Đặc điểm dấu ấn sinh học và bất thường gen MYC, BCL2, BCL6 trong bệnh u lympho không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa tại Bệnh viện Chợ Rẫy

U lympho không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa là một biến thể hiếm gặp của ULKH ngoài hạch. Bài viết trình bày đặc điểm dấu ấn sinh học và bất thường gen MYC, BCL2, BCL6 trong bệnh u lympho không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa tại Bệnh viện Chợ Rẫy.

ĐẶC ĐIỂM DẤU ẤN SINH HỌC VÀ BẤT THƯỜNG GEN MYC, BCL2, BCL6 TRONG BỆNH U LYMPHO KHÔNG HODGKIN NÃO NGUYÊN PHÁT

TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

Hoàng Thị Thuý Hà 1 , Lê Hùng Phong 1 , Mạc Hồng Phước 1 ,

Nguyễn Trường Sơn 2 , Phạm Quang Vinh 3

TÓM TẮT 34

Đặt vấn đề: U lympho không Hodgkin

(ULKH) não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa là

một biến thể hiếm gặp của ULKH ngoài hạch

Nguồn gốc tế bào của khối u thuộc nhóm không

tâm mầm với dấu ấn đặc trưng MUM1 và BCL6

dương tính tỷ lệ cao

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:

Đối tượng gồm 57 bệnh nhân được chẩn đoán

ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa,

được làm xét nghiệm hóa mô miễn dịch và phát

hiện bất thường gen MYC, BCL2, BCL6 bằng kỹ

thuật FISH Phương pháp nghiên cứu: mô tả tiến

cứu

Kết quả: Tỷ lệ dương tính với dấu ấn CD10,

BCL6, MUM1 và BCL2 là 10,5%; 61,4%; 87,7%

và 67,3% Tỷ lệ nhóm tâm mầm là 19,3% và

không tâm mầm là 80,7% Chỉ số Ki67 dương

tính cao với trung vị 60% (từ 0% đến 95%) Bất

thường di truyền thường gặp nhất là tái sắp xếp

BCL6 (9,8%), chuyển đoạn MYC (5,9%) Tái

sắp xếp BCL2 và double-hit (MYC/BCL2,

1

Bệnh viện Chợ Rẫy

2

Bộ Y tế

3 Đại học Y Hà Nội

Chịu trách nhiệm chính: Hoàng Thị Thúy Hà

SĐT: 0908.456.307

Email: thuyhado@yahoo.com.vn

Ngày nhận bài: 20/8/2022

Ngày phản biện khoa học: 20/8/2022

Ngày duyệt bài: 17/10/2022

MYC/BCL6) gặp ở 1 bệnh nhân (1,9% mỗi nhóm)

Kết luận: Đa số bệnh nhân u lympho não

nguyên phát có nguồn gốc tế bào không tâm

mầm tái sắp xếp gen MYC gặp tỷ lệ cao nhất

trong các bất thường di truyền

Từ khóa: U lympho không Hodgkin não

nguyên phát, đặc điểm sinh học khối u, bất

thường di truyền

SUMMARY TUMOR BIOMARKERS, MYC TRANSLOCATION, BCL2 AND BCL6 REARRANGEMENTS IN NEWLY DIAGNOSED PRIMARY CEREBRAL DIFUSE LARGE B CELL LYMPHOMA

AT HEMATOLOGY DEPARTMENT IN

CHO RAY HOSPITAL

Background: Primary cerebral diffuse large

B cell lymphoma is an uncommon variant of extranodal non – Hodgkin lymphoma The cell origin of the tumor is the non- geminal center B- cell

Subjects and Research method: Subject:

We performed a analysis of molecular biomarkers, MYC translocations, BCL2 and BCL6 rearrangements by FISH in 57 patients who have been diagnosed primary cerebral lymphoma Research method: prospective

descriptive study

Results: CD10, BCL-6, MUM1, BCL-2

antigens were immunohistochemically labeled on paraffin-embedded sections; the 4 were positive

in 10,5%; 61,4%; 87,7% and 67,3% of the

tumors, respectively Among the 57 patients, the

percentage of GCB was 19,3% and of non- GCB

was 80,7% The Ki67 index positive was high

level (median 60%, range: 0-95%) The most

common genetic abnormalities were BCL6

rearrangements (9,8%), MYC translocations

(5,9%) BCL2 rearrangements and double-hit

(MYC/BCL2, MYC/BCL6) occurred in 1 patient

(1,9% each)

