Suy gan tối cấp do ứ đọng sắt ở trẻ sơ sinh tại khoa hồi sức sơ sinh bệnh viện nhi đồng 1 báo cáo trường hợp

LOVE Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021 Chuyên Đề Nhi Khoa 125 SUY GAN TỐI CẤP DO Ứ ĐỌNG SẮT Ở TRẺ SƠ SINH TẠI KHOA HỒI SỨC SƠ SINH BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP Ng[.]

SUY GAN TỐI CẤP DO Ứ ĐỌNG SẮT Ở TRẺ SƠ SINH TẠI KHOA HỒI SỨC SƠ SINH BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1:

BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP

Nguyễn Phan Minh Nhật 1 , Phạm Thị Thanh Tâm 2 , Huỳnh Ngọc Linh 3 , Nguyễn Thu Tịnh 1,2

TÓM TẮT

Ứ đọng sắc tố sắt sơ sinh (NH: neonatal hemochromatosis), do bệnh gan tự miễn thai kỳ (GALD:

Gestational alloimmune liver disease), khá hiếm gặp, liên quan đến ứ đọng sắc tố sắt trong và ngoài gan Trong

GALD, cơ thể của bà mẹ mang thai phản ứng với kháng nguyên gan của thai nhi dẫn đến sự hình thành các tự

kháng thể IgG đặc hiệu gây tổn thương tế bào gan thai nhi, ứ đọng sắc tố sắt trong gan gây suy gan dẫn đến tử

vong do chẩn đoán muộn Mặc dù tiên lượng nặng song các trẻ NH có thể được cứu sống nếu được chẩn đoán và

điều trị sớm Báo cáo một trường hợp bệnh nhân 8 ngày tuổi suy gan tối cấp mà không tìm được nguyên nhân rõ

ràng Kết quả tử thiết gan của bệnh nhân có ứ đọng sắt trong tế bào gan, gợi ý nhiều bệnh lý NH, tuy nhiên bệnh

nhân của chúng tôi chưa được sinh thiết mô ngoài gan như tụy, phổi tìm ứ đọng sắc tố sắt để xác định chẩn đoán

GALD-NH Đối với các trường hợp suy gan tối cấp ở trẻ sơ sinh mà không tìm được nguyên nhân rõ ràng, nên

cân nhắc tới GALD-NH để có hướng chẩn đoán, xét nghiệm và điều trị thích hợp cũng như tư vấn cho các thai

kỳ sau của người mẹ

Từ khóa: suy gan sơ sinh, bệnh gan miễn dịch thai kỳ, ứ đọng sắt sơ sinh

ABSTRACT

FULMINANT HEPATIC FAILURE CAUSED BY NEONATAL HEMOCHROMATOSIS AT NEONATAL

INTENSIVE CARE UNIT OF CHILDREN’S HOSPITAL 1: A CASE REPORT

Nguyen Phan Minh Nhat, Pham Thi Thanh Tam, Huynh Ngoc Linh, Nguyen Thu Tinh

* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 25 - No 2 - 2021: 125 - 131

Neonatal Hemochromatosis (NH) associated with Gestational alloimmune liver disease (GALD) is a rare

disease accompanied by siderosis of intra- and extra-hepatic tissue In GALD, the reaction of the mother to the

fetal hepatic antigen results in forming specific fetal liver IgG antibodies, these antibodies bind to the antigen of

the fetal liver and then lead to hepatic failure, intrahepatic siderosis, and death as a result of late diagnosis Despite

NH has a poor prognosis; early diagnosis and appropriate treatment may be curative We present a case of 8 day -

old neonate who was diagnosed with neonatal liver failure but the causes had not been defined His liver autopsy

suggested NH, but without extrahepatic tissues such as pancreas and lung so that the diagnosis of GALD-NH

has not been confirmed GALD-NH should be considered in a newborn with the cryptogenic cause of hepatic

failure for appropriate diagnosis, evaluation, and treatment, as well as counseling for subsequent pregnancies of

the mother

Keywords: neonatal hemochromatosis, gestational alloimmune liver disease, neonatal liver failure

