Các kết quả nghiên cứu của hóa học hữu cơ được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác như hóa sinh, hóa dược, mỹ phẩm, phân bón… Trong đó tổng hợp hữu cơ chiếm một vị trí
TỔ NG QUAN
Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất
Acid salicylic được chiết xuất từ cây liễu, là một hợp chất phổ biến trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ Ngoài ra, chất này còn được cô lập từ thân cây thảo mộc ulmaria (cây trân châu mai) bởi các nhà nghiên cứu Đức từ năm 1839, góp phần vào sự phát triển của dược phẩm và các ứng dụng y học.
Acid salicylic hay acid 2-hydroxybenzoic có công thức phân tử C7H6O3 ứng với công thức cấu tạo được biểu diễn như ở hình dưới đây:
Acid salicylic tồn tại ở dạng tinh thể hình kim, không màu, óng ánh, không mùi, vị chua hơi ngọt, nóng chảy ở 159,0°C [12]
Acid salicylic khó tan trong nước (0,2 g/100 ml H2O ở 20°C), nhưng tan tốt trong ethanol, methanol, ether và chloroform [13]
Natri salicylate được điều chế qua phương pháp Kolbe-Schmitt bằng cách xử lý natri phenolate với khí carbonic ở áp suất cao (100 atm) và nhiệt độ cao (390 K) Quá trình này giúp hình thành muối natri salicylat, sau đó thực hiện axit hóa muối bằng axit sulfuric để thu được axit salicylic Phương pháp này là kỹ thuật chính trong sản xuất axit salicylic từ nguồn nguyên liệu tự nhiên.
Acid salicylic cũng có thể được điều chế bằng cách thủy phân Aspirin (acid acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với một acid mạnh: [14]
1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng
Acid salicylic có cấu tạo chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm, do đó nó có khả năng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học quan trọng Một trong các phản ứng nổi bật là phản ứng của nhóm OH, giúp acid salicylic thể hiện tính hoạt động trong các quá trình tổng hợp và ứng dụng dược phẩm Nhóm OH trong cấu trúc của acid salicylic đóng vai trò chính trong các phản ứng phản ứng hóa học, góp phần nâng cao tính ứng dụng của nó trong ngành công nghiệp dược phẩm và các lĩnh vực liên quan.
Theo tài liệu [15], nhóm OH trong phân tử acid salicylic có những đặc tính tương tự như nhóm OH trong phenol và có khả năng phản ứng với diazometan Nhóm OH này đóng vai trò quan trọng trong các phản ứng sinh học và hóa học của acid salicylic, giúp tạo ra các hợp chất mới có ứng dụng trong điều trị và công nghiệp Tính chất phản ứng của nhóm OH trong acid salicylic cũng ảnh hưởng đến khả năng tổng hợp và đặc điểm của các hợp chất liên quan.
RX, (RO) 2 SO 2 ,…trong môi trường kiềm (với R là gốc hydrocarbon) theo cơ chế SN2:
+ CH 3 OSO 2 ONa(CH3O)2SO 2
Phản ứng tạo ester của nhóm OH là một trong những phản ứng quan trọng trong hóa học, có nhiều ứng dụng thực tiễn như trong quá trình tổng hợp thuốc Aspirin Đây là phản ứng giúp chuyển đổi nhóm hydroxyl thành ester, mở ra nhiều cơ hội trong sản xuất dược phẩm và các lĩnh vực công nghiệp khác Việc hiểu rõ phản ứng này góp phần nâng cao kỹ năng tổng hợp hợp chất hữu cơ phục vụ các mục đích thực tế.
Trong quá trình tổng hợp Aspirin, phản ứng của OH trong phân tử acid salicylic với axit carboxylic có hiệu suất rất thấp, do đó người ta thường sử dụng chloride axit hoặc anhydride axit trong môi trường kiềm hoặc pyridine thay thế cho axit carboxylic, theo phương pháp Sotten-Baoman Phương pháp này giúp nâng cao hiệu quả phản ứng và đảm bảo quá trình tổng hợp diễn ra thuận lợi hơn.
+ CH 3 COOH (CH3CO)2O Pyridine
(2) b Ph ản ứng của nhóm COOH
Theo tài liệu [15], nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic thể hiện đầy đủ tính chất của một axit carboxylic, chẳng hạn như tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối, ; đồng thời nó còn có khả năng tham gia phản ứng nucleophile (AN) nhờ nhóm C=O, phản ứng ester hóa với các alcohol như CH3OH, C2H5OH, ; và phản ứng với các chất như SOCl2, PCl5, PBr5, trong đó phản ứng này tạo ra sản phẩm thế OH trong nhóm COOH Dưới đây là một số phản ứng tiêu biểu của acid salicylic.
Dù acid salicylic có khả năng giảm sốt hiệu quả, nhưng lại gây cảm giác cồn cào trong ruột gan, làm giảm giá trị sử dụng của nó Do đó, các nhà nghiên cứu đã thay thế nhóm OH hoặc COOH trong cấu trúc của acid salicylic để tạo ra các dẫn xuất mới có khả năng hạ sốt tốt hơn và giảm thiểu tác dụng phụ Ngoài các sản phẩm như (3), (4), (5) có ứng dụng rộng rãi trong y học, còn nhiều dẫn xuất khác cũng thể hiện khả năng giảm đau, hạ sốt và chống viêm hiệu quả như đã được ghi nhận trong các nghiên cứu [16].
(Valmorin) c Ph ản ứng của phần nhân thơm
Phản ứng thế vào nhân thơm của acid salicylic diễn ra theo cơ chế SEAr, cho phép tạo thành các sản phẩm thế một hoặc nhiều lần trên phân tử Các nhóm thế thường gặp và tiếp xúc trong quá trình này bao gồm NO2, I, Cl, Br, góp phần ảnh hưởng đến đặc tính và hoạt tính của hợp chất.
Theo tác giả [17], các dẫn xuất nitrosalicylic có thể được tổng hợp bằng phản ứng nitro hóa trực tiếp acid salicylic:
Nếu thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-60 0 C) thì sẽ thu được dẫn xuất mononitro (6)
Sau đó tiến hành khử hoá nhóm NO2 để tạo thành dẫn xuất 5-amino (7):
Từ hợp chất (7), các tác giả [18] đã tổng hợp ra các dị vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4- thiadiazole theo sơ đồ sau:
Ar = p -CH 3 C 6 H 4, p -CH 3 OC 6 H 4, p -ClC 6 H 4
Theo tài liệu [19], các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ (7) theo sơ đồ chuyển hoá như sau:
Nitro hóa acid salicylic ở 80-90 0 C sẽ thu được dẫn xuất dinitro (8):
Sản phẩm thu được trong phản ứng giữa (8) với các hợp chất nitroanilin có tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm tốt [20]
Thay nhóm NO2 bằng Br hoặc Cl trong hợp chất cũng tạo ra các sản phẩm ngưng tụ có tác dụng hiệu quả đối với vi khuẩn Gram(+) và nhiều chủng nấm như Streptococcus faecalis và Staphylococcus aureus.
Các dẫn chất iodosalicylanilide (13) cho thấy hoạt tính kháng khuẩn mạnh đối với nhiều chủng vi khuẩn như Streptococcus và Staphylococcus aureus, trong khi tác dụng yếu hơn trên E coli và Pseudomonas aeruginosa Kết quả khảo sát này khẳng định tiềm năng của các hợp chất (13) trong phát triển các sản phẩm kháng khuẩn mới.
CO 2 NaI H 2 O COOH COOH Để thu được dẫn xuất monoiodo trong phản ứng iodo hóa acid salicylic, người ta thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp (từ 0-5 0 C) [17]:
Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phản ứng giữa các ester 4- aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat:
Các hợp chất thioure có hoạt tính mạnh đối với vi khuẩn Gram(+), nhưng lại có tác dụng yếu hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Gram(-) Chính nhờ đặc điểm này, chúng đã được sử dụng như các loại kháng sinh để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn Gram(+).
Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4- oxadiazole
Dị vòng 1,3,4-oxadiazole l à dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như s a u :
1,3,4-Oxadiazole là hợp chất có độ bền nhiệt cao nhờ cấu trúc dị vòng liên kết chặt chẽ tạo thành hệ thơm ổn định Lần đầu tiên, dị vòng 1,3,4-oxadiazole được nghiên cứu và báo cáo vào năm 1955 bởi hai nhóm nghiên cứu độc lập, mở ra nhiều cơ hội trong lĩnh vực hợp chất hữu cơ.
