Phác đồ phối hợp sofosbuvir và ledipasvir trong điều trị viêm gan vi rút c mạn kiểu gen 1 hoặc 6

LOVE Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa – Lão Khoa 94 PHÁC ĐỒ PHỐI HỢP SOFOSBUVIR VÀ LEDIPASVIR TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN KIỂU GEN 1 HOẶC 6 Bùi[.]

PHÁC ĐỒ PHỐI HỢP SOFOSBUVIR VÀ LEDIPASVIR TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN KIỂU GEN 1 HOẶC 6

Bùi Hữu Hoàng 1 , Nguyễn Thị Ngọc Bích 2 , Cao Ngọc Tuấn 3

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: Phác đồ phối hợp sofosbuvir (SOF) và ledipasvir (LDV) đạt tỷ lệ thành công cao trong điều trị

viêm gan vi rút C (VGVR C) mạn ở kiểu gen 1 và 6 đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu lâm sàng trên

thế giới Ở Việt Nam, các số liệu công bố về hiệu quả và tính an toàn của phác đồ SOF và LDV vẫn còn hạn chế

Mục tiêu: Xác định tỷ lệ đáp ứng vi rút bền vững (DUVRBV) và tác dụng không mong muốn của phác đồ

SOF và LDV ở bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 1 hoặc 6

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu mô tả loạt ca Đối tượng nghiên cứu là các

bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 1 hoặc 6 đã được điều trị với phác đồ SOF và LDV trong 12 tuần tại phòng

khám viêm gan, bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh từ 09/2016 – 10/2019,

Kết quả: Trong 313 bệnh nhân, có 190 thuộc kiểu gen 1 (60,7%), 123 thuộc kiểu gen 6 (39,3%) Tỷ lệ đạt

DUVRBV chung là 99,7% Tỷ lệ này đạt được ở nhóm bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 1 là 99,5% và kiểu gen

6 là 100% Tỷ lệ đạt đáp ứng sinh hóa chung là 96,8% Tác dụng không mong muốn có thể gặp là mệt mỏi

(5,1%), chán ăn (3,8%), buồn nôn (2,2%)

Kết luận: Tỷ lệ đạt DUVRBV ở nhóm bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 1 là 99,5% và kiểu gen 6 là 100%

Tác dụng không mong muốn xảy ra rất ít

Từ khóa: đáp ứng vi rút bền vững, viêm gan vi rút C mạn, sofosbuvir, ledipasvir

ABSTRACT

THE COMBINATION REGIMEN OF SOFOSBUVIR AND LEDIPASVIR IN TREATMENT OF

CHRONIC HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE 1 OR 6

Bui Huu Hoang, Nguyen Thi Ngoc Bich, Cao Ngoc Tuan

* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 25 - No 2 - 2021: 94 - 98

Background: The combination regimen of sofosbuvir (SOF) and ledipasvir (LDV) has a high success rate in

treatment of chronic hepatitis C virus (HCV) genotype 1 or 6, which has been globally proven in many clinical

studies In Vietnam, published data on efficacy and safety of SOF/LDV regimen are still limited

Objectives: To determine the sustained virologic response (SVR) rate and adverse effects of SOF/LDV

regimen in patients with chronic HCV genotype 1 or 6

Methods: A retrospective case series study Patients with chronic HCV genotype 1 or 6 were treated with

SOF/LDV regimen for 12 weeks in Out-patient clinic of hepatitis at the University Medical Center in Ho Chi

Minh City from September 2016 to October 2019

Results: Of 313 patients, there were 190 (60.7%) patients with HCV genotypes 1 and 123 (39.3%) patients

with HCV genotypes 6 The rate of SVR was 99.7% for both genotypes This rate for genotype 1 and genotype 6

were 99.5% and 100%, respectively The rate of biochemical response was 96.8% for both genotypes The most

common adverse effects were fatigue (5.1%), anorexia (3.8%) and nausea (2.2%)

1 Bộ môn Nội Tổng quát, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 2 Bệnh viện Hoàn Mỹ Sài Gòn

3 Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Thị Ngọc Bích ĐT: 0335459461 Email: bichnguyenyds@gmail.com

