Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn

Việc hiểu rõ đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn giúp cho chẩn đoán sớm, chính xác giai đoạn kháng cắt tinh hoàn để kịp thời lựa chọn phác đồ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN PHƯƠNG HOA

NHẬN XÉT MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN UNG THƯ

TUYẾN TIỀN LIỆT KHÁNG CẮT TINH HOÀN

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

HÀ NỘI - 2022

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

Người thực hiện: NGUYỄN PHƯƠNG HOA

NHẬN XÉT MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT KHÁNG CẮT TINH HOÀN

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành khoá luận, em đã nhận được sự giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể Trước tiên, em xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu nhà trường, Bộ môn Ung thư và Y học hạt nhân và các thầy cô giáo Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt quá trình học tập và nghiên cứu Em xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc bệnh viện, tập thể Khoa Ung bướu Bệnh viện Hữu nghị đã tạo điều kiện cho

em thực hiện nghiên cứu

Em xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS BS Lê Thị Khánh Tâm, PGS TS BS Phạm Cẩm Phương là những người thầy đã tận tình giúp

đỡ, động viên em trong suốt quá trình học tập, trực tiếp hướng dẫn em thực hiện nghiên cứu, đóng góp những ý kiến quý báu và giúp em hoàn thành khoá luận này

Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các bệnh nhân đã hợp tác giúp em hoàn thành đề tài này

Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới những người thân và bạn bè đã luôn động viên em trong suốt quá trình thực hiện đề tài này

Tuy nhiên, vì kiến thức chuyên môn còn hạn chế và bản thân còn thiếu nhiều kinh nghiệm nên nội dung của khoá luận không tránh khỏi thiếu sót, em rất mong nhận được sự góp ý của các thầy cô và các bạn để khoá luận này được hoàn thiện hơn

Hà Nội, ngày tháng năm 2022

Nguyễn Phương Hoa

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ADT Liệu pháp ức chế Androgen Androgen deprivation therapy

PSA Kháng nguyên đặc hiệu

tuyến tiền liệt Prostate – specific antigen

fPSA Kháng nguyên đặc hiệu

tuyến tiền liệt dạng tự do Free prostate – specific antigen

PS Điểm hoạt động cơ thể Performance Status

TTN Thời gian xuất hiện PSA

UTTTL Ung thƣ tuyến tiền liệt

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ TUYẾN TIỀN LIỆT TINH HOÀN VÀ VAI TRÒ CỦA TINH HOÀN TRONG UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT 3

1.1.1 Giải phẫu và sinh lý tuyến tiền liệt 3

1.1.2 Tinh hoàn và vai trò của tinh hoàn trong ung thư tuyến tiền liệt 4

1.2 DỊCH TỄ HỌC, NGUYÊN NHÂN VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT 4

1.2.1 Dịch tễ học 4

1.2.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt 4

1.3 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT 5

1.2.3 Lâm sàng 5

1.2.4 Cận lâm sàng 5

1.2.5 Chẩn đoán giai đoạn 8

1.3 ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT TRONG UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT 8

1.4 UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT KHÁNG CẮT TINH HOÀN 8

1.4.1 Định nghĩa kháng cắt tinh hoàn 8

1.4.2 Triệu chứng lâm sàng UTTTL kháng cắt tinh hoàn 9

1.4.3 Triệu chứng cận lâm sàng UTTTL kháng cắt tinh hoàn 10

1.4.4 Điều trị UTTTL kháng cắt tinh hoàn 13

1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ UTTTL KHÁNG CẮT TINH HOÀN 14 1.5.1 Một số nghiên cứu về UTTTL kháng cắt tinh hoàn trên thế giới 14

1.5.2 Một số nghiên cứu về UTTTL kháng cắt tinh hoàn tại Việt Nam 14 Chương 2 15

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 15

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 15

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 15

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 16

2.2.2 Mẫu nghiên cứu 16

2.2.3 Thời gian nghiên cứu 16

2.2.4 Địa điểm nghiên cứu 16

2.2.5 Một số khái niệm sử dụng trong nghiên cứu 16

2.2.6 Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu 16

2.2.7 Các bước thực hiện 17

2.3 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 19

Chương 3 22

KẾT QUẢ 22

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 22

3.1.1 Tuổi 22

3.1.2 Điểm hoạt động cơ thể 23

3.1.2 Triệu chứng lâm sàng 24

3.2 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 26

3.2.1 Điểm Gleason 26

3.2.2 Nồng độ PSA 27

3.2.3 Các chỉ số liên quan đến PSA 30

3.2.4 Nồng độ Testosteron 31

3.2.5 Đặc điểm di căn trên CT 32

3.2.6 Đặc điểm tế bào máu ngoại vi 35

Chương 4: 37

BÀN LUẬN 37

4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 37

4.1.1 Tuổi 37

4.1.2 Điểm hoạt động cơ thể 38

4.1.3 Triệu chứng lâm sàng 38

4.2 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 39

4.2.1 Điểm Gleason 39

4.2.2 Nồng độ PSA 40

4.2.3 Các chỉ số liên quan đến PSA 41

4.2.4 Nồng độ Testosterone 42

4.2.5 Đặc điểm di căn trên CT 43

4.2.6 Đặc điểm tế bào máu ngoại vi 44

4.2.7 Đặc điểm sinh hoá máu 45

Chương 5: 47

KẾT LUẬN 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3 1 Phân bố số bệnh nhân theo nhóm tuổi 22

