BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGỤY THỊ ĐIỆP CHUYÊN ĐỀ 1 CƠ CHẾ BỆNH SINH, ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH VÀ BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE Chuyên ngành Khoa học Y Sinh Mã số[.]
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
NGỤY THỊ ĐIỆP
CHUYÊN ĐỀ 1:
CƠ CHẾ BỆNH SINH, ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH VÀ BIỂU HIỆN
LÂM SÀNG CỦA SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE
Chuyên ngành: Khoa học Y Sinh
Mã số: 9 72 01 01
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: GS.TS NGUYỄN LĨNH TOÀN
TS HOÀNG VĂN TỔNG
Trang 2HÀ NỘI, THÁNG 9 - 2022
Trang 3MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ 1
1.1 Dịch tễ học bệnh sốt xuất huyết Dengue 1
1.1.1 Tình hình sốt xuất huyết Dengue trên thế giới 1
1.1.2 Tình hình SXHD ở Việt Nam 2
1.2 Virus Dengue 5
1.2.1 Đặc điểm sinh học của virus Dengue 5
1.2.2 Phân týp virus 6
1.2.3 Phân bố týp virus Dengue trên thế giới 7
1.2.4 Phân bố týp virus Dengue tại Việt Nam 8
1.2.5 Phương thức lây truyền 9
1.3 Tổn thương cơ bản và đáp ứng miễn dịch trong sốt xuất huyết Dengue 10
1.3.1 Tổn thương cơ bản trong sốt xuất huyết Dengue 10
1.3.2 Đáp ứng miễn dịch trong bệnh SXHD 13
1.4 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh SXHD 14
1.4.1 Các giai đoạn lâm sàng 14
1.4.2 Xét nghiệm trong bệnh SXHD 16
1.5 Chẩn đoán mức độ SXHD 17
1.5.1 Sốt xuất huyết Dengue 17
1.5.2 Sốt xuất huyết Dengue có dấu hiệu cảnh báo 17
1.5.3 Sốt xuất huyết Dengue nặng 17
KẾT LUẬN 19
TÀI LIỆU THAM KHẢO 24
Trang 4DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ALT : Alanin transaminase (enzyme chuyển amin của Alanin)
APTT : Activated partial thromboplastin time
(Thời gian hoạt hoá thromboplastin từng phần)AST : Aspartate transaminase (Enzym chuyển amin của Aspartate)CRP : C-reactive protein (Protein phản ứng C)
DEN-1 : Vi-rút Dengue týp 1
DSS : Dengue shock syndrome (Hội chứng sốc Dengue)
ELISA : Enzyme linked immuno sorbent assay
(Xét nghiệm miễn dịch gắn enzyme)
NS : Non structural protein (Protein không cấu trúc)
MAC-ELISA : IgM antibody capture Enzyme Linked Immunosorbent Assays
(xét nghiệm miễn dịch enzyme tìm kháng thể IgM)PCR : Polymerase chaine reaction (Phản ứng chuỗi polymerase)
PT : Prothrombin time (Thời gian prothrombin)
SXHD : Sốt xuất huyết Dengue
WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Phân bố tình hình SXHD trên thế giới năm giai đoạn 2010-2016 .1
Hình 1.2 Số mắc SXHD được xét nghiệm khẳng định ở khu vực miền Bắc phânbố theo tuần trong năm 2017 3Hình 1.3: Số ca sốt xuất huyết Dengue nhập viện và tử vong theo tuần năm 2019và 2020 4Hình 1.4: Mô hình cấu trúc hạt hình cầu và vỏ của virus Dengue với các protein cấu trúc khác nhau (A); Siêu cấu trúc hình cầu của virus Dengue (DENV-4) 5
Trang 5Hình 1.5: Cấu trúc gen của virus Dengue 5Hình 1.6: Phân bố týp Dengue trên thế giới giai đoạn 2000 - 2013 7Hình 1.7: Chu trình nhiễm virus Dengue 9Hình 1.8 Tương quan giữa thời gian nhiễm virus Dengue với các kỹ thuật chẩn đoán 13Hình 1.8 Tiến triển của bệnh sốt xuất huyết 14
Trang 6ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) là một bệnh truyền nhiễm cấp tính do virus
Dengue gây ra, bệnh lây truyền qua muỗi Aedes Đây là bệnh lan truyền với tốc