Conclusion: The SVR rate of patients with chronic HCV genotype 1 and genotype 6 were 99.5% and 100%,

respectively Little adverse effects were observed

Keywords: sustained virologic response (SVR), chronic hepatitis C virus, sofosbuvir, ledipasvir

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan vi rút C (VGVR C) mạn là bệnh

khá phổ biến trên toàn cầu, có thể dẫn đến xơ

gan và ung thư gan(1,2,3) Tại Việt Nam, tần suất

nhiễm vi rút viêm gan C dao động từ 0,8% đến

1,3% tương đương gần 1 triệu người đã nhiễm vi

rút(4) Vi rút viêm gan C có 6 kiểu gen chính phân

bố khác nhau tùy theo vùng địa dư Kiểu gen

của vi rút có ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng

với điều trị Ở Việt Nam, phổ biến nhất là kiểu

gen 1 và 6(5)

Những năm gần đây, với sự ra đời và phát

triển nhanh chóng của các thuốc uống kháng vi

rút trực tiếp (DAAs) đã nâng hiệu quả điều trị

khỏi VGVR C lên đến hơn 90% với các ưu điểm

như ít tác dụng phụ, dễ sử dụng, thời gian điều

trị ngắn hạn(6,7,8) Trên thế giới, nhiều phác đồ

điều trị phối hợp các loại DAAs khác nhau đã

chứng minh đạt tỉ lệ thành công cao không cần

dùng đến interferon(9) Trong đó, phác đồ kết

hợp sofosbuvir (SOF) với ledipasvir (LDV)(10) đã

được chứng minh là rất hiệu quả đối với vi rút

viêm gan C kiểu gen 1 và 6 SOF là thuốc thuộc

nhóm ức chế RNA polymerase phụ thuộc NS5B

RNA và LDV thuộc nhóm ức chế protein NS5A

của vi rút(11)

Hầu hết các nghiên cứu trên thế giới về điều

trị VGVR C mạn tiến hành chủ yếu trên người

da trắng, số lượng bệnh nhân kiểu gen 6 ít Hơn

nữa, tại Việt Nam, các số liệu đã công bố về hiệu

quả và tác dụng không mong muốn của SOF và

LVD còn rất hạn chế Do vậy, chúng tôi nghiên

cứu về hiệu quả và tính an toàn của phác đồ SOF

và LDV trong điều trị VGVR C mạn kiểu gen 1

và 6 nhằm đóng góp thêm các dữ liệu kết quả

điều trị VGVR C mạn ở trong nước

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 1 hoặc 6,

đã được điều trị tại phòng khám viêm gan, bệnh

viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 09/2016 – 10/2019, thỏa các tiêu chuẩn sau:

Tiêu chuẩn chọn bệnh

Tuổi ≥18, được chẩn đoán VGVR C mạn kiểu gen 1 hoặc 6, đã được điều trị với phác đồ SOF

và LDV

Tiêu chuẩn loại trừ

Đồng nhiễm vi rút viêm gan B; có độ lọc cầu thận <30 ml/phút/1,73m2 da; hoặc mắc một số

bệnh như xơ gan, ung thư gan, suy tim sung

huyết, bệnh huyết học, bệnh tâm thần động kinh

và các bệnh khác ảnh hưởng đến việc điều trị;

phụ nữ có thai hoặc cho con bú; không tuân thủ phác đồ điều trị, không tái khám để kiểm tra đáp

ứng vi rút bền vững (DUVRBV)

Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu, mô tả loạt ca

Cỡ mẫu

n ≥ Z: hệ số tin cậy; Z=1,96 với độ tin cậy là 95%

p: tỷ lệ bệnh nhân VGVR C mạn điều trị với SOF và LDV đạt DUVRBV

Theo nghiên cứu của Afdhal N(6), tỷ lệ đạt DUVRBV là 97% với các phác đồ điều trị VGVR

C kiểu gen 1, do đó giá trị p ước tính là 0,97 ở nhóm kiểu gen 1 Theo nghiên cứu của Wong

