Tăng huyết áp trên bệnh nhân ung thư điều trị với ức chế vegf tổng quan y văn từ sinh học phân tử đến thực hành lâm sàng

TĂNG HUYẾT ÁP TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐIỀU TRỊ VỚI ỨC CHẾ VEGF: TỔNG QUAN Y VĂN TỪ SINH HỌC PHÂN TỬ ĐẾN THỰC HÀNH LÂM SÀNG NGUYỄN HOÀNG PHÚ1, VÕ THỊ NGỌC ĐIỆP2, NGUYỄN HOÀNG QUÝ3 TÓM

TĂNG HUYẾT ÁP TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐIỀU TRỊ VỚI

ỨC CHẾ VEGF: TỔNG QUAN Y VĂN TỪ SINH HỌC PHÂN TỬ

ĐẾN THỰC HÀNH LÂM SÀNG

NGUYỄN HOÀNG PHÚ1, VÕ THỊ NGỌC ĐIỆP2, NGUYỄN HOÀNG QUÝ3

TÓM TẮT

Kể từ khi các liệu pháp nhắm trúng đích được chấp thuận trong điều trị ung thư, thì việc kiểm soát các độc tính đi kèm là một trong những vấn đề luôn được đặt ra cho các nhà lâm sàng Tăng huyết áp là một trong những độc tính hay gặp trên bệnh nhân ung thư điều trị với đích nhắm phân tử yếu tố tăng trưởng nội mô mạch

diện ung bướu học cũng như ổn định huyết áp là chiến lược điều trị tối ưu trong thực hành lâm sàng Trong bài tổng quan này, chúng tôi sẽ tổng hợp y văn cơ chế sinh bệnh tăng huyết áp ở góc độ phân tử, cũng như cập nhật các xử trí trong thực hành lâm sàng ở bệnh nhân tăng huyết áp do điều trị ức chế tăng sinh mạch

ABSTRACT

Hypertension in cancer patients treated with VEGF inhibition:

a review from molecular biology to clinical practice

Since targeted therapies are approved for cancer treatment, the control of therapy-induced toxicity is one of the issues have been set for clinicians Hypertension is one of the toxicities in cancer patients, who treat with vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibition, approximately 20% - 30% Cancer control, as well as the stability of blood pressure, is the optimal treatment strategy in clinical practice In this review, we will synthesize the hypertension mechanism in point of view molecular biology, as well as update the clinical practice in cancer patients, who have experiments therapy-induced hypertension with VEGF inhibitions

1 ThS BS Khoa Nhịp tim - Bệnh viện Thống Nhất TP HCM

2BSCKII Khoa Nội 1 - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM

3 ThS.BS Bộ môn Ung thư - Đại học Y Dược TP HCM

GIỚI THIỆU

Ức chế tăng sinh mạch thông qua đích nhắm

dẫn truyền tín hiệu của yếu tố tăng trưởng nội mô

mạch máu (VEGF: vascular endothelial growth

factor) đã cho thấy có hiệu quả trong điều trị nhiều

loại ung thư khác nhau, đặc biệt là ung thư tế bào

thận và ung thư đại trực tràng, ung thư buồng trứng

Năm 2004, FDA đã chấp thuận sử dụng

bevacizumab với đích nhắm vào các phân tử

VEGF-A lưu thông trong máu Trong những năm sau đó

2005 và 2006, với sự chấp thuận của FDA sử dụng

sorafenib và sunitinib với đích nhắm phân tử lên các

thụ thể kinase của VEGF trên bề mặt màng tế bào

Bên cạnh việc mang lại lợi ích cho bệnh nhân ung

thư, làm tăng thời gian sống còn không bệnh tiến

triển và sống còn toàn bộ, thì độc tính do điều trị là

một trong những yếu tố chính làm ảnh hưởng đến

quá trình điều trị của bệnh nhân Biến cố tim mạch là

một trong những tác dụng phụ thường gặp nhất với

khoảng từ 4% đối với bệnh nhân sử dụng

bevacizumab và 8% với nhóm bệnh nhân sử dụng

ức chế thụ thể VEGF Trong biến cố tim mạch do điều trị ức chế VEGF gây ra, thì tăng huyết áp là độc tính thường gặp chiếm khoảng 20 - 30%[1]