Theo tài liệu [24], góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị như ở bảng 1.1
Bảng 1.1 Độ dài liên kết và góc liên kết
5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole (15) là một trong những dẫn xuất của dị vòng
1,3,4-triazole có công thức cấu tạo:
1.2.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2- amino-1,3,4-oxadiazole-2-thiol
Dị vòng 1,3,4-oxadiazole được điều chế lần đầu tiên vào năm 1965 bởi Ainsworth
[23] Tác giả đã nhiệt phân ethylformate hydrazine thu được 1,3,4-oxadiazole
Liên kết Độ dài liên kết
(pm) Góc Góc liên kết
Zheng [25] đã sử dụng dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide đun hồi lưu với tác nhân đóng vòng POCl3 (phosphorus oxychloride) để thu được các dẫn xuất 2,5- disubstituted-1,3,4-oxadiazole
Bằng phương pháp tương tự [25] nhưng các tác giả ở [26] lại sử dụng xúc tác SOCl2 để làm tác nhân đóng vòng
Vì SOCl₂ và POCl₃ là những chất rất độc và dễ gây cháy nổ, nên đòi hỏi điều kiện phản ứng và an toàn phòng thí nghiệm rất khắt khe Để khắc phục nhược điểm này, Li và cộng sự đã sử dụng silica dichlorophosphate làm tác nhân đóng vòng, kết hợp phương pháp tổng hợp bằng vi sóng để giảm thời gian phản ứng chỉ còn 2 phút, nâng cao tính an toàn và hiệu quả trong quá trình thực hiện.
Các dẫn xuất N-acyl hydrazone được tổng hợp bằng phương pháp ngưng tụ carbohydrazide với aldehyde, tạo ra các hợp chất trung gian quan trọng trong nghiên cứu hóa học Tiếp theo, các hợp chất này được đun hồi lưu với hỗn hợp I2-K2CO3 trong dung môi DMSO ở nhiệt độ 100°C để tổng hợp thành công các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole, mở ra tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm và vật liệu mới Quá trình tổng hợp này thể hiện bước tiến quan trọng trong phát triển các hợp chất hữu cơ có cấu trúc heterocyclic phức tạp.
Cũng bằng phương pháp tương tự tài liệu [28], nhưng các tác giả ở tài liệu [29] đã sử dụng hệ xúc tác PhI(OAc)2 (iodobenzene diacetate) thay vì sử dụng I2 – K2CO3
Khi đun các dẫn xuất N-acyl hydrazine với xúc tác chloramine T cũng thu được các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole với 2 nhóm thế ở vị trí 2 và 5 [30]:
Tương tự như [30] nhưng thay vì đun hồi lưu, các tác giả ở tài liệu [31] đã sử dụng phương pháp vi sóng nhằm giảm thời gian phản ứng
Thay vì phải sử dụng các sản phẩm trung gian như dẫn xuất N-acyl hydrazine
(hoặc acyl carbohydrazide), các tác giả ở tài liệu [32] đã cho acid carboxylic tác dụng trực tiếp với carbohydrazide, xúc tác CDI và triphenylphosphine
1.2.3 Tổng hợp các hợp chất 2-amino-1,3,4-oxadiazole
Từ carbohydrazide phản ứng với tác nhân cyanobromide (CNBr)/CH3OH, các tác giả [33] đã thu được dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole
Theo tài liệu [33], các hợp chất (24) có khả năng kháng các loại vi khuẩn Gram dương (S aureus MTCC 96 and S pyogenes MTCC 442) và Gram âm (E coli MTCC
Các hợp chất được nghiên cứu, trong đó có hợp chất (24), đã cho thấy hoạt tính kháng khuẩn mạnh hơn ampicillin từ 2 đến 5 lần Điều này cho thấy tiềm năng của các dẫn xuất này trong việc phát triển các loại thuốc kháng sinh mới, hiệu quả cao hơn các phương pháp điều trị truyền thống Đặc biệt, các hợp chất này có khả năng chống lại các vi khuẩn gây bệnh như Salmonella typhi và Pseudomonas aeruginosa MTCC 1688, đem lại triển vọng lớn cho việc ứng dụng trong y học.
Bằng cách chuyển hóa thành các arylidenehydrazinecarboxamide, sau đó oxi hóa khép vòng với Br2 trong CH3COOH cũng thu được dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4- oxadiazole [34]
Các tác giả trong tài liệu [35] đã nghiên cứu phản ứng giữa các dẫn xuất phenyl chloride axit với thiosemicarbazide để tạo thành hợp chất mới Sản phẩm thu được sau phản ứng này được khử oxy bằng 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, giúp tối ưu hiệu quả phản ứng và nâng cao chất lượng sản phẩm cuối cùng Quá trình này cho thấy tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực tổng hợp hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học cao.
Cũng là các dẫn xuất thiosermicarbazide nhưng sử dụng tác nhân đóng vòng Dicyclohexylcarbondiimide (DCC) (hoặc HgO; hoặc I2/NaOH) để tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole [36]:
I 2 /NaOH or DCC or HgO
Các tác giả đã sử dụng hợp chất trung gian thiosermicarbazide kết hợp với hệ tác nhân TsCl trong dung môi tetrahydrofuran (THF) cùng pyridine để thực hiện phản ứng, khác với phương pháp tác nhân vòng hóa được mô tả trong tài liệu [36].
Tao Fang và cộng sự đã tối ưu hóa phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 5-aryl-2-amino-1,2,4-oxadiazole bằng cách sử dụng trực tiếp carbohydrazide hoặc dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide, thay vì bắt nguồn từ thiosemicarbazide như trong các nghiên cứu trước đó [36,37] Phương pháp này liên quan đến phản ứng của carbohydrazide với isocyanide trong điều kiện có mặt Pd(OAc)2 làm chất xúc tác, giúp nâng cao hiệu quả và độ chính xác của quá trình tổng hợp.
1.2.4 Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol
Các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (30) là những dẫn xuất quan trọng của dị vòng 1,3,4-oxadiazole, đã thu hút sự chú ý đáng kể trong lĩnh vực nghiên cứu dược phẩm và hóa học Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng hợp chất (30) thể hiện hiện tượng hỗ biến, mở ra tiềm năng ứng dụng trong phát triển thuốc và các lĩnh vực công nghiệp khác Các đặc điểm cấu trúc và tính chất của các dẫn xuất này giúp nâng cao hiểu biết về các hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của chúng trong điều trị các bệnh lý khác nhau.
Tautomerization between thiol and thione forms has been confirmed through IR spectroscopy, 1H-NMR, and 13C-NMR analyses, complemented by computational chemistry methods The authors [39] demonstrated that this tautomeric equilibrium occurs in solid, liquid, and gaseous phases, providing comprehensive insight into the dynamic nature of thiol/thione interconversion.
Phương pháp phổ biến nhất để điều chế (30) là đun hồi lưu carbohydrazide với
Bằng phương pháp này, rất nhiều dẫn xuất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol có giá trị đã được tổng hợp [40-49]
R = 2-CF 3, 2,3,4-tri-F, 2-F, 2,6-di-F, 2,6-di-Cl, 2-MeO, 2-Me, 2-Br, 2-Cl-6-F
(40) (41) Để giảm thời gian phản ứng Deepak Swarnkar và cộng sự đã sử dụng phương pháp vi sóng thay vì đun hồi lưu [50]
Phương pháp này gặp phải nhược điểm lớn khi sử dụng carbon disulfide, vì đây là một tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi trường Ngoài ra, phản ứng phải trải qua hai giai đoạn phức tạp, làm tăng độ khó và nguy hiểm của quá trình Để khắc phục những hạn chế này, Lưu Văn Bôi và cộng sự đã tiến hành tổng hợp hợp chất 5-(5-acetamido-2-hidroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol bằng phản ứng thiocarbamoyl hóa 5-acetamido-2-hidroxybenzoyl hydrazide với tetramethylthiuram disulfide (TMTD), theo sơ đồ phản ứng tối ưu giúp nâng cao an toàn và hiệu quả cho quá trình tổng hợp.
