên 10 năm là 0,37±0,05 Độ cứng động mạch tăng tỉ lệ thuận với mức độ tăng huyết áp thể hiện như sau: độ 1 n=21 có AASI là 0,41±0,12; độ 2 (n=20) có AASI là 0,46±0,13 và độ 3 (n=24) có AASI là 0,54±0,13 (p <0,05) Bên cạnh đó, có mối tương quan thuận giữa AASI và áp lực mạch trung bình 24 giờ của bệnh nhân

tăng huyết áp nguyên phát được thể hiện theo phương trình tuyến tính y= 0,005x+0,176 (r=0,5; p <0,001) [6]

Theo nghiên cứu của Y Jin và cộng sự (2011) thực hiện trên 201 bệnh

nhân tăng huyết áp trong đó có 94 người được điều trị bằng atenolol và 107 người được điều trị bằng perindopril/indapamide cho thấy rằng hiệu quả hạ áp của perindopril indapamide cao hơn atenolol Kết quả đo Holter huyết áp 24 giờ ở nhóm điều trị bằng perindopril/indapamide giảm huyết áp tâm thu 13,7±11,3 mmHg so với Atenolol là 9,5±11,3 mmHg (p <0,05) AASI ở nhóm

sử dụng perindopril/indapamide giảm 0,014±0,12 và chỉ số hòa hợp tâm thất động mạch (AVCI) giảm 0,008±0,03 (p <0,001) [30]

Theo nghiên cứu của Lucas Drucaroff và cộng sự (2014) thực hiện trên

144 nam và 137 nữ cho thấy rằng nữ giới có AASI cao hơn nam giới (0,32±0,01 và 0,27±0,01) Ở nam giới AASI tăng theo tuổi, nhóm 40-49 tuổi: 0,22±0,02; nhóm 50-59 tuổi: 0,27±0,03; ≥60 tuổi: 0,38±0,02; p <0,001) và nhóm tăng huyết áp về đêm có AASI là 0,33±0,02, trong khi nhóm không tăng huyết áp về đêm có chỉ số này là 0,24±0,02 p <0,01 Ngược lại, AASI cao ở những phụ nữ tăng huyết áp về đêm trong nhóm tuổi 50-59 (có THA: 0,47±0,06; không THA: 0,30±0,02, p <0,05) và nhóm ≥60 tuổi (có THA: 0,45±0,03, không THA: 0,33±0,03, p <0,05); tuy nhiên ở nhóm tuổi từ 40 đến

49 tuổi thì chưa tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (có THA: 0,29±0,05, không THA: 0,24±0,02, p <0,1) [34] Theo nghiên cứu của tác giả Pucci và cộng sự (2017) thực hiện trên 602 bệnh nhân tăng huyết áp chưa điều trị cho thấy

độ tuổi trung bình trong nghiên cứu là 48±12 tuổi và nam giới chiếm 61% Trong nghiên cứu này ghi nhận tăng vọt huyết áp buổi sáng có liên quan trực tiếp với tăng độ cứng động mạch [47]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát được điều trị tại bệnh viện trường Đại học Y Dược Cần Thơ từ tháng 2 2019 đến tháng 5/2021

2.1.1 Tiêu chu n chọn mẫu

- Bệnh nhân được chẩn đoán THA khi đo huyết áp tại phòng khám với trị

số huyết áp tâm thu ≥140mmHg và hoặc huyết áp tâm trương ≥90mmHg [5]

- Chẩn đoán THA nguyên phát: là khi không xác định nguyên nhân gây THA Loại trừ các nguyên nhân gây THA bằng cách dựa vào tiền sử, bệnh sử, thăm khám lâm sàng, siêu âm bụng Doppler động mạch thận, siêu âm tim, siêu

âm tuyến giáp Nếu trên siêu âm phát hiện yếu tố gợi ý THA thứ phát chúng tôi

sẽ tiến hành thực hiện một số xét nghiệm để tìm ra nguyên nhân và loại khỏi mẫu nghiên cứu [8]