Điều trị tăng huyết áp trong nhóm bệnh lý ung thư có sử dụng thuốc ức chế tăng sinh mạch máu luôn được đặt ra, nhằm mục đích phát huy tối đa tác dụng của thuốc nhắm trúng đích, đồng thời hạn chế tổn thương tim mạch do tăng huyết áp thứ phát gây

ra Tuy nhiên, nhiều nhà lâm sàng quan ngại, khi điều trị thuốc chống tăng huyết áp sẽ làm giảm đi tác dụng nhắm phân tử đích của ức chế VEGF Trong bài tổng quan này, chúng tôi sẽ trình bày khu trú về tình trạng tăng huyết áp trên nhóm bệnh nhân có sử dụng ức chế VEGF thông qua tổng hợp y văn trên thế giới trên cơ sở hiểu biết về đặc điểm sinh học phân tử, và ứng dụng trong thực hành lâm sàng[1,3]

BỆNH SINH TĂNG HUYẾT ÁP THỨ PHÁT DO ỨC

CHẾ VEGF

Phức hợp VEGF-thụ thể VEGF hay VEGF-VEGFR

(Receptor)

Phân tử VEGF có 4 dạng khác nhau VEGF-A,

VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D được lưu thông trong hệ

tuần hoàn, các phân tử VEGF tự do này này sẽ gắn

với các thụ thể VEGFR (VEGFR-1, VEGFR-2,

VEGFR-3, VEGFR-4) trên bề mặt màng tế bào để

chịu trách nhiệm dẫn truyền tín hiệu trong bào

tương, vào trong nhân tế bào để tham gia vào quá

trình phát triển và tăng sinh mạch máu 4 dạng phân

tử VEGF lưu thông tự do (A, B, C, D) được sản xuất

từ các tế bào nội mô, nguyên bào sợi, các tế bào

podocyte được tìm thấy trong khoang Bowman ở

phần cầu thận, và đặc biệt ở các tế bào ung thư

Trong các thụ thể kể trên, thì VEGFR-2 giữ vai trò

chủ đạo trong việc gắn kết các phân tử tự do VEGF,

đặc biệt là VEGF-A, tạo nên một phức hợp hoàn

chỉnh VEGF-VEGFR2

Chính phức hợp VEGF-VEGR kích hoạt các tín

hiệu tại màng tế bào, phospho hóa các thụ thể

tyrosine kinase bên trong phần bào tương, làm tăng

nồng độ của các ion canci nội bào, kích hoạt con

đường tín hiệu PI3K-Akt, dẫn đến tăng tạo nitric

oxide, gây nên tình trạng dãn mạch máu Bên cạnh

đó, VEGF còn có vai trò gây dãn mạch máu thông

qua việc kích thích sản xuất COX, COX sẽ kích thích

sản xuất ra phân tử prostacyclin (PGI2) gây dãn

mạch Mặc khác, VEGF cũng ức chế sản xuất ra

chất co mạch endothelin-1 (ET-1) Chính vì lý do đó,

phức hợp VEGF-VEGFR giữ một vai trò quan trọng

trong việc duy trì trương lực mạch máu thông qua

mối cân bằng giữa quá trình kích thích dãn mạch

máu và ức chế co mạch máu trong sinh lý bình

thường của mạch máu[1,2,4]

Bệnh sinh tăng huyết áp do ức chế VEGF

Khi sử dụng ức chế VEGF, dẫn truyền tín hiệu

của phức hợp VEGF-VEGFR bị bất hoạt gây nên

tình trạng giảm sản xuất NO, tăng nồng độ của tiền

chất gây co mạch ET-1, dẫn đến tình trạng thiếu tưới

máu đến các vi mạch máu nhỏ, kích thích hệ

renin-angiotensin-aldosteron, mất cân bằng oxi hóa Bên

cạnh đó khi ức chế VEGF, phân tử PGI2 sẽ bị ức

chế sản xuất, dẫn đến chức năng dãn mạch máu bị

rối loạn Kết quả cuối cùng gây tăng huyết áp[2]

TĂNG HUYẾT ÁP TRÊN CÁC NHÓM PHÂN TỬ

ỨC CHẾ VEGF

Nhóm kháng thể đơn dòng nhắm vào các phân

tử VEGF lưu thông

Bevacizumab

Như đã trình bày ở trên, bevacizumab là kháng thể đơn dòng với đích nhắm lên các phân tử

VEGF-A lưu thông tự do Khoảng 23.6% bệnh nhân tăng huyết áp khi sử dụng bevacizumab Tuy nhiên, tình trạng tăng huyết áp khi sử dụng bevacizumab, không phải là dấu ấn sinh học chứng tỏ bệnh nhân

có đáp ứng với điều trị[5]

