Luận văn: XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE ppt

Phân loại ĐK Các cơn động kinh có thể phân thành ba loại chính sau: + Cơn động kinh thể lớn grand mal : là cơn động kinh toàn thân có kèm theo mất ý thức hoàn toàn, thường kéo dài một

MỞ ĐÂU

Động kinh (ĐK) là một bệnh thần kinh - tâm thần rất phổ biến Theo nhiều tác giả trong và ngoài nước, tỷ lệ bệnh này chiếm khoảng 0,5-0,8% dân số Theo Tổ chức Y tế Thế giới, ĐK là một bệnh mạn tính, do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra, đặc trưng là sự lặp đi lặp lại của các cơn do sự phóng điện quá mức của các tế bào thần kinh não bộ, mặc dù triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng có thể khác nhau.

Phân loại ĐK

Các cơn động kinh có thể phân thành ba loại chính sau:

+ Cơn động kinh thể lớn ( grand mal ): là cơn động kinh toàn thân có kèm theo mất

ý thức hoàn toàn, thường kéo dài một vài phút

+ Cơn động kinh thể nhỏ ( petit mal ): Biểu hiện bằng sự mất ý thức thoáng qua cóhoặc không kèm theo những cử động bất thường của mắt, đầu, chân tay Thườnggặp ở trẻ em với những cơn rất ngắn, khoảng 1-5s đôi khi 20-30s Thuốc sử dụngcho cơn động kinh thể nhỏ là: trimethadion, ethosuximide

+ Cơn động kinh thể tâm thần vận động ( psychomotor epilepsia ) hay động kinhthái dương là cơn rối loạn tâm thần, tác phong, cảm xúc Người bệnh vẫn có thể đilại được nhưng có những động tác không điều hòa được

Các bệnh nhiễm khuẩn của hệ thần kinh trung ương có thể gây ra các cơn hoặcmột ĐK về sau này ở bất kỳ lứa tuổi nào trong cuộc đời.

Chấn thương sọ: từ thời kỳ văn minh cổ đại, người ta đã biết một chấn thương sọ

do tổn thương não có thể phát triển về sau thành cơn ĐK

U não: hiếm gặp trẻ em và thiếu niên, ĐK do u chiếm từ 10 đến 15% các ĐKngười lớn và người già

Các bệnh mạch máu não: các sẹo gây ĐK ở vỏ não, di chứng tai biến mạch máunão là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của ĐK ở người già

Các yếu tố nhiễm độc thuốc và chuyển hóa: Phần lớn các yếu tố này hay gây racác cơn riêng rẽ, gắn với một bệnh cảnh gây ĐK tạm thời

Điều trị

Bệnh ĐK cần được điều trị càng sớm càng tốt nhằm kiểm soát hoàn toàn cơn,tránh các ảnh hưởng xấu như giảm sút trí tuệ và biến đổi nhân cách cũng như ngănngừa trạng thái Đk liên tục Ngày nay việc điều trị toàn diện bằng các phương tiệnthuốc men, phẫu thuật, chế độ ăn uống, sinh hoạt, phục hồi chức năng đã đem lạinhiều kết quả tốt

Điều trị bằng thuốc: Là hình thức thông dụng và đơn giản nhất Gần đây, phươngpháp điều trị này đã có nhiều chuyển biến quan trọng do sự phân tích sâu hơn vềmặt lâm sàng và cận lâm sàng giúp cho việc phân loại ĐK thành nhiều thể khácnhau có khả năng đáp ứng tốt với từng loại thuốc nhất định

Những tiến bộ trong lĩnh vực dược động lực của các loại thuốc kháng ĐK chophép sử dụng hợp lý và an toàn hơn các thuốc này Việc đo lường được nồng độthuốc trong huyết thanh, sự hiểu được tác động qua lại giữa các thuốc kháng ĐK,ảnh hưởng giữa chúng và các loại thuốc khác giúp cho thầy thuốc có thể theo dõi,đánh giá cũng như tránh được các tai biến trong điều trị Nguyên tắc là sử dụng đơn

trị liệu (một thuốc) trước với liều nhỏ tăng dần, nếu không có kết quả mới thaythuốc hoặc kết hợp thuốc.