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ứ đọng sắc tố sắt sơ sinh (NH: neonatal

hemochromatosis) là bệnh gan tự miễn thai kỳ

(GALD: Gestational alloimmune liver disease) hiếm gặp, liên quan đến ứ đọng sắc tố sắt trong

và ngoài gan, biểu hiện lâm sàng với suy gan cấp

ở trẻ sơ sinh, nguy cơ tử vong cao Ca lâm sàng

1 Bộ môn Nhi, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 2 Khoa Hồi sức Sơ sinh Bệnh viện Nhi Đồng 1

3 Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Nhi Đồng 1

NH lần đầu tiên được báo cáo bởi Blisard KS(1)

vào năm 1986, chẩn đoán NH được đặt giả thiết

sau khi bệnh nhân tử vong vì suy gan diễn tiến

nhanh với rất ít thông tin lâm sàng gợi ý nguyên

nhân Trong những năm qua, NH thường được

báo cáo với các ca lâm sàng đơn lẻ và hiện chưa

có một đồng thuận thống nhất về chẩn đoán,

điều trị cũng như tầm soát(2,3) Trong GALD-NH,

cơ thể của bà mẹ mang thai phản ứng với kháng

nguyên gan của thai nhi dẫn đến sự hình thành

các tự kháng thể IgG đặc hiệu đối với gan

Kháng thể này khi vào tuần hoàn thai nhi liên

kết với kháng nguyên gan và kích hoạt bổ thể

gây tổn thương tế bào gan, ứ đọng sắc tố sắt

trong gan gây suy gan dẫn đến tử vong do

thường được chẩn đoán muộn Vì sao tuần hoàn

mẹ tiếp xúc với kháng nguyên gan thai nhi vẫn

chưa được biết rõ Mặc dù tiên lượng nặng song

các trẻ NH có thể được cứu sống nếu được chẩn

đoán và điều trị sớm(4)

BÁO CÁO CA LÂM SÀNG

Chúng tôi tiếp nhận một trường hợp chuyển

từ bệnh viện tuyến tỉnh: bệnh nhân 8 ngày tuổi nhập viện trong tình trạng lừ đừ, sốt cao, bú kém, ọc sữa

Tiền căn con 2/2, sanh thường đủ tháng, cân nặng lúc sanh 2700 gam, PARA mẹ 2012

Bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi- nhiễm trùng huyết nặng; cần đặt nội khí quản hỗ trợ hô hấp, truyền hồng cầu lắng và huyết tương tươi đông lạnh do thiếu máu và rối loạn đông máu nặng, sử dụng kháng sinh meropenem và vancomycin; bệnh nhân không có tình trạng rối loạn huyết động cần hỗ trợ dịch truyền hay vận mạch, tuy nhiên tình trạng rối loạn đông máu không cải thiện nên được chuyển viện lên bệnh viện Nhi Đồng 1 sau 4 ngày điều trị tại bệnh viện tuyến tỉnh

Bảng 1: Diễn tiến lâm sàng, xét nghiệm và điều trị của ca lâm sàng tại bệnh viện Nhi đồng 1

4-5

Suy hô hấp cần

thông khí cơ học

Phù toàn thân Chảy máu chỗ chích,

vàng da, gan 3cm

dưới hạ sườn phải,

lách không to

Số lượng bạch cầu 7,5k/µL Bạch cầu neutrophil:

3,32k/µL (44%) Hemoglobin 12,5g/dL

Tiểu cầu 13k/uL CRP 3,38mg/L Creatinin 44,57umol/L AST 3795(U/L) ALT 647 U/L ALP 217U/L (48-406) GGT 238 U/L (12-132) NH3 168 umol/L Bilirubin toàn phần 8,7mg/L, trực tiếp 2,5mg/L

PT 56s INR 6 aPTT 106s Fibrinogen 0,7g/L Albumin 1,7 g/dL Đường huyết thấp kéo dài TORCH (-) Giang mai (-) HbsAg (-) AntiHCV (-)

Parvovirus B19 (-) Siêu âm bụng: Gan không to Dịch ổ bụng lượng

vừa thuần nhất

Siêu âm tim: không có bất thường cấu trúc, chức

năng tim

Chẩn đoán: Viêm phổi - Nhiễm trùng huyết nặng - Suy gan tối cấp - Đông máu

nội mạch lan tỏa Điều trị: Thở máy xâm lấn

Meropenem,Vancomycin; Truyền máu và các chế phẩm máu, Vitamin K; Albumin

6-39 Tình trạng lâm sàng

không cải thiện

Tiểu cầu 36 -43k/uL Rối loạn đông máu AST 131 (U/L) ALT 17 U/L Albumin 1.88-2.1 g/dL Ferritin 13.078 ug/L Triglyceride 3,21 NH3 105 umol/L Kháng thể Lupus anticoagulant (mẹ) 51,5" (31-44) Kháng thể Anticardiolipin (mẹ) IgG, IgM (-) Định lượng enzyme của Hội chứng Gaucher (-) Kết quả phân tích quần thể tế bào lympho và định lượng immunoglobulin miễn dịch (IgM, IgG, IgA):

