Nghiên cứu phản ứng quang hoá và ozon hoá của một số hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học

Nghiên cứu phản ứng quang hoá và ozon hoá của một số hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HOÁ HỌC

TrÇn §øc qu©n

Nghiªn cøu ph¶n øng quang ho¸ vμ ozon ho¸ cña mét sè hîp

chÊt thiªn nhiªn cã ho¹t tÝnh sinh häc

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

Mã số: 62.44.27.01

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC

Hà Nội - 2010

Ph¶n biÖn 1: GS TSKH Ng« ThÞ ThuËn, Tr−êng §¹i häc Khoa häc

tù nhiªn, §¹i häc Quèc gia Hµ Néi

Ph¶n biÖn 2: PGS TS NguyÔn Quang §¹t, Tr−êng §¹i häc D−îc Hµ

Vµo håi 09 giê 00 ngµy 08 th¸ng 01 n¨m 2010

Cã thÓ t×m hiÓu luËn ¸n t¹i: - Th− viÖn Quèc gia

- Th− viÖn ViÖn Ho¸ häc, ViÖn Khoa häc vµ C«ng nghÖ ViÖt Nam

A GIớI THIệU LUậN áN

1 Đặt Vấn đề

Đất nước ta có nguồn tài nguyên thực vật rất đa dạng và phong phú,

đặc biệt là nguồn cây thuốc quý hiếm Việc khai thác và sử dụng nguồn tài nguyên này trong các ngành công nghiệp thực phẩm, mỹ phẩm và dược phẩm đã đem lại hiệu quả kinh tế rất lớn Nổi bật trong số đó là cây

thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.), một loài thảo dược mọc hoang

ở các tỉnh phía bắc và nay đã được gieo trồng trên diện rộng để chiết suất artemisinin làm thuốc chữa sốt rét

So với các loại thuốc trị bệnh sốt rét hiện đang được lưu hành, artemisinin có hoạt tính chống sốt rét tốt hơn, kể cả với các dòng ký sinh trùng đã kháng thuốc Một vài năm gần đây, người ta còn phát hiện thấy tác dụng kháng viêm và chống ung thư ở artemisinin và các dẫn xuất của

nó Tuy vậy artemisinin cũng có nhược điểm là độc với thần kinh trung

ương và thời gian bán huỷ ngắn

Kể từ khi được tìm thấy đến nay, rất nhiều công trình khoa học nghiên cứu về tổng hợp các dẫn xuất mới của artemisinin nhằm tăng cường khả năng khai thác và sử dụng nguồn tài nguyên thiên nhiên này,

được công bố trên các tạp chí khoa học trong và ngoài nước Tuy nhiên còn rất ít công trình khoa học đề cập tới việc sử dụng phương pháp quang hoá và ozon hoá để tổng hợp các dẫn xuất của artemisinin Mặt khác, ở nước ta việc ứng dụng các phương pháp quang hoá và ozon hóa trong nghiên cứu tổng hợp, chuyển hoá các hợp chất hữu cơ nói chung và các hợp chất thiên nhiên nói riêng vẫn còn rất hạn chế

Xuất phát từ tình hình trên, chúng tôi đã đặt nhiệm vụ cho luận án này là: "Nghiên cứu phản ứng quang hoá và ozon hoá của một số hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học"

2 MụC TIÊU CủA LUậN áN

ứng dụng phương pháp quang hoá và ozon hoá để tổng hợp các hợp chất mới có cấu trúc đa dạng từ các hợp chất thiên nhiên sẵn có ở nước ta như: artemisinin, α-pinen, limonen, safrol

3 Nội dung nghiên cứu CủA LUậN áN

- Chiết tách artemisinin, α-pinen, limonen, safrol và tổng hợp các chất đầu cho phản ứng quang hoá và ozon hoá