Dưới đây là đề tài tiểu luận nghiên cứu về thuốc chống động kinh thể nhỏ-ethosuximide

Trong quá trình thực hiện đề tài tiểu luận, chúng em xin chân thành cảm ơn Th.SNguyễn Thùy Mỵ đã nhiệt tình hướng dẫn và đóng góp ý kiến trong suốt quá trìnhthực hiện đề tài để chung em có thể hoàn thành bài tiểu luận này

MỤC LỤC

2.3 Sơ đồ quy trình công nghệ

2.4 Thuyết minh quy trình công nghệ

2.5 Tính chất các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong công nghệ

Phần 1: Tổng quan

1.1 Tên, tính chất lý , hóa , tác dụng dược lý của ethosucximide

- Ethosuximide của VersaPharm Inc

+Ethosuximide Capsules, USP 250mg

+Ethosuximide oral solution, USP 250mg/5mL

1.1.2 Tính chất vật lý [1][4]

Màu sắc, hình dạng: Dạng bột tinh thể màu trắng hoặc sáp rắn

Khối lượng: 141,1677 g/mol

Khối lượng thực tế:141,07898 g/mol

ts = 45-50oC

Hệ số phân tán octanol-nước:

Log Kow(est)=0,51 ( exper=0,38 )

Độ hòa tan nước ước tính từ Log Kow:

Độ hòa tan nước tại 25oC ( mg/l ) = 3,922.104

Log Koa( octanol-air ) (est)=5,995

Khối lượng riêng=1,056g/cm3

i= 50,321KJ/mol

SKD=93%

Chuyển hóa: Gan

+Phản ứng với tác nhân nucleophil chứa liên kết Nitro:

Tác nhân là hợp chất chứa một nhóm amin, diamin, hydrazine,…

VD: benzylamin phản ứng dễ dàng với N-hydroxysuccinimide tạo diamide với lượng lớn ( Điều kiện phản ứng cho thấy tác nhân nucleophil nitro khả năng phản ứng với succinimide cao hơn tác nhân nucleophil oxy )

Khi tác nhân chứa đồng thời hai nhóm amino và hydroxyl nhóm amino sẽ phản ứng chọn lọc với succinimide

+Tác nhân nucleophil chứa liên kiết oxy

Dẫn xuất của succinimide có thể bị hydro phân thành axit carboxylic trong môi trường bazơ yếu

Succinimide có thể bị khử tạo hydroxyl lactam , là tiền chất của muối

α-acyliminium Trong điều kiện nhất định hydroxyl lactam có thể bị khử tiếp mở vòngtạo ω-hydroxy amide

và chức năng bình thường bị xáo trộn Điều này dẫn đến co giật hoặc động kinh

[3] Ethosuximid là một sucinimid có tác dụng chống động kinh đặc hiệu đối với động kinh thể nhỏ ( petit mal ) Cơ chế tác dụng là do ức chế kênh calci trong các tế bào thần kinh vùng đồi thị, vì vậy, cản trở chức năng tế bào thần kinh tại một trong các đường vòng thần kinh liên quan đến động kinh cơn vắng ý thức

Tác dụng làm giảm tần số cơn động kinh của thuốc là do ức chế vùng vỏ não vậnđộng và nâng ngưỡng của hệ thần kinh trung ương với các kích thích gây co giật So

sánh với các sucinimid chống co giật khác, ethosuximid có tác dụng đặc hiệu hơn đối với các cơn đơn thuần Do khả năng gây độc thấp trong trường hợp dùng kéo dài

và vì hiệu lực của thuốc, nên thuốc được chọn dùng đối với động kinh thể nhỏ

Những người bệnh có cơn vắng thường có hoặc sẽ có các cơn co giật toàn bộ(động kinh cơn lớn), thì ethosuximid không phòng được Do vậy, trong trường hợpnày, nên cho người bệnh dùng loại thuốc có tác dụng đối với cơn toàn bộ nhưphenytoin, carbamazepin, hoặc barbiturat và dùng thêm ethosuximid

Trường hợp đồng thời có cả động kinh thể nhỏ và thể lớn thì có thể dùngethosuximid phối hợp với phenobarbital và phenytoin

Dược động học [3]

Ethosuximid được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được sau 3 - 7 giờ ở trẻ em và người lớn Thuốc phân bố rộng khắp cơ thể, khoảng 0,69 lít/kg, nhưng liên kết với protein huyết tương không đáng kể (dưới 10%) Ethosuximid chuyển hóa trong gan thành 3 chất chuyển hóa không có tác dụng Thuốc bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chuyển hóa, ở dạng tự do và kết hợp, nhưng cũng có khoảng 20% dưới dạng không đổi Nửa đời của thuốc khoảng