độ rất nhanh, ước tính số ca bệnh tăng lên hơn 30 lần trên toàn cầu trong 50 nămqua và hơn 50% dân số thế giới, hơn 100 quốc gia trên thế giới sống trong khuvực có nguy cơ nhiễm virus Dengue [1]
Sốt xuất huyết gây ra một phổ bệnh rộng Điều này có thể bao gồm từ thểkhông biểu hiện lâm sàng đến thể có triệu chứng giống cúm nặng Một số íttrường hợp phát triển bệnh sốt xuất huyết nặng với các biến chứng nguy hiểmnhư chảy máu, suy tạng hay rò rỉ huyết tương SXH nặng có nguy cơ tử vongcao hơn khi không được quản lý thích hợp Bệnh sốt xuất huyết nghiêm trọngđược ghi nhận lần đầu tiên vào những năm 1950 trong đợt dịch sốt xuất huyết ởPhilippines và Thái Lan
Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, xấp xỉ có khoảng 2,5 - 3 tỷngười sống trong vùng dịch sốt xuất huyết và có khoảng 50 - 100 triệu ngườimắc bệnh SXHD hàng năm, tỷ lệ tử vong chung khoảng 2,5%[2] Hiện nay,tình hình dịch bệnh sốt xuất huyết đang có nhiều diễn biến phứctạp ở nước ta Tính từ đầu năm 2022 đến nay cả nước đã ghi nhậnnhững trường hợp mắc và tử vong cao hơn so với cùng kỳ năm
2021 và có nguy cơ lan rộng tại nhiều tỉnh, thành phố, nhất là tạicác tỉnh miền Nam và một số tỉnh miền Trung Theo ước tính đếntháng 8/2022 cả nước ghi nhận hơn 136.075 ca mắc sốt xuất huyết, 45 người tử
vong trên cả nước
Chính vì vậy việc hiểu rõ đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và cơchế bệnh sinh của sốt xuất huyết Dengue là rất cần thiết, đóng vai trò quan trọngtrong công tác dự phòng và điều trị bệnh
Chuyên đề này tôi xin phép đề cập thảo luận cơ chế bệnh sinh, đáp ứngmiễn dịch và biểu hiện lâm sàng của sốt xuất huyết Dengue
Trang 7NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ 1.1 Dịch tễ học bệnh sốt xuất huyết Dengue
1.1.1 Tình hình sốt xuất huyết Dengue trên thế giới
Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) là bệnh do virus lây lan mạnh trên toàn
cầu do muỗi Aedes truyền bệnh Dịch SXHD lần đầu tiên được khẳng định và
ghi lại ở Philippines vào năm 1953 - 1954 và ở Thái Lan năm 1958 Từ đó,SXHD ảnh hưởng đến hầu hết các nước ở khu vực Châu Á, Châu Mỹ La Tinhvà trở thành nguyên nhân hàng đầu dẫn đến nhập viện, tử vong ở các khu vựcnày Trong 50 năm qua, tỷ lệ bị bệnh tăng gấp 30 lần, cùng với sự mở rộng vềmặt địa lý đến các nước mới, từ thành thị tới nông thôn Trước năm 1970, chỉ có
9 nước đã từng trải qua dịch SXHD Hiện nay, dịch đã có ở trên 100 quốc gia ởChâu Phi, Châu Mỹ, Châu Á và Tây Thái Bình Dương Gần đây, số trường hợpmắc SXHD được thông báo liên tục gia tăng Các khu vực mới cũng có nguy cơbùng nổ dịch, như ở Châu Âu tại Pháp và Croatia năm 2010 [2]
Hình 1.1 Phân bố tình hình SXHD trên thế giới năm giai đoạn 2010-2016
* Nguồn: theo Roy SK et al 2021 [3]
Hiện nay, theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, có khoảng 2,5 - 3 tỷ
Trang 8người sống trong vùng dịch SXHD và có khoảng 50 - 100 triệu người mắc bệnhhàng năm, tỷ lệ tử vong chung vào khoảng 2,5% Có khoảng 1,8 tỷ người (trên 70%)
có nguy cơ nhiễm SXHD sống ở khu vực Đông Nam Á và tây Thái Bình Dương,riêng khu vực này chiếm gần 75% gánh nặng toàn cầu do SXHD gây ra [2], [4]
Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, trong năm 2016, tình hìnhdịch SXHD vẫn diễn biến hết sức phức tạp ở khu vực Đông Nam Á và tâyThái Bình Dương, ở khu vực này tiếp tục ghi nhận số bệnh nhân mắc SXHDgia tăng Các nước có tỷ lệ mắc/100.000 dân cao là Malaysia, Singapore lầnlượt là 299,8 và 246,7 Điều này gây rất nhiều khó khăn cho công tác quản lý,chăm sóc, điều trị cũng như dự phòng bệnh và gánh nặng do dịch SXHD ngàycàng nghiêm trọng [5]
Năm 2017, Châu Mỹ có mức giảm mắc SXH đáng kể từ 2.177.171trường hợp trong năm 2016 giảm xuống còn 584.263 trong năm 2017, tươngđương giảm 73% Panama, Peru và Aruba là những nước duy nhấtbáo cáo có gia tăng ca mắc SXH trong năm 2017 nhưng số ca sốt xuất huyếtnặng giảm 53%
Đến năm 2018, dịch SXH đã được báo cáo từ Bangladesh, Campuchia,
Ấn Độ, Myanmar, Malaysia Pakistan, Philippines, Thái Lan và Yemen.Như vậy, ước tính có khoảng 500.000 người mắc bệnh SXH nặng cần nhập việnđiều trị mỗi năm và có khoảng 2,5% trường hợp tử vong Số ca SXH nặng tửvong đã giảm 28% từ năm 2010 đến năm 2016 với sự cải thiện đáng kểnăng lực quản lý ca bệnh ở cấp độ quốc gia
1.1.2 Tình hình SXHD ở Việt Nam
Ở Việt Nam, từ năm 1913, Gaide đã có báo cáo về bệnh Dengue cổ điểntại miền Bắc và miền Trung Từ đó đến nay, dịch tăng dần và lan rộng ra cảnước, từ thành phố đông dân cư tới các vùng nông thôn với các vụ dịch lớn [6]
Mùa hè năm 1958, lần đầu tiên xuất hiện một dịch nhỏ SXHD tại Hà Nộitrên một số bệnh nhân tại Bệnh viện Bạch Mai Tại miền Nam Việt Nam, một vụdịch nhỏ được mô tả lần đầu tiên vào năm 1960 ở Cái Bè - Tiền Giang với 50bệnh nhân tử vong Cũng trong năm đó, một vụ dịch Dengue cổ điển rất lớnbùng ra ở miền Bắc, bắt đầu từ Hà Nội và lan ra 29 tỉnh thành miền Bắc Những
Trang 9năm sau đó dịch phát tán ra nhiều vùng khác nhau trong cả nước, xu hướng tăngdần từ năm 1977, 1979, 1980, 1983, 1987 với tổng số bệnh nhân lớn dần lầnlượt là 10.544, 63.976, 95.146, 149.519 và 130.000, cùng với đó tỷ lệ mắc trên
10 vạn dân cũng tăng dần Năm 1983 là năm có số ca mắc cao nhất với 260 bệnhnhân trên 10 vạn dân Từ 1988 - 1998, SXHD tiếp tục gây ra những vụ dịch lớnvới số ca mắc/tử vong vào các năm 1998 (72.600/710), năm 1991 (92.122/347),năm 1995 (80.447/222), năm 1997 (107.188/226) và tăng đột biến vào năm
1998 (234.920/377) [6]
Ở Việt Nam, SXHD phân bố không đều: lưu hành nặng và quanh năm tạicác tỉnh đồng bằng Nam bộ và ven biển miền Trung, lưu hành nặng nhưng theomùa ở những tỉnh đồng bằng sông Hồng, lưu hành nhẹ và ngắn trong vài tháng ởTây Nguyên và một số tỉnh biên giới phía Bắc [6] Tuy nhiên, 10 năm trở lạiđây, dịch xảy ra hàng năm ở hầu hết các tỉnh thành trong nước, không còn tuânthủ theo quy luật 4-5 năm như trước đây [7]
Trong năm 2017, cả nước ghi nhận có 183.287 trường hợp mắc SXHD,tại 56 tỉnh thành phố, trong đó có 32 trường hợp tử vong So với năm 2016(109.399 số ca mắc/36 ca tử vong), số ca mắc tăng 40%; số ca tử vong giảm 2trường hợp Trên thực tế, số ca mắc và tử vong có thể còn cao hơn nhiều [5]
Hình 1.2 Số mắc SXHD được xét nghiệm khẳng định ở khu vực miền Bắc
phân bố theo tuần trong năm 2017
* Nguồn: Viện vệ sinh dịch tễ trung ương - Bộ Y tế [8]
Trang 10Năm 2019, cả nước ghi nhận có 320.702 trường hợp mắc SXHD, tại 63tỉnh thành phố, trong đó có 54 trường hợp tử vong So với năm 2018 (126.682số ca mắc/17 ca tử vong), số ca mắc tăng 2,5 lần; số ca tử vong tăng 3 lần Trênthực tế, số ca mắc và tử vong có thể còn cao hơn nhiều [9].