- Tiến hành phản ứng quang hoá của các dẫn xuất của artemisinin đã tổng hợp được

- Tiến hành phản ứng ozon hoá của một số dẫn xuất của artemisinin

có chứa nối đôi, của α-pinen, limonen và iso-safrol

- Nghiên cứu xác định cấu trúc của các sản phẩm phản ứng

4 NHữNG ĐóNG GóP MớI CủA LUậN áN

- Đã tiến hành khảo sát một cách có hệ thống các quá trình chuyển hoá của các dẫn xuất của artemisinin dưới điều kiện của phản ứng quang hoá Rất nhiều phản ứng quang hoá được thực hiện lần đầu tiên ở Việt Nam và quốc tế

- Đã tiến hành phản ứng ozon hoá một số dẫn xuất có chứa nối đôi của artemisinin, phản ứng ozon hoá α-pinen, limonen và iso-safrol Trong đó phản ứng ozon hoá iso-safrol thành heliotropin cho hiệu

suất cao, ít gây ô nhiễm môi trường, thời gian ngắn và có thể áp dụng để sản xuất heliotropin với lượng lớn

- Đã xây dựng được hệ thống thiết bị thí nghiệm dùng cho nghiên cứu phản ứng quang hoá và ozon hoá các hợp chất hữu cơ Hai phương pháp này còn ít được áp dụng trong lĩnh vực tổng hợp và chuyển hoá các hợp chất hữu cơ tại Việt Nam

- Đã tổng hợp và xác định được cấu trúc hoá học của hơn 40 dẫn xuất của artemisinin, α-pinen, limonen và iso-safrol Qua đó thu được 24 chất mới Các chất này có cấu trúc rất lý thú

5 ý nghĩa khoa học vμ thực tiễn của LUậN áN

Luận án đã đóng góp những kết quả mới vào lĩnh vực quang hoá và ozon hoá của artemisinin cũng như của một số hợp chất thiên nhiên phổ biến của Việt Nam Những hợp chất mới tổng hợp được sẽ là đối tượng

để nghiên cứu tìm tòi các hoạt chất sinh học mới

6 Bố CụC CủA LUậN áN

Nội dung chính của luận án được trình bày trong 130 trang, có 11 bảng số liệu, 96 hình, bao gồm: Mở đầu:2 trang; Chương 1: Tổng quan,

34 trang; Chương 2: Đối tượng, nhiệm vụ và phương pháp nghiên cứu: 3 trang; Chương 3: Phần thực nghiệm, 29 trang; Chương 4: Kết quả và thảo luận, 48 trang); Kết luận: 2 trang; Các công trình đã công bố có liên quan: 1 trang; Tài liệu tham khảo: 11 trang với 94 tài liệu Ngoài ra, còn

có phần phụ lục: 55 trang gồm 38 hình phổ

B NộI DUNG CủA LUậN áN Chương 1 : TổNG QUAN

Phần tổng quan của luận án trình bày các nội dung sau:

- Sơ lược về bệnh sốt rét và các loại thuốc chữa sốt rét

- Cây thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.) và thành phần hoá

học chính của cây thanh hao hoa vàng Cấu trúc, tính chất lý và hoá học của artemisinin

- Tóm lược các chuyển hoá hoá học của artemisinin và của các dẫn xuất của nó

- Phản ứng quang hoá, cơ sở lý thuyết và một vài cơ chế phản ứng chính của phản ứng quang hoá

- Một số ví dụ về phản ứng quang hoá của các loại biệt dược đang

- Nhiệm vụ cụ thể của luận án là: Tổng hợp một số dẫn xuất của artemisinin và nghiên cứu phản ứng quang hoá của artemisinin và các dẫn xuất tổng hợp được Nghiên cứu phản ứng ozon hoá một vài dẫn xuất có chứa nối đôi của artemisinin, phản ứng ozon hoá của α-

pinen, limonen và iso-safrol

dimethyl amino pyritin (DMAP) và 2 ml anhydrit axit (hoặc clorua axit) trong 70 ml CH2Cl2 khan được khuấy ở nhiệt độ phòng trong khoảng 30 giờ Hỗn hợp phản ứng được rửa lần lượt bằng axit axetic 5%; NaHCO35% và rửa lại bằng nước, làm khô bằng Na2SO4 Cất loại dung môi dưới