Bảng 3 2 Phân bố số bệnh nhân theo điểm toàn trạng 23

Bảng 3 3 Các triệu chứng tiết niệu 25

Bảng 3 4 Liên quan giữa triệu chứng đau xương và di căn xương 25

Bảng 3 5 Các vị trí đau xương 26

Bảng 3 6 Trung bình PSA thời điểm kháng theo nhóm tuổi 27

Bảng 3 7 Sự khác biệt nồng độ PSA tại các thời điểm 29

Bảng 3 8 Nồng độ PSA nadir 30

Bảng 3 9 Thời điểm xuất hiện PSA nadir 30

Bảng 3 10 Sự khác biệt thời gian từ thời điểm cắt tinh hoàn tới thời điểm kháng cắt tinh hoàn giữa các nhóm bệnh nhân 31

Bảng 3 11 Một số chỉ số công thức máu 35

Bảng 3 12 Phân độ thiếu máu theo nồng độ Hb 35

Bảng 3 13 Một số chỉ số sinh hoá máu 36

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3 1 Tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng 24

Biểu đồ 3 2 Tỉ lệ phân độ mô học theo điểm Gleason 26

Biểu đồ 3 3 Trung bình nồng độ PSA, fPSA tại các thời điểm 28

Biểu đồ 3 4 Phân bố bệnh nhân theo nồng độ Testosterone 32

Biểu đồ 3 5 Tỉ lệ di căn các cơ quan trên CT 32

Biểu đồ 3 6 Tỉ lệ di căn các vị trí xương trên CT 33

Biểu đồ 3 7 Tỉ lệ di căn các hạch trên CT 34

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1 1 Giải phẫu tuyến tiền liệt 3 Hình 1 2 Hình ảnh X quang gãy xương bệnh lý ở bệnh nhân nam 89 tuổi ung thư biểu mô tuyến tiền liệt di căn 10 Hình 1 3 Hình ảnh CT của 3 bệnh nhân di căn xương 11 Hình 1 4 Hình ảnh MRI cho thấy tín hiệu trên xung T1 giảm bất thường ở xương đùi bên phải, cho thấy sự thay thế mỡ tủy bằng khối u 12 Hình 1 5 Xạ hình hạt nhân phóng xạ technetium Tc-99m methylene diphosphonate cho thấy nhiều ổ hấp thu bất thường trong toàn bộ khung xương, ví dụ như xương bả vai 2 bên, nhiều xương sườn 2 bên, cột sống thắt lưng, xương chậu 2 bên và cổ xương đùi thứ phát 12

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) là một trong số những loại ung thư có

tỉ lệ mắc cao nhất ở nam giới, chiếm khoảng 15% các loại ung thư (UT) ở nam giới Theo GLOBOCAN năm 2020, UTTTL đứng hàng thứ 5 về số ca mắc mới với 6.248 ca và hàng thứ 7 về số ca tử vong với 2.628 ca trong các ung thư ở nam giới tại Việt Nam Trong những năm gần gây, tỉ lệ tử vong do UTTTL đã giảm do những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, và cũng một phần do hiểu biết của người dân về bệnh ngày càng tăng lên [3]

Tùy theo giai đoạn, nguy cơ mà có các phương pháp điều trị UTTTL phù hợp: phẫu thuật, xạ trị, nội tiết, hóa trị, điều trị miễn dịch, ức chế PARP, chăm sóc giảm nhẹ [3] Điều trị nội tiết nhằm giảm nội tiết nam trong máu bao gồm: cắt tinh hoàn nội khoa hoặc ngoại khoa, kháng Androgen, Liệu pháp ức chế Androgen (ADT) là một lựa chọn hàng đầu cho nam giới bị UTTTL giai đoạn cuối Tuy vậy, điều trị nội tiết vẫn mang tính chất tạm thời,

hi vọng kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân Liệu pháp này có hiệu quả trong UTTTL trong một khoảng thời gian, nhưng phần lớn sau đó ung thư tiến triển, đây là tình trạng ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn [33]

Ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn là sự tiến triển của ung thư tuyến tiền liệt (tăng nồng độ PSA, xuất hiện di căn mới hoặc di căn đã có trước đó tiến triển) trong khi nồng độ Testosterone ở ngưỡng cắt tinh hoàn (<

50 ng/dL) ở bệnh nhân được điều trị cắt tinh hoàn [33] Theo nghiên cứu của Yashar Khoshkar và cộng sự [27] cho thấy thời gian sống thêm trung bình ở nhóm bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn được nghiên cứu

là 1,86 năm (khoảng tin cậy 95%: 1,79 – 1,97) và họ đã đưa ra kết luận rằng ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn là nguyên nhân chính gây tử vong

ở các bệnh nhân này Tuỳ theo bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn có di căn tạng hay chưa mà có các phương pháp điều trị phù hợp:

ức chế sinh tổng hợp Androgen hoặc tác động lên con đường truyền tín hiệu Androgen, hoá trị, nội tiết bậc 2 khác,…

Đã có nhiều nghiên cứu về cơ chế phân tử, các phương pháp điều trị cho ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn, tuy nhiên các nghiên cứu về

2

đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn còn hạn chế Việc hiểu rõ đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn giúp cho chẩn đoán sớm, chính xác giai đoạn kháng cắt tinh hoàn để kịp thời lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho người bệnh, nhằm kéo dài thời gian sống của người bệnh

Vì vậy, chúng tôi đặt vấn đề nghiên cứu đề tài ―Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn‖ với các mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn tại Bệnh viện Hữu Nghị từ tháng 1 năm 2015 đến tháng 1 năm 2022

2 Nhận xét một số đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân trên

3

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ TUYẾN TIỀN LIỆT TINH HOÀN VÀ VAI TRÒ CỦA TINH HOÀN TRONG UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT

1.1.1 Giải phẫu và sinh lý tuyến tiền liệt

Từ khi sinh ra tới khi dậy thì, tuyến tiền liệt vẫn còn nhỏ và chưa trưởng thành, trong khi ở nam giới sau khi dậy thì sự gia tăng nội tiết tố Androgen thúc đẩy sự phát triển của tuyến và làm tăng khối lượng tuyến tiền liệt lên đến 10 lần kích thước trước khi dậy thì Có rất nhiều dữ liệu từ trước tới nay ủng hộ vai trò của Androgen trong quá trình phát sinh và tiến tiển ung thư tuyến tiền liệt, còn được gọi là ―giả thuyết Androgen‖ [32]

1.2 DỊCH TỄ HỌC, NGUYÊN NHÂN VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY

CƠ UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT

1.2.1 Dịch tễ học

Theo GLOBOCAN 2020, ung thư tuyến tiền liệt là bệnh lý ác tính thường gặp thứ năm ở nam giới Việt Nam, với 6.248 trường hợp mắc mới và gây ra 2.628 trường hợp tử vong [20]

1.2.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt

Nguyên nhân UTTTL chưa được xác định rõ Chưa có nghiên cứu nào chứng minh mối quan hệ rõ ràng giữa UTTTL và dinh dưỡng, yếu tố chuyển hóa, nội tiết, [3]

Một số nguy cơ mắc bệnh được chú ý tới như: tuổi, chủng tộc, tiền sử gia đình mắc bệnh UTTTL [22] Ngày càng có nhiều nam giới cao tuổi được chẩn đoán mắc bệnh ung thư tuyến tiền liệt do tuổi thọ ngày càng tăng và việc

sử dụng phương pháp sàng lọc PSA cũng tăng lên Tỉ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt rất khác nhau giữa các nhóm chủng tộc khác nhau Người ta ước tính rằng khoảng 20% bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt có tiền sử gia đình, có

5

thể phát triển không chỉ do gen chung mà còn do mô hình tiếp xúc tương tự với một số chất gây ung thư trong môi trường và thói quen lối sống phổ biến Các yếu tố chế độ ăn uống có thể đóng một vai trò thiết yếu trong sự phát triển của ung thư tuyến tiền liệt Ăn nhiều calo chất béo bão hòa từ động vật

đã cho thấy làm tăng sự phát triển của tế bào ung thư tuyến tiền liệt bằng cách tăng mức độ lưu hành của nội tiết tố Androgen [37]

1.3 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT

1.2.3 Lâm sàng

Nhiều trường hợp không biểu hiện triệu chứng lâm sàng cho tới khi khối u tăng trưởng gây triệu chứng đường tiết niệu, di căn Triệu chứng đường tiết niệu: Đái khó, tia đái nhỏ; đái nhiều lần ở mức độ khác nhau, tùy theo sự kích thích, đái dắt; đái không tự chủ; bí đái cấp Khi ở giai đoạn muộn, khối u thường nhiều ổ, lan tỏa xâm lấn bao xơ và di căn: Đau xương; đau tầng sinh môn; phù nề chi dưới; xuất tinh ra máu; toàn thân: thể trạng suy sụp, có thể suy thận, gầy sút, phù nề, thiếu máu; có thể di căn gan, phổi, não, tuy nhiên hiếm gặp

Triệu chứng thực thể: Thăm trực tràng: Hầu hết UTTTL xuất hiện ở vùng ngoại vi của TTL và có thể phát hiện qua thăm trực tràng Khám toàn thân phát hiện di căn hạch, một số ít trường hợp phát hiện di căn xa

1.2.4 Cận lâm sàng

 PSA:

PSA là kháng nguyên đặc hiệu của tuyến tiền liệt, là một glycoprotein được biểu hiện bởi cả mô tuyến tiền liệt bình thường và tân sinh Nồng độ PSA huyết thanh rất hữu ích trong việc đánh giá mức độ tiến triển của UTTTL, theo dõi đáp ứng điều trị và nó còn được sử dụng như một phương pháp sàng lọc UTTTL mặc dù còn nhiều tranh cãi [41] Ở nam giới không mắc bệnh UTTTL, PSA huyết thanh phản ánh số lượng biểu mô tuyến Khi kích thước TTL tăng lên theo tuổi tác, nồng độ PSA cũng tăng lên và tăng với tốc độ nhanh hơn ở nam giới lớn tuổi Các phạm vi tham chiếu nồng độ PSA bình thường theo lứa tuổi của nam giới: 40 đến 49 tuổi: 0 đến 2,5 ng/mL; 50

và Thận học Việt Nam khuyến nghị lấy mức PSA bất thường là trên 4 ng/mL

Trong một số trường hợp, các chỉ số vận tốc PSA, tỉ trọng PSA, PSA theo tuổi cũng được chú ý [3] Sau cắt TTL toàn bộ triệt căn: nồng độ PSA thường bằng 0 sau phẫu thuật 3 tuần (hoặc < 0,05 ng/mL với phương pháp siêu nhạy) Khi nồng độ PSA tăng cao trở lại, báo hiệu sự tiến triển trở lại của bệnh Sau điều trị hormone, nồng độ PSA sau 3 tháng có giá trị tiên lượng thời gian sống thêm Liên quan tới sống thêm, bệnh nhân UTTTL có nồng độ PSA càng cao tiên lượng càng xấu

 fPSA:

Trong điều kiện bình thường, các tế bào tuyến tiền liệt tiết PSA dưới dạng proenzyme (proPSA) vào lòng mạch, tại đây quá trình loại bỏ propeptide xảy ra để tạo ra PSA hoạt động Sau đó, PSA hoạt động có thể bị phân giải protein tạo ra PSA không hoạt động, trong đó một phần nhỏ đi vào máu và tồn tại ở dạng PSA tự do Ngoài ra, PSA hoạt động có thể liên kết với các chất ức chế protease trong hệ tuần hoàn Trong UTTTL, nhiều proPSA và PSA không hoạt động không trải qua quá trình phân giải protein mà trực tiếp

đi vào tuần hoàn nên tỉ lệ fPSA/PSA giảm xuống

PSA được dùng để đánh giá nguy cơ, đáp ứng điều trị, tiến triển của ung thư, tuy nhiên độ nhạy và độ đặc hiệu không cao nên tỉ lệ fPSA/PSA cũng được sử dụng để cải thiện độ nhạy khi PSA < 4ng/mL và tăng độ đặc hiệu khi 4 ≤ PSA ≤ 10 ng/mL [41]

 Chẩn đoán hình ảnh:

Chẩn đoán hình ảnh cung cấp thông tin quan trọng về mức độ bệnh tại chỗ và kiểm tra khả năng bệnh di căn xa ở những bệnh nhân có nguy cơ cao [24]

7

- Siêu âm: Siêu âm qua trực tràng có một tỉ lệ phát hiện UTTTL, siêu

âm ổ bụng có giá trị định hướng chẩn đoán, đánh giá di căn trong ổ bụng Không phải lúc nào cũng có thể thấy được hình ảnh kinh điển của một vùng giảm âm ở ngoại vi của tuyến tiền liệt qua siêu âm Siêu âm qua trực tràng không thể phát hiện vùng UTTTL với độ tin cậy đầy đủ

- Cộng hưởng từ tiểu khung có giá trị góp phần vào chẩn đoán, định hướng cho việc sinh thiết TTL Ngoài ra giúp cho chẩn đoán mức

độ xâm lấn của khối u vào tổ chức xung quanh và hạch vùng

- Chụp cắt lớp vi tính vừa cho phép chẩn đoán mức độ xâm lấn tại chỗ của khối u (T), đồng thời cho phép chẩn đoán di căn, đặc biệt là

di căn hạch chậu Giá trị chẩn đoán của chụp cắt lớp vi tính ngày càng được nâng cao nhờ vào các kỹ thuật chụp mới

- Xạ hình xương và PET/CT: phát hiện di căn, tái phát, đánh giá hiệu quả phương pháp điều trị

 Sinh thiết TTL

Chỉ định sinh thiết tuyến tiền liệt dựa trên cơ sở nồng độ PSA và/hoặc

có nghi ngờ khi thăm khám trực tràng Cũng cần phải xem xét đến các yếu tố tuổi, bệnh kèm theo và hậu quả điều trị nếu chẩn đoán quá mức Sinh thiết qua trực tràng là phương pháp được đề nghị trong hầu hết các trường hợp nghi ngờ UTTTL

 Phân độ mô học

Phân độ mô học theo hệ thống thang điểm Gleason đang được sử dụng rộng rãi hiện nay Điểm Gleason là tổng độ mô học Gleason chiếm ưu thế thứ nhất và thứ nhì Hệ thống phân loại mô bệnh học mới nhất của UTTTL dựa trên hội nghị đồng thuận của Hiệp hội Quốc tế về Bệnh học Tiết niệu 2014 chia ra 5 độ dựa trên điểm Gleason như sau: Độ 1: ≤ 6 điểm; Độ 2: 3 + 4 = 7 điểm; Độ 3: 4 + 3 = 7 điểm; Độ 4: 8 điểm; Độ 5: 9 – 10 điểm [3]

8

1.2.5 Chẩn đoán giai đoạn

Đánh giá giai đoạn theo AJCC lần thứ 8 – 2017 (Phụ lục)

1.3 ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT TRONG UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT

Sự phát triển và tiến triển của ung thư tuyến tiền liệt phần lớn phụ thuộc vào thụ thể Androgen Trong ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với hormone, liệu pháp điều trị nội tiết cắt bỏ Androgen kích hoạt tế bào ung thư chết theo chương trình [12]

ADT đóng vai trò cơ bản trong điều trị UTTTL di căn Tuy nhiên, ADT gây ra sự giảm mạnh nồng độ testosterone huyết thanh, do đó nó có nhiều tác dụng phụ như bốc hỏa, rối loạn chức năng tình dục, mệt mỏi, suy giảm chức năng nhận thức, giảm chất lượng giấc ngủ, thiếu máu, [42] Liệu pháp ức chế Androgen bao gồm cắt tinh hoàn ngoại khoa hay cắt tinh hoàn nội khoa bằng các thuốc đồng vận thụ thể GnRH (Gosereline, Triptoreline, Leuprorelin acetate) hoặc đối vận (Degarelix) cho hiệu quả tương đương Thuốc đối vận thụ thể GnRH được ưu tiên cho các trường hợp di căn xương có chèn ép tủy, các trường hợp cần kiểm soát nhanh các triệu chứng rầm rộ do nó có khả năng làm giảm nhanh Testosterone trong máu

Mặc dù ADT là lựa chọn hàng đầu cho nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn cuối nhưng phần lớn bệnh sẽ tiến triển trong khi điều trị ADT và tình trạng bệnh được gọi là ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn [33]

1.4 UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT KHÁNG CẮT TINH HOÀN

1.4.1 Định nghĩa kháng cắt tinh hoàn

Theo Hiệp hội Tiết niệu Châu Âu EAU, Testosterone huyết thanh ở ngưỡng cắt tinh hoàn: dưới 50 ng/dL hoặc dưới 1,7 nmol/L và kèm theo ít nhất một trong hai tiêu chuẩn:

1) Tiến triển sinh học: PSA tăng ở 3 lần thử liên tiếp cách nhau mỗi tuần, ít nhất hai lần tăng trên 50% so với mức thấp nhất (nadir), và một lần PSA tăng trên 2 ng/mL

9

2) Tiến triển hình ảnh: Xuất hiện từ hai tổn thương xương mới trên

xạ hình trở lên hoặc tiến triển các tổn thương không phải xương theo tiêu chuẩn RECIST 1.1

1.4.2 Triệu chứng lâm sàng UTTTL kháng cắt tinh hoàn

 Tại chỗ: Tiểu máu, rối loạn tiểu tiện, xuất tinh máu,…

rễ thần kinh có thể gây ra đau rát Đau ở xa đầu gối hoặc khuỷu tay ít có khả năng ác tính hơn đau ở gần hoặc trung tâm vì ung thư thường di căn đến các vùng xương có chức năng tủy hoạt động Đau khớp có nhiều khả năng khu trú ở các khớp hơn là đau do di căn xương, nhưng chỉ dựa vào tính chất đau thì không đủ tin cậy để phân biệt đau do ung thư di căn hay không [38]

 Gãy xương bệnh lý

 Chèn ép tủy sống: Di căn đốt sống đặc biệt phổ biến ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn Di căn đốt sống có thể gây ra chèn ép tủy sống Đau là triệu chứng đầu tiên của chèn ép tủy, sau đó có thể có yếu vận động, rối loạn cảm giác, [38]

- Ít gặp hơn có di căn gan, phổi, não với các triệu chứng: vàng da,

gan to, ho, đau ngực, dấu hiệu thần kinh khu trú, đau đầu, nôn,…

 Toàn thân: gầy sút cân, thiếu máu,

10

1.4.3 Triệu chứng cận lâm sàng UTTTL kháng cắt tinh hoàn

a Tăng PSA: PSA tăng ở 3 lần thử liên tiếp cách nhau mỗi tuần, ít

nhất 2 lần tăng trên 50% so với mức thấp nhất (nadir), và một lần PSA tăng

để sàng lọc di căn xương Tuy nhiên X quang cột sống có thể được sử dụng

để đánh giá cột sống Các tổn thương xương có thể xuất hiện dưới dạng các vùng giảm đậm độ hoặc mất [46]

- Mặc dù ung thư tuyến tiền liệt di căn xương thường là nguyên bào nuôi nhưng cấu trúc của xương nguyên bào có thể bất thường và thường

có sự phá hủy đáng kể của vỏ xương bình thường [38]

Hình 1 2 Hình ảnh X quang gãy xương bệnh lý ở bệnh nhân nam 89 tuổi

ung thư biểu mô tuyến tiền liệt di căn [46]

11

 Chụp cắt lớp vi tính được sử dụng để chẩn đoán di căn xương nếu bệnh nhân có chống chỉ định với MRI, ví dụ trường hợp có máy tạo nhịp tim,… [46]

- Để đánh giá tính toàn vẹn của vỏ xương tại vị trí đã biết có di căn xương, CT được ưu tiên sử dụng CT có thể phát hiện tổn thương di căn xương trước khi tổn thương đủ rõ ràng để thấy được trên X quang [46]

- Ưu điểm khác của CT so với X quang là nó cho phép phát hiện bệnh mô mềm liên quan và cung cấp hình ảnh dựng ba chiều [46]

Hình 1 3 Hình ảnh CT của 3 bệnh nhân di căn xương [46]

 MRI nhạy hơn CT trong việc phát hiện di căn, cho pháp xác định

rõ hơn phạm vi của khối u, đặc biệt hữu ích cho bệnh nhân di căn cột sống để đánh giá mức độ của bệnh lý tủy và ngoài tủy

Tủy xương bình thường thường chứa một tỉ lệ mỡ cao và có cường độ tín hiệu cao trên xung T1 Tổn thương di căn hiển thị giảm tín hiệu trên xung T1, ngược lại trên xung T2W nó có tín hiệu cao hơn so với tủy bình thường xung quanh [46]

12

Hình 1 4 Hình ảnh MRI cho thấy tín hiệu trên xung T1 giảm bất thường

ở xương đùi bên phải, cho thấy sự thay thế mỡ tủy bằng khối u [11]

 Xạ hình xương: Là phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất để phát hiện di căn xương vì nó cung cấp hình ảnh của toàn bộ bộ xương 99m-Tc-methylene diphosphonate ( 99m Tc-MDP) là chất đánh dấu được sử dụng phổ biến nhất Nó tích tụ trong các khu vực tăng hoạt động của nguyên bào xương, giúp kiểm tra tổng thể bộ xương và đáng tin cậy để phát hiện di căn trong các bệnh như ung thư tuyến tiền liệt [46]

Hình 1 5 Xạ hình hạt nhân phóng xạ technetium Tc-99m methylene diphosphonate cho thấy nhiều ổ hấp thu bất thường trong toàn bộ khung xương, ví dụ như xương bả vai 2 bên, nhiều xương sườn 2 bên, cột sống

thắt lưng, xương chậu 2 bên và cổ xương đùi thứ phát [18]

 PET/CT: Ghi hình khối u bằng PET có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn nhiều so với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác, đặc biệt là khả năng phát hiện các khối u ở giai đoạn rất sớm khi mà các phương pháp chẩn đoán khác chưa phát hiện thấy Nguyên lý ghi hình khối u bằng PET dựa trên tính chuyển hóa nhanh hơn nhiều của khối u ác tính so với tổ chức lành Lợi ích của PET/CT so với xạ hình xương là khả năng sàng lọc di căn tại các

13

vị trí khác ngoài xương Do đó, PET/CT được dùng để đánh giá di căn xa ở tất cả các vị trí, bao gồm cả xương

1.4.4 Điều trị UTTTL kháng cắt tinh hoàn

Lựa chọn phương pháp điều trị phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm các phương pháp điều trị toàn thân trước đó, vị trí, triệu chứng, thời gian tăng gấp đôi PSA [33]

Liệu pháp ức chế Androgen vẫn cần tiếp tục để duy trì Testosterone ở mức cắt tinh hoàn Bên cạnh đó, Zoledronic acid hoặc Denosumab được sử dụng nếu bệnh nhân di căn, với trường hợp bệnh nhân đau xương có thể xạ trị ngoài để giảm đau [3]

Đối với bệnh nhân chưa có di căn tạng:

- Ức chế sinh tổng hợp Androgen: Abirateron acetate Các nội tiết tố androgen được tạo ra trong tinh hoàn, tuyến thượng thận và các tế bào khối u có thể gây ra tín hiệu ―autocrine/paracrine‖ đẫn dến sự phát triển của khối u Abiratone là 1 phân tử nhỏ được sử dụng qua đường uống có tác dụng ức chế không thể đảo ngược các sản phẩm của gen CYP17[33]

- Enzalutamide: Là các tác nhân dùng đường uống có tác dụng tại nhiều vị trí trong con đường truyền tín hiệu của thụ thể Androgen, bao gồm ngăn chặn sự liên kết của Androgen với thụ thể Androgen,… [33]

- Hoá trị: Docetaxel + Prednisone Phương pháp này được sử dụng với những bệnh nhân có triệu chứng tiến triển tương đối nhanh mà các phương pháp sử dụng Abirateron acetate hay Enzalutamide không phải là lựa chọn thích hợp Docetaxel (75 mg/m2) chu kì 21 ngày kết hợp với Prednisone dùng hàng ngày (5 mg chia 2 lần/ngày) Docetaxel gây suy tuỷ đáng kể, chống chỉ định bao gồm rối loạn chức năng gan hoặc chức năng tuỷ xương bị tổn thương [33]

- Radium – 223 được sử dụng cho bệnh nhân di căn xương có triệu chứng

- Nội tiết bậc 2 khác nếu chưa có di căn

14

Đối với bệnh nhân đã có di căn tạng:

- Tương tự bệnh nhân chưa có di căn tạng, ở bệnh nhân đã có di căn tạng cũng có các phương pháp sử dụng Docetaxel + Prednisone, Enzalutamide, Abirateron acetate, hoá trị khác và nội tiết bậc 2 khác ( điều trị nội tiết bậc 2 đối với bệnh nhân có di căn triệu chứng nhẹ hoặc trung bình)

- Ngoài ra còn có nhóm thuốc ức chế PARP: Olaparib (bệnh nhân có đột biến gen sửa chữa tái tổ hợp tương đồng dạng gây bệnh hoặc nghi ngờ gây bệnh tiến triển sau điều trị abiratone acetate hoặc enzalutamide) [3]

1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ UTTTL KHÁNG CẮT TINH HOÀN

1.5.1 Một số nghiên cứu về UTTTL kháng cắt tinh hoàn trên thế giới

Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về UTTTL kháng cắt tinh hoàn, chủ yếu tập trung vào cơ chế, yếu tố tiên lượng và điều trị Theo nghiên cứu

―Ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn: Tình trạng hiện tại và khả năng‖ của Joan Carles và cộng sự, hóa trị với Docetaxel là một bước ngoặt trong CRPC, vì lần đầu tiên nó làm tăng thời gian sống sót so với Mitoxantrone vàprednisone Điều trị phối hợp Docetaxel và Prednisone là phương pháp điều trị đầu tiên được lựa chọn [14]

Nghiên cứu ―Tỷ lệ tử vong ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn — Một cuộc theo dõi dài hạn của một nhóm thuần tập trên thế giới‖ của Khoshkar Y và cộng sự [26] năm 2022 cho thấy các biến dự đoán như thời gian PSA tăng gấp đôi và PSA tại thời điểm kháng cắt tinh hoàn có thể có giá trị để phân loại bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ thấp hay cao, từ đó lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp

1.5.2 Một số nghiên cứu về UTTTL kháng cắt tinh hoàn tại Việt Nam

Nghiên cứu ―Đánh giá kết quả điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn bằng phác đồ Docetaxel - Prenisolone tại Bệnh viện K‖ [6] của tác

15

giả Dương Thị Lệ chỉ ra triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là đau xương (64,5%) và Docetaxel – Prednisolone là phác đồ an toàn và có hiệu quả trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn

Nghiên cứu ―Đánh giá kết quả điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn bằng phác đồ Docetaxel - Prenisolone tại Bệnh viện Bình dân‖ [5] của tác giả Bùi Văn Kiệt và cộng sự đã kết luận: Phác đồ Docetaxel + Prednison chu kỳ mỗi 3 tuần, 10 – 12 chu kỳ, nếu bệnh không tiến triển và các độc tính thuốc không ảnh hưởng nhiều, giúp cải thiện chất lượng sống và thời gian sống còn toàn bộ cho bệnh nhân

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân đã được chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Tiết niệu Châu Âu

- Bệnh nhân có đủ các thông tin triệu chứng lâm sàng

- Bệnh nhân có đủ các thông tin cận lâm sàng (Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, sinh hoá máu, chẩn đoán hình ảnh, giải phẫu bệnh)

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia

- Không đủ thông tin triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trong hồ

sơ bệnh án

16

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả hồi cứu

2.2.2 Mẫu nghiên cứu

Mẫu nghiên cứu được chọn theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện Trong số bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn điều trị tại Bệnh viện Hữu Nghị từ tháng 1 năm 2015 đến tháng 1 năm 2022, nghiên cứu lựa chọn được 46 bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ trên

2.2.3 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 1 năm 2015 đến tháng 1 năm 2022

2.2.4 Địa điểm nghiên cứu

Bệnh viện Hữu Nghị

2.2.5 Một số khái niệm sử dụng trong nghiên cứu

- PSA nadir: được định nghĩa là giá trị PSA thấp nhất, gần như triệt tiêu sau khi kết thúc một liệu pháp điều trị (ví dụ tia xạ triệt căn/ phẫu thuật triệt căn)

- Thời gian xuất hiện PSA nadir (TTN): được định nghĩa là khoảng thời gian từ khi bắt đầu điều trị (ADT) đến khi PSA đạt mức thấp nhất được ghi nhận lần đầu tiên

- PSA đáp ứng (PSA response): được định nghĩa là giá trị PSA thấp nhất, sau đó PSA bắt đầu tăng trở lại trong quá trình điều trị ADT (liệu pháp ức chế Androgen) (PSA nadir khi điều trị ADT) Thực tế lâm sàng, khái niệm PSA nadir được sử dụng thay cho PSA response

2.2.6 Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu

 Đặc điểm lâm sàng:

- Tuổi

- Điểm hoạt động cơ thể (PS)

17

- Triệu chứng lâm sàng: Đau xương, tiểu máu, hội chứng tắc nghẽn, hội chứng kích thích, ho, chèn ép tuỷ sống, hạch, gãy xương bệnh lý, triệu chứng khác

 Đặc điểm cận lâm sàng:

- Điểm Gleason

- Chẩn đoán hình ảnh: Vị trí di căn trên CT

- PSA và fPSA tại các thời điểm vào viện, thời điểm đạt PSA nadir và thời điểm kháng cắt tinh hoàn

- Thời gian đạt PSA nadir, thời gian từ khi bắt đầu điều trị ADT tới khi kháng cắt tinh hoàn

 Xây dựng bệnh án nghiên cứu

 Tiến hành chọn bệnh nhân nghiên cứu theo tiêu chuẩn lựa chọn và

tiêu chuẩn loại trừ

 Thu thập thông tin của đối tượng nghiên cứu theo hồ sơ bệnh án:

- Đặc điểm lâm sàng: Hồi cứu bệnh án tại thời điểm bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn:

 Tuổi bệnh nhân, phân thành các nhóm tuổi ≤ 60, 61 – 70, 71 –

Với bệnh nhân có đau xương, lấy thông tin cụ thể đau xương ở

vị trí nào Chia bệnh nhân thành các nhóm theo đặc điểm: di căn xương có đau xương, di căn xương không có đau xương, không di căn xương,

- Đặc điểm cận lâm sàng: Hồi cứu bệnh án tại thời điểm bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn:

 Nồng độ Testosterone: Tất cả các bệnh nhân đều phải có nồng

độ Testosterone ở ngưỡng cắt tinh hoàn (< 50 ng/dL) Chia các bệnh nhân thành 2 nhóm theo nồng độ Testosterone: < 20 ng/dL và ≥ 20 ng/dL

 Nồng độ PSA và fPSA: Lấy thông tin theo bệnh án tại 3 thời điểm: Khi bệnh nhân vào viện, khi đạt PSA nadir và khi bệnh nhân kháng cắt tinh hoàn

 Thời gian đạt PSA nadir: tính từ thời điểm bắt đầu ADT tới khi đạt PSA nadir (đơn vị thời gian: tháng) Chia bệnh nhân thành các nhóm theo thời gian đạt PSA nadir: < 6 tháng và ≥ 6 tháng

 Thời gian từ thời điểm bắt đầu ADT tới khi kháng cắt tinh hoàn đơn vị thời gian: tháng)

 PSA nadir: chia bệnh nhân thành các nhóm theo nồng độ PSA nadir: < 0,2 ng/mL, 0,2 – 4 ng/mL và ≥ 4 ng/mL