Theo báo cáo của cục y tế dự phòng, số ca mắc SXHD tích lũy tới tuần 37 năm
2020 tập trung chủ yếu ở khu vực phía Nam với 57%, thấp hơn ở miền Trungvới 33% và khá ít ở khu vực Tây nguyên và miền Bắc chiếm lần lượt 6% và 5%[10]
Hình 1.3: Số ca sốt xuất huyết Dengue nhập viện và tử vong theo tuần năm
2019 và 2020
* Nguồn: theo Cục Y tế dự phòng (2020) [10]
Trang 111.2 Virus Dengue
1.2.1 Đặc điểm sinh học của virus Dengue
Virus Dengue được xác định là căn nguyên gây SXHD vào năm 1944 bởi
Albert Sabin, đây là một virus thuộc giống Flavi virus, họ Flaviviridae [11],
[12].
Hình 1.4: Mô hình cấu trúc hạt hình cầu và vỏ của virus Dengue với các protein cấu trúc khác nhau (A); Siêu cấu trúc hình cầu của virus Dengue
(DENV-4)
( Nguồn: theo Kostyuchenko et al 2010[13])
Cấu trúc: virus Dengue hình cầu, đối xứng, có đường kính 35 - 50nm.
- Lớp nhân chứa một sợi RNA với khối lượng là 3,8.106 Dalton
- Lớp vỏ có bản chất là lipoprotein Lớp capsid cấu tạo bởi 32 capsomer
Hình 1.5: Cấu trúc gen của virus Dengue
(Nguồn: theo Roy SK et al [3])
Bộ gen của virus Dengue thuộc hệ gen RNA, với chiều dài 11.000 cặp
base Khung đọc mở này chúng mã hóa cho các protein có độ lớn lần lượt là
3396, 3391, 3390 và 3386 acid amin, tương ứng với các týp virus DENV-1,
Trang 12DENV-2, DENV-3 và DENV-4 Trình tự các protein được mã hóa trong khungđọc mở là 5’-C-prM-E-NS1-NS2A-NS2B-NS3-NS4A-NS4B-NS5-3’ Trong đó,một phần tư đầu bộ gen mã hóa cho các protein cấu trúc C, prM và E; ba phần tưsau mã hóa cho phần còn lại Đầu 5’ có khoảng 100 nucleotide và đầu kết thúc3’ có khoảng 400-700 nucleotide là những vùng không mã hóa
- Protein C - Protein capsid chứa 112-113 acid amin
- Protein prM (premembrane) - là tiền thân của protein màng
- Protein E (envelope) - protein vỏ ngoài được glycosyl hoá để thànhglycoprotein, gồm 493-495 acid amin
- NS1 là glycoprotein, kháng nguyên kết hợp bổ thể, có vai trò quan trọngtrong phản ứng đáp ứng miễn dịch của cơ thể khi bị nhiễm virus NS1 của virus
Dengue có trọng lượng phân tử 46-50 kD, thể hiện dưới 2 dạng: dạng kết hợp
màng (mNS1) và dạng tiết (sNS1) quyết định tính đặc hiệu nhóm và loài Chứcnăng của NS1 đến nay chưa được xác định đầy đủ, nhưng người ta nhận thấy nótham gia vào quá trình sao chép RNA của virus, cần thiết cho sự tồn tại củavirus [3]
- NS2A là protein liên kết màng, có kích thước nhỏ
- NS2B là protein liên kết màng, có kích thước nhỏ Vùng trung tâm củaNS2B như là đồng yếu tố của protein NS3 có hoạt tính serine protease
- NS3 là protein có hoạt tính serin-protease và helicase Mã amin cuốicùng của NS3 là serine protease, cần thiết cho quá trình sao chép của virus
- NS4A là protein liên kết màng, có kích thước nhỏ
- NS4B là protein liên kết màng, có kích thước nhỏ
- NS5 là protein liên kết màng có kích thước lớn [3]
1.2.2 Phân týp virus
Dựa vào sự khác biệt giữa các điểm quyết định kháng nguyên, người ta
chia virus Dengue thành bốn týp và kí hiệu là DENV-1, DENV-2, DENV-3 và
DENV-4 Bốn týp gây bệnh được phân lập là nguyên nhân gây SXHD lần đầutiên vào năm 1943 [14] Tất cả bốn týp đều có thể gây bệnh cảnh lâm sàng đầy
Trang 13đủ của SXHD Nhiễm một týp bất kỳ sẽ tạo miễn dịch suốt đời với týp virus đóvà có bảo vệ ngắn hạn chống lại týp khác [15], [16].