Nhóm ức chế thụ thể tyrosine kinase nhắm vào các thụ thể VEGF-R xuyên màng

Sunitinib

Sunitinib có đích nhắm phân tử chọn lọc lên các thụ thể VEGFR 1/2/3 và thụ thể tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR: Platelet-derived growth factor receptor), c-Kit Khoảng 21,6% bệnh nhân có tăng huyết áp khi điều trị với sunitinib[5]

Pazopanib

Pazopanib có đích nhắm chọn lọc giống Sunitinib, tuy nhiên tỉ lệ bệnh nhân tăng huyết áp do điều trị bằng Pazopanib lên đến 35.9%[5]

Sorafenib

Sorafenib có đích nhắm phân tử giống với Sunitinib và Pazopanib, ngoài ra còn chọn lọc trên đích nhắm của Raf kinase Khoảng 19.1%-23.4% bệnh nhân có tăng huyết áp khi điều trị với sorafenib[5]

Regorafenib

Tương tự với hai loại trên, đích nhắm của phân

tử Regorafenib còn chọn lọc thêm trên con đường tín hiệu liên quan đến BRAF và p38 MAPK Tăng huyết áp do điều trị với regorafenib xuất hiện khá cao với tỉ lệ 44.4%[5]

ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP THỨ PHÁT DO ỨC CHẾ VEGF

Mục tiêu điều trị tăng huyết áp thứ phát do ức chế VEGF nhằm đưa về dưới 140mmHg đối với huyết áp tâm thu và 90mmHg đối với huyết áp tâm trương Đối với bệnh nhân có tiểu đường và bệnh thận mãn tính kèm theo, mục tiêu tối ưu đưa huyết

áp về dưới 130/80mmHg[1]

Điều trị dùng thuốc

Tăng huyết áp trên bệnh nhân ung thư điều trị với ức chế VEGF thường là tăng huyết áp thứ phát Bên cạnh đó, có một số bệnh nhân đã có tiền căn tăng huyết áp trước đó (vô căn hoặc thứ phát), việc

sử dụng ức chế VEGF sẽ làm nặng thêm tình trạng tăng huyết áp Điều trị sử dụng thuốc hạ huyết áp phối hợp với điều trị ức chế VEGF luôn được đặt ra

để bệnh nhân đạt được lợi ích từ sử dụng thuốc nhắm trúng đích trong ung thư và giảm thiểu đến

mức tối đa các biến cố tim mạch do tình trạng tăng

huyết áp xảy ra

Liệu rằng khi sử dụng thuốc hạ huyết áp kèm

theo, có giảm đi tác dụng nhắm trúng đích về

phương diện điều trị ung thư học của các thuốc ức

chế VEGF Trong nghiên cứu của tác giả Curwen và

cộng sự, việc sử dụng đồng thời nifedipine không

làm giảm tác dụng của thuốc ức chế VEGF[6] Tuy

nhiên, lựa chọn thuốc hạ huyết áp nào là hợp lý trên

bệnh nhân phải tùy thuộc vào cơ chế tăng huyết áp

Nếu bệnh nhân tăng huyết áp đơn độc và

không có kèm theo đạm niệu, lựa chọn khuyến cáo

sử dụng đầu tiên là ức chế kênh canci bằng

amlodipine hoặc nifedipin Tuy nhiên riêng đối với

nhóm thuốc ức chế kênh canci bằng diltiazem và

verapamil không được khuyến cáo sử dụng do

liên quan đến chuyển hóa CYP3A4 làm thay đổi

tác dụng của ức chế VEGF Nếu bệnh nhân đã có

tiền căn tăng huyết áp và đang điều trị trước đó với

verapamil hay diltiazem, việc chuyển đổi sang

nhóm ức chế canci thay thế khác là một lựa chọn

nên đặt ra[1]

Tuy nhiên có những bệnh nhân vừa tăng huyết

áp kèm theo đạm niệu, lựa chọn phối hợp vừa

ức chế kênh canci và ức chế men chuyển

angiotensin bằng captopril được khuyến cáo nên

sử dụng nhằm mục đích bảo vệ thận khi tăng huyết

áp có tiểu đạm Nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân

ung thư tế bào thận di căn điều trị bằng ức chế

VEGF, việc sử dụng captopril cho thấy làm tăng

sống còn toàn bộ cao hơn so với nhóm không sử

dụng captopril Điều trị tăng huyết áp bằng ức chế

beta với carvedilol nên là lựa chọn thứ 3 sau ức chế

canci và ức chế men chuyển[1]

