28 QUI ĐỊNH VỀ BIỂU HIỆN GEN Chương này giới thiệu cho bạn một trong những nỗ lực chính của hóa sinh hiện đại, hiểu được quy định của sự biểu hiện gen, định nghĩa các đặc tính kiểu hình của tế bào Ở s.
Trang 128 QUI ĐỊNH VỀ BIỂU HIỆN GEN
Chương này giới thiệu cho bạn một trong những nỗ lực chính của hóa sinh hiện đại,hiểu được quy định của sự biểu hiện gen, định nghĩa các đặc tính kiểu hình của tế bào Ởsinh vật nhân chuẩn, quy chế biểu hiện gien phức tạp hơn trong sinh vật nhân sơ, chủ yếu là
do kích thước của bộ gen eukaryote, nhiều mức độ đóng gói DNA, sự phức tạp của tế bào
và rất nhiều loại tế bào trong sinh vật nhân chuẩn Chương này bắt đầu bằng cách khảo sát
tổ chức bộ gen trong sinh vật nhân sơ và sinh vật nhân chuẩn, tập trung vào số lượng gen,cụm gen và ADN không ghi nhận Bộ gen người, men, và E coli được sử dụng để minhhọa các loại Thông tin được cung cấp bởi các lĩnh vực mới nổi của bộ gen Bao gồm trongcuộc thảo luận này là một cái nhìn tổng quan về tổ chức DNA trong sinh vật nhân chuẩnđối với chuỗi DNA lặp đi lặp lại và duy nhất
Quy trình biểu hiện gen prokaryotic được thảo luận tiếp theo, với sự chú ý tập trungvào các operon lac, operon trp, và riboswitches, mỗi một minh họa các tính năng chính phổbiến cho sự điều chỉnh của tất cả các gen prokaryote Bộ khuếch đại lac là một ví dụ củamột bộ điều chỉnh âm được điều chỉnh bởi một hiệu ứng allosteric; Operon trp cung cấpmột ví dụ về sự mong manh Riboswitches là những trường hợp thú vị của quy địnhposttranscriptional thông qua việc kết hợp các hệu ứng allosteric với mRNA
Chương sau đó quay Với quy luật gen eukaryote, có thể xảy ra ở nhiều điểm giữatiếp xúc với các vị trí promoter trong chromatin và sự dịch mã của mRNA Các cơ chế điềuchỉnh khác nhau liên quan đến việc tái tạo sắc tố; Sửa đổi histone; DNA methyl hóa; Sựgắn kết của các chất kích hoạt phiên mã và các chất ức chế với chuỗi DNA từ thượngnguồn; Kích hoạt các đường truyền dẫn tín hiệu; Sự suy giảm có chọn lọc của RNA;Phosphoryl hoá các yếu tố bắt đầu dịch thuật; Và sự sắp xếp lại DNA (như thể hiện bằng sự
đa dạng gen immunoglobulin) Sự tiến triển của tế bào thông qua chu kỳ tế bào được điềuchỉnh bởi sự đàn áp và kích hoạt các hoạt chất phiên mã và các chất ức chế Hai chìa khóaCác chất điều hòa sự tiến triển của chu kỳ tế bào là p53 và pRb, các dạng đột biến gây raung thư ở người Chương này kết thúc với tổng quan về biểu hiện gen trong sự phát triểncủa ruồi giấm, Drosophila melanogaster Ở đây, một tập hợp các gen quy định sự biểu hiệncủa các gen khác điều hoà sinh tinh Hox gen mã hóa một tập các yếu tố phiên mã đượcbảo tồn đáng kể tham gia vào việc mô phỏng phôi ở Drosophila và một số lượng lớn cácsinh vật
Khái niệm khái quát