áp suất thấp, sau đó kết tinh lại trong hỗn hợp dung môi n-hexan/ CH2Cl2thu được dẫn xuất dihydroartemisinin este tương ứng

74: 12α-dihydroartemisinin monosuccinat, hiệu suất: 97,6%

77a: 12α-dihydroartemisinin axetat, hiệu suất: 95,6 %

77b: 12α-dihydroartemisinin benzoat, hiệu suất: 95,8%

3.1.3 Tổng hợp anhydrodihydroartemisinin (82)

Hoà tan 10 mmol DHA trong hỗn hợp CH2Cl2/ Et2O (1:1 v/v) được làm lạnh tới 10 oC Vừa khuấy vừa cho thêm 0,1 ml BF3.Et2O, tiếp tục khuấy cho tới khi DHA đã phản ứng hết Phản ứng diễn ra hoàn toàn sau khoảng 2 giờ Hỗn hợp phản ứng sau khi xử lý được cất loại dung môi dưới áp suất thấp Kết tinh lại trong n-hexan/ EtOAc Lọc, rửa, sấy khô thu được anhydrodihydroartemisinin (82)

82: Anhydrodihydroartemisinin; hiệu suất 91%; đnc: 162-164 oC

3.1.4 Tổng hợp 12β-allyldeoxoartemisinin (78b)

Nhỏ giọt từ từ 3,26 g (10 mmol) 12α-dihydroartemisinin axetat (77a) trong 70 ml DCE vào hỗn hợp gồm 7ml allyltrimetylsilan, 1,5 g ZnCl2 khan và 500 mg rây phân tử (3Ao) trong 100ml dicloetan Hỗn hợp

phản ứng được khuấy 1 giờ ở 0 oC dưới khí quyển N2, sau đó nâng dần nhiệt độ của phản ứng tới nhiệt độ phòng và tiếp tục khuấy khoảng 15-30 phút Pha loãng với EtOAc, rửa với axit citric 5%, trung hoà bằng NaHCO3, rửa lại bằng NaCl 5% Làm khan bằng Na2SO4 Cất loại dung môi, tách sản phẩm bằng sắc ký cột, chất hấp phụ là silica gel, hệ dung môi là n-hexan/ CH2Cl2/ MeOH (40:15:1 v/v), thu được 2,48 g 12β-allyl-deoxoartemisinin (78b), hiệu suất 85% và 376 mg chất 148 , hiệu suất

hợp chất diol (hoặc hydroxy xeton) trong 30 ml CH2Cl2 Vừa khuấy vừa cho thêm vào hỗn hợp phản ứng 0,05 ml BF3.Et2O Phản ứng được khuấy

ở nhiệt độ phòng trong khoảng 48 giờ Kiểm tra hỗn hợp phản ứng bằng sắc ký bản mỏng, chất hấp phụ là silica gel, hệ dung môi CHCl3/ EtOAc (9:1 v/v) Rửa hỗn hợp phản ứng bằng nước, làm khan bằng Na2SO4 Cất kiệt dung môi dưới áp suất thấp Đồng phân 12-α và 12-β của sản phẩm phản ứng được tách bằng sắc ký cột, chất hấp phụ là silica gel