Conclusion: The majority of primary

cerebral lymphoma patients were classified in the

non- GCB subgroup and the MYC translocations

had the highest rate of genetic abnormalities

Keywords: Primary Cerebral diffuse large B

cell Lymphoma, tumor biomarkers, genetic

abnormalities

I ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho không Hodgkin (ULKH)

nguyên phát hệ thần kinh trung ương là một

biến thể không phổ biến của ULKH ngoài

hạch, biểu hiện ở não, màng não mềm, mắt

hay tủy sống mà không có bất kỳ dấu hiệu

nào của ULKH hệ thống và được xem là một

bệnh khá hiếm Theo thống kê hàng năm có

2,5 – 30 trường hợp mới mắc/10 triệu người

ULKH não nguyên phát với đặc điểm khối u

khu trú tại não và là phân nhóm thường gặp

nhất (chiếm đến 80% ULKH nguyên phát hệ

thần kinh) [1]

Phần lớn ULKH não nguyên phát

(>95%) là u lympho tế bào B lớn lan tỏa

(DLBCL) với biểu hiện các dấu ấn của dòng

tế bào B (như CD20, CD19, CD79a), cũng

như dấu ấn đơn dòng của immunoglobulin

chuỗi nhẹ bề mặt Tương tự ULKH hệ thống,

ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa

có dưới nhóm: tâm mầm và không tâm mầm

Hai dưới nhóm này được phân biệt với nhau

trên lâm sàng Tuy vậy, vẫn còn một số trường hợp không thể xếp vào 2 loại trên và biểu hiện gen không dễ thực hiện rộng rãi ở các quốc gia, nhất là các nước đang phát triển Vì vậy, phân nhóm DLBCL có thể dựa vào xét nghiệm hóa mô miễn dịch (CD10, BCL6 và IRF4 / MUM1) và các thuật toán để xếp vào hai nhóm tâm mầm và không tâm mầm Mặc dù các nhóm này không có sự tương quan chặt chẽ nhưng vẫn được chấp nhận trên lâm sàng và lược đồ Hans là phù hợp với biểu hiện gen nhất [2] Một số nghiên cứu trên thế giới tập trung nghiên cứu hình thái của ULKH não nguyên phát tế bào

B lớn Kết quả cho thấy 50-80% có biểu hiện BCL6 trên lam nhuộm hóa mô và ít nhất 95% dương tính với MUM1, chứng minh phần lớn các ca bệnh thuộc phân nhóm không tâm mầm Theo nghiên cứu CALGB

50202, khối u tăng tiết BCL6 có mối tương quan với tình trạng kháng trị của bệnh, thời gian sống còn và thời gian sống bệnh không tiến triển ngắn, do vậy có thể sử dụng BCL6 như một dấu ấn để tiên lượng bệnh [3] Bất thường di truyền trong ULKH não nguyên phát cũng gặp những bất thường gen tương tự trong DLBCL hệ thống như chuyển đoạn MYC, tái sắp xếp BCL2, BCL6 và các bất thường này đều liên quan đến kết cục đáp ứng bệnh kém Bệnh nhân ULKH não nguyên phát có thể gặp bất thường một, hai hoặc cả ba gen Các bất thường gen MYC, BCL2, BCL6 xác định bằng nhiều kỹ thuật sinh hoặc phân tử khác nhau trong đó kỹ thuật lai tại chỗ huỳnh quang hai màu (dual FISH) được sử dụng khá phổ biến với giá trị chẩn đoán cao

