Bài giảng Điều trị nội khoa U xơ tử cung

PowerPoint Presentation Điều trị nội khoa U xơ tử cung Nguyễn Thị Ngọc Phượng Phó Chủ tịch Hội Phụ sản Việt nam Chủ tịch Hội Nội Tiết Sinh Sản & Vô Sinh Thành Phố Hồ Chí Minh U xơ TC (Leiomyoma L) 06/[.]

Điều trị nội khoa U xơ tử cung

Nguyễn Thị Ngọc Phượng

Phó Chủ tịch Hội Phụ sản Việt nam

Chủ tịch Hội Nội Tiết Sinh Sản & Vô Sinh Thành Phố Hồ Chí Minh

U xơ TC (Leiomyoma - L)

06/04/2019

trong các nguyên nhân của xuất huyết âm đạo bất thường (XHADBT- Abnormal Uterine Bleeding – AUB-L)

• Rất đa dạng, khác nhau về số u, kích thước và vị trí các u và triệu chứng lâm sàng

• Bảng phân loại của FIGO và hệ thống Wamsteker (2011 et 2018)

đã phân rõ vị trí dưới niêm, trong cơ, hay dưới thanh mạc của các khối u

• Hệ thống PALM-COEIN cũng của FIGO, cho biết nguyên nhân XHAĐBT giúp chúng ta dự kiến được cách điều trị, hiệu quả và các biến chứng có thể xảy ra để tư vấn cho bệnh nhân

Hệ thống Wamsteker

06/04/2019

3

U xơ TC 0 Có cuống, trong buồng TC

cơ TC

(< 50% nằm trong lòng TC và < 50% lồi ra dưới thanh mạc, hướng vào ổ bụng)

06/04/2019

4

Cần cung cấp cho bệnh nhân và gia đình đủ thông tin về tình trạng bệnh, các cách điều trị hiện có cùng với hiệu quả, thuận lợi và biến chứng của mỗi cách Thảo luận để bệnh nhân chọn cách điều trị phù hợp nhất cho mình:

1 Sóng siêu âm tần số cao có cộng hưởng từ hướng dẫn

(magnetic resonance-guided focused ultrasound – HIFU-MRI),

2 Tắc động mạch TC (Uterine Artery Embolization - UAE,

3 Cắt TC hoàn toàn hay bán phần, bằng nội soi hay mổ hở,

4 Bóc nhân xơ, bằng nội soi hay mổ hở ngả bụng Các u nằm dưới niêm mạc TC, thường gây cường kinh, rong kinh, sẩy thai liên tiếp – nên đươc bóc bằng nội soi buồng TC

5 Điều trị nội khoa

6

HIFU-MRI

• Can thiệp ít xâm lấn, bảo tồn T

• Không cần gây mê,

• Không chảy máu

• Hồi phục nhanh (sau 12 giờ),

• Trở lại làm việc nhanh (24 giờ)

Không áp dụng được nếu nhiều u to

*Source: AHRQ Publication No 07-E011: Management of Uterine Fibroids: An Update of the Evidence

UAE có thể làm teo nhỏ khối u, và điều trị hiệu quả rong kinh

(giảm 86% sau điều trị 3 tháng và 92% sau 12 tháng) nhưng

không an toàn bằng bóc nhân xơ

FDA (Foods & Drugs Administration) đã thông báo nhiều trường

hợp biến chứng của UAE như nhiễm trùng, mãn kinh sớm, khối

u hoại tử rơi vào ổ bụng gây viêm phúc mạc và đôi khi, có thể tử vong, dù rất hiếm

Ý kiến chuyên gia: phụ nữ còn muốn mang thai, sinh con, chỉ

định bóc nhân xơ an toàn hơn UAE

Tắc động mạch TC (Uterine Artery Embolization – UAE)

3 Cắt TC, hoàn toàn hay bán phần, bằng mổ hở hay nội soi:

 Thường được chỉ định nếu bệnh nhân có u xơ kèm triệu chứng,

 Có nhiều biến chứng như nhiễm trùng,sốc gây mê

 Tỷ lệ tử vong # 0,02 – 0,17% và tai biến # 5,4 – 7,9%

 Đa số bệnh nhân và gia đình muốn giữ TC dù đã lớn tuổi, gần mãn kinh

4 Bóc nhân xơ qua nội soi buồng TC:

 là cách điều trị bảo tồn, ít xâm lấn

 C hỉ định đối với các khối u dưới niêm mạc TC (L օ, L1, L2, L3),

nhất là khi bệnh nhân có xuất huyết tC bất thường hoặc sẩy thai liên tiếp

Trong khi nội soi buồng TC, có thể quan sát NMTC, và nếu cần, có thể nạo sinh thiết NMTC