60 giờ ở người lớn và 30 giờ ở trẻ em Thuốc qua hàng rào nhau - thai và được bài tiết qua sữa

Thuốc có tác dụng khi nồng độ trong huyết tương đạt khoảng 280 - 700

micromol/lít Nồng độ thuốc trong huyết tương thường ổn định sau 7 - 10 ngày điều trị, và có liên quan đến liều dùng, nhưng khác nhau rất nhiều giữa các cá thể Nói chung, khi tăng liều thì nồng độ thuốc trong huyết tương ở trẻ nhỏ tăng ít hơn ở trẻ lớn và người lớn Theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ giúp cho việc xác

định khoảng điều trị, nhưng cần kết hợp xem xét toàn bộ tình trạng lâm sàng để làm sao kiểm soát được bệnh và hạn chế phản ứng phụ ở mức thấp nhất.

1.1.5 Tiêu chuẩn dược điển [8]

A nhiệt độ nóng chảy: 45oC đến 50oC

B Hòa tan 50.0mg trong ethanol ( 96% ) và pha loãng tới 50.0ml, khảo sát giữa 230nm đến 300nm, dung dịch có độ hấp thụ cực đại tại bước sóng 248nm, độ hấp thụ riêng tại λmax từ 8-9

E Thêm khoảng 10mg vào 10mg resorcinol và 0.2ml H2SO4 Gia nhiệt đến 150oC trong 5 phút và làm mát Thêm 5ml nước và 2ml ammonia đậm đặc Sản phẩm có màu nâu Thêm khoảng 100ml nước sản phẩm có màu xanh fluore

Kiểm tra

Dung dịch: hòa tan 2.5g trong nước và pha loãng tới 25ml

Trạng thái dung dịch: Dung dịch trong suốt và không màu

Dung dịch so sánh (b) hòa tan 0.50g chất khảo sát trong nước, thêm 0.5ml dung dịch so sánh (a) và pha loãng tới 10.0ml bằng nước

Cột:

-size: l=0.075m, Φ=7.5ml

Pha tĩnh: Nhựa trao đổi anion (10μm)

Pha động: Hòa tan 2.1g LiOH và 85mg sodium edentate trong nước và pha loãng tới1000.0ml

Giới hạn:

-cyanide: không quá 0.5 lần chiều cao peak tương ứng trong sức ký chứa dung dịch tham khảo (b) (0.5ppm).

Dung dịch so sánh (b) Hòa tan 0.500g của chất cần khảo sát và pha loãng tới

10.0ml bằng ethanol ngậm nước Pha loãng 1.0ml dung dịch đến 50.0ml bằng ethanol ngậm nước lấy 2.0ml dung dịch thêm 1.0ml dung dịch tiêu chuẩn pha loãngtới 20.0ml bằng ethanol ngậm nước

Cổng phun và detector: 240oC

Dò: tia ion hóa

Phun:1 μl

Thời gian chạy: 1,5 lần thời gian lưu của ethosuximide

(thời gian lưu= khoảng 8 min ): chất không tinh khiết A= khoảng 0.7,

Ethosuximide= khoảng 1.1

Kim loại nặng: tối đa 10ppm

12ml dung dịch, chuẩn bị dung dịch so sánh sử dụng dung dịch so sánh chuẩn ( 1ppm Pb )

Nước: tối đa 0.5%, chuẩn 1.00g

Hơi sulphate: tối đa 0.1%, chuẩn 1.0g

Thí nghiệm: hòa tan 0.120g trong 20ml dimethylformamide sau đó đem chuẩn độ điện thế sử dụng 0.1M tetrabutylammonium hydroxide Bảo vệ dung dịch khỏi CO2 trong không khí

1ml của 0.1M tetrabutylammonium hydroxide tương đương với 14.12mg của

C7H11NO2

Bảo quản: tránh ánh sáng

Chất không tinh khiết:

Tạp chất: (2RS)- 2- ethyl- 2- methylbutanedioic acid

Chống chỉ định đối với các trường hợp quá mẫn với sucinimid

Thận trọng

Phụ nữ có thai và cho con bú

Người bệnh có bệnh gan hoặc thận

Cơn động kinh co giật toàn bộ có thể xảy ra ở những người bệnh có cơn độngkinh phức hợp mà chỉ điều trị bằng ethosuximid đơn độc