Do ULKH não nguyên phát là một bệnh hiếm gặp, chẩn đoán và điều trị bệnh cần cơ

sở y tế chuyên khoa sâu về phẫu thuật thần

nghiên cứu về ULKH não nguyên phát rất ít

Số bệnh nhân mới hàng năm chẩn đoán

ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa

tại Khoa Huyết học- bệnh viện Chợ Rẫy

chiếm khoảng 4% tổng số bệnh nhân ULKH

mới Tỷ lệ này có xu hướng tăng dần và đây

cũng là tỷ lệ khá cao so với dịch tễ chung

(1% ULKH) Vì vậy, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài này với mục tiêu“Mô tả

đặc điểm sinh học khối u và bất thường

gen MYC, BCL2, BCL6 trong bệnh u

lympho không Hodgkin não nguyên phát

tế bào B lớn lan tỏa tại bệnh viện Chợ

Rẫy”

II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng: 57 bệnh nhân mới chẩn

đoán ULKH não nguyên phát tế bào B lớn

lan tỏa tại Khoa Huyết học- bệnh viện Chợ

Rẫy, đồng ý hóa trị phác đồ Methotrexate

liều cao phối hợp Rituximab

2.2 Phương pháp nghiên cứu: mô tả

tiến cứu Thời gian từ tháng 10/2015 đến

tháng 12/2017

2.3 Phương pháp thực hiện:

2.3.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh:

- Sinh thiết khối u não, khảo sát giải phẫu

bệnh với đặc điểm mô bệnh học là tế bào lớn

lan tỏa mang dấu ấn dòng tế bào B có CD20

dương tính

- Khảo sát loại trừ vị trí tổn thương

nguyên phát: CT - Scan, MRI, PET- CT, tủy

đồ, chọc dịch não tủy (khảo sát tế bào, đạm)

- Loại trừ các bệnh nhân không đủ điều

kiện hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao

phối hợp Rituximab bao gồm: độ lọc cầu

thận < 60ml/phút; có chống chỉ định đa dịch

truyền và anti – HIV (+)

2.3.2 Phương pháp tiến hành xét nghiệm:

- Mẫu mô vùi nến được thực hiện xét nghiệm hóa mô miễn dịch trên hệ thống máy nhuộm tự động:

+ Dấu ấn CD10, BCL2, KI67 thực hiện trên hệ thống máy Vetana- BenchMark (ROCHE)

+ Dấu ấn BCL6, MUM 1 thực hiện trên

hệ thống máy IntelliPATH (BIOCARE)

- Đánh giá kết quả nhuộm hóa mô CD10, BCL2, BCL6, MUM1 :

+ Âm tính: không bắt màu trong bào tương tế bào u hoặc bắt màu nhạt hơn tế bào

mô đệm < 30% tế bào u vùng xâm lấn + Dương tính: >30% tế bào u bắt màu trong bào tương với cường độ tương đương hoặc đậm hơn tế bào mô đệm

- Đánh giá kết quả nhuộm hóa mô Ki67: kết quả thể hiện bằng tỷ lệ % tế bào dương tính

+ Âm tính: không bắt màu trong bào tương tế bào u hoặc bắt màu nhạt hơn tế bào

mô đệm

+ Dương tính: tế bào u bắt màu trong bào tương với cường độ tương đương hoặc đậm hơn tế bào mô đệm

- Phát hiện bất thường gen MYC, BCL2, BCL6 bằng phương pháp lai huỳnh quang tại chỗ FISH trên hệ thống máy Bioview (ABBOTT)

+ Kết quả đánh giá dựa trên tỷ lệ % tế bào có sự chuyển đoạn tín hiệu giữa nhiễm sắt thể 8 và 14 ( bất thường gen MYC), đứt gãy tín hiệu của nhiễm sắc thể 18 (bất thường gen BCL2) và đứt gãy tín hiệu của nhiễm sắc thể 3 (bất thường gen BCL6)

III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Từ tháng 10/2015- 12/2017, chúng tôi có 57 bệnh nhân ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa được hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab với kết quả như sau:

3.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Tuổi: trung bình 53,2 ± 12,5 (15-80)

Giới

Nhận xét: Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân là 53,2 tuổi, trung vị tuổi bệnh nhân ở

thời điểm chẩn đoán là 55 tuổi, trong đó 71,9 % bệnh nhân dưới 60 tuổi.Tỷ lệ nam/nữ là 1,47/1, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p = 0,18

