HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA PHÁC ĐỒ SOFOSBUVIR KẾT HỢP RIBAVIRIN ± PegIFN Ở BỆNH NHÂN VIỆT NAM CHƯA TỪNG HOẶC ĐÃ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH KIỂU GEN 1 6 TS BS Phạm Thị Thu Thủy, BS Hồ Tấn Đạt Tru.
Trang 1HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA PHÁC ĐỒ
NHÂN VIỆT NAM CHƯA TỪNG HOẶC ĐÃ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH KIỂU GEN 1 & 6.
TS BS Phạm Thị Thu Thủy, BS Hồ Tấn Đạt.
Trung Tâm Y Khoa MEDIC, TP Hồ Chí Minh.
TÓM TẮT
Đặt vấn đề.
Sự phát triển nhanh chóng của các thuốc uống (DAA) điều trị siêu vi viêm gan C (HCV) đã làm thay đổi tỉ lệ điều trị hết viêm gan siêu vi C Nhiều phác
đồ thuốc DAA có khả năng điều trị hết HCV đến hơn 90%, nhưng các nhóm thuốc uống DAA mới ở Việt Nam chỉ có thông dụng là Sofosbuvir của Ấn
Độ Do đó chúng tôi nghiên cứu hiệu quả và tính an toàn của phác đồ
Sofosbuvir (SOF) và Ribavirin (RBV) có hay không có Peg-interferon
(PegIFN) trong điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C mạn kiểu gen 1, 6 chưa hoặc đã từng điều trị
Mục đích.
- Đánh giá hiệu quả điều trị của SOF + RBV ± PegIFN của bệnh nhân với đáp ứng siêu vi bền vững ở tuần 24 (SVR 24) sau khi ngưng điều trị
- Đánh giá độ an toàn và sự dung nạp của phác đồ SOF + RBV ± PegIFN
- Xem xét các yếu tố tiên lượng SVR
Đối tượng và phương pháp.
Đây là một nghiên cứu tiền cứu, nhãn mỡ, ngẫu nhiên 120 bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn chưa từng hoặc đã từng điều trị tại Trung Tâm Y Khoa MEDIC, thành phố Hồ Chí Minh, có kiểu gen 1, 6 được chọn, chia thành 4 nhóm:
- Nhóm IA: Gồm 40 bệnh nhân kiểu gen 1 được điều trị 12 tuần với SOF + RBV + PegIFN
- Nhóm IB: Gồm 20 bệnh nhân kiểu gen 1 được điều trị 24 tuần với SOF + RBV
- Nhóm IIA: Gồm 40 bệnh nhân kiểu gen 6 được điều trị 12 tuần với SOF + RBV + PegIFN
- Nhóm IIB: Gồm 20 bệnh nhân kiểu gen 6 được điều trị 24 tuần với SOF + RBV
Đáp ứng siêu vi bền vững là không phát hiện HCVRNA sau 24 tuần theo dõi Các yếu tố tuổi, giới tính, BMI, IL28B, độ đàn hồi gan FibroScan và bệnh nhân đã từng điều trị hay chưa được xem xét ảnh hưởng đến hiệu quả và tiên lượng điều trị
Kết quả.
Trang 2SVR của nhĩm IA là 100%, nhĩm IB là 90%, nhĩm IIA là 100% và nhĩm IIB là 100% (p > 0.05)
2 bệnh nhân của nhĩm IB tái phát: 1 bệnh nhân chưa từng điều trị, kiểu gen 1b, FibroScan F4; 1 bệnh nhân đã từng điều trị, kiểu gen 1b, FibroScan F4 Các tác dụng phụ rất hiếm gặp trong nhĩm điều trị với SOF + RBV Vài tác dụng phụ gặp trong nhĩm điều trị với SOF + RBV + PegIFN nhẹ nên khơng cần ngưng thuốc hoặc giảm liều RBV
Kết luận.