Sau khi tổng hợp hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol, tác giả đã tiến hành chuyển hóa để tạo ra các dẫn xuất S-thế của nó Cụ thể, phản ứng của 5-(5-acetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với N-α-chloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%, ở 80°C trong 2 giờ, đã thu được sản phẩm mới là 2-arylamino-5-(5-acetamido-2-hydroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole Các quá trình này không những mở ra hướng nghiên cứu mới về hợp chất oxadiazole mà còn có tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm và hóa chất tổng hợp.
X= H, p-CH 3, p-NO 2, p-Cl, p-Br, p-COCH 3, p-COOCH 3
Theo tài liệu [51], quá trình phản ứng phụ thuộc vào các yếu tố như nồng độ kiềm, nhiệt độ, thời gian phản ứng và tỷ lệ chất tham gia phản ứng Những yếu tố này ảnh hưởng đáng kể đến cơ chế phản ứng, dẫn đến khả năng phản ứng diễn ra theo các sơ đồ phản ứng khác nhau Hiểu rõ các điều kiện này giúp tối ưu hóa quá trình phản ứng và nâng cao hiệu quả trong các ứng dụng thực tiễn.
X= H, p-CH 3, p-NO 2, p-Cl, p-Br, p-COCH 3, p-COOCH 3
Trong điều kiện phòng thí nghiệm, việc tổng hợp các dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole theo phương pháp này đã chứng tỏ là thuận lợi, phù hợp với mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi trong đề tài này.
Nhóm tác giả [51] đã thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật của các hợp chất tổng hợp theo phương pháp của Vanden Berghen và Vlliet Linh (1994), phát hiện phần lớn các hợp chất điều chế đều có hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm, bao gồm Amphoterilin B, Nystatin, Ampicillin, Tetracycline Các hợp chất này chống lại các chủng vi sinh vật kiểm định thuộc nhiều nhóm khác nhau, đặc biệt là vi khuẩn Gram (-).
E.coli, P.aereuginosa; vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nấm mốc: A&P, niger, F.oxysprum và nấm men: C.albicans, S.cerevisiae
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài " Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của axit salicylic " dựa trên các tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazole Các hợp chất này nổi bật với khả năng điều trị và ứng dụng trong lĩnh vực chăm sóc da, nhờ đặc tính kháng viêm và làm sạch da của axit salicylic Tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole từ axit salicylic mở ra tiềm năng mới trong phát triển các sản phẩm dược phẩm và mỹ phẩm ngày càng hiệu quả Nghiên cứu của chúng tôi nhằm khai thác tối đa các đặc tính của các hợp chất này để ứng dụng vào thực tiễn, đồng thời thúc đẩy sự phát triển của các hợp chất hữu cơ có giá trị cao trong y học và công nghiệp.
THỰC NGHIỆM
Sơ đồ tổng hợp
Thực nghiệm
2.2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) a Phương trình phản ứng: b Hóa ch ất
Acid salicylic: 60g Benzen: 100ml NaOH 2N
CH 3 OH: 150ml H 2 SO 4 đậm đặc
Cho 60g acid salicylic vào bình cầu 500ml, 100ml benzene, thêm tiếp 150ml
Trong quá trình thực hiện phản ứng, CH3OH được thêm từ từ vào hỗn hợp cùng với 8 – 10ml H2SO4 đặc, sau đó lắp hệ thống cất thủy phân và đun hồi lưu từ 10 – 12 giờ để đảm bảo phản ứng hoàn chỉnh Sau khi cất hết benzene ra đến khi hỗn hợp tách thành hai lớp, hỗn hợp được làm nguội và cho NaOH 2N vào vừa khuấy vừa thêm đến khi không còn chất rắn, sau đó lọc lấy chất rắn và acid hóa bằng HCl 1:1 để chuyển sản phẩm sang dạng lỏng Tiếp theo, hệ thống phản ứng được đổ vào dung dịch NaCl bão hòa lạnh, sử dụng phương pháp chiết xuất bằng diethyl ether để lấy lớp trên, rồi cô quay để loại bỏ ether, thu được ester Sản phẩm cuối cùng có thể sử dụng ngay để chuyển hóa mà không cần qua bước tinh chế, đảm bảo hiệu quả cao trong quá trình sản xuất.
Thu được 35,9g ester, dạng lỏng, không màu, mùi dầu gió Sản phẩm được dùng ngay để tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate mà không cần tinh chế
2.2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) a Phương trình phản ứng
2 KI + NaClO + H 2 O → I 2 + NaCl + 2KOH b Hóa ch ất
Methyl salicylate (2): 9,16g CH 3 OH : 182ml HCl 2N Nước Javen (NaClO 4%) khoảng 90ml KI rắn: 9,96g
Na2S 2 O 3 10%: khoảng 90ml NaOH 2N c Cách ti ến hành
Bạn bắt đầu bằng cách cho 9,96g (0,06 mol) chất vào cốc 500ml, sau đó thêm 182ml methanol (CH₃OH) và đặt cốc lên máy khuấy từ để khuấy đều trong vài phút Tiếp theo, từ từ thêm từng lượng nhỏ 9,96g kali iodine (KI) vào hỗn hợp, đảm bảo hòa tan hoàn toàn Quá trình khuấy liên tục giúp các thành phần hòa quyện, tạo ra dung dịch đồng nhất phù hợp cho các phản ứng tiếp theo.
Trong quá trình phản ứng, thêm 0,06 mol KI vào hỗn hợp và khuấy đều cho đến khi KI tan hoàn toàn Đặt cốc phản ứng vào thau đá, sử dụng máy khuấy từ và từ từ cho khoảng 90 ml nước Javen vào từng lượng nhỏ, dừng lại khi dung dịch không còn chuyển màu Tiếp tục khuấy hỗn hợp thêm 1 giờ nữa và giữ nhiệt độ ổn định ở 0°C trong suốt quá trình Loại bỏ dư NaClO bằng cách sử dụng Na2S2O3 10% khoảng 90 ml Sau đó, acid hóa hỗn hợp bằng HCl 2N để thu được chất rắn, lọc và rửa sạch sản phẩm bằng nước cất Cuối cùng, kết tinh lại sản phẩm bằng C2H5OH để đạt được sản phẩm tinh khiết.
Thu được 11,02g chất rắn, hình kim, màu vàng nhạt
Nhiệt độ nóng chảy: 73,2 o C (Theo tài liệu [10] thì t 0 nc= 73-74 0 C)
2.2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) a Phương trình phản ứng b Hóa ch ất
C 2 H 5 OH: khoảng 15ml c Cách ti ến hành
Cho 5,84g (0,02 mol) chất vào bình cầu 100ml và hòa tan bằng ethanol tuyệt đối để tạo dung dịch đồng nhất Thêm 4ml dung dịch hydrazine hydrate 50% và đun hồi lưu trong vòng 1 giờ; sau đó, trong hai giờ tiếp theo, cứ mỗi giờ lại thêm 4ml hydrazine hydrate để duy trì quá trình phản ứng Quá trình đun tiếp tục sau khi bổ sung hết hydrazine nhằm hoàn thiện phản ứng hóa học.
CH 3 HO giờ nữa Sau khi cất loại bớt dung môi, để nguội sẽ có kết tủa xuất hiện Lọc lấy kết tủa và kết tinh lại bằng C2H 5 OH d K ết quả
Thu được 4,1g chất rắn, tinh thể hình kim, màu vàng
2.2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) a Phương trình phản ứng b Hóa ch ất
HCl (2%) NaOH (2%) C2H5OH c Cách ti ến hành
Hỗn hợp gồm có 5,0g (0,024mol ) 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) và 11,4g TMTD (0,048mol) trong 8,0ml N,N-dimethylfomamide được đun hồi lưu cách thủy ở 90-
Trong quá trình xử lý, hỗn hợp được duy trì ở 100°C trong 3-4 giờ cho đến khi khí H2S không còn thoát ra, kiểm tra bằng giấy lọc tẩm dung dịch Pb(CH3COO)2 Sau đó, hỗn hợp được làm nguội, lọc để thu lấy kết tủa, phần nước lọc được pha thêm một lít nước rồi acid hóa bằng dung dịch HCl 2% đến pH khoảng 3-4 để thu thêm kết tủa Sản phẩm sau khi lọc được sấy khô, hòa tan trong dung dịch NaOH 2%, sau đó lọc bỏ lưu huỳnh không tan Phần dung dịch còn lại được acid hóa lần nữa bằng dung dịch HCl 2% đến pH 3-4, kết tủa được lọc, sấy khô, rồi kết tinh lại trong ethanol để thu sản phẩm cuối cùng.