149b: C17H28O6 Hiệu suất 63%, đnc: 91-92 0C, [α]D

24,6

= + 145,4o ESI-MS 351 [M+Na]+

152a: C18H28O6 Hiệu suất 15,1% đnc: 107-109 oC, [α]D25 = -16,8o

152b: C18H28O6 Hiệu suất 55,6% đnc: 104-1050C, [α]D28 = +155,8o

dihydro-artemisinin

70 ml CH2Cl2 được làm lạnh tới -35 oC Vừa khuấy vừa cho từ từ vào hỗn hợp phản ứng dung dịch của 1 mmol dihydroartemisinin ancol (149-151) trong 10 ml CH2Cl2 và 0,2 ml dimethylsulfoxit, sao cho phản ứng không xảy ra quá mãnh liệt, tiếp tục khuấy ở nhiệt độ -35 oC trong khoảng 1 giờ Cho thêm từ từ vào hỗn hợp phản ứng 0,7 ml trietylamin, sau đó nâng dần nhiệt độ của phản ứng tới nhiệt độ phòng Hỗn hợp phản ứng

được rửa bằng axit HCl 5%, rửa lại bằng nước, làm khan bằng Na2SO4 Cất loại dung môi, thu được các dẫn xuất andehit tương ứng

154a: C18H28O6 , M = 340 Hiệu suất 98% ESI-MS: 363 [M+Na]+

154b: C18H28O6 , M = 340 Hiệu suất 99% ESI-MS: 363 [M+Na]+

155a: C19H30O6 , M = 354 Hiệu suất 99% ESI-MS: 377 [M+Na]+

155b: C19H30O6 , M = 354 Hiệu suất 99% ESI-MS: 377 [M+Na]+

3.2.1 Phản ứng quang hoá artemisinin (6):

Dung dịch 1g (3,54 mmol) artemisinin trong 200 ml C6H6 khan, trong bình cầu thuỷ tinh thạch anh dung tích 250 ml, ở 25 oC, dưới khí quyển N2, được chiếu sáng 1 giờ bằng đèn tử ngoại bước sóng 254 nm Cất loại bớt dung môi, lọc, rửa tinh thể bằng MeOH lạnh Thu được 960

mg (hiệu suất 96%) artemisinin (6) Phần nước cái được cô kiệt và tách bằng sắc ký cột, chất hấp phụ là silica gel với hệ dung môi n-hexan/

CH2Cl2/ axeton (40:15:1 v/v) Thu được 4 mg (0,4%) chất 19, 7 mg (0,7%) chất 156, 9,3 mg (0,8%) chất 157 và 6 mg (0,7%) chất 158

19: C15H22O5, hiệu suất 0,4% [α]D20 = + 64,3o (CHCl3, c = 0,1)

ESI-MS: 305 [M+Na]+

156: C15H22O5, hiệu suất 0,7%; đnc: 188-1930C; [α]D20 = + 103,5o

EI-MS: m/z = 282 [M]+ (3); 222 (100); ESI-MS: 305 [M+Na]+

157 : C17H28O6, M = 328, Hiệu suất 0,8% ESI-MS: 351 [M+Na]+

158: C14H22O3, M = 238; Hiệu suất 0,7% ESI-MS 261 [M+Na]+

Dung dịch chất 152b (hoặc 152a ) trong C6H6 khan, trong bình cầu thuỷ tinh thạch anh, ở 25 oC, dưới khí quyển N2, được chiếu sáng bằng

đèn THU-500 bước sóng 300 nm trong khoảng 30 giờ Hỗn hợp phản ứng được tách bằng sắc ký cột trên silica gel Từ chất 152b thu được artemisinin (6) và artemisinin G (19) với hiệu suất tương ứng là 50% và 10% Từ chất 152a chỉ thu được artemisinin (6) với hiệu suất 54%

Dung dịch 1 mmol chất 153b trong 200 ml THF khan, trong bình cầu thuỷ tinh thạch anh, ở 25 oC, dưới khí quyển N2, được chiếu sáng 7 giờ bằng đèn tử ngoại bước sóng 254 nm Hỗn hợp phản ứng được tách bằng sắc ký cột trên silica gel Thu được 2,6 mg (hiệu suất 0,7%) chất