Phác đồ SOF + RBV ± PegIFN hiệu quả và an tồn trong điều trị viêm gan siêu vi C mạn kiểu gen 1 và 6 ở bệnh nhân Việt Nam SVR của kiểu gen 6 tốt hơn kiểu gen 1 SVR ở nhĩm bệnh nhân chưa từng hoặc đã từng điều trị giống nhau Kiểu gen IL28B khơng cĩ ý nghĩa tiên lượng SVR
THE EFFICACY AND SAFETY OF SOFOSBUVIR PLUS RIBAVIRIN WITH OR WITHOUT PEG-INTERFERON IN TREATMENT OF NẠVE AND EXPERIENCED VIETNAMESE PATIENTS WITH CHRONIC GENOTYPE 1 AND 6 HCV INFECTION.
SUMMARY.
Background.
The recent development of direct acting antivirus (DAA) has changed the field of hepatitis C Many new DAAs drugs can cure more than 90% of chronic hepatitis C virus cases worldwide but in Viet Nam there is only Sofosbuvir from India So we study the efficacy and safety of sofosbuvir plus ribavirin with or without peg-interferon in treatment of nạve and
experienced Vietnamese patients with chronic genotype 1 and 6 HCV
infection
Aims.
- To evaluate the antiviral efficacy of sofosbuvir (SOF) + ribavirin (RBV) ± peg-interferon (PegIFN) by the proportion of subjects with sustained
virologic response (SVR) 24 weeks after discontinuation of therapy
- To evaluate the safety and tolerating of SOF+ RBV ± PegIFN
- To consider which factors contribute to predicting the SVR
Patients and methods.
We conducted an open-labeled randomized prospective trial of nạve and experienced patients with HCV genotype 1 and 6 at Medic Medical Center in
Ho Chi Minh City 120 chronic hepatitis C patients with genotype 1 and 6 were classified into 4 groups:
Trang 3-Group IA included 40 patients with genotype 1 who received 12 weeks of treatment with SOF+ RBV+ PegIFN
- Group IB included 20 patients with genotype 1 who received 24 weeks of treatment with SOF+ RBV
- Group IIA included 40 patients with genotype 6 who received 12 weeks of treatment with SOF+ RBV+ PegIFN
- Group IIB included 20 patients with genotype 1 who received 24 weeks of treatment with SOF+ RBV
SVR was defined as undetectable HCV RNA after 24 weeks of follow-up Ages, genders, BMI, IL28B, FibroScan, nạve and experienced of patients were the factors for evaluating the effectiness of the treatment and the
prognosis
Results.
SVR of group IA was 100%, IB was 90%, IIA was 100%, IIB was 100% (p>0.05)
Two patients of group IB relapsed: one nạve , genotype 1b, FibroScan F4 and another experienced, genotype 1b, FibroScan F4
The adverse events were rare in groups with SOF and RBV treatment Some adverse events in groups with SOF+RBV +PegIFN were slight and did not necessitate medication or reduced dosage of RBV
Conclusion.
Regimes of therapy SOF plus RBV with or without PegIFN were effective and safe for Vietnamese patients with chronic hepatitis C genotype 1 and 6 SVR in genotype 6 was better than that of genotype 1 SVR was the same between nạve and experienced subjects IL28B factor did not impact SVR
I Đ ẶT VẤN ĐỀ
Theo tổ chức y tế thế giới (WHO), tỉ lệ bệnh và tử vong do siêu vi viêm gan C (HCV) tiếp tục gia tăng với ước tính 700.000 người tử vong mỗi năm do các biến chứng của bệnh viêm gan siêu vi C 18 Khác với những bệnh nhiễm siêu vi mạn tính khác như siêu vi viêm gan B (HBV), siêu vi gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV)… thì HCV là bệnh cĩ thể điều trị khỏi Những năm gần đây, với sự ra đời và phát triển nhanh chĩng của các nhĩm thuốc uống kháng siêu vi trực tiếp (direct acting antivirus: DAA) đã nâng hiệu quả điều trị hết HCV đến hơn 90% với các ưu điểm như ít tác dụng phụ, dễ