bình thường

Cấy và PCR bệnh phẩm máu, dịch cơ thể: Không

Chẩn đoán: Làm xét nghiệm chẩn đoán nguyên nhân thực bào máu, bệnh lý rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, suy giảm miễn dịch bẩm sinh Điều trị: Tiếp tục kháng sinh như trên Truyền máu và chế phẩm máu nhiều lần, Immunoglobulin tĩnh mạch

Ngày tuổi Triệu chứng lâm

tìm thấy tác nhân gây bệnh

40

Tử vong trong bệnh

cảnh suy hô hấp, suy

gan, rối loạn đông

máu

Tử thiết gan cho thấy không nhiễm Cytomegalovirus; xơ gan F2 Metavir; ứ đọng sắc tố sắt trong tế bào gan qua nhuộm Perl’s Prussian-blue, theo dõi NH (xem hình 1)

aPTT activated partial thromboplastin time Thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần

TORCH

T: Toxoplasma gondii, R: Rubella, C: Cytomegalovirus (CMV), H: Herpes simplex virus

(HSV), O: “Other”

T: Toxoplasma gondii, R: Rubella, C: Cytomegalovirus (CMV), H: Herpes simplex virus

(HSV), O: “Other”: siêu vi khác

Hình 1: Hình ảnh giải phẫu bệnh mô gan (A) Mô gan xơ hóa trên đại thể, (B) Sắc tố sắt trong tế bào gan qua

nhuộm Perl’s Prussian-blue

BÀN LUẬN

Suy gan ở trẻ sơ sinh khá hiếm gặp nhưng có

nguy cơ tử vong cao Các nguyên nhân thường

gặp nhất là: thiếu máu nuôi, NH, nhiễm HSV,

rối loạn chuyển hóa(5,6). NH thường hiếm gặp

nhưng là nguyên nhân gây suy gan sớm và nặng

ngay sau sinh, tuy nhiên NH khó chẩn đoán, dễ

bỏ sót Nguyên nhân của NH trước đây được

đặt giả thuyết do khiếm khuyết gene di truyền

vì có nhiều anh chị em trong gia đình mắc bệnh,

vì lẽ đó, vào ban đầu NH được xếp vào nhóm

bệnh ứ sắt di truyền Tuy nhiên, bên cạnh việc

không xác định được vị trí gen bị ảnh hưởng, nhiều ca lâm sàng được báo cáo cho thấy trên người mẹ đã có những thai kỳ bình thường trước đó vẫn xảy ra trường hợp trẻ sinh ra bị

NH, tỷ lệ tái phát sau đó trong các lần mang thai tiếp theo lên đến 90%

Với nhiều tiến bộ về giải phẫu bệnh, những nghiên cứu gần đây cho thấy GALD là nguyên nhân của gần như tất cả các trường hợp NH, người ta phân loại NH là một kiểu hình của GALD, gọi là GALD-NH đặc trưng với ứ đọng sắt ở gan và các mô ngoài gan Các kiểu hình