Bóc nhân xơ qua nội soi buồng TC có thể có nhiều biến chứng:

 N hiễm trùng, thủng TC,

 Dính buồng TC sau thủ thuật

 V ết sẹo bóc nhân xơ là một chỉ định mổ lấy thai sau nầy

 C ũng đã có trường hợp, dù hiếm gặp, vỡ TC trong thai kỳ tại vết mổ bóc nhân xơ!

Nếu khối u nằm trong cơ (L4, L5, L6, L7), phải bóc nhân xơ qua nội

soi ổ bụng

Và nếu khối u quá to so với đường rách da nội soi, phẫu thuật viên

phải sử dụng “bàn bào điện-morcellator” để lấy khối u ra

Trường hợp nầy có điểm không thuận lợi:

• Thời gian gây mê kéo dài,

• Nếu u ác tính, có khả năng các tế bào ung thư có thể được gieo rắc

trong ổ bụng, dù có sử dụng bao bọc nhựa

Wong M & cs (Arch Gynecol Obstet 2018;297(2):285 –293) đã

tổng kết 33.723 trường hợp u xơ TC ở Trung Quốc được bóc qua

nội soi ổ bụng, có sử dụng morcellator Trong số nầy có 62 cas ác

5 Điều trị nội khoa

Tại sao điều trị nội khoa?

 B ệnh nhân hoặc còn trẻ, hoặc đã gần mãn kinh, hoặc còn muốn sinh con thêm

 B ệnh nhân thường lo lắng khi cắt TC vì sợ mất hạnh phúc gia đình!

 N hiều nghiên cứu đã chứng minh, cắt TC, dù để lại 2 buồng trứng, vẫn làm cho phụ nữ mãn kinh sớm 2 – 3

năm!**

• *Siddle N, Sarrel P, Whitehead M Fertility and Sterility1987, 47(1):94 – 100

• **Patricia G Moorman, Evan R Myers, Nicolette Warren Effect of hysterectomy with ovarian preservation on ovarian function http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3223258/

Điều trị nội khoa:

 Bệnh nhân có u xơ nhỏ (< TC 12 tuần thai kỳ), không triệu chứng (đau,

xuất huyết TC bất thường) và không cần sinh thêm con: không cần điều

trị ngay mà chỉ cần khám và theo dõi định kỳ, 6 – 12 tháng một lần

 Nhiều loại thuốc đã được sử dụng để điều trị u xơ TC : thuốc giảm đau,

thuốc viên nội tiết tránh thai, progestogens (medroxyPRG acetate), GnRH đồng

vận +/- add-back, crinum

 Gần đây, một số chất được gọi là “chất điều vận thụ thể Progesterone có

chọn lọc” (selective progesterone receptor modulators-SPRMs) như

Mifepristone và Ulipristal Acetate (UPA) đã được nghiên cứu, sử dụng để

điều trị u xơ TC kéo dài và đã được chứng minh là hiệu quả

 Vitamin D3

 Thảo dược Việt nam – Crinum

* Sunil K và cs Role of vitamin D in uterine fibroid biology Fertil and Steril Vol 104, No 3,

September 2015 0015-0282/

12

Thuốc viên nội tiết tránh thai: (combined oral contraceptive pills -

 Hiện nay, người ta chấp nhận cơ chế sau:

• COCs ức chế nang noãn phát triển và rụng trứng Do đó, estradiol và progesterone không được chế tiết,

• Không có tác dụng làm khối u to lên,

• Giảm đau,

• NMTC teo mỏng

 Thuận lợi: có thể sử dụng kéo dài với giá tiền không cao

kỳ Do bị hoại tử, khối u sẽ nhỏ dần đi và có thể sẽ biến mất

• Thường, progestins ức chế hoạt động của trục “hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng” làm cho nang noãn buồng trứng không phát triển,giảm chế tiết estrogens nên khối

u xơ bị teo đi

 Progestins có thể làm giảm 90% triệu chứng đau, (70-100% tùy theo tác giả)