xử dụng, thời gian điều trị ngắn; từ đĩ đã mở rộng cho chỉ định
Trang 4điều trị HCV: Bất kỳ bệnh nhân bị HCV đã hoặc chưa từng điều trị đều được xem xét điều trị 2, 5 Trên thế giới, nhiều nhóm thuốc với
cơ chế tác dụng khác nhau với các phác đồ điều trị ngắn hạn khác nhau đã chứng minh cho thấy HCV là bệnh điều trị hết với tỉ lệ thành công cao, đặc biệt các hướng dẫn điều trị mới đa số đã bỏ Peg-interferon ra khỏi phác đồ điều trị HCV 2 Tuy nhiên, các thuốc DAA thế hệ mới ở Việt Nam còn ít, chỉ có thông dụng là Sofosbuvir của Ấn Độ Những nghiên cứu đã công bố cho thấy ở Việt Nam chủ yếu là HCV kiểu gen 1 và 6 8, 14 Do đó chúng tôi nghiên cứu hiệu quả và tính an toàn của phác đồ Sofosbuvir (SOF) và
Ribavirin (RBV) có hay không có Peg-interferon (PegIFN) trong điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C mạn kiểu gen 1, 6 chưa hoặc đã từng điều trị
Mục đích:
- Đánh giá hiệu quả điều trị của SOF + RBV ± PegIFN của bệnh nhân với đáp ứng siêu vi bền vững ở tuần 24 (SVR24) sau khi ngưng điều trị
- Đánh giá độ an toàn và sự dung nạp của phát đồ SOF + RBV ± PegIFN
- Xem xét các yếu tố tiên lượng SVR
II Đ ỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
Đây là một nghiên cứu nhãn mỡ, ngẫu nhiên, tiền cứu
1.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:
- ≥ 18 tuổi
- Viêm gan C mạn, kiểu gen 1& 6
- Chưa điều trị hay thất bại điều trị PegIFN+RBV
- AST, ALT <10 ×ULN
- Bilirubin toàn phần <1,5 ×ULN
- Tiểu cầu > 90.000 x 10^9/L (có dùng PegIFN)
- Tiểu cầu > 50.000 x 10^9/L (không có dùng PegIFN)
- Độ thanh thải creatinin ≥ 50 mL/phút
2.Tiêu chuẩn loại trừ:
- Đồng nhiễm HBV, HIV
Trang 5- Đã từng điều trị DAA trước đó.
- Xơ gan mất bù
- Viêm gan tự miễn
- Thai kỳ
- Suy thận, thalassemia, ung thư tế bào gan
- Tâm thần, nghiện rượu, ma túy
3.Nghiên cứu tiến hành từ tháng 4/2015 đến tháng 08/2016, tổng cộng có 120 bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tại Trung Tâm Y Khoa MEDIC, thành phố Hồ Chí Minh được chọn, chia thành 4 nhóm:
- Nhóm IA: Gồm 40 bệnh nhân kiểu gen 1 được điều trị 12 tuần với SOF + RBV + PegIFN
- Nhóm IB: Gồm 20 bệnh nhân kiểu gen 1 được điều trị 24 tuần với SOF + RBV
- Nhóm IIA: Gồm 40 bệnh nhân kiểu gen 6 được điều trị 12 tuần với SOF + RBV + PegIFN
- Nhóm IIB: Gồm 20 bệnh nhân kiểu gen 6 được điều trị 24 tuần với SOF + RBV
4.Các kỹ thuật thực hiện:
- Kiểu gen HCV : Giải trình tự trên đoạn gen NS5B (Phân loại tốt kiểu gen 1 & 6)
- FibroScan: Đo độ đàn hồi gan
- Định lượng HCVRNA: COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® Công ty Roche
- SNP rs12979860 of IL28B (Real time PCR, LightCycler 2.0 of Roche with chemicals LightMix® Kit IL28B of TIB MOLBIOL GmbH, Berlin, Germany)
5.Đáp ứng siêu vi bền vững là không phát hiện HCVRNA sau 24 tuần theo dõi Các yếu tố tuổi, giới tính, BMI, IL28B, độ đàn hồi gan FibroScan và đã từng điều trị hay chưa được xem xét ảnh hưởng đến hiệu quả và tiên lượng điều trị
6.Các dữ liệu được phân tích bằng phần mềm SPSS for Win, Version 17 với ngưỡng p < 0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê
III K ẾT QUẢ
Trang 6Bảng 1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân kiểu gen 1.
