Một số lưu ý về COX1, COX2, Coxib (Some remarks about COX1, COX2, Coxibs) doc

Hoàng Tích Huyền Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội Nhóm thuốc chống viêm không steroid Non - Steroidal - Anti - Inflammatory Drugs; NSAID nằm trong các loại thuốc phổ biến nhất,

một số lưu ý về COX1, COX2, Coxib

(Some remarks about COX1, COX2, Coxibs)

GS TSKH Hoàng Tích Huyền

Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội

Nhóm thuốc chống viêm không steroid (Non - Steroidal - Anti - Inflammatory Drugs; NSAID)

nằm trong các loại thuốc phổ biến nhất, dùng chống viêm, hạ sốt, giảm đau Nhiều NSAID dùng không cần kê đơn (OTC)

Theo nghiên cứu trong các năm 1970 - 1980, có 40% số bệnh nhân dùng NSAID đã gặp những biến chứng đường tiêu hoá, thường là đau bụng trên, khó tiêu; 29% người dùng NSAID bị ợ nóng, khó tiêu, dạ dày ợ chua ít nhất một lần trong tuần đầu dùng thuốc Nhiều thống kê dịch tễ học khác cho thấy mỗi năm trên thế giới có khoảng hơn 20.000 người tử vong có liên quan đến độc tính của NSAID trên ống tiêu hoá Kể từ khi bắt đầu dùng NSAID, gần nửa triệu người tử vong do độc tính này

Những phát hiện từ cuối thế kỷ 20 về hai dạng enzym Cycloxygenase (COX), về thuốc ức chế

chọn lọc COX2 đã giúp ích đáng kể cho điều trị, tác dụng ngoại ý trên ống tiêu hoá ít hơn các NSAID kinh điển

I Vài nét về lịch sử

Năm 1976, Mc Laghan dùng salicin và acid

salicylic chữa thấp khớp Salicin là glycosid vỏ

cây liễu, cây bạch dương, khi thuỷ phân sẽ cho

saligenin (là rượu salicylic) Trước đây hơn 100

năm, Felix Hoffman đã tổng hợp salicylat điều

trị thấp khớp Aspirin (acid acetylsalicylic) được

tìm ra năm 1899

saligenin

Đáng chú ý là thời điểm năm 1982, khi

Bergtrửm, Samuelson và J Vane được giải

thưởng Nobel nhờ các công trình "Khám phá

mới về prostaglandin và các chất sinh học có liên quan" Vane (1971) đã chứng minh các

chất "giống aspirin" (aspirin-like) ức chế được

cyclooxygenase (COX) nên kìm hãm sự sinh

tổng hợp các ProstaGlandin (PG) Vane đề

xuất là "sự ức chế COX chính là cơ chế tác dụng và cũng là cơ chế gây độc của "thuốc

giống aspirin" (xin đọc sơ đồ dưới đây)

Nhưng lúc đó rất khó chứng minh là tác dụng không mong muốn lại dao động rất lớn tuỳ từng loịa NSAID, thí dụ ibuprofen và ketoprofen đều chống viêm gần như nhau, tác

động trên cùng enzym, nhưng ibuprofen lại 'lành tính" với dạ dày hơn ketoprofen nhiều! Chỉ cho đến1991, khi phân loại được hai

"dưới lớp" của enzym COX là COX1 và COX2 thì mọi việc mới sáng tỏ: COX1 bảo vệ dạ dày, còn COX2 kéo theo phản ứng viêm Suy luận

chống được viêm! Thông thường, NSAID ức chế được cả COX1 và COX2

* GS TSKH Hoàng Tích Huyền, nguyên Trưởng Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội

(-)