RJ(12), tỷ lệ đạt DUVRBV là 95,3% với các phác đồ điều trị VGVR C kiểu gen 6, do đó giá trị p ước tính là 0,953 ở nhóm kiểu gen 6

d: là sai số chuẩn, chọn sai số là 5%

Cỡ mẫu tối thiểu tính được là 45 bệnh nhân kiểu gen 1 và 69 bệnh nhân kiểu gen 6

Số mẫu thực tế thu thập là 190 bệnh nhân kiểu gen 1 và 123 bệnh nhân kiểu gen 6

Phương pháp chọn mẫu

Chọn mẫu thuận tiện

Phương pháp tiến hành

Dữ liệu được thu thập hồi cứu từ hồ sơ điều

trị ngoại trú của tất cả bệnh nhân Tại thời điểm

nghiên cứu, chúng tôi tiến hành gọi điện thoại

cho từng bệnh nhân để xác nhận lại thông tin về

các tác dụng không mong muốn trong quá trình

điều trị

Hiệu quả điều trị được đánh giá dựa trên

Đáp ứng vi rút nhanh (DUVRN): Tải lượng

HCV RNA âm tính hoặc dưới ngưỡng phát hiện

(<15 IU/ml) sau 4 tuần điều trị

Đáp ứng vi rút bền vững (DUVRBV): Tải

lượng HCV RNA âm tính hoặc dưới ngưỡng

phát hiện (<15 IU/ml) ở tuần thứ 12 sau khi kết

thúc điều trị

Đáp ứng sinh hóa: ALT trở về trị số bình

thường sau khi kết thúc điều trị, nếu trước điều

trị ALT tăng hoặc nếu trước đó ALT bình

thường thì sau kết thúc điều trị ALT vẫn nằm

trong giới hạn bình thường

Qui trình tiến hành nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành thu thập dữ liệu về cận

lâm sàng và lâm sàng tại các mốc thời gian theo

phác đồ bệnh viện như sau:

Thời điểm bắt đầu điều trị: HCV RNA, kiểu

gen vi rút, chức năng gan, chức năng thận, công

thức máu, AFP, siêu âm bụng, chỉ số APRI*,

triệu chứng lâm sàng trước điều trị

Tuần thứ 4 của điều trị: HCV RNA, men gan,

chức năng thận, công thức máu, tác dụng không

mong muốn**

Tuần thứ 8 của điều trị: HCV RNA nếu

chưa đạt âm tính ở tuần thứ 4, men gan, chức

năng thận, công thức máu, tác dụng không

mong muốn

Tuần thứ 12 của điều trị: Men gan, chức

năng thận, công thức máu, siêu âm bụng, AFP,

tác dụng không mong muốn

Tuần thứ 12 sau khi kết thúc điều trị: HCV

RNA, men gan, chức năng thận, công thức máu,

siêu âm bụng, AFP, chỉ số APRI

Thời điểm nghiên cứu: Gọi điện thoại cho

các bệnh nhân để xác nhận lại thông tin về các tác dụng không mong muốn

*APRI là chỉ số dựa trên các xét nghiệm sẵn

có, được tính bằng công thức:

Đây là một phương pháp không xâm lấn dùng để đánh giá mức độ xơ hóa gan trước và sau khi điều trị

**Tác dụng không mong muốn bao gồm các triệu chứng lâm sàng như mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn< và những thay đổi về cận lâm sàng như giảm bạch cầu, giảm hemoglobin<)

Quản lý và phân tích số liệu

Nhập liệu bằng phần mềm Epidata 3.1 và phân tích thống kê bằng phần mềm Stata 13.0

Sử dụng thống kê mô tả để tính trung bình, trung vị và tỉ lệ; phép kiểm chi bình phương để khảo sát mối liên quan giữa hai biến định tính

KẾT QUẢ Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

Bảng 1: Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

Đặc điểm

Giới tính (Tỷ lệ

%)

Bệnh lý đi kèm (Tỷ lệ %)

Đái tháo đường típ 2 17,7%

Triệu chứng lâm sàng (Tỷ lệ %)

Hemoglobin (g/L) (TB ± ĐLC) 138 ± 14,9 Tiểu cầu (G/L) (TB ± ĐLC) 229,9 ± 71,9 Đường huyết (mmol/l) (Trung vị - KTPV) 3,1 (2 – 5) ALT (U/L) (Trung vị - KTPV) 47 (26 – 69) AST (U/L) (Trung vị - KTPV) 44 (33 – 65)

Đặc điểm

GGT (U/L) (Trung vị - KTPV) 45 (39 – 75)