Đặc điểm Nhóm IA ( n = 40)
PegIFN + SOF + RBV
Nhóm IB ( n = 20) SOF + RBV
Phái: Nam/nữ 22/18(55%/45%) 5/15(25%/75%)
Tuổi ± SD
≤ 40
> 40
49±11,6 9(22,5%) 31(77,5%)
59,5±8,3 1(5%) 19(95%) BMI ± SD
≤ 25
> 25
22,5±3,8 38(95%) 2(5%)
23,3±2 15(75%) 5(25%) HCVRNA (IU/mL)
≤ 800.00
> 800.000
2,215,000±4,100,144 8(20%)
32(80%)
1,610,000±15,022,275 5(25%)
15(75%) FibroScan (kPa)
F1 – F3
F4
9,95±9,57 25(62,5%) 15(37,5%)
16,55±34,36 8(40%) 12(60%) Kiểu gen CC
Kiểu gen CT
34(85%) 6(15%)
18(90%) 2(10%) Bệnh nhân mới
Bệnh nhân đã từng điều trị
28(70%) 12(30%)
11(55%) 9(45%)
Bảng 2 Đặc điểm nhóm bệnh nhân kiểu gen 6
Đặc điểm Nhóm IIA ( n = 40)
PegIFN + SOF + RBV
Nhóm IIB ( n = 20) SOF + RBV
Phái: Nam/nữ 20/20(50%/50%) 4/16(20%/80%)
Tuổi ± SD
≤ 40
> 40
57,5±10,4 4(10%) 36(90%)
59,5±10,9 2(10%) 18(90%) BMI ± SD
≤ 25
> 25
22,5±2,5 35(87,5%) 5(12,5%)
21,4±3,1 14(70%) 6(30%) HCVRNA (IU/mL) 2,645,000±5,852,248 3,955,000±12,694,843
Trang 7≤ 800.00
> 800.000
10(25%) 30(75%)
5(25%) 15(75%) FibroScan (kPa)
F1 – F3
F4
9,15±9,29 25(62,5%) 15(37,5%)
10,7±11,59 12(60%) 8(40%) Kiểu gen CC
Kiểu gen CT
33(82,5%) 7(17,5%)
17(85%) 3(15%) Bệnh nhân mới
Bệnh nhân đã từng điều trị
26(65%) 14(35%)
14(70%) 6(30%)
Bảng 3 HCVRNA âm tính trong và sau điều trị
Nhó
m
2 tuần
điều trị
4 tuần điều trị
12 tuần điều trị
24 tuần điều trị
4 tuần sau điều trị
12 tuần sau điều trị
24 tuần sau điều trị
IA 31/40
77,5%
40/40 100%
40/40 100%
40/40
100%
40/40 100%
40/40 100%
IB 12/20
60%
18/20 90%
20/20 100%
20/20 100%
18/20 90%
18/20 90%
18/20 90%
IIA 33/40
82,5%
40/40 100%
40/40 100%
40/40
100%
40/40 100%
40/40 100%
IIB 13/20
65%
19/20 95%
20/20 100%
20/20 100%
20/20 100%
20/20 100%
20/20 100%
Bệnh nhân tái phát thứ 1: Nam 56 tuổi, BMI=25.1, đã thất bại
PegIFN + RBV, kiểu gen 1b, CC, FibroScan = F4, HCV RNA=
5.800.000 IU/mL Bệnh nhân tái phát thứ 2: Nam 52 tuổi,
BMI=24.5, chưa từng điều trị, kiểu gen 1b, CC, FibroScan= F4, HCV RNA= 3.100.000 IU/mL
Bảng 4 Thay đổi FibroScan
Nhóm Trước điều trị 12 tuần sau điều trị p
IA FibroSca
n
F1- F3
F4
9,95± 9,57 25(62,5%) 15(37,5%)
9,25± 8,2 25(62,5%) 15(37,5%)
0,37
IB FibroSca 16,55± 34,36 14± 11,12 0,36
Trang 8n F1- F3 F4
8(40%) 12(60%)
8(40%) 12(60%)
IIA FibroSca
n F1- F3 F4
9,15± 9,29 25(62,5%) 15(37,5%)
8,1± 8,19 23(57,5%) 17(42,5%)
0,43
IIB FibroSca
n F1- F3 F4
10,7± 11,59 12(60%) 8(40%)
8,5± 10,97 12(60%) 8(40%)
0,81
Bảng 5 Tác dụng phụ của nhóm SOF + RBV + PegIFN Tác dụng phụ MEDIC ( n = 80 )
Ngưng điều trị do tác dụng phụ 0
Mệt mỏi 12(15%)
Nhức đầu 9(11,25%)
Nôn ói 1(1,25%)
Nổi mẫn đỏ 2(2,5%)
Hb < 10 g/dL 15(18,75%)
Giảm bạch cầu 6(7,5%)
Giả cúm 8(10 %)
Mất ngủ 2(2,5 %)
Bảng 6 Tác dụng phụ của nhóm SOF + RBV
Tác dụng phụ MEDIC ( n = 40)
Mệt mỏi 3(7,5%)
Nhức đầu 4(10 %)
Nôn ói 0
Mất ngủ 0
Hb < 10 g/dL 2(5 %)
IV B ÀN LUẬN
Trang 9Trước đây, khi chưa có các thuốc DAA, phác đồ điều trị chuẩn cho viêm gan siêu vi C kiểu gen 1 là PegIFN + RBV, tùy theo đáp ứng điều trị mà thời gian từ 48 tuần đến có khi 72 tuần, và người bệnh nhân phải chịu nhiều tác dụng phụ có khi nặng nề, chi phí điều trị cao và hiệu quả điều trị không được như ý Kết quả sau 48 tuần điều trị chỉ đạt SVR được 50 – 70 % 10, 12 “ Làn sóng ” các thuốc DAA ra đời, đặc biệt trong thời gian đầu với phác đồ SOF +
PegIFN + RBV đã làm thay đổi hoàn toàn kết quả điều trị HCV với hiệu quả điều trị cao, thời gian ngắn, ít tác dụng phụ 1, 5 Trong nghiên cứu của chúng tôi ở nhóm IA đạt tỉ lệ SVR 24 là 100 % (Bảng 3), kết quả này cũng phù hợp với 2 nghiên cứu ở người Việt Nam cho thấy phác đồ SOF + PegIFN + RBV sau điều trị 12 tuần đều đạt SVR tuần 12 ( SVR 12) là 100% 15, 16 Theo Lawitz và cộng sự, tỉ lệ SVR12 là 89% đối với kiểu gen 1 7, tuy nhiên cần lưu
ý các bệnh nhân trong nhóm điều trị này chiếm chủ yếu là da trắng (79%) và da đen (17%), còn dân châu Á chiếm 2%, như vậy yếu tố chủng tộc có ảnh hưởng tới tỷ lệ SVR không cần phải xem xét và
có những nghiên cứu sâu hơn Vấn đề này đã được thấy trong điều trị HCV với phác đồ PegIFN/RBV, Ming-Lung Yu và cộng sự
đã ghi nhận có tỉ lệ SVR cao hơn của các nước Châu Á so với các nước Châu Âu 10
Tương tự với kiểu gen 1, trước đây điều trị HCV kiểu gen 6 với PegIFN/RBV phải từ 24 đến 48 tuần với tỉ lệ SVR khoảng 70 – 80
% 10, 13 với các dụng phụ của thuốc, và tùy theo đáp ứng điều trị của bệnh nhân chúng ta có thể rút ngắn thời gian điều trị còn 24 tuần theo một phân tích của Xiwei Wang và cộng sự 17 Như vậy, trong điều trị HCV với PegIFN/RBV thì kiểu gen 6 có thời gian điều trị có thể ngắn hơn và có thể SVR cao hơn khi so với kiểu gen 1 Khi điều trị HCV kiểu gen 6 với phác đồ SOF + PegIFN + RBV 12 tuần chúng tôi có kết quả SVR 24 là 100% (Nhóm IIA, bảng 3), kết quả này cũng phù hợp với 2 nghiên cứu ở người Việt Nam cho thấy phác đồ SOF + PegIFN + RBV sau điều trị 12 tuần đều đạt SVR tuần 12 là 100% 15, 16 Và hiệu quả điều trị HCV kiểu gen 6 với phác đồ SOF + PegIFN + RBV 12 tuần cũng đạt SVR 100% ở bệnh nhân Châu Á theo Ching-Lung Lai và cộng sự 4 Kết quả điều trị HCV kiểu gen 6 có SVR 12 cũng đạt 100% theo Lawitz và cộng
Trang 10sự 7 Như vậy khi điều trị HCV kiểu gen 6 với phác đồ SOF +
PegIFN + RBV 12 tuần thì kết quả SVR 12 đạt được cao
Khi điều trị HCV với PegIFN thì bệnh nhân vẫn còn chịu các tác dụng phụ hay gặp của PegIFN dù cho thời gian điều trị có rút ngắn đáng kể, và một số trường hợp có chống chỉ định của thuốc
PegIFN thì không được sử dụng PegIFN trong điều trị HCV Như vậy, có thể sử dụng SOF + RBV cho điều trị HCV kiểu gen 1 và 6 được không ?
Theo AASLD & IDSA tháng 8/2015, trong một số trường hợp
không có chỉ định dùng PegIFN thì có thể dùng SOF + RBV điều trị HCV kiểu gen 1 trong 24 tuần 1 Trong nghiên cứu DARE-C II, M Martinello và cộng sự nhận thấy điều trị SOF + RBV trong 6 tuần thì không hiệu quả cho viêm gan siêu vi C 11 Trong nhóm IB
chúng tôi điều trị SOF + RBV 24 tuần cho kiểu gen 1 và kết quả SVR24 là 90 % (Bảng 3) Bệnh nhân tái phát: Nam 56 tuổi,
BMI=25.1, đã thất bại PegIFN + RBV, kiểu gen 1b, CC, FibroScan
= F4, HCV RNA= 5.800.000 IU/mL Bệnh nhân tái phát thứ 2: Nam
52 tuổi, BMI=24.5, chưa từng điều trị, kiểu gen 1b, CC, FibroScan= F4, HCV RNA= 3.100.000 IU/mL Khi điều trị với các DAA, vấn đề kháng thuốc đã được đề cập, tuy nhiên trong điều kiện kỹ thuật không cho phép nên chúng tôi không thể đánh giá vấn đề này ở 2 bệnh nhân tái phát Trong nghiên cứu Photon-1, Mark S Sulkowski
và cộng sự điều trị HCV kiểu gen 1 với SOF + RBV đạt SVR 12 là 76% 9 Theo Anuoluwapo Osinusi và cộng sự, khi điều trị SOF + RBV liều theo cân nặng 24 tuần thì SVR 24 đạt 90 % ở nhóm bệnh nhân có độ xơ hóa nhẹ đến trung bình, còn ở nhóm bệnh nhân có
độ xơ hóa bất kỳ điều trị SOF + RBV 24 tuần thì SVR 24 đạt 68% khi RBV liều theo cân nặng, và SVR24 đạt 48% khi liều RBV 600 mg/ngày 3 Trong nghiên cứu QUANTUM, khi điều trị HCV với SOF + RBV 24 tuần thì SVR 12 đạt 52 % 6
Đối với kiểu gen 6, khi điều trị SOF + RBV trong 24 tuần chúng tôi
có SVR 24 đạt 100% (Nhóm IIB, bảng 3) Ching-Lung Lai và cộng
sự đánh giá hiệu quả của phát đồ SOF + RBV trong điều trị HCV kiểu gen 6 ở người Châu Á chưa từng điều trị, thời gian điều trị 12,
16, 24 tuần cũng đạt SVR 12 là 100% 4 Như vậy, bước đầu có thể phát đồ SOF + RBV với thời gian điều trị 24 tuần là hiệu quả trong