Hình 1.6: Phân bố týp Dengue trên thế giới giai đoạn 2000 - 2013
(Nguồn: theo Cucunawangsih [17])
1.2.3 Phân bố týp virus Dengue trên thế giới
Các nghiên cứu gần đây cho thấy, các týp virus Dengue lưu hành khắp nơi
trên Thế giới [18] Trong đó DENV-1 là týp chiếm ưu thế ở Indonesia, Trung Quốc,Malaysia, Thái Bình Dương và khu vực Nam Mỹ Từ lần phát hiện đầu tiên, DENV-
1 có xu hướng tăng lên ở Châu Á và Nam Mỹ trong một vài thập kỷ tiếp theo [14]
DENV-2 được báo cáo lần đầu tiên năm 1944 tại New Ginea vàIndonesia, sau đó là Malaysia và Thái Lan DENV-2 là nguyên nhân chính dẫnđến mức độ nặng của bệnh SXHD ở Cuba, Thái Lan và Malaysia [14]
DENV-3 lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1953 ở Đông Nam Á DENV-3cũng là nguyên nhân chính của các ca bệnh SXHD nặng ở Indonesia Sự phân bố týpnày ở Châu Phi đã được công nhận kể từ năm 1984 với sự xuất hiện lẻ tẻ [14]
DENV-4 hàng năm xuất hiện ở Đông Nam Á và Thái Bình Dương kể từlần đầu tiên được báo cáo ở Philippines và Thái Lan năm 1953
Đồng nhiễm các týp virus Dengue đã được thông báo ở nhiều quốc gia
lưu hành như Trung Quốc, các nước trong khu vực Đông Nam Á, Brazil và Ấn
Trang 14Độ Các nghiên cứu báo cáo rằng nhiều trường hợp đồng nhiễm bị bệnh nặnghơn [14].
Tại Châu Mỹ, từ năm 2001 - 2007, hơn 30 quốc gia đã thông báo tổng số
4.332.731 trường hợp SXHD Cả bốn týp virus Dengue đã được ghi nhận cùng
lưu hành trong khu vực này Tại các nước Barbados, Colombia, cộng hòaDominica, El Salvador, Guatemala, Guyana Pháp, Mexico, Peru, Puerto Rico và
Venezuela, cả bốn týp virus Dengue đồng thời được xác định trong cùng một
năm Trong khi tại các quốc gia Nam Mỹ như Argentina, Brazil, Chile,Paraguay và Uruguay, lưu hành chủ yếu là DENV-1, DENV-2 và DENV-3 Cácquốc gia Trung Mỹ, DENV-1, DENV-2 và DENV-3 được báo cáo thường
xuyên nhất Tại các nước vùng Caribe, cả bốn týp virus Dengue đều lưu hành
nhưng chủ yếu là DENV-1 và DENV-2 [16]
Tại Châu Phi, DENV-1, DENV-2 và DENV-3 là căn nguyên phổ biến ởĐông Phi Trong khi tại Tây Phi vào những năm 1960, DENV-1, DENV-2 vàDENV-3 được phân lập từ các mẫu bệnh phẩm ở người tại Nigeria Sau đó các
týp virus Dengue được báo cáo từ các quốc gia khác nhau, như Burkina Faso
(1982, DENV-2) và Senegal (1999, DEN-2) Đồng thời, các ca bệnh nhiễmDENV-2 và DENV-1 đã được khẳng định tại Bờ Biển Ngà năm 2006 và 2008[14]
Tại Địa Trung Hải, các DENV-1 và DENV-2 được phân lập trong giai đoạn từ
1985 - 1991 Từ năm 2005 đến 2006, DENV-3 được xác định gây bệnh tại khu vựcnày [14]
1.2.4 Phân bố týp virus Dengue tại Việt Nam
Ở Việt Nam, Miền Nam có cả bốn týp virus Dengue trong đó chủ yếu là
DENV-1 và DENV-2; týp virus gặp nhiều là DENV-1, ngoài ra có cả DENV-2 và
DENV-3 Ở Miền Bắc, đã phân lập được cả bốn týp virus Dengue trong đó chủ yếu là DENV-3 Giai đoạn 1987 - 1998, các týp virus Dengue gây dịch đã được phân lập và có sự thay đổi theo từng vụ dịch Trong vụ dịch năm 1997, týp virus Dengue
gây bệnh chủ yếu là DENV-2 nhưng từ năm 1990, DENV-1 lại chiếm ưu thế Từnăm 1995 - 1998, xu hướng gây dịch của DENV-1 lại giảm dần Ngoài ra DENV-3