Thu được 5,76g chất rắn tinh thể hình kim, màu trắng
2.2.5 Tổng hợp của một số amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) a Phương trình phản ứng:
HSCH 2 COOH HCl b Hóa ch ất
5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5): 1,5mmol
N,N-dimethylfomamide (DMF) c Cách ti ến hành
Cho 0,48g (1,5mmol) 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) và 1,0 ml dung dịch NaOH 5% (1,5mmol) vào 20ml dioxane, khuấy cho tan hết rồi cho từ từ
3mmol chloroacetamide tương ứng (0,551g cho tổng hợp (6a) và 0,639g cho tổng hợp
Trong quá trình thực hiện phản ứng, hỗn hợp được khuấy đều trong 3 giờ ở 90°C để đảm bảo phản ứng hoàn toàn Sau đó, dung dịch được acid hóa bằng dung dịch HCl 2% đến đạt pH từ 5 đến 6, giúp ổn định kết quả phản ứng Cuối cùng, hỗn hợp được để ở nhiệt độ phòng qua đêm để hoàn tất quá trình xử lý và chuẩn bị cho các bước tiếp theo.
Sau đó lọc kết tủa, thu sản phẩm thô Sấy khô và kết tinh lại trong DMF - H2O d K ết quả
Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của (6a,b) được tóm tắt trong bảng 1
B ảng 1: Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của một số amine chứa dị vòng
Hợp chất X Dung môi kết tinh t nc
( 0 C) Trạng thái-màu sắc Hiệu suất
6a 2-CH 3 DMF-nước 204 Tinh thể hình kim, màu trắng xám 60
6b 4-OC 2 H 5 DMF-nước 279 Tinh thể hình kim, màu trắng xám 67
Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý
2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hoá Đại Cương - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh
502 Bad GatewayUnable to reach the origin service The service may be down or it may not be responding to traffic from cloudflared
2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H-NMR, 13 C-NMR và 2D NMR)
502 Bad GatewayUnable to reach the origin service The service may be down or it may not be responding to traffic from cloudflared
Phổ khối lượng của các hợp chất được đo Bruker micrOTOF-Q 10187 tại trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học quốc gia thành phố Hồ Chí Minh.
KẾ T QU Ả VÀ TH Ả O LU Ậ N
Tổng hợp methyl salicylate (2)
Phản ứng tổng hợp methyl salicylate từ acid salicylic và methanol được chúng tôi tiến hành theo quy trình được mô tả trong tài liệu [52]
CH 3 Đây là phản ứng ester hoá xảy ra theo cơ chế SN2 (CO), là phản ứng thuận nghịch Ở nhiệt độ thường, phản ứng ester hoá xảy ra rất chậm, để tăng tốc độ phản ứng cần phải đun nóng
Phản ứng bị xúc tác bởi acid, trong đó H+ hoạt hóa nhóm carbonyl của acid để tăng tốc độ phản ứng Khi có mặt H+, điện tích dương tại nhóm carbonyl của acid tăng lên, tạo điều kiện thuận lợi cho sự tấn công nucleophile của alcohol Thường sử dụng acid đặc như H2SO4 vì nó cung cấp H+ và hút nước sau phản ứng, thúc đẩy quá trình diễn ra nhanh chóng Tuy nhiên, lượng acid cần vừa phải để tránh dư thừa, vì dư acid sẽ làm H+ kết hợp với cặp electron trên nguyên tử oxy của methanol, làm giảm hoặc mất tính nucleophile của alcohol, ảnh hưởng tiêu cực đến hiệu quả phản ứng.
Hiệu suất phản ứng giảm do không có khả năng kết hợp với carbon trong nhóm carbonyl Để cải thiện hiệu suất, có thể sử dụng các biện pháp như dùng dư methanol so với acid hoặc tách nước ra khỏi hỗn hợp phản ứng.
Sản phẩm sau phản ứng là chất lỏng không màu, có mùi dầu gió đặc trưng, phù hợp với nhiệt độ sôi của ester methyl salicylate là 217°C.
Dựa trên các đặc điểm vật lý như dạng tồn tại, màu sắc, mùi thơm đặc trưng và nhiệt độ sôi của mẫu, chúng tôi đã xác nhận thành công quá trình tổng hợp ester methyl salicylate Những đặc điểm này giúp đảm bảo sản phẩm đạt các tiêu chuẩn chất lượng và xác định đúng loại ester đã phản ứng Việc phân tích các tính chất vật lý này đóng vai trò quan trọng trong quá trình xác nhận thành công của phản ứng tổng hợp ester methyl salicylate trong nghiên cứu của chúng tôi.
T ổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)
Phản ứng tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzoate từ methyl salicylate được chúng tôi tiến hành theo quy trình được mô tả trong tài liệu [9]
Phản ứng tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate là phản ứng thế electrophile vào nhân thơm (SEAr), trong đó iod đóng vai trò là tác nhân electrophile
Chủ yếu, sử dụng I2 để iod hoá trực tiếp nhân benzene cho hiệu suất thấp do iod hoạt động kém và cân bằng dễ chuyển dịch về hỗn hợp ban đầu Để thúc đẩy phản ứng chuyển dịch sang phía phải, cần loại bỏ HI bằng phản ứng trung hoà, chất oxy hoá hoặc tạo kết tủa AgI bằng các chất như AgClO4 hoặc Ag₂SO₄/H₂SO₄, giúp nâng cao hiệu quả tổng thể của quá trình iod hoá benzene.
Thực nghiệm cho thấy việc điều chế methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate từ phản ứng của ester methyl salicylate với iodine trong môi trường trung tính hoặc kiềm (NH₃) có hiệu suất thấp Do đó, phương pháp hiệu quả hơn là phản ứng của ester methyl salicylate với iodide trong môi trường rượu – kiềm sử dụng tác nhân oxi hóa như HClO₃, HIO₃, HBrO₃, CaOCl₂, KMnO₄, H₂O₂, NaClO để nâng cao hiệu suất phản ứng Vì ester methyl salicylate tan tốt trong rượu và dễ hòa tan trong NaOH, nên môi trường phản ứng được lựa chọn là hỗn hợp methanol – natri hydroxit để đạt hiệu quả cao hơn trong quá trình tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate.
Trong quá trình điều chế nên cho từ từ NaClO vào vì NaClO dễ bị phân hủy tạo thành oxy nguyên tử:
Phản ứng phân hủy của NaClO thành NaCl và O diễn ra ở 0°C để tránh sự phân hủy của NaClO và ngăn chặn hình thành các sản phẩm thế iod Trong quá trình phản ứng, nếu dung dịch lâu mất màu khi thêm NaClO, có thể thêm từng giọt NaOH 2N để tạo môi trường kiềm phù hợp hoặc tăng nhiệt độ phản ứng từ 0-5°C để thúc đẩy quá trình phản ứng nhanh hơn.
Trong phản ứng này, NaClO đóng vai trò là chất oxy hóa, tạo I2 cung cấp cho phản ứng: 2 I - + ClO - + H 2 O → Cl - + I 2 + 2OH -
Hỗn hợp sau khi ngừng khuấy được thêm Na2S2O3 vào để loại bỏ I2 và NaClO dư
Trên phổ IR của sản phẩm (xem hình 1), ta nhận thấy các vân hấp thụ đặc trưng phản ánh các dao động của các liên kết trong phân tử Những đỉnh hấp thụ này cung cấp thông tin quan trọng về cấu trúc và thành phần hóa học của mẫu vật Phân tích phổ IR giúp xác định các nhóm chức và liên kết hóa học có trong phân tử, góp phần nghiên cứu và chứng minh thành phần của sản phẩm.
Vân phổ sắc nhọn có đỉnh hấp thụ ở 1674 cm -1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=O trong phân tử ester
Vùng hấp thụ từ 1204 – 1288 cm -1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-O trong phân tử ester
Các vân hấp thụ ở 2947 cm -1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–
Trên phổ IR còn xuất hiện vân phổ ở 1604 cm -1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=C thơm
Ở vùng gần 3078 cm -1 xuất hiện vân phổ có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H thơm
Vân phổ ở 524 cm -1 có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–I
Dao động của liên kết O-H trong phân tử có thể nằm trong vùng từ 3132 cm -1
Hình 1: Ph ổ IR của methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)
Dữ liệu phổ thu được phù hợp với các giá trị vân phổ trong tài liệu tham khảo [9], xác nhận rằng phản ứng đã diễn ra thành công Điều này cho thấy chất (3) đã được tổng hợp thành công, khẳng định hiệu quả của quy trình tổng hợp.
Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)
Phản ứng chuyển hóa ester thành hydrazide là phản ứng chuyển hóa thường gặp trong hóa hữu cơ
Phản ứng diễn ra theo cơ chế thế nucleophile vào carbonyl (SN2(CO)), với tác nhân nucleophile là hydrazine (NH2–NH2) có đôi điện tử tự do trên nguyên tử nitơ Đây là phản ứng thuận nghịch, xảy ra qua hai giai đoạn chính để hình thành sản phẩm.
Giai đoạn đầu là giai đoạn thế nucleophile của NH2–NH2 vào nguyên tử carbon – carbonyl, đây là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng
Giai đoạn tiếp theo là giai đoạn tách nhóm OCH
Phản ứng diễn ra thuận lợi trong môi trường kiềm yếu, vì hydrazine không bị proton hoá, giữ được khả năng phản ứng nucleophile mạnh mẽ Trong khi đó, môi trường axit làm giảm hiệu suất phản ứng do hydrazine bị proton hoá và ester bị thủy phân, gây giảm hiệu quả tổng thể Nếu môi trường phản ứng là kiềm mạnh, quá trình thủy phân ester diễn ra nhanh, dẫn đến mất nhiều ester và giảm sản lượng phản ứng.
Sử dụng lượng dư hydrazine gấp 3 lần so với lượng cần thiết giúp tăng hiệu suất chuyển hóa ester thành hydrazide Tuy nhiên, để duy trì môi trường kiềm yếu trong phản ứng, hydrazine phải được đưa vào từ từ, chia thành 3 đợt để tránh làm môi trường trở nên quá kiềm.
Hình 2: Phổ IR của hợp chất (4)
Phổ IR của sản phẩm thu được cho thấy các vân hấp thụ đặc trưng phù hợp với đặc điểm của các liên kết trong phân tử hydrazide thơm Các đỉnh hấp thụ này xác định sự hiện diện của các nhóm chức quan trọng, góp phần xác định cấu trúc phân tử và đặc điểm hóa học của hydrazide Phân tích phổ IR là phương pháp then chốt giúp xác nhận tính chất và cấu trúc của hợp chất trong nghiên cứu hóa học hữu cơ.
Vân hấp thụ tại 1626 cm^-1 đặc trưng cho dao động của liên kết C=O trong phân tử hydrazide, xuất hiện ở tần số thấp hơn so với liên kết C=O trong ester (1676 cm^-1) Nguyên nhân là do đôi điện tử trên N tham gia liên hợp mạnh hơn với nhóm >C=O so với đôi điện tử của O trong ester, làm giảm bậc của liên kết C=O và giảm năng lượng liên kết của nó.
Vân phổ phổ biến ở 3405 cm⁻¹ cho thấy cường độ mạnh của dao động hoá trị của liên kết N–H trong nhóm –NH₂, trong khi vân phổ ở 3322 cm⁻¹ phản ánh dao động hoá trị của liên kết N–H trong nhóm >NH Ngoài ra, dao động hoá trị của liên kết O–H trong phân tử nằm trong khoảng từ 3200 đến 3400 cm⁻¹, góp phần nhận diện các nhóm chức trong phân tử.
Các hấp thụ có đỉnh ở 1468 cm -1 , 1508 cm -1 , 1574 cm -1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=C thơm trong phân tử
Vân hấp thụ có cường độ yếu ở 529 cm -1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–I trong phân tử
Các dữ liệu về phổ thu được phù hợp với các giá trị vân phổ trong tài liệu tham khảo [9], xác nhận rằng phản ứng đã xảy ra thành công và chất (4) đã được tổng hợp.
Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)
Hợp chất (5) được tổng hợp từ hydrazide (4) qua phản ứng với TMTD trong môi trường kiềm, đảm bảo hiệu quả tổng hợp cao Quá trình phản ứng này được thực hiện dựa trên phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được mô tả trong công trình của tác giả [52], giúp đảm bảo độ chính xác và tối ưu trong phản ứng.
Cơ chế phản ứng được đề nghị như sau:
3.4.2 Phân tích cấu trúc a Ph ổ hồng ngoại (IR)
Hình 3: Phổ IR của hợp chất (5)
So sánh phổ IR của hợp chất (5) với hợp chất (4) cho thấy các vân phổ sắc nhọn mạnh ở 3405 cm⁻¹ và 3322 cm⁻¹, phản ánh sự hiện diện của các liên kết N–H trong nhóm –NHNH₂ Trong khi đó, vân hấp thụ đặc trưng của nhóm C=O ở 1626 cm⁻¹ trong hợp chất (4) không còn xuất hiện, chứng tỏ nhóm này đã thay đổi hoặc bị loại bỏ Thay vào đó, phổ IR của hợp chất (5) có vân đặc trưng cho dao động của nhóm -SH ở 2774 cm⁻¹, cho thấy sự tồn tại của nhóm sulfid trong cấu trúc Ngoài ra, còn có các dao động ở 1609 cm⁻¹ ứng với nhóm C=C trong vòng thơm và nhóm O-H ở 3441 cm⁻¹, xác nhận tính chất cấu trúc của hợp chất (4).
Kết quả phổ IR ban đầu cho thấy hợp chất đã đóng vòng, góp phần xác nhận cấu trúc của các sản phẩm nghiên cứu Để đảm bảo kết luận chính xác và thuyết phục hơn, chúng tôi đã tiến hành khảo sát phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR của hợp chất Phân tích phổ 1H-NMR cung cấp thông tin chi tiết về cấu trúc phân tử, từ đó xác định rõ hơn đặc điểm của các sản phẩm đã hình thành.
Hình 4: Phổ 1 H-NMR c ủa hợp chất (5)
Phép phổ 1H-NMR của hợp chất (5) xác nhận có 4 proton được tách riêng thành các tín hiệu có cường độ tương đương 1:1:1:1, phù hợp với công thức cấu tạo dự kiến của hợp chất.
Dựa vào độ chuyển dịch hóa học và sự tách spin-spin của các tín hiệu, chúng tôi xác định các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton Tín hiệu ở vùng trường yếu δ thể hiện các phần quan trọng của phổ, phản ánh các môi trường hóa học khác nhau của nguyên tử proton Việc phân tích rõ ràng các tín hiệu này giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc và thành phần của mẫu vật Nhờ đó, chúng tôi có thể đưa ra nhận định chính xác về đặc điểm hóa học và đặc tính của các hợp chất trong phân tích phổ cộng hưởng từ proton.
,79 ppm không có hiện tượng tách spin – spin ứng với proton H 9 của nhóm –SH
Hình 5: Phổ 1 H-NMR giãn r ộng của hợp chất (5)
Trong vùng thơm có sự xuất hiện của các tín hiệu proton của vòng benzene
Tín hiệu doublet tại δ = 6,88 ppm với cường độ tương đối là 1 được xác định là proton H3 Tín hiệu này xuất hiện dưới dạng doublet với hằng số tách J = 8,5 Hz do sự tương tác spin-spin với proton H4, cho thấy mối liên kết giữa các proton trong phân tử.
Tín hiệu doublet tại δ = 7,71 ppm, với cường độ tương đối là 1, được quy kết cho proton H4, thể hiện sự tương tác spin-spin đồng thời với hai proton H3 và H6 Tín hiệu này xuất hiện dưới dạng doublet-doublet, trong đó proton H3 ở vị trí ortho so với H4 gây tách mạnh hơn (J = 8,5 Hz), còn proton H6 ở vị trí meta gây tách yếu hơn (J = 2,5 Hz).
Tín hiệu doublet tại δ = 7,87 ppm với cường độ tương đối là 1 phản ánh proton H6 tham gia trong cấu trúc hóa học Tín hiệu này xuất hiện dưới dạng doublet do sự tách biệt của hằng số tách J = 2,5 Hz, do tương tác cộng hóa trị với proton H4 ở vị trí meta Hiểu rõ đặc điểm của tín hiệu này giúp xác định vị trí và cấu trúc của proton trong phân tử, hỗ trợ phân tích phổ NMR chính xác.