Thời kỳ mang thai: Có một số bằng chứng về nguy cơ dị tật bẩm sinh tăng lênsau khi dùng các thuốc chống động kinh cho phụ nữ có thai, đặc biệt ở 3 tháng đầucủa thai kỳ Phối hợp các thuốc chống động kinh càng tăng nguy cơ này

Nhưng nếu các cơn động kinh không được kiểm soát tốt, cũng có thể gây tăngnguy cơ khuyết tật thậm chí gây chết bào thai Chính nguy cơ này còn cao hơn cảnguy cơ do thuốc

Thuốc chống động kinh thường vẫn được chỉ định trong thời kỳ có thai, nhưngcần phải hết sức thận trọng để tránh và hạn chế các nguy cơ Nên cho người bệnhdùng bổ sung acid folic

Thời kỳ cho con bú

Ethosuximid được bài tiết qua sữa và nồng độ ethosuximid trong huyết tương củatrẻ bú có thể đạt đến gần khoảng điều trị, một số trẻ nhỏ có thể biểu hiện dấu hiệungủ gà hoặc hốt hoảng Cần thận trọng với bà mẹ cho con bú Nồng độ thuốc tronghuyết tương người mẹ cần phải giữ càng thấp càng tốt mà vẫn duy trì ở khoảng điềutrị Cần theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương của trẻ bú mẹ

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các tác dụng không mong muốn thường gặp trong khi điều trị với ethosuximid làgiảm tập trung và ngủ gà, tác dụng không mong muốn thường gặp nhất phụ thuộcvào liều dùng.

Thường gặp, ADR >1/100

Toàn thân: Chán ăn, buồn ngủ

Tiêu hóa: Buồn nôn

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Ðau đầu, chóng mặt

Thần kinh trung ương: Mất điều hòa, trầm cảm, sảng khoái, nấc

Phổ 1H

Phổ 13C

1.1.8 Giá thành

Zarontin – Pfizer- 250mg-200 viên- 84.00$, 400 viên 150.00$

Giá của Zarontin của một số công ty sản xuất thuốc ở Canada [6]

$52.00 $61.99 Australia, Canada, India, NZ,

Singapore, Turkey, UK, USA

$54.99 $64.99 Canada, Mauritius,

Singapore, Turkey, UK, USA

$60.00 $70.00 Canada, India, Mauritius,

Singapore, Turkey, UK

$48.60 $57.60 Canada, India, NZ,

Singapore, Turkey, UK, USA

$52.00 $61.99 Australia, Canada, India, NZ,

Singapore, Turkey, UK, USA

$52.00 $62.00 Australia, Canada, India, NZ,

Singapore, Turkey, UK, USA

$48.48 $58.43 Australia, Canada, India, NZ,

Singapore, Turkey, UK, USA

$79.00 $89.00 Canada, India, Mauritius, NZ,

Singapore, Turkey, UK

$48.72 $58.67 Australia, Canada, India, NZ,

Singapore, Turkey, UK, USA

$75.00 $84.95 Australia, Canada, India,

Mauritius, NZ, Singapore,Turkey, UK, USA

$61.23 $78.73 Canada, UK

$75.00 $75.00 Australia, Canada, Mauritius,

NZ, Singapore, Turkey, UK,

USA

$74.25 $84.20 Australia, Canada, India, NZ,

Singapore, Turkey, UK, USA

$75.75 $90.75 Australia, Canada, India,

Mauritius, NZ, Turkey, UK,

USA

$51.41 $62.40 Australia, Canada, India, NZ,

South Africa, Turkey, UK,

USA

$75.00 $84.95 Australia, Canada, India,

Mauritius, NZ, Singapore,

UK, USA

$75.00 $84.95 Australia, Canada, India, NZ,

Singapore, Turkey, UK, USA

$53.00 $53.00 Australia, Canada, NZ,

Singapore, UK

$75.00 $75.00 Australia, Canada, Mauritius,

NZ, Singapore, Turkey, UK,

USA

$75.00 $84.95 Australia, Canada, India, NZ,

Turkey, Singapore, UK, USA

1.2.Các phương pháp tổng hợp ethosuximide

1.2.1 Phương pháp 1:

Để tổng hợp ethosuximide người ta thực hiện phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa etyl, metyl-xetonvowis etylxiano-axetat để được hợp chất không no, sau đó cho hợp chất này cộng hợp với ion xyanua để đi tới dẫn xuất dinitrin este Thủy phân

dinitrin este trong dung dịch axit vô cơ loãng nóng để được dẫn xuất axit succinimit,giả thiết là qua phản ứng decacboxyl hóa hợp chất tricacboxylic Cuối cùng là đóng vòng với ammoniac được ethosuximide