159, và 1,4 mg (hiệu suất 0,4%) chất 160

159: C17H26O6, M = 326 Hiệu suất 0,7% ESI-MS: 349 [M+Na]+

160: C15H22O4, M = 266 Hiệu suất 1,7% ESI-MS: 289 [M+Na]+

Phản ứng quang hoá của chất 154b được tiến hành tương tự như với chất 153b Thu được chất 161 với hiệu suất 0,7%

161: C18H28O6, M = 340 Hiệu suất 34% ESI-MS: 363 [M+Na]+

1

H-NMR: (500 MHz,CDCl3): (δppm) = 0.86 (d, J=7,0 Hz, H3-13); 0,93

(d, J=6,3 Hz, H3-14); 2,13 (s, H3-15); 2,40 (m, H-11α); 3,68 (m, H-3’a); 3,91 (m, H-3β); 4,27 (m, H-3α); 4,28 (m, H-3’b); 4,75 (d, J=4,2 Hz, H-

12); 6,21 (s, H-5β); 9,82 (t, J=1,9 Hz, H-1’)

Phản ứng quang hoá của chất 155b được tiến hành tương tự như với chất 154b trong dung môi là THF Hỗn hợp phản ứng được tách và tinh

chế qua sắc ký cột trên silica gel Thu được hai chất là 162 và 163 với hiệu suất 0,7% và 0,4% Khi thay dung môi THF bằng C6H6, thu được sản phẩm là 160 với hiệu suất 1,7%

162: C19H30O6, M = 354 Hiệu suất 0,7% ESI-MS: 377 [M+Na]+

163: C19H30O6, M = 354 Hiệu suất 0,4% ESI-MS: 377 [M+Na]+

3.2.6 Phản ứng quang hoá của DHA với I 2 , Pb(OAc) 4

150 ml dung dịch gồm 1 mmol DHA; 0,7 mmol Pb(OAc)4 và 0,4 mmol I2 trong hỗn hợp dung môi là CH2Cl2/ C6H6 (1:1 v/v), được chiếu sáng bằng ánh sáng thường của đèn OSTRAM-100W ở 25 oC Phản ứng

được thực hiện trong bình cầu thuỷ tinh thạch anh dung tích 250 ml, dưới khí quyển N2 Lọc loại kết tủa, rửa bằng Na2S2O8 5%, rửa lại bằng nước, làm khan bằng Na2SO4 Cất kiệt dung môi dưới áp suất thấp Phần cặn

được tách bằng sắc ký cột nhanh, chất hấp phụ là silica gel với hệ dung môi n-hexan/ CH2Cl2/ axeton (25:10:1 v/v) Thu được 197 mg (48%) chất

164.

164: C15H23IO5, M = 410 Hiệu suất 48% ESI-MS 433 [M+Na]+,

1

H-NMR: (500 MHz, CDCl3): (δppm) = 0,97 (d, J=6,4 Hz, H3-14), 1,39 (s, H3-15); 2,19 (d, J=7,0 Hz, H3-13), 4,29 (dq, J=5,8; 7,0 Hz, H-11),

6,52 (s, H-5β); 8,30 (s, H-12)

ở 25 oC, khi tiếp xúc với không khí khoảng 10 phút, dạng rắn của

164 tiếp tục bị chuyển hoá hoàn toàn Hỗn hợp tự phân hủy của 164 được tách bằng sắc ký cột nhanh, chất hấp phụ là silica gel Thu được ba chất gồm 11α-Me (165), 11β-Me (166) và 167 với hiệu suất 3%, 2% và 5% tương ứng