Các dữ kiện này xác nhận rằng chỉ một nguyên tử iốt gắn vào vòng benzene trong phản ứng thế iốt vào vòng thơm, và nguyên tử iốt ở vị trí para chứ không phải ortho so với nhóm OH Phổ NMR 13C cũng cung cấp thông tin xác thực về cấu trúc của hợp chất này, giúp định vị chính xác vị trí của nguyên tử iốt trên vòng benzen.
Trên phổ 13 C-NMR của hợp chất (3) thể hiện đầy đủ 8 peak của 8 carbon trong hợp chất (3) và được qui kết ở bảng sau:
Hình 6 : Phổ 13 C-NMR giãn r ộng của hợp chất (3)
Hình 7 : Phổ MS của hợp chất (5)
Cấu trúc của sản phẩm còn được chúng tôi xác định qua phổ HR-MS (xem hình 7) Phổ MS của hợp chất (5) C8H 5 O 2 N 2 SI (M19,9116) xuất hiện pic ion phân tử (M + H) +
= 320,9186 Như vậy, hợp chất (5) có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến.
Tổng hợp các hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-
Các dẫn xuất dẫn xuất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine
Các hợp chất 6a-b được tổng hợp thông qua phản ứng của hợp chất 5 với các chloroacetamide khác nhau, theo quy trình tổng hợp các amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được mô tả trong tài liệu [51] Quá trình này đảm bảo hiệu quả trong việc tổng hợp các hợp chất đa dạng nhằm phục vụ các nghiên cứu về thuốc và hóa chất y sinh.
Theo tài liệu [54], cơ chế của phản ứng được đề xuất như sau:
H HS SC CH H 2 2 C CO OO O
3.5.2 Phân tích cấu trúc a Ph ổ hồng ngoại (IR)
Hình 8 : Phổ IR của hợp chất (6a) Bảng 2: Kết quả phân tích phổ IR của các hợp chất (6a-b)
Phổ IR của các hợp chất (6a-b) không còn xuất hiện đỉnh đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -SH ở 2774 cm⁻¹, thay vào đó xuất hiện đỉnh mới cho dao động của liên kết –NH ở 3279 cm⁻¹ Ngoài ra, phổ IR còn thể hiện các tần số hấp thụ của liên kết C-H thơm và C-H no, như minh họa trong hình 8.
Kết quả phân tích phổ IR của các chất (6a-b) được tóm tắt trong bảng 2
Kết quả phổ IR ban đầu cho thấy sự xuất hiện của các nhóm amine trong sản phẩm (6a-b), nhưng để xác định chính xác cấu trúc của các hợp chất này, chúng tôi đã thực hiện phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR, 13C-NMR, cùng các phương pháp HMBC và HSQC Cụ thể, phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (6a) đã được ghi lại để xác định đặc điểm cấu trúc, đồng thời, chúng tôi còn phân tích các phổ HMBC và HSQC của hợp chất (6a) để khẳng định mối liên hệ giữa các nguyên tử trong cấu trúc Để dễ dàng quy kết các tín hiệu, chúng tôi đã đặt tên và quy ước đánh số vị trí các nguyên tử trong cấu trúc của các hợp chất này, phù hợp với các phụ lục đi kèm.
Trên phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất (6a-b) đều xuất hiện đầy đủ các tín hiệu với cường độ như dự kiến
Xét phổ của hợp chất (6a) làm đại diện
Trong phổ 1H-NMR, hai tín hiệu singlet đều có cường độ bằng 1 xuất hiện trong vùng trường yếu nhất, với độ dịch chuyển δ = 10,38 ppm và δ = 9,70 ppm, giúp xác định proton linh động H2a và H9.
Tín hiệu doublet với tần số J = 9 Hz và cường độ bằng 1 cùng độ dịch chuyển δ = 6,90 ppm được xác định là thuộc nhóm H3 Phổ HSQC cho phép xác định tín hiệu carbon C3 tương ứng tại δ = 119,5 ppm, giúp xác nhận cấu trúc phân tử chính xác.
Trên phổ 1 H-NMR, tín hiệu doublet-doublet (J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz) có cường độ bằng 1 ở δ = 7,68 ppm được quy kết cho H 4 Từ đó, dựa vào phổ HSQC, xác định được
C 4 ở độ dịch chuyển δ = 140,3 ppm trên phổ 13 C-NMR
Trong phổ H-NMR, tín hiệu doublet (J= 2,5 ppm) với cường độ bằng 1 được quy kết cho nguyên tử H6, có độ dịch chuyển δ = 7,89 ppm Trong phổ HSQC, tín hiệu này tương tác với nguyên tử carbon gắn trực tiếp với H6, có δ = 135,3 ppm.
Do các hợp chất 6a và 6b có sự tương đồng về cấu trúc nên dựa vào tín hiệu của
Chúng tôi đã xác định các tín hiệu của proton và carbon từ vị trí 1 đến vị trí 9 của các phổ 1H-NMR và 13C-NMR, thể hiện các đặc điểm tương tự về cường độ tín hiệu, hình dạng và độ chuyển dịch hóa học Kết quả phân tích được ghi nhận trong bảng 3 và 4, giúp xác định cấu trúc chính xác của hợp chất dựa trên các tín hiệu phổ NMR.
Hình 9 : Phổ 1 H-NMR c ủa hợp chất (6a)
Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 6a, xuất hiện tín hiệu singlet có độ dịch chuyển tại δ = 2,308 ppm, phản ánh sự hiện diện của H 11a Tín hiệu này có cường độ tương đối bằng 3 và tạo tín hiệu giao hòa với tín hiệu của carbon C 11a ở vùng no, có δ = 17,9 ppm trên phổ NMR.
Trên phổ 1 H-NMR của hợp chất 6a, xuất hiện tín hiệu doublet với hệ số giao chéo (J) là 8,0 Hz tại δ = 7,77 ppm, có cường độ tương đối là 1 Tín hiệu này giao chép với tín hiệu của các nhóm chức liên quan, giúp xác định cấu trúc phân tử của hợp chất Việc phân tích phổ NMR này là bước quan trọng trong xác định cấu trúc hóa học chính xác của hợp chất 6a.
Trong phổ HSQC, hợp chất H 3 C 11 có độ dịch chuyển là δ 1,0 ppm, trong khi tín hiệu của carbon này tạo peak giao với tín hiệu của proton H 11 trên phổ HMBC Điều này cho thấy mối liên quan trực tiếp giữa các nhóm H 3 C 11 và H 12, giúp xác định cấu trúc phân tử một cách chính xác.
Tín hiệu doublet với các_spacing J = 7,5 Hz và J = 7,0 Hz, có độ chuyển dịch δ = 7,05 ppm, cho thấy sự liên kết của nhóm H 13 Tín hiệu này có cường độ tương đối là 1, xuất hiện trên phổ HSQC trùng với tín hiệu của carbon có độ chuyển dịch δ = 3,9 ppm Ngoài ra, tín hiệu này còn tạo peak giao với tín hiệu của H 11 và H 12 trên phổ HMBC, xác định rõ vị trí của H 13 trong cấu trúc phân tử.
Tín hiệu doublet- doublet ( J= 7,5 Hz ; J= 6,5 Hz )với cường độ tương đối là 2 còn lại có độ dịch chuyển δ = 7,23 ppm và δ = 7,24 ppm vì thế phải là của các proton
Dựa vào phổ HSQC, chúng tôi xác định được tín hiệu của C14 và C15 với độ dịch chuyển kinh tế lần lượt là δ 6,5 ppm và δ 9,1 ppm Việc đưa ra kết luận này là hợp lý, vì trên phổ HMBC còn cho thấy có sự tương tác giữa tín hiệu của C10 và các proton H15, hỗ trợ xác định cấu trúc của các nguyên tử này.
Hình 10 : Phổ 1 H-NMR giãn r ộng của hợp chất (6a)
Hình 11 : Phổ 1 H-NMR c ủa hợp chất (6b)
Trong hợp chất 6b, phổ 1 H-NMR của vùng thơm xuất hiện tín hiệu doublet (J = 9,0 Hz) tại δ = 7,50 ppm với cường độ tương đối là 2, được quy kết cho các proton H12 và H14, chỉ tương tác spin-spin với H11 hoặc H15 Ngoài ra, phổ 13C-NMR cho thấy tín hiệu của các carbon C12 và C14 xuất hiện tại δ = 8,6 ppm, xác nhận cấu trúc của phần thơm trong hợp chất.