3.2.Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u

Bảng 2 Dấu ấn miễn dịch khối u

Dấu ấn miễn dịch Số bệnh nhân

làm XN

Nhận xét: 57 bệnh nhân được xét nghiệm dấu ấn CD10, BCL6, MUM1 và 55 bệnh nhân

được xét nghiệm dấu ấn BCL2 Dấu ấn CD 10 dương tính ở 10,5%, trong khi đa số bệnh nhân dương tính với MUM1

Bảng 3 Phân loại dưới nhóm theo lược đồ Hans

Phân loại dưới nhóm Số bệnh nhân (n) Tỉ lệ (%)

Nhận xét: Đa số bệnh nhân có đặc điểm tế bào u xếp vào nhóm không tâm mầm 80,7% Bảng 4 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67

Chỉ số Ki67 Số bệnh nhân (n=57) (Tỷ lệ %) Trung vị [tứ phân vị]: 60% [40-75%]

Nhận xét:

3.3 Đặc điểm bất thường di truyền khối u

Bảng 5 Đặc điểm bất thường di truyền khối u

Bất thường di truyền Số bệnh nhân (n) Tỉ lệ (%)

Nhận xét: Số bệnh nhân có tái sắp xếp gen BCL6 chiếm tỷ lệ cao nhất 9,8%, chuyển đoạn

MYC chiếm 5,9% Tái sắp xếp gen BCL2, double- hit rất hiếm gặp và không phát hiện bệnh nhân có triple- hit

IV BÀN LUẬN

4.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân

nghiên cứu

Trong thời gian nghiên cứu từ tháng

10/2015 đến tháng 12/2017, chúng tôi có 57

bệnh nhân được chẩn đoán xác định ULKH

não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa đồng ý

tham gia vào nghiên cứu Trên thực tế số

bệnh nhân chẩn đoán bệnh cao hơn số bệnh

nhân tuyển vào nghiên cứu khoảng 1,5 lần

(khoảng 40-50 BN/ năm) Có thể thấy, số

bệnh nhân chẩn đoán ULKH não nguyên

phát tế bào B lớn lan tỏa tại Khoa Huyết học

Bệnh viện Chợ Rẫy rất lớn, cao hơn nhiều so

với đặc điểm dịch tễ chung của bệnh Do đặc

điểm của Bệnh viện Chợ Rẫy là bệnh viện đa

khoa tuyến cuối của khu vực phía Nam, có

thế mạnh rất lớn trong phẫu thuật thần kinh

nên số bệnh nhân mới được chẩn đoán bệnh

tại bệnh viện chúng tôi khá cao

Tuổi trung bình tại thời điểm chẩn đoán

bệnh là 53,1 ± 12,5 tuổi (trung vị tuổi 55), đa

số bệnh nhân trong độ tuổi từ 40-70 tuổi

(84%) Kết quả của chúng tôi tương đồng với

kết quả các báo cáo gần đây cho thấy, tuổi

trung bình lúc chẩn đoán khoảng từ 45-65

tuổi, nhóm tuổi nguy cơ cao nhất của ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương là trên

60 tuổi, và tỷ lệ mới mắc của nhóm tuổi này ngày càng tăng lên [4]

Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân lớn tuổi nhất là 80 tuổi và nhỏ tuổi nhất

15 tuổi Tác giả Kasenda và cộng sự phân tích gộp 13 nghiên cứu với 783 bệnh nhân chẩn đoán ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương ≥ 60 tuổi, nhóm bệnh nhân trên

75 tuổi chiếm 14%, lớn tuổi nhất là 90 tuổi

và vẫn tiếp cận với phương pháp điều trị Methotrexate liều cao [5]

Về giới tính, trong hầu hết các nghiên cứu ghi nhận số bệnh nam trội hơn nữ với tỷ

lệ nam: nữ dao động 1,5:1 đến 2:1 [4] Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỷ lệ BN nam chiếm 59,6% và nữ 40,4%, nam/nữ 1,47:1 với sự khác biệt giữa 2 giới không có