1 Biểu hiện gen không phải là ngẫu nhiên hay được lập trình trước Thông tin trong hệgen của cơ thể được sử dụng một cách có trật tự trong quá trình phát triển nhưng cũng phảnứng với những thay đổi trong môi trường bên trong hoặc bên ngoài của cơ thể
Trang 2Tổ chức Genome
2 Kỷ nguyên mới của bộ gen, nghiên cứu hệ gen của các sinh vật, nỗ lực để làm sáng
tỏ các chức năng của tất cả các gen Số lượng lớn dữ liệu thu được từ nhiều dự án bộ gencho đến nay được lưu trữ trong các cơ sở dữ liệu trên máy vi tính, phần lớn được công bốthông qua Internet Genomics cũng khám phá mối quan hệ tiến hóa giữa các gen,organelles, và Sinh vật
3 Có sự tương quan khiêm tốn khi số lượng ADN trong hệ gen của một vi khuẩn (giátrị C) và sự phức tạp về mặt hình thái hay biến dưỡng của nó Đây được gọi là nghịch lí giátrị C Tuy nhiên, có sự tương quan mạnh hơn giữa số lượng gen và độ phức tạp hình thái(được đo bằng số lượng tế bào trong cơ thể, xem hình 28-2)
4 Chỉ có 1,4% trong 3,2 tỷ cặp cơ sở của bộ gen người mã hoá protein; Tỷ lệ này làđiển hình của hầu hết các bộ gen của động vật có xương sống được sắp xếp theo thứ tự.Cho đến nay, phân tích máy tính chỉ ra rằng có khoảng 23.000 gen mã hóa protein trong bộgen của động vật có vú, trong đó gần 42% có chức năng không rõ và Được gọi là gien mồcôi Khoảng ba phần tư của tất cả các gen người đã biết có các đối chứng trong các loàikhác Khoảng một phần tư chỉ được tìm thấy ở các động vật có xương sống khác, trong khimột phần tư khác lại phổ biến đối với tất cả các sinh vật nhân sơ và sinh vật nhân chuẩn
5 Khoảng 60% bộ gen của con người được chuyển mã thành RNA:
(a) Hơn 4.000 gen mã hóa rRNA, tRNA, snRNA và các RNA nhỏ khác; Và
(b) Ít nhất là 10.000 loci khác dẫn đến việc sao chép RNA không mã hóa (ncRNAs),hầu hết không có chức năng nào được biết đến Rất nhiều RNA này tham gia vào sự canthiệp của RNA, một dạng của sự im lặng gen sau khi chuyển đổi
6 Một gen có thể được xác định bằng hai chiến lược rộng:
(a) Nó có thể được xác định là một Khung đọc mở (ORF), một chuỗi không bị giánđoạn với một codon Stop; Tuy nhiên, phương pháp này bị hạn chế do kích thước exon ngắn
và phải dựa vào các trình tự cDNA có sẵn từ các mô hoặc sinh vật khác nhau (biểu hiệnchuỗi trình tự, ESTs)
(b) Một gen cũng có thể được xác định bởi sự có mặt của các hòn đảo CpG đượcnhóm lại phía trên của nhiều gen
7 Trong sinh vật nhân chuẩn đơn giản, chẳng hạn như men, hiện nay có thể biến đổimọi gen để xác định chức năng của nó; Thông tin này sau đó có thể được áp dụng cho sinhvật nhân tạo phức tạp hơn Ngoài ra, thông tin trình tự bộ gen của con người sẽ làm cho nó
Trang 3dễ dàng hơn để xác định gen liên quan đến bệnh Để kết thúc này, một danh mục các đahình nucleotide đơn (SNPs) đang được biên soạn SNP xảy ra trung bình khoảng 1250 bp ởngười, và gần 2 triệu người đã được mô tả cho đến nay.