Glucocorticoid

lipooxygenase cyclooxygenase

PG endoperoxyd

NSAID

Theo sơ đồ trên, mọi loại PG đều được tổng

hợp từ acid arachidonic qua xúc tác của COX

Năm 1979, tìm thêm được enzym

lipooxygenase làm xúc tác cho chuyển từ acid

arachidonic sang leucotrien, là chất gây co thắt

mạnh phế quản gây hen

II Vai trò của PG

PG gây viêm, sốt, gây đau: vì NSAID ức

chế tạo PG, nên có tác dụng hạ sốt, giảm đau,

chống viêm Ngược lại, về mặt tích cực, thì PG

bảo vệ chống sự kích ứng niêm mạc dạ dày

Trước năm 1989, chỉ tìm thấy một dạng của

COX do Miyamoto phân lập (1976) Năm 1989,

tìm ra COX2 (Simmons và cộng sự 1989) Sau

đó 3 năm, đã phân ra hai đồng dạng là COX1

và COX2

COX1 là "enzym cấu tạo" (constitutive

enzyme) có mặt thường xuyên ở nhiều loại tế

bào, giúp tổng hợp các PG có nhiệm vụ "bảo

vệ, bảo tồn nội môi" như bảo vệ niêm mạc dạ

dày, làm kết dính tiểu cầu, giữ vững chức năng

thận nên gọi COX1 là enzym "canh cửa, giữ

nhà" (house - keeping enzyme)

COX2 được ghi mã bởi gene khác với COX1,

tuy vậy vẫn là nhị phân đồng dạng, phân tử

lượng giống nhau

COX2 lúc bình thường có hoạt tính rất thấp

trong tế bào, nhưng khi được gây cảm ứng

(induced enzyme) sẽ được tăng sinh nếu gặp

phản ứng viêm Kích thích viêm làm tăng sinh

màng hoạt dịch, mô sụn gây tăng viêm

trừ các PG có ích ở niêm mạc dạ dày, hậu quả

là gây viêm, loét, thủng, chảy máu dạ dày, nhưng cũng lại làm giảm tổng hợp thromboxan

A2 ở tiểu cầu (xin đọc sơ đồ) nên có lợi ích là

chống kết dính tiểu cầu, chống huyết khối, ví

dụ với aspirin

IV Cấu trúc của COX và cách gắn của NSAID

Vị trí tác động của COX có hình túi (găng tay) Acid arachidonic là cơ chất, gắn vào COX để tổng hợp prostaglandin (PG) Còn NSAID là các thuốc đối kháng tranh chấp với acid arachidonic

ở enzym COX để cản trở tổng hợp PG (xin đọc

sơ đồ) Thí dụ aspirin bịt chặt kênh COX bằng

cách acetyl hoá không hồi phục Serin 530 ở COX1

và Serin516 ở COX2 từ đó chặn lối vào kênh COX,

đẩy cơ chất acid arachidonic ra ngoài kênh, rút cuộc PG không tổng hợp được

Cấu trúc tinh thể của COX1 và COX2 rất giống nhau, tuy vậy vị trí gắn với acid arachidonic có khác nhau chút ít:

- Kênh COX2 rộng hơn kênh COX1, giúp

điều tiết các phân tử lớn hơn qua được kênh

- COX2 có thêm một túi ở bên trong "găng tay" giúp COX2 có vị trí hoạt hoá rộng hơn

- COX2 "mềm dẻo" hơn COX1, có thể căng

phồng ra để tóm bắt các thuốc NSAID có phân

tử lượng lớn hơn

V Phân loại NSAID theo khả năng

ức chế COX

Nhóm 1 - ức chế ưu tiên COX1, hay dùng

chống kết dính tiểu cầu, như uống aspirin liều

thấp (75 - 100mg/ngày) Vì aspirin ức chế

mạnh COX1 độc với dạ dày, nên nay rất ít dùng

liều cao để hạ sốt, giảm đau, chống viêm;

khuynh hướng là không sắp xếp aspirin vào

nhóm NSAID nữa

Nhóm 2: ức chế COX không chọn lọc, ví dụ

các NSAID kinh điển

Nhóm 3: ức chế chọn lọc COX2, meloxicam,

etodolac, nimesulide

Nhóm 4: ức chế đặc hiệu COX2, các coxib

(rofecoxib, celecoxib)

* Cụm từ "NSAID tiết kiệm dạ dày"