19

 Điểm Gleason: Chia bệnh nhân thành các nhóm theo điểm Gleason: ≤ 6 điểm, 7 điểm, 8 điểm và 9 – 10 điểm

 Đặc điểm di căn trên phim chụp cắt lớp vi tính: Lấy thông tin

vị trí di căn (xương, hạch, phổi, não, gan,…), cụ thể vị trí di căn xương (cột sống, xương sườn, xương chậu,…), vị trí di căn hạch (hạch chậu, hạch bẹn, hạch ổ bụng,…)

 Lấy thông tin các chỉ số sinh hoá máu, tế bào máu ngoại vi tịa thời điểm kháng cắt tinh hoàn: ure, creatinin, AST, ALT, hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, nồng độ Hb Chia bệnh nhân thành các nhóm theo nồng độ Hb: ≥ 130 g/L (không thiếu máu), 90 ≤ Hb

< 130 g/L (thiếu máu độ I), 60 ≤ Hb < 90 g/L (thiếu máu độ II)

 Nhập và phân tích dữ liệu:

- Số liệu được thu thập, nhập và mã hóa bằng phần mềm Epidata

- Số liệu được xử lý và phân tích bằng phần mềm Stata

- Phân tích thống kê mô tả với các biến tuổi, triệu chứng lâm sàng, điểm Gleason, PSA và fPSA tại các thời điểm vào viện, thời điểm đạt PSA nadir và thời điểm kháng cắt tinh hoàn, vị trí di căn trên

CT, nồng độ Testosterone, nồng độ Hb, số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, ure, creatinin huyết thanh, AST, ALT

- Sử dụng Kruskal Wallis test với mức ý nghĩa thống kê p < 0,05 để

so sánh nồng độ PSA nadir giữa các nhóm tuổi

- Sử dụng Wilcoxon signed – rank test ghép cặp với mức ý nghĩa thống kê p < 0,05 để so sánh nồng độ PSA ở các thời điểm khác nhau

- Sử dụng Mann – Whitney test với mức ý nghĩa thống kê p < 0,05 cho so sánh biến thời gian kháng ở các nhóm thời gian nadir và các nhóm PSA nadir

2.3 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu không gây khó khăn cho bệnh nhân, tất cả các thông tin thu thập chỉ phục vụ cho mục đích nghiên cứu, không phục vụ cho bất kì mục đích nào khác

21

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân ung thƣ tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn

Tiêu chuẩn lựa chọn

và loại trừ

Thỏa mãn Không

thỏa mãn

Thu thập thông tin

theo bệnh án nghiên cứu

Loại khỏi nghiên cứu

Ghi nhận các thông tin

Nhập thông tin bằng phần mềm Epidata

Phân tích số liệu bằng phần

mềm Stata

Tỉ lệ (%)

Nhận xét: Nhóm tuổi 71 – 80 chiếm tỉ lệ cao nhất với 63%, trong khi

đó nhóm dưới 61 tuổi chỉ có 2 người chiếm tỉ lệ thấp nhất với 4,3%

23

3.1.2 Điểm hoạt động cơ thể

Bảng 3 2 Phân bố số bệnh nhân theo điểm toàn trạng

PS

Số bệnh nhân (n)

Tỉ lệ (%)

Nhận xét: Đa số bệnh nhân có điểm toàn trạng PS1 (52,2%), chỉ có 2

bệnh nhân (4,4%) có điểm toàn trạng PS4

24

3.1.2 Triệu chứng lâm sàng

Biểu đồ 3 1 Tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng

Nhận xét:

- Triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là đau xương với 63%

- Các triệu chứng đường tiết niệu là nhóm triệu chứng khá hay gặp tuy nhiên ít hơn so với đau xương

0102030405060708090100

Đau xương

Tiểu máu

Hội chứng tắc nghẽn

Hội chứng kích thích

Hạch ngoại

vi

Chèn

ép tuỷ sống

xương bệnh

lý Khác

Tỉ lệ %

Triệu chứng

25

Bảng 3 3 Các triệu chứng tiết niệu Triệu chứng

Số bệnh nhân /Tổng số bệnh nhân

Tỉ lệ (%)

Nhận xét: Trong 38 bệnh nhân di căn xương, có 27 người có triệu

chứng đau xương và 11 người còn lại không có triệu chứng đau xương

Tỉ lệ %

Điểm Gleason

27

Nhận xét:

- Nhóm có điểm Gleason 8 chiếm tỉ lệ cao nhất là 47,8%, tiếp đến

là điểm Gleason 9 - 10 với 37%

- Nhóm có điểm Gleason ≤ 6 chiếm tỉ lệ thấp nhất với 2,2%

3.2.2 Nồng độ PSA

Trong 46 bệnh nhân nghiên cứu, bệnh nhân có PSA thời điểm kháng

cao nhất là 611,3ng/mL trong khi người có PSA thời điểm kháng thấp nhất là 0,01ng/mL

Bảng 3 6 Trung bình PSA thời điểm kháng theo nhóm tuổi

Nhóm tuổi

Số bệnh nhân (n)

Trung bình PSA thời điểm kháng (ng/mL)

Nhận xét: Trung bình PSA cao nhất là 75,4 ng/mL ở nhóm tuổi 61 –

70 và thấp nhất là 6,5 ng/mL ở nhóm dưới 61 tuổi Tuy nhiên sự khác biệt trung bình PSA thời điểm kháng giữa các nhóm tuổi không có ý nghĩa thống

kê (p = 0,7187 > 0,05)