Hợp chất 6b thể hiện tín hiệu có cường độ đột trong khoảng 6,89-6,94 ppm trên phổ 1H-NMR, với dạng multiplet phản ánh sự phức tạp của môi trường hàng xóm Trong phổ này, xuất hiện hai tín hiệu doublet gần nhau, tương ứng với ba proton ở vòng thơm Tín hiệu doublet gần 6,93 ppm được xác định là các proton H11, H15, trong khi tín hiệu tại δ = 6,89 ppm được quy kết cho proton H3 Trên phổ 13C-NMR, tín hiệu của các cacbon H11, H15 xuất hiện tại δ = 114,9 ppm, cung cấp thông tin về cấu trúc phân tử hợp chất 6b.
Kết quả quy kết phổ NMR được biểu diễn ở bảng 3
Hình 12 : Phổ 1 H-NMR giãn r ộng của hợp chất (6b)
Việc xác định tính chất và phân tích các phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC và HMBC đã giúp xác nhận thành công quá trình tổng hợp các hợp chất (6a, b) Các dữ liệu phổ này cung cấp bằng chứng rõ ràng về cấu trúc và đặc điểm của các hợp chất mới đạt chuẩn Phân tích toàn diện các phổ IR và các phổ phổ NMR đảm bảo tính chính xác trong xác định cấu trúc các hợp chất đã tổng hợp.
Bảng 3: Số liệu về phổ 1 H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các amine có chứa dị vòng
Bảng 4: Số liệu về phổ 13 C-NMR( δ, ppm) của các amine chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole (6a,b )
C 15 130,6 114,9 c Ph ổ MS của hợp chất (6a,b)
Cấu trúc của sản phẩm còn được chúng tôi xác định qua phổ MS Với cả hai hợp chất (6a), C15H12IN3O2, M = 392,9974 và (6b), C16H14IN3O3, M = 423,0080; trên phổ
KẾ T LU ẬN VÀ ĐỀ XU Ấ T
Kết luận
“TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-
OXADIAZOLE LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC”
Chúng tôi đã tổng hợp được 06 chất:
Hai dẫn xuất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine là :
N-(2-methylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a)
N-(4-ethoxylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6b)
Trong đó 03 hợp chất (5, 6a-b) là các chất mới, chưa được tìm thấy trong các tài liệu tham khảo
Các tính chất vật lý của các hợp chất như trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy và màu sắc đã được khảo sát và xác nhận một cách chính xác thông qua các phương pháp phổ học hiện đại Cấu trúc phân tử của chúng cũng đã được xác định rõ ràng, giúp hiểu sâu hơn về đặc tính và ứng dụng của các hợp chất này trong các lĩnh vực khác nhau.
IR, 1 H-NMR, 13 C-NMR, HMBC, HSQC và HR-MS.
Đề xuất
Tiếp tục phản ứng với các chloroacetamide khác để tạo thêm một số hợp chất N- aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine
Thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được
[1] Madhukar S Chande, Kiran A Puthamane, Pravin A Barve, Rahul R Khanwelkar, Deepak S Venkataraman, “Chemoselective Synthesis of Novel Thiatriazolophanes”, J
Braz Chem Soc., Vol 19, No 1, pages 42-52 (2008)
[2] S J Wadher, N A Karande, S D Sonawane and P G Yeole, “Synthesis and biological evaluation of Schiff base and 4-thiazolidinones of aminosalicylic acid and their derivatives as an antimicrobial agent”, International Journal of ChemTech
[3] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10(1997)
[4] M Kidwai, R Mohand, Ecofrendly, “Synthesis of Antifugal Azoles”, Journal of The
Korean chemical Society, Vol 48, No 2, page 177 (2003)
[5] P.H Sarh, J.J Bhau, “Synthesis of 2,5-disutituted1,3,4-oxadiazol as potential antimicrobial, anticancer anh anti-HIV agents”, Indian Journal of Chemistry, Vol 37B, page 180 (1998)
[6] R Siegfried, S Kurt, “Salicylic acid hydrazide stablizers for polimers”, US Pat., 3.948.854 (1976)
[7] A Feray, T Zuhan, et al., “Synthesis and electronic structure of new aryl- and ankyl- subsstituted 1,3,4-oxadiazol -2-thione derrivatives”, Turkish Journal of Chemistry., Vol 26, page 159 (2002)
[8] Fr Pat., 70.04582 , Cabinet Lavoix De mande de brevet d’invention (1970)
[9] Nguyen Tien Cong, Nguyen Quang Tung, Nguyen Thụy Minh Nguyen, Nguyen Thi Chi, “Synthesis of some derivatives of salicylic acid containing 1,3,4-oxadiazoline heterocycle”, Tạp chí Hóa học, T.50 (4A), trang 12-15 (2012)
Bài viết của Nguyễn Quang Tùng cùng cộng sự tổng hợp và phân tích cấu trúc của một số hợp chất N-aryliden-2-hydroxy-5-iodobenzohiđrazit, góp phần mở rộng kiến thức về các hợp chất hữu cơ phức tạp trong lĩnh vực hoá học Nghiên cứu này nhằm xác định phương pháp tổng hợp hiệu quả và đặc điểm cấu trúc của các hợp chất nhằm phục vụ cho các ứng dụng trong nghiên cứu và phát triển dược phẩm Kết quả cho thấy các hợp chất này có tiềm năng ứng dụng trong các lĩnh vực liên quan đến hoá dược và phân tích hoá học, đồng thời góp phần nâng cao hiểu biết về cấu trúc và tính chất của các hợp chất chứa nhóm iodo trong cơ thể.
[11] http://en.wikipedia.org/wiki/Salicylic_acid#History
[13] Robin H Stokes Festschrift, “Solubilities of Salicylic Acid in Pure Solvents and Binary Mixtures Containing co-solvent”, Chemical Engineering Journal,54 (2), pages 480–484 (2009)
[14] http://en.wikipedia.org/wiki/Methyl_salicylate
[15] Thái Doãn Tĩnh Cơ sở hóa học hữu cơ 2, NXB Khoa học và Kĩ thuật Hà Nội, trang
[16] Phạm Hữu Điển, Nguyễn Quyết Tiến Giáo trình hóa dược, NXB Đại học Sư Phạm, trang 85-86 (2008)
[17] Trương Phương, Trần Thành Đạo Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn của các dẫn chất nitrosalicylanilid, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13 (1997)
[18] Sabir Hussain, Jyoti Sharama and Mohd Amir, “Synthesis and Antimicrobial
Activities of 1,2,4-triazole”, E-Journal of Chemistry, pages 963-968 (2008)
Nghiên cứu của Lưu Văn Bôi và cộng sự tập trung vào việc điều chế và phân tích tính chất của hợp chất 5-[(4-axetamido-2-hidroxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol Bài viết trình bày phương pháp tổng hợp hợp chất này, cũng như các đặc điểm vật lý, hóa học và các tính chất đặc trưng của nó Kết quả cho thấy hợp chất có tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực dược học và các nghiên cứu về hợp chất chịu ảnh hưởng của nhóm chức oxadiazol và nhóm hydroxyl Đây là đóng góp quan trọng vào lĩnh vực hóa hữu cơ, mở ra các hướng nghiên cứu mới về các hợp chất chứa nhóm chức đặc biệt này.
[20] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn của các dẫn chất nitrosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13(1997)
[21] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10 (1997)
[22] Trương Phương, Trần Phúc Yên, “Tổng hợp và hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn của các dẫn chất chlorothioure”, Tạp chí dược học, số 10, trang 14-17 (2001)
[23] Shivi Bhatia and Monika Gupta, “1,3,4-Oxadiazole as antimicrobial agents: An overview”, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, Vol 3(3), pages 137-147
This study focuses on the design, practical synthesis, and biological evaluation of novel 1,3,4-oxadiazole derivatives integrated with quinolone moieties as effective microbial agents Published in Der Pharma Chemica in 2013, the research highlights the potential of these compounds for combating microbial infections through innovative chemical structures The synthesized derivatives demonstrate promising antimicrobial activity, emphasizing their potential application in developing new antimicrobial drugs.
[25] Zheng, X.; Li, Z.; Wang, Y.; Chen, W.; Huang, Q.; Liu, C.; Song, G , “Synthesis and Insecticidal activities of novel 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles”, Journal of Fluorine Chemistry, 123(2), pages 163–169 (2003)
[26] Mickevičius, V.; Vaickelionienė, R.; Sapijanskaitė, B , “Synthesis of substituted 1,3,4-oxadiazole derivatives”, Chemistry of Heterocylic Compounds, 45(2), pages 215–
[27] Li, Z.; Zhu, A.; Mao, X.; Sun, X.; Gong, X , “Silica-supported dichlorophosphate: A recoverable cyclodehydrant for the eco-friendly synthesis of 2,5-disubstituted 1,3,4- oxadiazoles under solvent-free and microwave irradiation conditions”, Journal of the
[28] Wenquan Yu, Gang Huang, Yueteng Zhang, Hongxu Liu, Lihong Dong, Xuejun
Yu, Yujiang Li, and Junbiao Chang , “I2-Mediated Oxidative C–O Bond Formation for the Synthesis of 1,3,4-Oxadiazoles from Aldehydes and Hydrazides”, Journal of Organic
[29] Om Prakasha, Manoj Kumara, Rajesh Kumarb, Chetan Sharmac, K.R Aneja (2010),
“Hypervalent iodine(III) mediated synthesis of novel unsymmetrical 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles as antibacterial and antifungal agents”, European Journal of Medicinal
[30] Li, X.; He, D (2012), “Synthesis and optical properties of novel anthracene-based stilbene derivatives containing an 1,3,4-oxadiazole unit”, Dyes Pigments, 93(1-3), pages 1422-1427 (2012)
[31] Gaonkar, S.L.; Nagashima, I.; Shimizu, H , “Microwave-assisted solution phase synthesis of novel 2-{4-[2-(N-methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl}-5-substituted 1,3,4-oxadiazole library”, Organic Chemistry International, Article ID 751894, 5 pages
[32] Rajapakse, H.A.; Zhu, H.; Young, M.B.; Mott, B.T , “A mild and efficient one pot synthesis of 1,3,4-oxadiazoles from carboxylic acids and acyl hydrazides”, Tetrahedron
[33] Patel, N.B.; Patel, J.C , “Synthesis and antimicrobial activity of 3-(1,3,4-oxadiazol- 2-il)quinazolin- 4(3H)-ones”, Scientia Pharmaceutica, 78, pages 171–193(2010)
This study by Rajak et al (2011) focuses on designing and synthesizing novel hydroxamic acid-based histone deacetylase inhibitors featuring 2,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazoles/thiadiazoles as surface recognition moieties The research highlights the potential of these compounds as targeted epigenetic therapeutic agents, emphasizing their significance in medicinal chemistry The innovative approach combines surface recognition elements with HDAC inhibition, offering promising avenues for cancer treatment and other diseases related to epigenetic regulation This work contributes to the development of selective and effective HDAC inhibitors with applications in drug discovery.
[35] Rivera, N.R.; Balsells, J.; Hansen, K.B , “Synthesis of 2-amino-5-substituted-1,3,4- oxadiazoles using 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin as oxidant”, Tetrahedron Letters, 47(28), pages 4889–4891(2006)
[36] FA Omarl, NM Mahfouzl, MA Rahman, “Design, synthesis and antiinflammatory activity of some 1,3,4-oxadiazole derivatives”, European Journal of Medicinal
[37] Sarah J Dolman, Francis Gosselin, Paul D O'Shea, and Ian W Davies , “Superior Reactivity of Thiosemicarbazides in the Synthesis of 2-Amino-1,3,4-oxadiazoles”,
Journal of Organic Chemistry, 71(25), pages 9548–9551 (2006)
[38] Tao Fang, Qitao Tan, Zhengwei Ding, Bingxin Liu, and Bin Xu, “Pd-Catalyzed Oxidative Annulation of Hydrazides with Isocyanides: Synthesis of 2-Amino-1,3,4- oxadiazole”, Organic Letters, 16(9), pages 2342–2345 (2014)
[39] Feray Aydogan, Zuhal Turgut, Nuket Ocal, “Synthesis and Electronic Structure of New Aryl- and Alkyl- Substituted 1,3,4-Oxadiazole-2-thione Derivatives”, Turkish
[40] Amir, M.; Shikha, K , “Synthesis and anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenic and lipid peroxidation activities of some new 2-[(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetic acid derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, 39(6), pages 535–545 (2004)
[41] Vosooghi, M.; Akbarzadeh, T.; Fallah, A.; Fazeli, M.R.; Jamalifar, H.; Shafiee, A.,
“Synthesis of substituted 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives as potential antimicrobial agents”, Islamic Republic of Iran, 16(2), pages 145–151
[42] Almasirad, A.; Vousooghi, N.; Tabatabai, S.A.; Kebriaeezadeh, A.; Shafiee, A,
“Synthesis, anticonvulsant and muscle relaxant activities of substituted 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole”, Acta Chimica Slovenica, 54, pages 317–324(2007)
[43] Manjunatha, K.; Poojary, B.; Lobo, P.L.; Fernandes, J.; Kumari, N.S, “Synthesis and biological evaluation of some 1,3,4-oxadiazole derivatives”, European Journal of
This study by Saitoh et al (2011) focuses on the design and synthesis of novel 1,3,4-oxadiazole derivatives as potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) The research explores structure-activity relationships to optimize these compounds for increased inhibitory activity, highlighting their potential as therapeutic agents targeting GSK-3β-related diseases.
[45] Almasirad, A.; Shafiee, A.; Abdollahi, M.; Noeparast, A.; Shahrokhinejad, N.; Vousooghi, N.; Tabatabai, S.A.; Khorasami, R , “Synthesis and analgesic activity of new 1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles”, Medicinal Chemistry Research, 20(4), pages 435–
[46] Xu, W.; He, J.; He, M.; Han, F.; Chen, X.; Pan, Z.; Wang, J.; Tong, M “Synthesis and antifungal activity of novel sulfone derivatives containing 1,3,4-oxadiazole moieties”, Molecules, 16(11), pages 9129–9141 (2011)
[47] Kaplancikli, Z.A ( “Synthesis of some oxadiazole derivatives as new anticandidal agents”, Molecules, 16(9), pages 7662–7671(2011)
[48] Koparır, M.; Çetin, A.; Cansız, A,“5-Furan-2yl[1,3,4]oxadiazole-2-thiol, 5-furan- 2yl-4H[1,2,4] triazole-3-thiol and their thiol-thione tautomerism”, Molecules, 10, pages 475–480 (2005)
[49] Liu, Z.-M.; Chen, Q.; Chen, C.-N.; Tu, H.-Y.; Yang, G.-F, “Syntheses of diheterocyclic compounds based on 2-thioacetohydrazide-5,7-dimethyl-1,2,4- triazolo[1,5-a]-pyrimidine”, Molecules, 13(6), pages 1353–1360 (2008)
[50] Deepak Swarnkar , Rakshit Ameta , and Ritu Vyas , “Microwave-Assisted Synthesis of Some 1,3,4-Oxadiazole Derivatives and Evaluation of Their Antibacterial and Antifungal Activity”, Organic Chemistry International, 694060, 6 pages (2014)
[51] Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Sơn, Đào Thị Nhung , “Điều chế và tính chất của 5-(5-
Axetamido-2-Hidroxiphenyl)-1,3,4-Oxadiazol-2-Thiol”, Tạp chí Khoa học Khoa học Tự Nhiên và Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, trang 1-8 (2008)
[52] Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (dịch) Tổng hợp hóa học hữu cơ Nhà xuất bản Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội, trang 312-314 (1982)
[53] Nguyễn Minh Thảo Hoá học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục, trang 83 (2004)
[54] http://repository.vnu.edu.vn/bitstream/VNU_123/7996/1/01050000832.pdf
Phụ lục 1 : Phổ 13 C- NMR của hợp chất (6a)
Phụ lục 2 : Phổ 13 C- NMR (dãn rộng) của hợp chất (6a)
Phụ lục 3 : Phổ 13 C- NMR của hợp chất (6b)
Phụ lục 4 : Phổ 13 C- NMR (dãn rộng) của hợp chất (6b)
Ph ụ lục 5: Phổ HSQC của hợp chất (6a)
Ph ụ lục 6: Phổ HSQC (dãn rộng) của hợp chất (6a)
Ph ụ lục 7: Phổ HMBC của hợp chất (6a)
Ph ụ lục 8: Phổ HMBC (dãn rộng) của hợp chất (6a)