ý nghĩa thống kê

4.2 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u

Kết quả bảng 2, tỷ lệ bệnh nhân có dấu

ấn CD10 dương tính ở số ít 10,5% Đa số bệnh nhân dương tính với dấu ấn MUM1 (87,7%) Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với đặc điểm sinh học của khối u

trong ULKH não nguyên phát Một số

nghiên cứu trên thế giới tập trung nghiên cứu

hình thái của ULKH nguyên phát hệ thần

kinh trung ương thể tế bào B lớn, kết quả cho

thấy 50-80% có biểu hiện BCL6 trên lam

nhuộm hóa mô và ít nhất 95% dương tính với

MUM1 chứng minh phần lớn các ca bệnh

thuộc phân nhóm không tâm mầm, hiếm gặp

các trường hợp dương tính với CD10 (<10%)

như nghiên cứu của Camilleri-Boet, Cho,

Anita và cộng sự [6], [7], [8]

Hiện nay, phân loại thể bệnh DLBCL

thành các dưới nhóm tâm mầm và không tâm

mầm đã được thực hiện phổ biến ở nhiều

Bệnh viện, việc phân loại này có ý nghĩa lớn

trong tiên lượng cũng như lựa chọn phác đồ

điều trị Có nhiều cách phân loại dựa trên các

dấu ấn miễn dịch như phân loại của Choi,

Visco - Young, Hans… Nghiên cứu năm

2004 của Hans và cộng sự, cho thấy trong

thể DLBCL chỉ với bộ 3 dấu ấn miễn dịch

CD10, BCL6, MUM1 đủ để phân thành các

dưới nhóm tâm mầm và không tâm mầm, kết

quả của phân loại này cho thấy tỷ lệ sống

thêm toàn bộ 5 năm của nhóm tâm mầm là

76% cao hơn rất nhiều so với nhóm không

tâm mầm chỉ đạt 34% (p<0.001) [2] Bảng 3

cho kết quả đa số bệnh nhân xếp nhóm

không tâm mầm (80,7%) Điều này hoàn

toàn phù hợp với nguồn gốc tế bào của

ULKH não xuất phát từ hậu tâm mầm

Nghiên cứu về gen của Montessino cũng

chứng minh đa phần u có nguồn gốc từ tâm

mầm muộn [9]

KI 67 là một protein được tìm thấy trong

tế bào Đây là một cách để đo tốc độ phát

triển và sự phân chia của các tế bào ác tính

Thông thường, chỉ số Ki67 được biểu diễn

bằng tỷ lệ % dương tính của tế bào u với dấu

ấn này Giá trị Ki67 tỷ lệ thuận với nguy cơ

quả dấu ấn Ki67 trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ só 2 bệnh nhân âm tính, trung vị chỉ

số Ki67 là 60% (từ 0% đến 95%) Điều này chứng minh bản chất của tổ chức lymphoma não rất ác tính Kết quả của chúng tôi thấp hơn kết quả của tác giả Cho nghiên cứu trên

45 bệnh nhân, ghi nhận trung vị của chỉ số KI67 là 85% (từ 15% đến 99%) [7]

4.3 Đặc điểm bất thường di truyền khối u

Cũng như bất thường di truyền của DLBCL hệ thống, bất thường di truyền trong ULKH não nguyên phát cũng gặp những tổn thương tương tự vì bản chất cùng là tế bào B lớn Bảng 5 là kết quả xét nghiệm gen thực hiện bằng kỹ thuật FISH trên mẫu mô vùi nến Chúng tôi thực hiện được 51 trong tổng

số 57 mẫu xét nghiệm, 1 mẫu mô không còn

tế bào u và 5 mẫu trơ nên không thực hiện được xét nghiệm này Số bệnh nhân có tái sắp xếp gen BCL6 chiếm tỷ lệ cao nhất 9,8%, chuyển đoạn MYC chiếm 5,9% Tái sắp xếp gen BCL2 và double hit chỉ gặp ở 1 bệnh nhân và không gặp trường hợp nào có triple hit

Chuyển đoạn MYC trong ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương rất hiếm gặp, chiếm khoảng 3% tương đương trong DLBCL hệ thống Những nghiên cứu gần đây cho thấy biểu hiện gen bằng kỹ thuật GEP, biểu hiện MYC trong ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương cao hơn DLBCL hệ thống [6], [9] Kết quả của chúng tôi tương đương với các báo cáo trên