(stomach sparing NSAIDs) dùng để chỉ

nimesulide và đặc biệt là nhóm coxib

(rofecoxib, celecoxib) có độ an toàn với ống

tiêu hoá cao hơn các NSAID kinh điển

dao hai lưỡi

Australia thông báo từ 10/1999 đến 10/2000

đã nhận được 919 báo cáo phản ứng có hại

(ADR) nhẹ của celecoxib ở ống tiêu hóa (nôn,

tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu), nhưng ít có phản

ứng nghiêm trọng ở ống tiêu hoá trên (31 trường

hợp) và ống tiêu hoá dưới (28 trường hợp) Nhận

định là dùng celecoxib là phù hợp khi so với các

NSAID thông thường Tuy vậy, celecoxib vẫn gây

ra ở một số ít người phản ứng loét và chảy máu

ống tiêu hoá Với rofecoxib cũng vậy: nghiên cứu

VIGOR cho thấy refecoxib vẫn còn có nguy cơ

độc với dạ dày - tá tràng Cần chống chỉ định

thuốc ức chế COX2 ở người loét dạ dày - tá tràng

đang tiến triển

Các coxib còn có khi gây tai biến tim mạch

(làm tăng huyết áp, rối loạn tần số tim và nhịp

tim, suy tim sung huyết, nhồi máu cơ tim, hiện

tượng mạch não và huyết khối tắc mạch, phù),

nên chống chỉ định trên người suy tim nặng,

thận trọng với người có tiền sử suy tim, rối loạn chức năng thất trái, tăng huyết áp, ứ nước Lời khuyên người bệnh là khi thấy triệu chứng độc tiêu hoá (đau dạ dày, phân có máu), ứ dịch, phù, thở ngắn, yếu mệt, tăng thể trọng, đau ngực khi dùng coxib, thì cần báo ngay với thầy thuốc Với người có tiền sử tăng huyết áp, bệnh tim thiếu máu cục bộ, ứ dịch, cần được thầy thuốc khám nghiệm, suy xét kỹ trước khi cho dùng coxib

Thuỵ Điển cũng nhận định các coxib có dáng dấp các nguy cơ tương tự những NSAID khác (tuy rằng có khi nhẹ hơn, như ở ống tiêu hoá), nên dùng thận trọng ở đối tượng đặc biệt (như tuổi cao, cơ địa dị ứng), với biểu hiện tác dụng ngoại ý gần giống nhau (như ứ nước, tăng huyết áp, suy tim, rối loạn chức năng thận) Vì vậy có nên xếp chung mọi NSAID có tác dụng ngoại ý thấp trên ống tiêu hoá thuộc cùng loại "ức chế có chọn lọc COX2"không? Nhiều thuật ngữ khác còn đang được dùng phổ biến,

có khi quá mức, như "ức chế đặc hiệu", "chọn

lọc cao", "ưu thế" cần hủy bỏ, không dùng, vì

tính khoa học của những thuật ngữ đó chưa

cao Kể cả việc dùng thuật ngữ "coxib" cũng

làm một số người hiểu lầm Theo quy ước của

Tổ chức Y tế thế giới (WHO), "coxib" chỉ để

nêu một nhóm thuốc trong gia đình các NSAID cũng như nhóm indol, salicylat, pyrrol, oxicam

"Coxib" không phải để nêu một tính ưu việt nào

về tác dụng dược lý, về sự dung nạp, về cơ chế trên COX2

Nên chăng cần gọi một số thuốc ức chế mạnh COX2 và ức chế yếu COX1 là "thuốc có

tác dụng hạn chế trên COX 1 " (COX 1 - sparing drugs) Nhưng tiếc thay, đến nay đề nghị này

đã quá muộn!

tài liệu tham khảo

1 Vane, J.R và cộng sự: The Lancet, Vol 356: 21/10/2002, trang 1373 - 1374

2 WHO Pharmaceuticals Newsletter: No 3 (2002)

3 Reactions Weekly: 2002

4 Vane, J.R và cộng sự: COX2 Inhibition & Arthritis; Sciences Press (London) 1999