Albumin (g/L) (Trung vị - KTPV) 45,1 (43,4 – 47)

Bilirubin toàn phần (  mol/L)

PT (giây) (Trung vị - KTPV) 13 (12 – 13,4)

INR (Trung vị - KTPV) 1,02 (0,99 – 1,08)

Tải lượng HCV RNA

(log10 IU/ml)

(Trung vị - KTPV)

Kiểu gen 1 6,2 (5,3 – 6,8) Kiểu gen 6 6,4 (5,2– 6,9) Chung 6,2 (5,3 – 6,8) Mức độ xơ hóa gan

trước điều trị dựa

theo chỉ số APRI (Tỷ

lệ %)

F0, F1(< 0,5) 44%

F2, F3 (0,5 - 1,9) 56%

*GHBTT: Giới hạn bình thường trên (40 U/L)

TB ± ĐLC: trung bình ± độ lệch chuẩn

Trung vị - KTPV: trung vị - khoảng tứ phân vị

Hiệu quả của phác đồ SOF và LDV

Đáp ứng vi rút nhanh (DUVRN)

Tỷ lệ đáp ứng vi rút nhanh (DUVRN) trên

toàn bộ mẫu nghiên cứu là 99% (310/313), ở

nhóm kiểu gen 1 là 99% (188/190), nhóm kiểu

gen 6 là 99,2% (122/123) Sự khác biệt về DUVRN

giữa hai nhóm kiểu gen không có ý nghĩa thống

kê, p=0,832

Đáp ứng vi rút bền vững (DUVRBV)

Hình 1: Diễn tiến đáp ứng điều trị về tải lượng vi rút

Trong 313 bệnh nhân, có 312 bệnh nhân đạt

DUVRBV (99,7%), 1 bệnh nhân (0,3%) thất bại

điều trị Bệnh nhân này thuộc kiểu gen 1, mặc dù

đã đạt DUVRN ở tuần thứ tư của điều trị Tỷ lệ

đạt DUVRBV ở kiểu gen 6 (100%) cao hơn kiểu

gen 1 (99,5%) Sự khác biệt về tỷ lệ đạt DUVRBV giữa hai nhóm kiểu gen không có ý nghĩa thống

kê, p=0,42 (Hình 1)

Đáp ứng sinh hóa

Tỷ lệ bình thường hóa ALT cuối đợt điều trị của toàn bộ mẫu nghiên cứu là 96,8% Tỷ lệ đáp ứng sinh hóa ở nhóm kiểu gen 1 (97,4%) cao hơn kiểu gen 6 (95,9%) Tuy nhiên, sự khác biệt này

không có ý nghĩa thống kê với p=0,481 (Hình 2)

Hình 2: Sự thay đổi ALT trong quá trình điều trị

Tính an toàn của phác đồ SOF và LDV

Trong thời gian nghiên cứu, không có bệnh nhân nào ngưng thuốc do tác dụng không mong muốn, không có bệnh nhân nào cần phải nhập viện hay tử vong Đa số các tác dụng không mong muốn ở mức độ nhẹ và thường xuất hiện

ở thời gian đầu của điều trị và hết khi ngưng

thuốc (Bảng 2)

Bảng 2: Các tác dụng không mong muốn trong quá

trình điều trị

Triệu chứng Kiểu gen 1

(Tỷ lệ %)

Kiểu gen 6 (Tỷ lệ %)

Chung (Tỷ lệ %)

BÀN LUẬN

Việc đạt DUVRBV trong điều trị VGVR C là mục tiêu chính của điều trị vì nó có ý nghĩa quan trọng, ảnh hưởng đến tiến triển của bệnh VGVR