2.1.2 Tiêu chu n loại trừ

- THA cần điều trị cấp cứu đe dọa biến chứng, THA >220/120mmHg,

THA nặng với bệnh võng mạc độ III-IV mà không kiểm soát được

- Tăng huyết áp thứ phát

- Tăng huyết áp độ 1 nguy cơ thấp

- Đái tháo đường

- Hội chứng vành cấp hoặc đột quị trong 6 tháng gần đây

- Phân suất tống máu thất trái <45%

- Suy thận mạn (Creatinin clearance <60 ml/ phút)

- Mắc các bệnh mạn tính như: bệnh ung thư, bệnh gan hoặc nhiễm trùng mạn tính

- Dị ứng hoặc có chống chỉ định với perindopril hoặc indapamide

- Đã sử dụng các thuốc hạ huyết áp trước đó hoặc phải phối hợp thêm thuốc khác ngoài perindopril indapamide để kiểm soát huyết áp trong thời gian điều trị

2.2 Phương ph p nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- : giá trị Z thu được từ bảng Z ứng với giá trị được chọn

- α = 0,05 ứng với giá trị tương ứng là 1,96

-Theo nghiên cứu của Yusuke Stata và cộng sự cho thấy tỉ lệ bệnh nhân tăng huyết áp có tăng chỉ số độ cứng động mạch là 75,7% vì vậy chọn p=75,7%, sai số mong muốn là 10% (d=0,1); thay vào công thức trên chúng tôi tính được n=71 bệnh nhân [64]

-Vì vậy trong nghiên cứu này chúng tôi chọn cỡ mẫu là 71

2.2.3 Phương ph p chọn mẫu

Chọn mẫu thuận tiện tất cả bệnh nhân đến khám tại bệnh viện Đại học Y Dược Cần Thơ thỏa tiêu chuẩn chọn và tiêu chuẩn loại trừ trong khoảng thời gian nghiên cứu



2.2.4 Nội dung nghiên cứu

2.2.4.1 Đặc iểm chung ối tƣợng nghiên cứu

- Giới: có 2 giá trị là nữ hoặc nam

- Tuổi: tính theo năm dương lịch và chia thành 2 nhóm: <60 tuổi và ≥60 tuổi (phân loại theo mục tiêu điều trị của JNC 8)

- Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index): trung bình và độ lệch chuẩn

- Hút thuốc lá: chia hai nhóm có hút và không hút theo tiêu chuẩn của nghiên cứu COMMIT (Community Intervention Trial) [39]

+ Có: bệnh nhân hiện là người đang có hút thuốc lá và đã hút ít nhất 100 điếu trở lên được xem là người có hút thuốc lá

+ Không: người bệnh chưa bao giờ hút thuốc lá hoặc có hút nhưng đã nghỉ hút ít nhất là 5 năm gần lại đây được xem là người không hút thuốc lá

2.2.4.2 Chỉ số ộ cứng ộng mạch bằng Holter huyết áp 24 giờ trên bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát

- Các chỉ số thu được khi phân tích:

- HATT trung bình 24 giờ, HATTr trung bình 24 giờ, huyết áp trung bình

24 giờ, trung bình tần số tim 24 giờ

- HATT trung bình ban ngày, HATTr trung bình ban ngày, tần số tim trung bình ban ngày

- HATT trung bình ban đêm, HATTr trung bình ban đêm, tần số tim trung bình ban đêm

- Phương trình tuyến tính biểu thị biến đổi HATTr theo HATT có dạng sau: y = ax+b

Trong đó: y là HATTr

x là HATT

a là hệ số góc hồi quy HATTr/HATT, b là hằng số

- Công thức tính chỉ số độ cứng động mạch lưu động (AASI) theo Li Yan

và cộng sự: AASI = 1–hệ số góc hồi quy HATTr HATT hay AASI = 1-a [33]

Có 2 giá trị [32]:

+ Bình thường: AASI <0,43

+ Tăng : AASI ≥0,43

2.2.4.3 Một số yếu tố liên qu n ến tăng ộ cứng ộng mạch

- Phì đại thất trái trên siêu âm tim: có và không Xác định có phì đại thất trái bằng cách tính khối lượng cơ thất trái LVM và chỉ số khối cơ thất trái LVMI Theo Hội siêu âm Hoa Kỳ, phì đại thất trái được xác định khi: LVMI

>115g/m2 đối với nam hoặc >95g/m2 đối với nữ [49]

+ Bình thường: triglyceride ≤1,7mmol/L (150mg/dL)

+ Tăng: triglyceride >1,7mmol/L (150mg/dL)

- Giới tính: nam và nữ

- Tiền sử gia đình có người mắc bệnh tim mạch sớm: có và không

+ Có: gia đình có người mắc bệnh tim mạch sớm đối với nam <55 tuổi, đối với nữ <65 tuổi

+ Không: không có tiền sử gia đình có người mắc bệnh tim mạch sớm đối

với nam <55 tuổi, đối với nữ <65 tuổi

- Phân độ tăng huyết áp theo ESC 2018: độ 1, độ 2, độ 3

ảng 2.1 Phân ộ tăng huyết p theo JNC 6 1997 ECS 2018 [57] Phân loại ộ HATT (mmHg) HATTr (mmHg)

Độ 1

Độ 2

Độ 3

140-159 160-179

≥180

90-99 100-109

+ Tĩnh tại: đối tượng được xem là ít vận động thể lực thường xuyên là đối tượng không tập luyện hay tập luyện không đều đặn (<5 ngày tuần [50]

- Tuổi: <60 tuổi, ≥60 tuổi

- Nhịp tim trung bình: nhịp tim trung bình trong 24 giờ lấy kết quả từ bản ghi Holter huyết áp 24 giờ

- Áp lực mạch trung bình: hiệu số huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương lấy kết quả từ bản ghi Holter huyết áp

2.2.4.4 Đ nh gi th y ổi ộ cứng ộng mạch s u iều trị bằng perindopril kết hợp indapamide

- Chỉ định: điều trị tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán tăng huyết áp nguyên phát thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu

- Phương pháp:

+ Theo khuyến cáo về chẩn đoán tăng huyết áp và điều trị tăng huyết

áp của Hội tim mạch Việt Nam 2018 có thể khởi trị bằng thuốc perindopril 5mg kết hợp với indapamide 1,25mg mức khuyến cáo IA , sau đó tái khám nếu huyết

áp đạt mục tiêu HATT<140 mmHg và HATTr <90 mmHg thì tiếp tục duy trì liều trên Nếu chưa đạt mục tiêu tăng liều thuốc lên perindopril 10mg kết hợp với indapamide 2,5mg [5]

- Đánh giá kết quả thay đổi độ cứng động mạch sau 3 tháng bằng cách mắc Holter huyết áp 24 giờ Tính chỉ số AASI sau điều trị dựa vào bảng kết quả đo Holter và so sánh với chỉ số ban đầu Có 2 giá trị:

+ Giảm: khi AASI giảm ≥5% sau điều trị

+ Không giảm: khi AASI giảm <5% sau điều trị [64]

2.2.5 Kỹ thuật thu thập số liệu

2.2.5.1 Chỉ số ộ cứng ộng mạch o bằng Holter huyết p 24 giờ

- Kỹ thuật đo bằng Holter huyết áp 24 giờ

+ Chuẩn bị dụng cụ: băng cuốn cánh tay với tiêu chuẩn có bề dài bao

đo nằm trong băng quấn) tối thiểu bằng 80%; bề rộng tối thiểu bằng 40% chu vi

cánh tay Quấn băng quấn đủ chặt, bờ dưới của bao đo ở trên nếp lằn khuỷu 2cm Đầu ghi tín hiệu huyết áp Pin Alkaline Băng dính Túi đựng đầu ghi cố định trên người bệnh