165: C14H22O4, M = 254 Hiệu suất 3% ESI-MS 277 [M+Na]+

166: C14H22O4, M = 254 Hiệu suất 2% ESI-MS 277 [M+Na]+

167: C14H22O3, M = 238 Hiệu suất 5% ESI-MS 261 [M+Na]+

Trong hỗn hợp dung môi là cyclohexan/ MeOH (5:1 v/v), ở 0 oC sau khoảng 1 giờ chất 164 bị khử hoá hoàn toàn bởi NaBH4 cho sản phẩm

là 165 với hiệu suất > 90%

3.2.7 Phản ứng quang hoá của các dihydroartemisinin este

Quy trình chung: Hoà tan 5 mmol dihydroartemisinin este bằng 100

ml CH2Cl2 khan trong bình cầu thuỷ tinh thạch anh dung tích 250 ml Dưới khí quyển N2 hỗn hợp phản ứng được chiếu khoảng 1 giờ bằng đèn fluorescent 15W bước sóng 254 nm Cất kiệt CH2Cl2 dưới áp suất thấp Kết tinh phân đoạn, lọc, thu chất rắn Nước cái được cất kiệt dung môi và tách bằng sắc ký cột, chất hấp phụ là silica gel Từ chất 74 thu được 4 chất sạch là 63, 72, 82 và axit succinic (168) Từ chất 77a thu được một

s¶n phÈm chÝnh lµ chÊt 82 S¶n phÈm cña ph¶n øng quang ho¸ 77b lµ 63,

3.2.8 Ph¶n øng quang ho¸ cña 12β-allyldeoxoartemisinin (78b)

Ph¶n øng quang ho¸ cña 78b ®−îc thùc hiÖn trong cïng mét ®iÒu kiÖn nh− ë ph¶n øng quang ho¸ c¸c dihydroartemisinin este Hçn hîp ph¶n øng ®−îc t¸ch b»ng s¾c ký cét trªn silica gel, thu ®−îc chÊt 171

171: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): (δppm) = 0,95 (d, J=6,7 Hz, 3H); 1,05 (d, J=6,3 Hz, 3H); 2,14 (s, 3H); 5,11-5,05 (m, 2H); 5,16 (dt, J=1,9;

6,9 Hz, 1H); 5,76-566 (m, 1H); 8,05 (s, 1H)

Ph¶n øng quang ho¸ cña anhydrodihydroartemisinin (82) ®−îc thùc hiÖn trong cïng mét ®iÒu kiÖn nh− ë ph¶n øng quang ho¸ cña 78b Hçn hîp ph¶n øng ®−îc t¸ch b»ng s¾c ký cét trªn silica gel, thu ®−îc anhydrodihydroartemisinin G (160) víi hiÖu suÊt 1,4%

Quy tr×nh chung: Hoµ tan 5 mmol 82 trong 100ml CH2Cl2 Hçn hîp ®−îc lµm l¹nh tíi -10 oC Võa khuÊy võa cho mét luång khÝ O3 léi qua dung dÞch ph¶n øng cho tíi khi xuÊt hiÖn mµu xanh nh¹t cña khÝ ozon d− Cho thªm tõ tõ vµo hçn hîp ph¶n øng 2 ml dimethylsunphit

(DMS), tiÕp tôc khuÊy thªm 30 phót Röa víi n−íc, cÊt kiÖt dung m«i

PhÇn cÆn ®−îc t¸ch b»ng s¾c ký cét nhanh trªn silica gel, thu ®−îc chÊt

172 (1,04 g, hiÖu suÊt 70%)

172 : 1H-NMR: (500 MHz, CDCl3): (δppm) = 0,98 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,42 (s, 3H); 2,3 (dd J = 13,0; 3,3 Hz, 1H); 2,5 (s, 3H); 6,5 (s, 1H); 7,8

(s, 1H)

3.3.2 Ph¶n øng ozon ho¸ 12β-allyldeoxoartemisinin (78b)

Ph¶n øng ozon ho¸ 78b ®−îc thùc hiÖn trong cïng mét ®iÒu kiÖn nh− ë chÊt 82 Hçn hîp ph¶n øng ®−îc t¸ch b»ng s¾c ký cét, chÊt hÊp phô lµ silica gel S¶n phÈm thu ®−îc lµ chÊt 173 víi hiÖu suÊt 70%