Ngoài ra có những trường hợp tăng huyết áp

kháng trị với ức chế canci và ức chế men chuyển,

hay ức chế beta, thì việc sử dụng lợi tiểu hoặc nitrat

tác dụng kéo dài là một trong những khuyến cáo

trong thực hành Tuân thủ chế độ điều trị, tái khám

và theo dõi định kỳ là một trong những yếu tố kiểm

soát bệnh được hiệu quả

Điều trị không dùng thuốc

Bên cạnh việc sử dụng thuốc điều trị tăng huyết

áp, lối sống lành mạnh với việc duy trì cân nặng hợp

lý, chế độ ăn giảm muối và tập luyện thể dục trong

giới hạn có thể cũng được khuyến cáo cho bệnh

nhân ung thư có kèm theo tăng huyết áp[7]

KẾT LUẬN

Ung thư và tim mạch là hai nguyên nhân gây tử

vong hàng đầu trên bệnh nhân Điều trị ung thư có

thể gây ra tác dụng phụ thứ phát trên tim mạch như

tăng huyết áp ở bệnh nhân ung thư có sử dụng ức

chế VEGF Càng hiểu rõ về cơ chế bệnh sinh ở góc

độ sinh học phân tử, sẽ giúp cho định hướng lựa chọn điều trị phù hợp với từng bệnh nhân cụ thể Tăng huyết áp do ức chế VEGF sẽ kiểm soát tốt với các nhóm thuốc ức chế kênh canci và ức chế men chuyển trong trường hợp tăng huyết áp có đạm niệu kèm theo

Điều trị song song kiểm soát huyết áp và ức chế VEGF có thể cùng nhau mà không làm giảm đi tác dụng của ức chế VEGF Sự phối hợp đa chuyên khoa tim mạch và ung bướu học là không thể thiếu trong kỷ nguyên của các liệu pháp nhắm trúng đích phân tử của tế bào ung thư nhằm mang lại lợi ích kiểm soát bệnh về mặt ung bướu học và các độc tính tim mạch có thể xuất hiện trong quá trình điều trị Bên cạnh vai trò của chuyên khoa ung bướu

và tim mạch, thì vai trò chính của bệnh nhân trong chiến lược chăm sóc toàn diện là không thể bỏ qua, tuân thủ chế độ điều trị dùng thuốc và lối sống về thể chất - tinh thần nhằm đạt được hiệu quả điều trị tối ưu Cá thể hóa điều trị trên mô hình phối hợp

đa chuyên khoa tim mạch, ung bướu sẽ mang lại lợi ích lâu dài cho bệnh nhân có tăng huyết áp do ức chế VEGF

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 R M Touyz, S M S Herrmann, and J Herrmann, “Vascular toxicities with VEGF inhibitor therapies-focus on hypertension and arterial thrombotic events,” J Am Soc

Jun 2018

2 A K Pandey et al., “Mechanisms of VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Inhibitor-Associated Hypertension and Vascular Disease,”

Hypertens Dallas Tex 1979, vol 71, no 2, pp

e1–e8, Feb 2018

3 R M Touyz and J Herrmann, “Cardiotoxicity with vascular endothelial growth factor inhibitor

therapy,” NPJ Precis Oncol., vol 2, p 13, 2018

4 W Li, K Croce, D P Steensma, D F McDermott, O Ben-Yehuda, and J Moslehi,

“Vascular and Metabolic Implications of Novel Targeted Cancer Therapies: Focus on Kinase

Inhibitors,” J Am Coll Cardiol., vol 66, no 10,

pp 1160–1178, Sep 2015

5 Y Wasserstrum, R Kornowski, P Raanani, A Leader, O Pasvolsky, and Z Iakobishvili,

“Hypertension in cancer patients treated with anti-angiogenic based regimens,” Cardio-Oncol.,

vol 1, no 1, p 6, Dec 2015

6 J O Curwen, H L Musgrove, J Kendrew, G H

P Richmond, D J Ogilvie, and S R Wedge,

“Inhibition of Vascular Endothelial Growth

Factor-A Signaling Induces Hypertension:

Examining the Effect of Cediranib (Recentin;

AZD2171) Treatment on Blood Pressure in Rat

and the Use of Concomitant Antihypertensive

Therapy,” Clin Cancer Res., vol 14, no 10, pp

3124–3131, May 2008

7 R M Touyz, N N Lang, J Herrmann, A H van den Meiracker, and A H J Danser, “Recent Advances in Hypertension and Cardiovascular Toxicities With Vascular Endothelial Growth

Factor Inhibition,” Hypertens Dallas Tex 1979,

vol 70, no 2, pp 220–226, 2017