+ Chuẩn bị bệnh nhân: giải thích với bệnh nhân về chức năng của máy và qui trình đo huyết áp, hướng dẫn bệnh nhân có thể hoạt động thể lực nhẹ

và thả lỏng cánh tay mỗi khi máy tự động đo Bệnh nhân không nên lái xe hoặc nếu cần thiết thì dừng máy huyết áp Hướng dẫn bệnh nhân không nên tắm trong suốt thời gian đeo máy để bảo vệ đầu ghi Đánh dấu vị trí của động mạch cánh tay để khi máy bị lỏng trong quá trình vận động tại nhà bệnh nhân có thể tự xử lí

+ Kỹ thuật thực hiện: băng cuốn huyết áp ở cánh tay, thường cánh tay trái với người thuận tay phải và ngược lại) Lắp máy thường cài đặt chế độ

đo mỗi lần cách nhau 20 đến 30 phút Cụ thể về khoảng cách các lần đo trong nghiên cứu này được thực hiện như sau: Ban ngày: từ 06 giờ đến 22 giờ mỗi 20 phút đo 1 lần, ban đêm: từ 22 giờ đến 06 giờ mỗi 30 phút đo 1 lần

+ Đo lại nếu kết quả trả trên máy có <20 lần đo hợp lệ vào ban ngày hoặc <7 lần đo hợp lệ lúc ngủ

+ Hướng dẫn người bệnh: Trong thời gian đeo máy nếu có các triệu chứng bất thường cần bấm nút để đánh dấu thời điểm bị, đồng thời ghi lại đầy đủ các triệu chứng này và thời gian chính xác lúc xảy ra triệu chứng vào tờ nhật ký Khi máy bắt đầu bơm hơi để đo huyết áp cần giữ tay cố định, tránh cử động làm sai lệch kết quả Sau 24 giờ người bệnh được hẹn quay trở lại để tháo máy Máy sau khi được tháo sẽ được nạp các dữ liệu huyết áp vào máy tính có cài phần mềm để đọc kết quả [26]

2.2.5.2 Một số yếu tố liên qu n ến tăng ộ cứng ộng mạch

- Phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân về bệnh sử, tiền sử bệnh, các thuốc đã sử dụng và điền vào bộ câu hỏi nghiên cứu

- Kỹ thuật đo huyết áp tại phòng khám

+ Bệnh nhân nghỉ ngơi trong phòng yên tĩnh ít nhất 3-5 phút trước khi

đo huyết áp Bệnh nhân không dùng chất kích thích cà phê, rượu, thuốc lá) hoặc tập thể dục trước khi đo 30 phút Không nói chuyện trong suốt quá trình đo

+ Tư thế bệnh nhân: người được đo huyết áp ngồi ghế có tựa, không bắt chéo chân, cánh tay duỗi thả lỏng trên bàn

+ Chuẩn bị dụng cụ: Sử dụng máy huyết áp kế đồng hồ và ống nghe đã được chuẩn hóa

+ Kỹ thuật đo: quấn băng quấn đủ chặt, bờ dưới của bao đo ở trên nếp lằn khuỷu 2cm Đặt máy ở vị trí để đảm bảo máy hoặc mốc 0 của thang đo ngang với mức tim Trước khi đo phải xác định vị trí động mạch cánh tay để đặt ống nghe Bơm hơi thêm 30mmHg sau khi không còn nghe thấy mạch đập Xả hơi với tốc độ 2-3 mmHg/nhịp HATT tương ứng với lúc xuất hiện tiếng đập đầu tiên (pha I của Korokoff) và HATTr tương ứng với khi mất hẳn tiếng đập (pha V của Korokoff Đo và đọc kết quả 3 lần cách nhau mỗi 1 phút đo 2 lần nếu kết quả huyết áp bình thường), tính quả trung bình 2 lần đo [26]

- Kỹ thuật siêu âm tim

+ Máy siêu âm Siemen X500: đặt tại khoa chẩn đoán hình ảnh bệnh viện trường Đại học Y Dược Cần Thơ