khác của GALD cũng có thể gây suy gan cấp

tính ở thai nhi mà không kèm với ứ sắt ở các mô

ngoài gan(7) Cần biết rằng NH chỉ là kiểu hình

lâm sàng, có thể gặp trong hội chứng Gracile,

Trisomy 21, hội chứng suy giảm DNA ty thể

(mitochrondrial DNA depletion syndrome) và

nhiễm trùng chu sinh Cơ chế được lý giải do

gan của thai nhi là nơi lưu trữ sắt chính, trong

các bệnh gan hoại tử cấp tính nặng, một lượng

lớn sắt không liên kết với transferrin

(non‐transferrin bound iron- NTBI) được giải

phóng vào vòng tuần hoàn, đi vào các mô ngoài

gan gây ứ sắt Trên lâm sàng, cần phân biệt

GALD-NH với các nguyên nhân khác gây ra NH

bởi vì sự khác biệt về tiên lượng điều trị

Cơ chế chính tổn thương tế bào gan trong

GALD-NH là qua trung gian bổ thể Nhuộm

miễn dịch cho thấy có sự lắng đọng phức hợp

C5b-9 ở gần như tất cả các tế bào gan trong hầu

hết trường hợp GALD-NH Phát hiện phức hợp

C5b-9 trong tế bào là bằng chứng không thể phủ

nhận rằng đích cuối của dòng thác bổ thể đã

được kích hoạt trên tế bào đó Sự hiện diện

C5b-9 ở >75% nhu mô gan cũng có thể gặp trong 30%

các trường hợp bệnh xơ nang, Gaucher, thiếu

máu tán huyết miễn dịch, do đó, chẩn đoán

GALD-NH cần phối hợp nhiều xét nghiệm khác

để loại trừ những nguyên nhân nói trên(8) Kháng

thể đồng miễn dịch được xác định chắc chắn là

nguyên nhân gây bệnh gan thai nhi dẫn đến

NH Để kích hoạt dòng thác bổ thể tại tế bào gan

cần có sự gắn kết của IgG mẹ với kháng nguyên

tế bào gan của thai nhi IgG mẹ có thể qua được

nhau thai vào khoảng tuần lễ 18 của thai kỳ Các

đồng kháng nguyên cụ thể trong gan của thai

nhi cho đến nay chưa được xác định, và làm thế

nào tiếp xúc với tuần hoàn của mẹ vẫn chưa

được biết rõ Một số nghiên cứu cho rằng kháng

nguyên đó là protein màng tế bào nhưng ít biểu

hiện và được lưu trữ trong các bào quan tế bào

gan ở gan trưởng thành, tuy nhiên protein này

lại biểu hiện rộng rãi trong tế bào gan thai nhi (ví

dụ: AFP) Có thể do gan của thai nhi biểu hiện nhiều protein hơn gan trưởng thành, do đó dễ tiếp xúc và gắn với IgG nguồn gốc từ mẹ trong tuần hoàn, dẫn đến tổn thương do miễn dịch, dẫn đến GALD-NH(9) Có thể vì thế mà

GALD-NH có thể xuất hiện cùng với những bệnh lý do IgG mẹ như giảm tiểu cầu miễn dịch, bất đồng ABO, phù thai(10)

Ứ sắt trong gan thường là hậu quả của tổn thương gan Cơ chế của quá tải sắt trong NH do gan bị tổn thương ức chế hầu hết biểu hiện của hepcidin (HAMP) dẫn đến rối loạn điều hòa vận chuyển sắt qua nhau thai Thông thường, quá trình vận chuyển chất sắt từ mẹ sang thai thông qua sự tương tác của hepcidin (ức chế tái hấp thu và tái sử dụng sắt ở các tế bào võng nội mô)

và ferroportin (chất vận chuyển qua màng được biểu hiện nhiều trong các tế bào nhau thai)

Thiếu hụt nghiêm trọng hepcidin dẫn đến suy giảm quá trình kiểm soát - phản hồi lượng sắt qua nhau thai, và do đó tăng vận chuyển sắt vào gan của thai nhi Ngoài ra, transferrin bị giảm sản xuất, có thể do giảm biểu hiện gene transferrin tại gan, làm giảm khả năng gắn kết với sắt và tăng lượng sắt tự do trong tuần hoàn

Các mô ngoài gan bị ứ sắt không có dấu hiệu của tổn thương, nhưng có ferroportin tương đối thấp (vai trò vận chuyển sắt khỏi tế bào, thường thấy

ở biểu mô niêm mạc ruột, đại thực bào, và nhau thai)(11)

Về lâm sàng, bệnh nhân NH thường có biểu hiện suy gan: hạ đường huyết, rối loạn đông máu nặng, hạ kali máu, phù có hoặc không có kèm cổ trướng, và thiểu niệu(12) Vàng da có thể xuất hiện trong vài ngày đầu sau khi sinh Hầu hết các bệnh nhân được chẩn đoán sơ bộ là nhiễm trùng huyết nặng và có đáp ứng kém với điều trị nhiễm trùng