Tái sắp xếp gen BCL6 và BCL2 trong ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương cũng ít gặp hơn trong DLBCL hệ thống (BCL6 khoảng > 10% và BCL2 ít hơn 10%) [6], [10] Tỷ lệ này của chúng tôi thấp hơn so với một số nghiên cứu đã công bố kết quả

cứu về biểu hiện kép trong ULKH não

nguyên phát, double hit lymphoma với gặp

với tỷ lệ khoảng vài %, triple hit lymphoma

rất hiếm, thường báo cáo ca lâm sàng [10],

[11]

V KẾT LUẬN

Nghiên cứu về đặc điểm sinh học khối u

của 57 bệnh nhân ULKH não nguyên phát tế

bào B lớn lan tỏa, chúng tơi ghi nhận tỷ lệ

bệnh nhân dương tính với dấu ấn CD10,

BCL6, MUM1 và BCL2 là 10,5%; 61,4%;

87,7% và 67,3% Tỷ lệ bệnh nhân nhĩm tâm

mầm là 19,3% và khơng tâm mầm là 80,7%

Chỉ số Ki67 dương tính cao với trung vị 60%

(từ 0% đến 95%) Bất thường di truyền

thường gặp nhất là tái sắp xếp BCL6 (9,8%),

chuyển đoạn MYC (5,9%) Tái sắp xếp

BCL2 và double-hit (MYC/BCL2,

MYC/BCL6) gặp ở 1 bệnh nhân (1,9% mỗi

nhĩm)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Ann S La Casce (2014) Theurapeutic use

of high – dose methotrexate

<http://www.uptodate.com/contents/therapeu

tic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate> xem 24/10/2014

2 Hans CP et al (2004) Confirmation of the

molecular classification of diffuse large B-cell

lymphoma by immunohistochemistry using a

tissue microarray Blood, 103, 275-282

3 James LR, Eric DH, Jeffrey LG et al

(2013) Intensive Chemotherapy and

Immunotherapy in Patients With Newly

Diagnosed Primary CNS Lymphoma:

CALGB 50202 (Alliance 50202) Journal of

Clinical Oncology 31, no 25, 3061-3068

4 Kadan-Lottick et al (2002) Decreasing

Incidence Rates of Primary Central.Nervous

System Lymphoma.Cancer,95, 193-202

5 Kasenda B, Ferreri AJ, Marturano E et al

(2015) First-line treatment and outcome of elderly patients with primary central nervous system lymphoma (PCNSL)-a systematic review and individual patient data

meta-analysis Ann Oncol, 26, 1305-1311

6 Camilleri-Broët S, Crinière E, Broët P, et

al (2006) A uniform activated B-cell-like

immunophenotype might explain the poor prognosis of primary central nervous system lymphomas: analysis of 83 cases Blood,

107, 190-196

7 Cho U, Oh WJ, Hong Y et al (2018)

Prognostic Significance of High Ki-67 Index and Histogenetic Subclassification in Primary Central Nervous System Lymphoma Appl Immunohistochem Mol

Morphol, 26(4), 254-262

8 Anita Mahadevan, Clementina Rama, et al

(2015).Primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma in the immunocompetent: Immunophenotypic subtypes and Epstein-Barr virus association

J Neurosci Rural Pract, 6(1), 8–14

9 Montessino Rongen M, Brunn A, Bentink

S (2008) Gene expression profiling suggests

primary central nervous system lymphomas

to be derived from a late germinal center B

cell Leukemia,22, 400

10 Anahita Nosrati, Ahmad Monabati, Alireza Sadeghipour et al (2019) MYC, BCL2, and

BCL6 rearrangements in primary central nervous system lymphoma of large B cell

type Annals of Hematology, 98, 169–173

11 Raju KP, Malini S et al (2013) Double-hit

B-cell lymphomas with BCL6 and MYC translocations are aggressive, frequently extranodal lymphomas distinct from BCL2 double-hit B-cell lymphomas Am J

SurgPathol,37(3), 323-32