+ Phương pháp: theo Devereux, khối cơ thất trái được khảo sát bằng siêu âm cho phép tiên đoán tình trạng bệnh THA có lẽ còn quan trọng hơn chính con số huyết áp, bởi vì đây là phương pháp khảo sát chính cơ quan đích, nó cho

phép chỉ định thuốc hạ áp ngay khi có tổn thương

+ Các phương pháp đo khối lượng cơ thất trái trên siêu âm tim đều dựa vào nguyên tắc là lấy thể tích cơ tim của thất trái là hiệu số thể tích toàn bộ thất trái trừ đi thể tích buồng thất trái nhân với khối lượng riêng của cơ tim 1,04-1,05g/cm3) Kích thước của thất trái dùng để đo thể tích được đo ở cuối thì tâm trương trên siêu âm: tương ứng với đỉnh của sóng R trên ECG theo quy ước Penn hoặc đầu phức bộ QRS theo khuyến cáo của hội siêu âm tim Hoa Kỳ [49]

+ Đánh giá: khối lượng cơ thất trái LVM: Left Ventricular Mass được tính theo công thức của Devereux đề xuất [49]:

- LVM (g) = 0,8(1,04(LVDd +IVSd + PWLVd)³ - LVDd³))+0,6

Trong đó: LVDd (Left Ventricular end Diastolic diameter) là đường kính thất trái cuối tâm trương IVSd (Inter Ventricular Septal Thickness end diactolic : bề dày vách liên thất cuối tâm trương PWLVd (Left Ventricular end Diastolic Post Wall : thành sau thất trái cuối tâm trương Chỉ số cơ thất trái LVMI được tính dựa vào khối lượng cơ thất trái trên diện tích da cơ thể BSA

- Khởi trị bằng thuốc perindopril 5mg kết hợp với indapamide 1,25mg, sau

đó tái khám nếu huyết áp đạt mục tiêu HATT<140 mmHg và HATTr <90 mmHg thì tiếp tục duy trì liều trên Nếu chưa đạt mục tiêu có thể tăng liều thuốc lên perindopril 10mg kết hợp với indapamide 2,5mg

- Hẹn bệnh nhân tái khám sau 3 tháng, mắc Holter huyết áp 24 giờ theo dõi thay đổi các chỉ số huyết áp Từ đó tính được AASI sau điều trị

2.2.6 C ch tiến h nh nghiên cứu

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu

Bệnh nhân đến phòng khám

Đo HA

≥140 90mmHg Tiền sử THA

Mắc Holter HA 24 giờ

Đang điều trị bằng thuốc hạ áp

Theo dõi thay đổi AASI

Điều trị bằng perindopril/indapamide

- Tiến hành phân tích các biến số trình bày kết quả dưới dạng:

+ Các biến định tính được trình bày bằng tần số, tỷ lệ phần trăm

+ Các biến định lượng liên tục được trình bày bằng trị số trung bình ±

độ lệch chuẩn, giá trị nhỏ nhất, giá trị lớn nhất

+ Phép kiểm Paired T-test áp dụng để khảo sát sự khác biệt về giá trị trung bình của các nhóm có ý nghĩa hay không

+ Phép kiểm χ2 áp dụng để khảo sát mối quan hệ giữa các tỉ lệ (hiệu chỉnh Extract’s Fisher trong trường hợp bảng 2x2 có ít nhất một ô có giá trị kì vọng <5)

+ Đánh giá xác xuất p: p >0,05: khác biệt không có ý nghĩa thống kê; p

<0,05: khác biệt có ý nghĩa thống kê; p <0,01: khác biệt rất có ý nghĩa thống kê

2.3 Đạo ức trong nghiên cứu

Nghiên cứu này được thực hiện với sự đồng ý của đối tượng nghiên cứu và chỉ nhằm mục đích bảo vệ, nâng cao sức khỏe cho bệnh nhân, không vì bất kỳ mục đích nào khác Đối tượng nghiên cứu được thông báo về kết quả