C sau này Ngoài ra, khi đạt được DUVRBV có

thể cải thiện hầu hết các biểu hiện ngoài gan và

toàn thân liên quan đến VGVR C như các biểu

hiện về thần kinh, nhận thức, bệnh lý thận, da và

chuyển hóa Đối với những bệnh nhân bị xơ hóa

gan nặng và xơ gan còn bù, đạt được DUVRBV

làm giảm tỷ lệ các biến chứng liên quan đến xơ

gan, mất bù gan (xuất huyết do vỡ giãn tĩnh

mạch thực quản, bệnh não gan, báng bụng) và

ung thư biểu mô tế bào gan

Tỷ lệ đạt DUVRBV trong nghiên cứu của

chúng tôi khá tương đồng với các nghiên cứu

khác đã được báo cáo như nghiên cứu của tác

giả Afdha N(6), tác giả Kowdley KV(7), tác giả

Wong RJ(12) Hiệu quả điều trị còn được đánh giá

dựa trên đáp ứng sinh hóa Trong nghiên cứu

của chúng tôi, tỷ lệ đạt đáp ứng sinh hóa khá cao

(>95%), một phần nhỏ bệnh nhân không đạt đáp

ứng sinh hóa, những bệnh nhân này cần được

theo dõi sát vì có nguy cơ xơ gan và ung thư gan

cao hơn Bên cạnh đó, các tác dụng không mong

muốn rất ít và không có tác dụng không mong

muốn nào nghiêm trọng Điều này giúp cân

bằng giữa nguy cơ và lợi ích trong việc điều trị

cho những bệnh nhân có xơ hóa gan không đáng

kể Tuy vậy, nghiên cứu của chúng tôi tiến hành

hồi cứu nên không tránh khỏi sai số do nhớ lại

về tác dụng không mong muốn, phần lớn là các

triệu chứng không chuyên biệt

Như vậy, để phòng ngừa xơ gan liên quan

đến VGVR C và các biến chứng của nó, những

bệnh nhân VGVR C nên được chẩn đoán và điều

trị sớm trong quá trình bệnh của họ trước khi xơ

hóa tiến triển

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu trên 313 bệnh nhân ghi

nhận tỷ lệ đạt DUVRBV ở nhóm bệnh nhân

VGVR C mạn kiểu gen 1 là 99,5% và kiểu gen 6

là 100% Các tác dụng không mong muốn xảy ra

rất ít và thường ở mức độ nhẹ Như vậy, phác đồ phối hợp SOF và LDV rất hiệu quả trong điều trị bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 1 và 6 với ít tác dụng không mong muốn

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, et al (2016) The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the

Global Burden of Disease Study 2013 Lancet,

388(10049):1081-1088

2 Web Annex B (2015) WHO estimates of the prevalence and

incidence of hepatitis C virus infection by WHO region Global

Hepatitis Report, pp.1

3 Gower E, Estes C, Blach S, et al (2014) Global epidemiology

and genotype distribution of the hepatitis C virus infection J

Hepatol, 61(1):S45-57

4 Polaris Observatory HCV Collaborator (2017) Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus

infection in 2015: a modelling study Lancet Gastroenterol

Hepatol, 2(3):161-176

5 Hồ Tấn Đạt, Phạm Thị Thu Thủy (2006) Kiểu gen của siêu vi

viêm gan C ở Việt Nam Y học Thành phố Hồ Chí Minh,

10(1):28-34

6 Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al (2014) Ledipasvir and

sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection N Engl J

Med, 370(20):1889-1898

7 Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, et al (2014) Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without

cirrhosis N Engl J Med, 370(20):1879-1888

8 Mizokami M, Yokosuka O, Takehara T, et al (2015) Ledipasvir and sofosbuvir fixed-dose combination with and without ribavirin for 12 weeks in treatment-naive and previously treated Japanese patients with genotype 1 hepatitis C: an

open-label, randomised, phase 3 trial Lancet Infect Dis, 15(6):645-653

9 Schinazi R, Halfon P, Marcellin P, et al (2014) HCV direct-acting antiviral agents: the best interferon-free combinations

Liver Int, 34(1):69-78

10 Bộ Y Tế Việt Nam (2016) Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan vi rút C mạn

11 Sofia MJ, Bao D, Chang W, et al (2010) Discovery of a beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-C-methyluridine nucleotide

prodrug (PSI-7977) for the treatment of hepatitis C virus J Med

Chem, 53(19):7202-7218

12 Wong RJ, Nguyen MT, Trinh HN, et al (2017) Community-based real-world treatment outcomes of sofosbuvir/ledipasvir

in Asians with chronic hepatitis C virus genotype 6 in the

United States J Viral Hepat, 24(1):17-21.

Ngày nhận bài báo: 13/11/2020 Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 01/02/2021 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2021