8 Một gen của cơ thể không phân bố ngẫu nhiên trong toàn bộ hệ gen của nó; Thực tế,một số gen được tổ chức trong cả bộ gen tiền nhân và sinh vật nhân chuẩn Các operonprokaryote bao gồm các gen liên quan đến chức năng trao đổi chất cụ thể Ở sinh vật nhânchuẩn, gen histone và globin xảy ra trong các cụm RNA Ribosomal RNA cũng được gomlại trong cả sinh vật nhân sơ và sinh vật đáy
9 Một bộ phận quan trọng của bộ gen prokaryotic và eukaryote bao gồm DNA khôngbao giờ được phiên mã Những trình tự không giải thích này tích lũy các đột biến ở tốc độtuyệt vời vì chúng có kinh nghiệm ít áp lực chọn lọc; Do đó, chúng có thể được sử dụng đểtheo dõi các mối quan hệ tiến hóa Trong các sinh vật tiền nhân, các trình tự không đượcsắp xếp này chủ yếu là các promoter và các trình tự của các trình tự nằm cạnh các gen màcòn bao gồm các trình tự chèn và tàn dư của các virut tích hợp Trong Bạch cầu sinh dục,các trình tự không ghi nhận bao gồm promoters và các vùng điều tiết khác; Tuy nhiên,phần lớn các trình tự này là DNA lặp đi lặp lại có chức năng không rõ Một số chuỗi ngắn(~ 10 bp) có mặt hàng triệu bản, thường lặp đi lặp lại hàng nghìn lần Ở người, những đoạnlặp đi lặp lại ngắn bao gồm khoảng 3% bộ gen Sinh dục học cũng chứa các trình tự lặp đilặp lại vừa phải (<106 bản sao trên một bộ gen haploid) xảy ra trong khoảng 100 đến vàinghìn bp, phần lớn là các tế bào retrotransposons Khoảng 42% bộ gen của con người baogồm ba loại retrotransposons: (a) các phần tử xen kẽ dài (LINE) dài 6-8 kb; (B) các phần tửxen kẽ ngắn (SINEs), Dài 100-400 bp; Và (c) lặp lại đầu cuối dài (LTRs)
10 Một số bệnh thần kinh liên quan đến việc mở rộng các lặp đi lặp lại trinucleotide ởmột số gen nhất định Các lặp lại trinucleotide này thể hiện sự bất ổn định di truyền: trênngưỡng khoảng 35-50 bản, chúng mở rộng với các thế hệ kế tiếp (xem Hộp 28-1) Sự lặplại lâu hơn, bệnh nặng hơn và tuổi khởi phát sớm hơn (dự đoán di truyền)
Quy chế biểu hiện gen của sinh vật nhân tạo.
11 Sự biểu hiện gen prokaryot chủ yếu được kiểm soát ở mức độ phiên mã Kiểm soátchuyển vị có lẽ không cần thiết vì mRNA có thời gian bán rã chỉ vài phút
12 Chuyển mã lac Operon đang bị kiểm soát tiêu cực Bộ ngăn chặn lac ngăn cản bắt đầuphiên mã bằng cách ràng buộc với toán tử Một chất chuyển hóa lactoza, 1,6-allolactose,
Trang 4hoạt động như một tác nhân tạo ra phiên mã bằng cách kết hợp với chất ức chế lac, gây ra
sự thay đổi cấu trúc trong protein làm giảm đáng kể ái lực của nó đối với người vận hành
13 Các represer lac là một homotetramer với bốn thành phần chức năng tương tác với haiđoạn DNA cùng một lúc
(a) Khu vực N-terminal chứa motif helix-turn-helix (HTH) phổ biến đối với một sốprogaryotic DNA-binding proteins khác Phần N-terminal gắn kết với các trình tự DNA củanhà điều hành cụ thể;
(b) Một vùng liên kết α-xoắn, hoạt động như một Bản lề và cũng liên kết DNA; (c) Một vùng lõi gồm hai miền, liên kết với các inductor và các effectors allosteric,chẳng hạn như IPTG; Và
(d) Một ốc xoắn ốc α-C, được yêu cầu cho sự hình thành homotetramer
14 Sự hiện diện của glucose ngăn cản sự biểu hiện của các gen tham gia vào quá trình dịhóa các đường khác, một hiện tượng được gọi là sự đàn áp catabolit Với sự có mặt củacAMP (protein báo hiệu sự vắng mặt của glucose), protein kích hoạt gen catabolit (CAP) làmột chất điều chỉnh dương tính của phiên mã của operon lac và một số operon khác CAP-
cAMP kết hợp với vùng promoter của operon lac qua hai miền HTH và kích thích quá trình
phiên mã
15 Sự suy giảm của phiên mã xảy ra trong operon tricococcus E coli, nó cũng được kiểm
soát bởi trp represressor (represress liên kết với người vận hành khi tryptophan, cũng là
corepressor, cũng có mặt) Sự kết thúc 5 'của mRNA operon trp Chứa một trình tự lãnh đạo
mã hóa một polypeptide ngắn chứa hai dư lượng Trp liên tiếp Khi Trp đang hạn chế, một ribosome dịch các peptide dẫn đầu tại gian hàng của codon Trp Trong khi đó, phiên mã
của chuỗi nhà lãnh đạo tiếp tục và mRNA vượt ra ngoài ribosome hình thành một cấu trúckẹp tóc thứ cấp (thuốc chống ăn mòn), cho phép phiên mã tiến hành thành 5 gen của
operon Khi Trp (và do đó Trp-tRNATrp) hiện diện, ribosome tiến hành nhanh qua trình tựlãnh đạo, cho phép tạo ra một cấu trúc kẹp tóc khác trong mRNA chấm dứt phiên mã
16 Các mRNA prokaryot hoạt động như riboswitches, sao cho những chất chuyển hóa nhỏgắn kết điều chỉnh sự chấm dứt phiên mã, sự bắt đầu dịch, hoặc tự cắt bằng một cơ chếphản hồi Mặc dù hiện tượng này đã được mô tả thường xuyên nhất trong các sinh vật tiềnnhân, nó cũng đã được quan sát thấy ở nấm và thực vật
Quy chế biểu hiện gen eukaryotic
Trang 517 Quy chế biểu hiện gien ở sinh vật nhân chuẩn có thể xảy ra ở một số mức độ, như đượcphác thảo dưới đây Lưu ý rằng không có cơ chế điều tiết nào hoạt động độc lập như mộtcông tắc tắt và một số cơ chế có thể điều chỉnh biểu hiện của một gen đặc biệt
(a) Tính sẵn sàng của gen Gen có thể bị mất thông qua chuyển vị, sắp xếp lại thông
qua sự kết hợp lại, ngưng tụ thành transcriptly im lặng Heterochromatin, hoặc thay đổi vềmặt hoá học ở các mô khác nhau hoặc ở các giai đoạn phát triển khác nhau
(b) Kiểm soát chuyển mã Quy định về việc bắt đầu, kéo dài, chấm dứt, hoặc các
giai đoạn chế biến sau quá trình tổng hợp mRNA trực tiếp ảnh hưởng đến nồng độ mRNA.Các cơ chế bổ sung để ổn định và phân huỷ mRNA ảnh hưởng đến thời gian bán hủy của tếbào mRNA
(c) Kiểm soát dịch Quy định về giai đoạn bắt đầu, kéo dài, hoặc chấm dứt quá trình
dịch mRNA ảnh hưởng đến nồng độ của các polipeptide tương ứng Các cơ chế điều chỉnh
để ổn định hoặc làm suy giảm các polypeptide cũng ảnh hưởng đến tốc độ trao đổi chấtđạm
(d) Kích hoạt Protein Các phản ứng xử lý sau quá trình chuyển tiếp, như
phosphoryl hóa, acetyl hóa, glycosyl hóa, proteolysis, hoặc ghép thành multimers, có thểđiều chỉnh hoạt động của protein
(e) Hiệu ứng Allosteric Các hiệu ứng allosteric thay đổi tính chất enzyme hoặc sự
kết hợp các cấu trúc multiprotein đóng một vai trò trong việc điều chỉnh biểu hiện gen
18 Hầu hết DNA trong sinh vật nhân chuẩn được đóng gói trong một dạng cô đặc caongưng tụ gọi là heterochromatin DNA đã mã hoá được đóng gói lỏng lẻo hơn nhưeuchromatin và có thể tiếp cận được với máy móc sao chép
19 Nhiễm độc nhiễm sắc thể X ở những động vật có vú cái có kết quả tương đương nhauCác sản phẩm gen mã hoá X nhiễm sắc thể ở cả nam và nữ và được gọi là sự bù đắp liềulượng Hai cơ chế xuất hiện hoạt động là (a) sự ràng buộc của mRNA Xist tới nhiễm sắcthể từ đó nó đã được sao chép, do đó khử hoạt tính nhiễm sắc thể đó; Và (b) methyl hóa cáchòn đảo CpG trong nhiều promoter trên nhiễm sắc thể X không hoạt động
20 Hầu như tất cả các DNA nhân tạo đều chứa trong các nucleosome Để quá trình saochép tiến hành, các nucleosome phải được tháo rời hoặc được sửa sang một mức độ nào đó
để các protein quy định và RNA polymerase có thể liên kết với DNA Quá trình tu sửa này
là một quá trình điều khiển bởi ATP và được thực hiện bởi các phức chất làm lại chromatintạo ra trạng thái năng động, trong đó DNA duy trì bao bì tổng thể của nó nhưng được phơibày ở nhiều khu vực khác nhau để cho phép tương tác với máy móc phiên mã và các yếu tốphiên mã quy định Đặc trưng tốt nhất trong số các phức hợp này là phức hợp SWI / SWF
Trang 6và RSC của men, có các homolog trong các sinh vật nhân chuẩn cao hơn Các protein đượcgọi là protein kiến trúc giúp điều chỉnh biểu hiện gen là các protein nhóm di động cao(HMG), một nhóm các protein nhỏ (<30 kD) có tên từ các tế bào điện di cao trong gelpolyacrylamide.
21 Cấu trúc nucleosome có thể bị thay đổi bằng cách thay đổi đồng hóa trị, bao gồm:
(a) Acetyl hóa / khử deacetyl hóa một lượng histon Lys nhất định
(b) Phosphoryl hoá / dephosphoryl hóa các dư lượng Ser (và có thể Thr) cụ thể (c) Methyl hóa một số dư lượng Lys và Arg
Quá trình acetyl hóa và phosphoryl hóa làm cho các chuỗi bên không tích điện dương, dẫnđến tương tác histone-DNA yếu, trong khi methyl hóa làm tăng tính cơ bản vàhydrophobicity của các chuỗi bên và do đó có xu hướng ổn định cấu trúc nucleosomal.Những loại sửa đổi histone này, gợi ý sự tồn tại của một "mã histone", có thể hoạt độngtheo trình tự hoặc kết hợp để sinh ra các sinh vật Kết quả hoặc kiểu hình tế bào
22 Các chất điều chỉnh sắc tố tốt nhất được nghiên cứu là histone acetyltransferases(HATs), là thành phần của đồng phát đồng multisubunit như TAF1 (tiểu đơn vị lớn nhấtcủa TFIID yếu tố phiên mã chung) Người hiến tặng axetat cho phản ứng HAT là acetyl-CoA Các mô hình đặc hiệu của quá trình acetyl hóa histone có thể thu nhận các thuốc đồngvận độ sao chép liên quan đến HAT, có chứa các mô-đun 110-dư gọi là các bromodomaingắn với axit Lys cụ thể của histones
23 Việc methyl hóa histones và DNA dẫn đến sự ức chế phiên mã hoặc sự im lặng gen.S-adenosylmethinine là người cho methyl trong các phản ứng này
(a) Histone Methyltransferases (HMTs) thêm các nhóm methyl mà không phải là dễdàng loại bỏ và thường thấy nhất trong heterochromatin Các protein dị hợp tử (ví dụ, HP1)liên kết với methyl hóa H3 Lys 9 qua một mô đun protein được gọi là chất màu
(b) DNA methyltransferases (DNA MTase) bổ sung một nhóm methyl vào các dưlượng cytosine để tạo thành dư lượng 5-methylcytosine (m5C) DNA methyl hóa có vẻ như
đã được tự phục hồi qua các phân chia tế bào và có thể đóng một vai trò quan trọng trongviệc in dấu gen, kết quả là sự biểu hiện khác biệt của gien mẹ và con trong giai đoạn pháttriển phôi động vật có vú
24 Protein điều chỉnh phiên mã được gọi là Hoạt hóa và chất ức chế và liên kết với cácmục tiêu DNA được gọi là chất tăng cường và chất ức chế Vì nhiều chất tăng cường nằm ởthượng nguồn từ vị trí bắt đầu phiên mã, các protein điều chỉnh này cũng được gọi là cácyếu tố phiên mã thượng lưu Nhiều trong số các protein này phải điều chỉnh thông qua cácđường dẫn truyền tín hiệu Một số hội đồng của các yếu tố sao chép cũng bao gồm cácprotein kiến trúc được gọi là chất tăng cường
Trang 7(a)Nhiều nhân tố sao chép ở thượng nguồn hành động hợp tác để kích thích phiên mãtheo cách không theo chu kỳ, do đó một số lượng giới hạn các yếu tố phiên mã có thể
hỗ trợ một mảng lớn các mô hình phiên mã
(b) Phức hợp trung gian phục vụ Như các bộ điều hợp nối các nhân tố phiên mã gắnkết DNA với RNA polymerase II để kích thích hoặc ức chế sự hình thành phức hợppreinitiation ổn định
(c) Các dãy DNA được gọi là chất cách điện hạn chế ảnh hưởng của chất tăng cườngkhi chúng xác định ranh giới của các đơn vị phiên mã chức năng Chất cách điện cũng
có vẻ làm chậm sự lan rộng của dị hợp tử
25 Một số hệ thống báo hiệu điều chỉnh hoạt động của các yếu tố phiên mã
(A) Các đường dẫn tín hiệu sử dụng các thụ thể liên kết protein G và các receptor kinasethụ thể thường dẫn đến sự phosphoryl hóa các yếu tố phiên mã để kích hoạt hoặc làmbất hoạt chúng
(B) Protein liên kết điều tiết sterol (SREBP) là một chất có thể kích thích Yếu tố phiên mãđược quy định allosterically bởi cholesterol (xem Mục 20-7B)
(C) Đường dẫn JAK-STAT được kích thích bởi một nhóm các yếu tố tăng trưởng proteinđược gọi là cytokine, điều này quy định sự khác biệt và sự gia tăng của một số loại tếbào Nhiễm thụ thể thụ thể Cytokine, kích hoạt bởi sự liên kết cytokine, cho phép liênkết Janus tyrosine kinases (JAKs) để phosphorylate lẫn nhau cũng như các bộ chuyểnđổi tín hiệu và hoạt hóa của phiên mã (STAT protein) Các STATs phosphoryl hóadimerize và di chuyển đến hạt nhân, nơi họ tương tác với các trình tự ADN cụ thể đểkích thích hoặc đàn áp phiên mã
(D) Các thành viên của gia đình nhận hạt nhân thừa nhận một giống Các hormon steroid
và các chất khác, và khi kết dính ligand, thường dimerize và tương tác với các trình tựADN cụ thể được gọi là các yếu tố đáp ứng hoóc môn Các thụ thể hạt nhân bao gồmmột miền ràng buộc ligand, một miền liên kết DNA, và một miền kích hoạt phiên mã
26 Mâu thuẫn mRNA thay thế, tạo ra các đồng vị mô đặc trưng của sản phẩm gen, là một
cơ chế điều tiết hậu vận chuyển được thảo luận chi tiết trong Phần 26-3A
27 Một loạt các yếu tố có thể điều chỉnh chu kỳ bán rã của mRNA:
(a) deadenylation kéo dài của đầu 3 'bằng deadenylases
(b) Loại bỏ nắp 5' bằng cách khử enzyme
(c) Protein gắn với các chuỗi giàu AUtrong vùng 3 'không được dịch chuyển củamRNA
(d) Hình thành các cấu trúc thứ cấp, thường ở cuối 5' hoặc 3 '
(e) Sự có mặt của các protein liên kết ARN nhất định
(f) Sự có mặt của các codon dừng sớm (xem Hộp 28-3)
Trang 828 RNA không mã hóa đóng một vai trò quan trọng trong việc ức chế sự biểu hiện gen(im lặng gen) RNA tự nhiên xuất hiện của loại này được gọi là RNA can thiệp ngắn(siRNAs) hoặc RNA siêu nhỏ (miRNAs) Đã có vài trăm miRNAs được xác định ởđộng vật có vú, mặc dù Các mục tiêu của họ vẫn chưa được biết đến nhiều
29 Sự im lặng gen bằng RNA không mã hóa ngắn được gọi là RNA interference (RNAi),được mô tả lần đầu tiên bằng các thí nghiệm, trong đó thêm RNA can thiệp vào biểuhiện gen Ức chế là do sự kết hợp cơ bản giữa siRNA và mRNA bổ sung Cơ chếRNAi bao gồm (a) một protein phụ thuộc ATP (Dicer) làm cho các tiền thân dsRNAphân rã các đoạn siRNA từ 21 đến 23 nt;(B) chuyển siRNA đến một RNA gây ra imlặng phức tạp (RISC); Và (c) sự phân cắt của RISC đối với mRNA mục tiêu tạo thànhcác duplex với siRNA RNAi đã rất hữu ích trong việc "đánh bật" biểu hiện gen trongnhiều hệ thống mô hình
30 Translational Sự kiểm soát xảy ra trong các tế bào phôi, chứa các mRNA mẹ dự trữ.Globin tổng hợp cũng được kiểm soát ở mức độ dịch, thông qua heme-điều tiết chất
ức chế (HRI), do đó các protein được tổng hợp chỉ khi heme cũng có sẵn
31 Sự tái tổ hợp và tái kết tinh somatic là một cơ chế duy nhất tạo ra sự đa dạng của khángthể trong quá trình phát triển các tế bào lympho Cả hai chuỗi nặng và nhẹ củaglobulin miễn dịch chứa bốn đoạn mã được mã hoá bởi một exon (phân đoạn dẫn đầu,
L, phân đoạn vùng biến, V, một đoạn tham gia, J, và một phân đoạn vùng liên tục, C).
Chuỗi nặng cũng có chứa một phân đoạn đa dạng, D, cũng được mã hoá bởi một exon.
Các phân đoạn khác nhau Xảy ra trong mảng kết hợp trong bộ gen trong ADN dòngmầm Trong quá trình phát triển của chúng, các dòng tế bào lympho B tham gia vàocác sự kiện tái tổ hợp somatic loại trừ tất cả exon ngẫu nhiên được lựa chọn của mỗi
phân đoạn Khi tế bào lympho hoạt hóa trải qua quá trình phân chia tế bào, các exon V
/ D / J cũng trải qua tăng tốc với tốc độ thay đổi 10-3 base trên mỗi nucleotide trên
mỗi tế bào phân chia Sự nối tiếp thay thế cho phép các lympho bào B tạo ra các đồng
vị gắn và màng tế bào của các immunoglobulin cụ thể
Chu kỳ tế bào, ung thư và apoptosis
32 Chu kỳ tế bào nhân chuẩn được chia thành bốn giai đoạn:
(a) pha M (đối với phân bào), khi phân bào và phân chia tế bào xảy ra
(b) Giai đoạn G1 (đối với khoảng cách), một phần biến đổi nhưng dài Của chu kỳ tếbào
Trang 9(c) Giai đoạn S (đối với tổng hợp), khi tái tạo DNA xảy ra.
(d) Giai đoạn G2, một khoảng thời gian chuẩn bị cho sự thoái hoá tương đối ngắn
Một số tế bào nhập vào pha không hoạt động (G0) sau pha M trong đó chúng ngừng
phân chia.
33 Sự tiến triển qua chu kỳ tế bào đòi hỏi sự biểu hiện của một số gen nhất định, bao gồmcyclins (các mức tăng và giảm trong chu trình tế bào) và các kinase phụ thuộc vàocyclin (CDKs) CDK được điều chỉnh một cách tích cực bởi sự phosphoryl hoá phụthuộc vào cyclin và do các chất CDK inhibitors (CDKI) quy định một cách tiêu cực.Các CDK hoạt hóa phosphoryl một số protein hạt nhân, bao gồm histone H1 vàprotein phân tách hạt nhân và sắp xếp lại bộ khung tế bào
34 Thuốc ức chế khối u p53 tích lũy để đáp ứng sự phá hủy DNA và dẫn đến sự ức chếCDK, do đó ngăn chặn sự phân chia tế bào để cho phép sửa chữa DNA hoặc, nếu sửachữa không thành công, gây ra tự tử tế bào (được gọi là tế bào chết theo chương trìnhHoặc apoptosis) P53 là một chất kích hoạt phiên mã của một CDKI (p21Cip1) ức chế
cả quá trình chuyển đổi G1 / S và G2 / M Sự tích tụ các mức độ p53 quá mức do cáctổn thương DNA không thể khắc phục được sẽ dẫn đến quá trình tự chết theoapoptosis P53 cũng là một bộ cảm biến tích hợp thông tin từ các con đường tín hiệunhư thác Cascade Ras, dẫn đến sự ổn định của p53
35 Apoptosis là hiện tượng liên quan đến nhiều sự kiện phát triển bao gồm hình thành số,phát triển hệ thống miễn dịch, phản ứng miễn dịch, và phát triển cơ thể và duy trì.Apoptosis là trung gian của một loạt các proteases (caspases) được kích hoạt bởi conđường bên ngoài hoặc con đường nội tại Con đường bên ngoài kích hoạt caspasecascade thông qua việc kích hoạt các thụ thể thụ tử cái gọi là Fas (Fas), trong khi conđường bên trong (thường bắt nguồn từ việc mất các tương tác tế bào - tế bào quantrọng hoặc sự vắng mặt của các hoocmon) bắt đầu với sự kích hoạt của cytosolic Bcl-
2 protein Bcl-2 liên kết với ty thể để giải phóng cytochrome c vào cytosol, sau đó liênkết với Apaf-1 để tạo thành một giàn giáo cho một số phân tử procaspase-9 Sự tươngtác này dẫn đến việc tự động kích hoạt procaspase-9, sau đó kích hoạt procaspase-3 đểbắt đầu sự chết tế bào được lập trình
36 Một điều chỉnh chu kỳ tế bào quan trọng là pRb, một chất ức chế khối u, nó liên kết và
ức chế một yếu tố phiên mã (E2F) Kích thích sự phiên mã của nhiều gen S phase.Phosphoryl hoá pRb bằng các CDK khác nhau dẫn đến sự phân ly pRb từ E2F, chophép nhân tố phiên mã kích hoạt các gen của pha S
Trang 1037 Sự phát triển phôi ở Drosophila melanogaster bắt đầu với sự phân chia hạt nhân nhanhchóng trong trứng được thụ tinh, sau đó là quá trình cellularization dẫn đến sự hìnhthành một lớp đơn bào gọi là blastoderm Trong quá trình phát triển này, phôi bắt đầumột quá trình phân đoạn mà cuối cùng xác định sự khác biệt của cấu trúc cơ thể ngườitrưởng thành.
38 Một sự phân cấp của các tương tác gen kết hợp mô hình sớm của phôi Drosophila: (a) Các gen tác động của mẹ xác định phôi Các trục trước và dorsoventral, ngay cảtrước khi sự phát triển của phôi bắt đầu, thông qua việc lắng đọng mRNA ở các phầnkhác nhau của trứng Các kết quả gradient sau đó ảnh hưởng đến sự biểu hiện của cácgen thai
(B) Các gen phân chia, xác định đúng số lượng và phân cực của các phân đoạn cơ thểphôi, bao gồm các gen khoảng cách, các gen quy tắc cặp và các phân cực phân đoạn.Các sản phẩm của những gen này hoạt hóa và ức chế các gen khác, tạo ra các sọc sắcnét của protein xác định các phân đoạn cơ thể phôi thai
(C) Giống chọn lọc nội tiết xác định nhận dạng phân đoạn; Đột biến của chúng thayđổi một phần cơ thể thành một phần khác Các Số phận phát triển của một phân đoạn
cơ thể phụ thuộc vào vị trí của nó trong một gradient các sản phẩm gen homeotic
39 Nhiều gen homeotic chứa một trình tự polypeptide 60 dư lượng được bảo tồn gọi làhomeodomain hoặc homeobox Homeodomene xảy ra ở nhiều gen quan trọng pháttriển, được gọi là gen Hox, trong động vật có xương sống và động vật không xươngsống Homeodomain mã hóa một mô hình liên kết DNA HTH, và các protein Hox làcác yếu tố phiên mã điều chỉnh sự biểu hiện của các gen khác thường liên quan đếnviệc xác định các vị trí chính dọc theo trục hồi phục của phôi
Câu hỏi
Tổ chức Genome