Như vậy, qua phần tổng quan về nguyên nhân suy gan, cơ chế bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng của NH, nhìn lại ca lâm sàng của chúng tôi,

có thể thấy rằng nguyên nhân suy gan do nhiễm

trùng không thích hợp vì xét nghiệm huyết đồ

và CRP bình thường, không tìm thấy tác nhân vi

trùng gây bệnh, tầm soát các nguyên nhân khác

như TORCH, giang mai bẩm sinh, viêm gan siêu

vi B, C, bệnh Gaucher đều âm tính Ngoài ra,

ferritin của bệnh nhân tăng, 13.078 ug/L nhưng

không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán Hội chứng thực

bào máu Các chẩn đoán phân biệt được đặt ra

để tìm nguyên nhân nền như bệnh lý chuyển

hóa và suy giảm miễn dịch tiên phát, kết quả xét

nghiệm cũng trong giới hạn bình thường Trên

bệnh nhân của chúng tôi, khả năng cao là

NH-GALD vì đây là nguyên nhân thường gặp nhất,

loại trừ NH do hội chứng Down ít nghĩ do

không phù hợp kiểu hình lâm sàng, loại trừ hội

chứng Gracile vì không thỏa tiêu chuẩn do bệnh

nhân không có chậm tăng trưởng trong tử cung,

không nhiễm toan acid lactic

Về xét nghiệm huyết học, thiếu máu và giảm

tiểu cầu khá thường gặp, có thể do tăng áp tĩnh

mạch cửa hoặc do các bệnh lý liên quan với tổn

thương do IgG mẹ(12,13) Bệnh nhân của chúng tôi

cũng có tình trạng giảm tiểu cầu rất nặng và

không đáp ứng với truyền tiểu cầu Men gan

thường không cân xứng với mức độ tổn thương

gan; mức ALT và AST thường bình thường hoặc

thấp, hiếm khi vượt quá 100 IU/L, có thể do gan

đã bị xơ hóa, số lượng tế bào gan còn lại không

nhiều nên men gan không tăng cao Ở trẻ sơ

sinh, nếu men gan tăng thì tiên lượng có thể

phục hồi Trong ca lâm sàng của chúng tôi, mức

độ xơ hóa gan là F2, vì thế ALT vẫn tăng Các xét

nghiệm về trữ lượng sắt cho thấy tăng độ bão

hòa của transferrin, giảm transferrin và tăng

ferritin máu (95% bệnh nhân có giá trị ferritin

>800 ng/mL)(14,15) Ngoài ra, xét nghiệm AFP

trong huyết thanh thường cao đặc trưng, khoảng

100.000–600.000 ng/ml (giá trị trẻ sơ sinh bình

thường <80.000 ng/ml)(16) Nồng độ AFP trong

NH có thể là do gan tổn thương không điều

chỉnh được quá trình tổng hợp AFP

Về giải phẫu bệnh, xơ gan hầu như có trong

tất cả các trường hợp Xơ hóa thường thấy nhiều trong thùy gan và xung quanh tĩnh mạch trung tâm, các tế bào gan còn lại thường biểu hiện ứ sắt Nhuộm Perls' Prussian-blue để phát hiện ứ sắt nên thực hiên trên bất kỳ em bé nào bị suy gan hoặc nghi ngờ bệnh gan và trong các ca tử vong sơ sinh chưa giải thích được, nếu không chẩn đoán sẽ bị bỏ lỡ với hậu quả nghiêm trọng cho những lần mang thai tiếp theo của người

mẹ Ứ sắt ngoài gan có thể phát hiện qua sinh thiết tuyến nước bọt và MRI tìm ứ sắt ở tụy, tim, tuyến thượng thận Lựa chọn phương pháp chẩn đoán tùy thuộc vào phương pháp nào dễ dàng, khả dụng hơn, không cần phải làm cả hai cùng một lúc Nếu nghi ngờ, kỹ thuật hóa mô miễn dịch dùng C5b-9 có thể hỗ trợ chẩn đoán

GALD-NH Trường hợp của chúng tôi chưa tử thiết được mô ngoài gan và không nhuộm được

C5b-9 do thời điểm đó chúng tôi chưa nghĩ đến GALD-NH bởi đây là một bệnh hiếm và gia đình bệnh nhân chưa hề có tiền căn gì đặc biệt