 Progestins sử dụng sau phẫu thuật bảo tồn có thể dự phòng tái phát triệu chứng đau

 Nhưng, progestins có thể gây ra tình trạng ngầy ngật, buồn ngủ, trầm cảm

 Depo-Provera (DMPA SC 104) tiêm dưới da mỗi 3 tháng: giảm đau tốt, ít giảm mật độ xương, nhưng có thể gây ra XHTCBT Tuy nhiên, Depo-Provera cũng có làm tăng CLCS

 LNG-IUD (vòng Mirena đặt trong buồng TC) có thể chặn sự phát triển của khối u, và điều trị được rong kinh, nhưng buồng TC và NMTC cần phải bình thường và khối u xơ không to quá

Gần đây, có nhiều thông tin khoa học sau các nghiên cứu RCT có giá

trị, đưa đến một số tình huống phức tạp, vì, Progesterone có “tác dụng kép” trên khối u xơ:

 Progesterone kích thích u xơ phát triển thông qua tác dụng thúc

đẩy sự biểu hiện các yếu tố gây tăng trưởng như EGF and B-cell lymphoma 2 (Bcl-2),

 Progesterone lại có thể ức chế sự phát triển của u xơ thông qua

tác dụng giảm hiện diện trong tế bào của yếu tố insulin-like growth factors (IGF)

Có nên khuyến cáo không sử dụng Progesterone để điều trị u xơ TC,

mà có thể sử dụng progestins nếu không còn cách nào khác?

GnRH đồng vận +/- add-back

GnRH- đồng vận (GnRH agonists – GnRH-a) tiêm 4 tuần một lần, đến

6 tháng

 G iảm XHAĐBT sau 3 tuần, có thể vô kinh sau 6 tháng; thể tích TC

và u xơ giảm khoảng # 35% sau 3 tháng,

 Tuy nhiên hiệu quả điều trị bị hạn chế do không thể điều trị được

lâu dài: 95% bệnh nhân bị tác dụng phụ do estrogens giảm nhiều, nhất là bị loãng xương nếu sử dụng kéo dài

 N ếu có sử dụng estrogens + progestins (add-back) kèm theo thì giảm được tác dụng phụ

 K ết quả một RCT so sánh tác dụng của GnRH-a có hoặc không kèm add-back trong điều trị kéo dài 6 năm cho thấy, mật độ xương giảm như nhau ở cả 2 nhóm, dù có add-back hay không

Hiện nay, các nhà khoa học công nhận rằng, có nhiều yếu tô có ảnh hưởng

trên sự phát triển của u xơ TC như EGF, IGF-1 and II, hormone tăng trưởng

(growth hormone), và Progesterone có tác dụng thúc đẩy các yếu tố nầy hoạt

động

Do đó, đã có nhiều suy nghĩ và nghiên cứu lại về sự phức tạp của cơ chế

trong hoạt động thúc đẩy sự phát triển cũng như thoái triển của u xơ TC

Những lập luận đó đã đưa đến việc nghiên cứu và sử dụng các chất mới

“kháng progestins”, mà hiện nay được gọi là “các chất điều vận thụ thể

progesterone có chọn lọc (SPRMs)” như mifepristone, ulipristal acetate

and các chất khác, chưa có mặt trên thị trường dược phẩm ở Việt nam

Các chất điều vận thụ thể progesterone có chọn lọc

(Selective Progesterone Receptor Modulators - SPRM)

SPRM – Mifepristone

 Shen Q et al.: đã có một phân tích gộp với 11 RCT (780 bệnh nhân

+ MFP 2,5 ou 5 mg/ngày x 3 – 6 tháng (Fertil Steril

2013;1006(6):1722 –1726.e1–1722–1726.e10): MFP giảm kích

thước u xơ và tử cung, giảm cường kinh, hành kinh đau và thiếu máu

 Cơ chế tác dụng: thụ thể Progesterone (PR) et mRNA-PR có mặt

nhiều trong mô u xơ, hoạt động làm tăng thể tích TC và u xơ MFP

ngăn chặn hoạt động của các proteins nầy, do đó, ngăn chặn sự

phát triển của khối u

 Ảnh hưởng của MFP trên NMTC: Cochrane Database Syst Rev

2012;8:CD007687: MFP có thể làm cho NMTC dày hơn (OR 31.65;

95%CI 4.83 – 207.35); nhưng, tổn thương đã được chứng minh không ác tính, không tăng sản

Mifepristone

Năm 2004, phân tích gộp 6 RCT với 166 bệnh nhân, tìm hiểu

- V ề tác dụng của MFP trong làm giảm thể tích của TC và khối u xơ,

- Và dòng máu chảy về TC

- V ới liều cao (50, 25 mg) MFP Tất cả đều có kết quả tốt

Nghiên cứu tác dụng của 10 mg MFP cho thấy,

- T hể tích khối u và của TC giảm >= 25%;

- L ượng máu mất giảm # 95%;

- Hb tăng từ 9,5 lên 11,2 g/dL; hành kinh đau hoàn toàn khỏi trên 80% đối tượng nghiên cứu

Cochrane 2012: chỉ có 3 RCT với 112 đối tượng tham gia (so sánh MFP vs

placebo):

- C hưa có đủ chứng cứ về tác dụng giảm thể tích khối ucủa MFP

20

SPRM - Ulipristal acetate (UPA)

UPA thuộc nhóm SPRM (selective progesterone-receptor modulator), ức chế

rụng trứng nhưng không ảnh hưởng đến nồng độ estrogens lưu hành trong huyết thanh nên không gây ra tình trạng giống mãn kinh UPA có tác dụng kép đối với u xơ TC, vừa đồng vận vừa đối vận, tùy theo sự

gắn kết với thụ thể nào của progesterone

UPA giảm thể tích khối u bằng cách:

 Ức chế sự tăng trưởng của các tế bào khối u, giảm phân bào,

 Kích thích “chết tế bào” theo lập trình,

 Tái cấu trúc “mô nền ngoại bào” ( extracellulat matrix – ECM) khiến cho tỷ lệ (ECM) / yếu tố

ức chế thấp metalloproteinase ECM bị hấp thu

Jacques Donnez và cs The New England Journal of Medecine N ENGL J MED 366;5 NEMJ.ORG FEB 2 2012

N ghiên cứu UPA

C ó 4 nghiên cứu cơ bản: PEARL I, II, III, IV

PEARL I = RCT , phụ nữ có u xơ TC + triệu chứng sắp được mổ,

được phân ra 3 nhóm, tỷ lệ 2:2:1

- 5 mg/ngày (n = 96) hoặc

- 10 mg/ngày (n = 98) ulipristal acetate hoặc

- placebo (n = 48)

- điều trị trong 12–13 tuần

PEARL I cho thấy ulipristal acetate hiệu quả trong điều trị

- Xuất huyết TC bất thường và đau hạ vị do u xơ

- Giảm thể tích khối u

- Tác dụng phụ giống như placebo. 4

Nghiên cứu UPA

PEARL II = RCT ( pha 3 ), với 303 phụ nữ phân ngẫu nhiên 3 nhóm, tỷ lệ 1:1:1

- 5 mg/ngày ulipristal acetate và 1 lần tiêm bắp dd muối đẳng trương (placebo) mỗi

- thời gian điều trị: 12–13 tuần

PEARL II cho thấy

- UPA không kém hơn leuprorelin trong làm giảm thể tích khối u và thể tích TC

trước mổ

- UPA được chấp nhận tốt hơn, tác dụng phụ như cơn bốc nóng mặt cổ ít hơn, vì

nồng độ estradiol không thấp đi khi điều trị với UPA 5

Nghiên cứu UPA

PEARL III nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng kéo dài, nhãn mở, ở pha 3, thực

hiện tại 21 trung tâm nghiên cứu thuộc 4 nước châu Âu, từ tháng 07/2010 đến tháng 11/2011; và có 18 trung tâm tham gia nghiên cứuPEARL III kéo dài sau

giai đoạn nghiên cứu ban đầu 6

- PEARL III đánh giá tính hiệu quả và an toàn trong điều trị UPA kéo dài 4 đợt 3- tháng với liều 10 mg/ngày ulipristal acetate để điều trị các triệu chứng nặng

hoặc trung bình của u xơ TC

- 209 phụ nữ tiền mãn kinh có u xơ TC và rong kinh bắt đầu uống 1 viên UPA

10 mg mỗi ngày trong vòng 4 ngày đầu của chu kỳ kinh nguyệt và tiếp tục cho đến 3 tháng 6

- Sau đợt điều trị đầu tiên, 132 phụ nữ tiếp tục tham gia vào nghiên cứu PEARL

III kéo dài

Nghiên cứu UPA

Pearl III kéo dài (RCT): 132 phụ nữ được phân ngẫu nhiên vào 3 nhóm với tỷ lệ 1:1

- 1nhóm được uống thêm norethisterone acetate

- nhóm kia uống placebo,

- trong 10 ngày sau khi điều trị xong mỗi đợt UPA

- N/c khảo sát tính hồi phục của các thay đổi ở NMTC (progesterone receptor

modulator –associated changes ) của bệnh nhân do điều trị UPA và thời gian

xuất hiện kinh nguyệt và lượng máu hành kinh sau điều trị

Mức độ hiệu quả và an toàn được đánh giá và định lượng sau 3 tháng điều trị đợt đầu và sau các đợt điều trị tiếp theo 6

PEARL III cho thấy UPA có hiệu quả với điều trị kéo dài nhiều đợt và không tăng tác dụng phụ 6

Nghiên cứu UPA

PEARL IV là 1 RCT khảo sát điều trị kéo dài nhiều đợt UPA:

- tính hiệu quả, an toàn và được chấp nhận của việc điều trị lặp lại

nhiều đợt 12 tuần

- với liều 5 hoặc 10 mg/ngày UPA

- để điều trị kéo dài các trường hợp u xơ TC có biến chứng 7 , 8

- được thực hiện tại 46 trung tâm nghiên cứu ở 11 nước châu Âu

từ tháng 06/ 2012 đến tháng 12/2014

- 451 phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ (18–50 tuổi) với u xơ TC có biến

chứng, khối u ⩾3 cm và ⩽12 cm mà thể tích TC nhỏ hơn 16 tuần

Nghiên cứu UPA

Kết quả nghiên cứu PEARL IV

- Giống như kết quả của PEARL III và PEARL III kéo dài 6

- Đồng ý sử dụng UPA điều trị u xơ TC kéo dài, có ngắt quảng

- Tác dụng phụ (97.6%): nhẹ tới TB

- Tác dụng phụ giảm khi điều trị các đợt sau

- Nhức đầu và phừng bốc nóng mặt cổ: ⩽11% bệnh nhân,

- Đau vú và cảm giác khó chịu, mệt mỏi: ⩽3% bệnh nhân,

- giảm còn ⩽1% sau nhiều đợt điều trị

Nghiên cứu UPA

Kết luận nghiên cứu:

Các nghiên cứu PEARL cho thấy:

- Ulipristal acetate = có hiệu quả và có thể là một biện pháp điều trị

lâu dài các trường hợp u xơ TC có xuất huyết âm đạo bất thường, hứa hẹn thay cho phẫu thuật

- Ulipristal acetate = có hiệu quả giảm đau, giảm thể tích khối u,

giúp một số trường hợp bệnh nhân vô kinh, điều hòa chu kỳ kinh

nguyệt trên 95% bệnh nhân, bảo vệ CLCS

- UPA liều cao 10 mg/ngày chưa cho thấy tốt hơn liều đang sử dụng trên thị trường 5 mg/ngày 1 , do đó, không cần kê toa liều cao

Nghiên cứu UPA

Thay đổi NMTC khi điều trị UPA : xảy ra trên khoảng # 70% bệnh nhân,

- nhiều nang to thành lập trong NMTC,

- thay đổi chủ yếu ở mô đệm, cả nguyên bào xơ (fibroblasts) và mạng lưới

các mạch máu,

- có thể hồi phục, lành tính, trở lại trạng thái bình thường # 2 tháng sau khi

ngưng điều trị

Trong nghiên cứu kéo dài PEARL III: không có tăng sản không điển hình và cũng

không có ung thư tuyến NMTC sau 8 đợt điều trị UPA

Cochrane 2016 điểm lại 10 RCT với 1.450 người tham gia và đã đưa ra mấy điểm

nhận xét sau:

- tất cả SPRM đều gây ra thay đổi NMTC liên quan với PRM (PRM-

associated endometrial changes - PAEC), trên 41 – 78,8% bệnh nhân

- sau khi ngưng điều trị, PAEC giảm, chỉ còn 0% - 5%

- SÂ đầu dò âm đạo cho thấy NMTC tạm thời dày lên, và trở về bình thường vài tuần sau khi ngưng điều trị