173 : 1H-NMR: (500 MHz, CDCl3): (δppm) = 0,87 (d, J=7,2 Hz, 3H); 0,97 (d, J=6,2 Hz, 3H); 1,41 (s, 3H); 2,8 (m, 2H); 4,97 (m, 1H); 5,3 (s,

1H); 9,8 (s, 1H)

174 : 1H-NMR: (500 MHz, CDCl3): (δppm) = 0,87 (d, J=7,2 Hz, 3H); 0,97 (d, J =6,0 Hz, 3H); 1,41 (s, 3H); 3,8 (m, 2H); 4,5 (m, 1H); 5,4 (s,

1H)

3.3.3 Phản ứng ozon hoá các hợp chất thiên nhiên khác: α-pinen (175), limonen (178) và iso-safrol (180)

Quy trình chung: Hoà tan 0,37 mol α-pinen (175 ) trong 750 ml

hỗn hợp dung môi CH2Cl2/ AcOH (3:2 v/v) Hỗn hợp phản ứng được làm lạnh tới -16 oC Dòng khí ozon được dẫn vào phản ứng với tốc độ sao cho nhiệt độ của phản ứng không vượt quá -12 oC Phản ứng ozon hoá diễn ra trong khoảng 1 giờ Cho thêm vào hỗn hợp phản ứng 60 ml DMS để phân huỷ hợp chất ozonit, sau đó nâng dần nhiệt độ phản ứng tới nhiệt độ phòng Hỗn hợp phản ứng được rửa bằng nước đến môi trường trung tính, làm khan bằng Na2SO4, cất loại CH2Cl2 và chưng cất phân đoạn qua cột Vigơrơ dưới áp suất thấp thu được 33,9 g chất 176

176: Hiệu suất 54% đs: 99-100oC/ 3 mm Hg nD

20

= 1,4628

Phản ứng khử hoá andehit 176 bằng NaBH4 cho sản phẩm là chất

177 với hiệu suất 71%

J= 1,29; 7,91 Hz, 1H); 9,82 (s, 1H).

Chương 4: KếT QUả Vμ THảO LUậN

4.1 Chiết tách artemisinin và tổng hợp các chất đầu cho phản ứng quang hoá (Hình 4.1)

Để có nhiều chất đầu cho nghiên cứu phản ứng quang hóa chúng tôi

đã tiến hành các công việc như sau:

• Chiết tách artemisinin từ lá cây thanh hao hoa vàng, nguồn nguyên liệu tự nhiên đã được gây trồng rộng rãi ở Việt Nam

• Tổng hợp các dẫn xuất của artemisinin, đặc biệt là các dẫn xuất có mạch nhánh chứa các nhóm chức anken, ancol, xeton và andehit

Artemisinin ( 6 ) được chúng tôi chiết tách và tinh chế tại phòng

Tổng hợp hữu cơ, Viện Hoá học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam

từ lá cây thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.) Artemisinin (6 ) thu

được sử dụng làm nguyên liệu đầu cho các chuyển hoá tiếp theo

4.1.3 Tổng hợp các este của dihydroartemisinin

Khi cho DHA phản ứng với các anhydrit axit như anhydrit succinic; anhydrit axetic hoặc với clorua axit như benzoyl clorua ở nhiệt độ phòng, trong dung môi là diclometan, với sự có mặt của pyritin và DMAP làm xúc tác chúng tôi đã thu được các dẫn xuất 12α-DHA este tương ứng (74,

77a và 77b) với hiệu suất > 95% Các dữ liệu phổ 1H- và 13C-NMR là

đồng nhất với tài liệu đã công bố Hình 4.5: Phổ 1H-NMR của artesunat (74); Hình 4.7: Phổ 1H-NMR của 12α-dihydroartemisinin benzoat (77b)