Sử dụng immunoglobulin tĩnh mạch và thay huyết tương là điều trị tiêu chuẩn hiện tại cho trẻ

sơ sinh mắc GALD nói chung và GALD-NH nói riêng(18) Ngoài ra, các thuốc chống oxy hóa và thải sắt cũng có thể dùng nếu chưa kịp thực hiện các điều trị tiêu chuẩn(12) Khi điều trị với IVIG, tỷ

lệ sống là 75% trong khi ở nhóm điều trị chống oxy hóa, và/hoặc ghép gan tỷ lệ sống vào khoảng 20-32%(12,19) Sau khi điều trị, rối loạn đông máu có thể mất 4-6 tuần để hồi phục(20) Phục hồi hoàn toàn và không còn dấu hiệu bệnh

lý gan sau 1 đến 2 năm

Quan trọng nhất, GALD nói chung và GALD-NH nói riêng có thể được ngăn ngừa bằng cách điều trị trong thời gian mang thai

Thai phụ sẽ dùng immunoglobulin 1 g/kg lúc 14 tuần, 16 tuần và hàng tuần từ tuần thứ 18 cho đến khi kết thúc thai kỳ Tỷ lệ thành công vô cùng khả quan với gần 99% các bé được phòng ngừa trong thai kỳ không mắc GALD-NH(19) Chưa có bằng chứng IVIG hiệu quả đối với các

trường hợp NH không phải gây ra do GALD

Hình 2: Lưu đồ tiếp cận chẩn đoán NH (17)

KẾT LUẬN

Qua kết quả và bàn luận, chúng tôi rút ra

một số kết luận như sau

1 Phải nghi ngờ NH trong tất cả các trường

hợp suy gan tối cấp ở trẻ sơ sinh sau khi đã loại

trừ các nguyên nhân thường gặp như giảm tưới

máu, nhiễm HSV, rối loạn chuyển hóa

2 Nếu bé tử vong trong bệnh cảnh suy gan

mà chưa rõ nguyên nhân thì tử thiết gan và các

mô ngoài gan như tụy, phổi để tìm NH, nhuộm

hóa mô miễn dịch tìm sự lắng đọng C5b-9 để

chẩn đoán xác định GALD-NH

3 Cần theo dõi các ca bệnh nghi ngờ

GALD-NH để có kế hoạch phòng ngừa, tránh bỏ sót

gây ảnh hưởng đến thai kỳ sau của bà mẹ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Blisard KS, Bartow SA (1986) Neonatal hemochromatosis

Human Pathology, 17(4):376 - 383

2 Heissat S, Collardeau-Frachon S, Baruteau J, et al (2014)

Neonatal Hemochromatosis: Diagnostic Work-Up Based on a

Series of 56 Cases of Fetal Death and Neonatal Liver Failure The

Journal of Pediatrics, 166(1):66-73

3 Khattar A, Yoon E, Farooq T, Saeed F, Debelenko L (2015)

Neonatal Hemochromatosis: A Case Report American Journal of Clinical Pathology, 144:2

4 Babor F, Hadzik B, Stannigel H, et al (2013) Successful management of neonatal hemochromatosis by exchange

transfusion and immunoglobulin: a case report J Perinatol,

33(1):83-85

5 Zozaya NC, Fernandez CB, Munoz BG, et al (2017) Presenting Features and Prognosis of Ischemic and Nonischemic Neonatal

Liver Failure J Pediatr Gastroenterol Nutr, 64(5):754-759

6 Shanmugam NP, Bansal S, Greenough A, et al (2011) Neonatal

liver failure: aetiologies and management state of the art Eur J Pediatr, 170(5):573-581

7 Whitington PF (2014) Neonatal hemochromatosis and Gestational Alloimmune Liver Disease In: Karen F Murray;

Simon Horslen Diseases of the liver in children, 1 st edition,

pp.215-26 Springer

8 Dubruc E, Nadaud B, Ruchelli E, et al (2017) Relevance of C5b9 immunostaining in the diagnosis of neonatal hemochromatosis

Pediatr Res, 81(5):712-721

9 Whitington PF, Malladi P (2005) Neonatal hemochromatosis: is

it an alloimmune disease? J Pediatr Gastroenterol Nutr,

40(5):544-549

10 Lopriore E, Mearin ML, Oepkes D, et al (2013) Neonatal hemochromatosis: management, outcome, and prevention

Prenat Diagn, 33(13):1221-1225

11 Alison C, Theodore B, Kalpashri K, et al (2016) Neonatal Hemochromatosis: Evaluation of the Neonate with Hepatic

Failure NEOREVIEWS, 17(3):e154-e162