Phần 2: Quy trình công nghệ2.1 Sơ đồ phản ứng [11]

2.2 Sơ đồ khối

SƠ ĐỒ KHỐI KCN C2H5OH 95%

Khuấy

EtCOCH3 phản ứng ngưng tụ EtOCOCH2CN CH3COOH băng

giữ dd trong 7 ngày, RT

HCl đặc Pư decacboxyl HCl, CO2,

CH3COOC2H5 C2H5Cl( ít ),

Làm mát

Ete Chiết tách Loại pha nước

Lấy 2/3 pha ete

Chưng cất Tách loại ete

Ete Chiết Pha ete

Cô đặc Loại H2O, NH3

Sấy Ethosuximide

2.3 Sơ đồ quy trình công nghệ

2.4 Thuyết minh quy trình công nghệ

Quá trình tổng hợp ethosuximide chia làm 4 giai đoạn:

I-Phản ứng ngưng tụ tạo ethyl 2,3-dicyano-3-methylpentanoate

II-Phản ứng decacboxyl tạo α-ethyl-α-methylsuccinic

III-Tách loại thu α-ethyl-α-methylsuccinic tinh khiết

IV-Phản ứng đóng vòng, tách sản phẩm tinh khiết ethosuximide

Dây chuyền công nghệ làm việc gián đoạn

+Giai đoạn I-Phản ứng ngưng tụ tạo ethyl 2,3-dicyano-3-methylpentanoate

Cho KCN và C2H5OH 95% vào bình khuấy, sau đó thêm dung dịch ethyl

cyanoacetate, butanone-2 tỉ lệ 1,1:1:1:1,1, thêm acetic acid băng khuấy trộn trong vòng 1h, sau đó hỗn hợp được giữ ở nhiệt độ phòng trong 7 ngày Hiệu suất tổng hệ giảm 5% khi hợp chất trung gian diciano bị phân lập

+II-Phản ứng decacboxyl tạo α-ethyl-α-methylsuccinic

Thêm HCl đặc vào hỗn hợp phản ứng bán rắn trong bình ngưng tụ hồi lưu, HCl được bơm từ thung chứa lên thùng cao vị được đưa vào thiết bị phản ứng liên tục Hỗn hợp phản ứng được gia nhiệt trong khoảng 8h sau đó được làm nguội trước khi đem chiết tách ở giai đoạn III Trong quá trình phản ứng có sinh ra những khí HCl, CO2, CH3COOC2H5, và có thể có C2H5Cl Hỗn hợp khí này đi qua thiết bị ngưng

tụ, HCl, CH3COOC2H5 hóa lỏng quay về thiết bị phản ứng, khí không ngưng được hút ra ngoài

III-Tách loại thu α-ethyl-α-methylsuccinic tinh khiết

Hỗn hợp phản ứng sau khi làm nguội được chiết nhiều lần bằng ete Lầy toàn bộ phaete đem chưng cất tách loại ete, phần ete chưng cất đem hồi lưu lại thiết bị chiết trong giai đoạn III, IV, phần còn lại sau khi tách ete được hòa tan bằng HCl 24% đem chưng đến khi sản phẩm đỉnh có nhiệt độ sôi khoảng 108oC Thu sản phẩm đáy thực hiện lọc ly tâm thu được tinh thể α-ethyl-α-methylsuccinic tinh khiết

IV-Phản ứng đóng vòng, tách sản phẩm tinh khiết ethosuximide

Cho NH3 vào nồi 2 vỏ, gia nhiệt, thực hiện phản ứng đóng vòng Hỗn hợp sau phản ứng đem chiết tách bằng ete, tách loại pha ete Pha nước đem cô đặc tách loại nước, NH3 sản phẩm thu được đem sấy bằng máy sấy tầng sôi nhiều bậc thu được tinh thể ethosuximide

2.5 Tính chất các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong công nghệ

2.5.1 Butanone

+Tên: methyl ethyl ketonehayMEK

+Công thức:

+Tính chất vật lý: