Cơ chế phân tử của hội chứng sa sút trí tuệ và các phương pháp chẩn đoán pot

Trong bài biết này chỳng tụi trỡnh bày những quan điểm mới nhất gề cơ chế phõn tử bệnh sinh và đề cập đến những phưưong phỏp phỏt hiện sớm AD thụng qua cỏc yếu tố và trạng thỏi nguy cơ,

Cơ chế phân tử của hội chứng sa sút trí tuệ và các

phương pháp chẩn đoán

Tạ Thành Văn (1)

, Phạm Thắng (2)

(1)

Bộ môn Hoá - Hoá sinh – Trường Đại học Y Hà Nội

(2) Viện Lão Khoa – Bệnh viện Bạch Mai – Hà Nội

I ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày này song song với việc kộo dài

tuổi thọ là sự gia tăng tỷ lệ người già mắc

hội chứng “Sa sỳt trớ tuệ được viết tắt là

SSTT”, (Dementia) Đa số cỏc trường

hợp SSTT khởi phỏt từ tuổi 40 Cỏc

nghiờn cứu cho thấy ở lứa tuổi trờn 60,

cứ tăng 5 tuổi thỡ số lượng người mắc hội

chứng SSTT tăng 2 lần Như vậy, ở lứa

tuổi 80 cú đến một phần ba nguowif mắc

hội chứng này [6] SSTT từng được coi là

nỗi sự hói lớn nhất của tuổi già với một

lạot những biểu hiện sa sỳt nhận thức, trớ

nhớ, ngụng ngữ, thị giỏc, tỡnh cảm và cỏ

tớnh Liệu SSTT cú phải là một hội chứng

bệnh lý? Cõu hỏi này hiện nay chưa cú

được cõu trả lời thoả đỏng [2] Tuy nhiờn

theo quan điểm của cỏc chuyờn gia về

Thần kinh học thỡ SSTT là một tỡnh trạng

bệnh lý của hệ thống thần kinh bởi một

số lý do: (i) đõy là một bệnh của nóo

nguyờn nhõn là do sự sa sỳt về nhận

thức; (ii) sự sa sỳt về nhận thức này là

một tỡnh trạng bệnh lý và được coi như là

một loại bệnh tõm thần [5] Dự đứng trờn

quan điểm nào thỡ cỏc nhà y học đều

thống nhất quan điểm rằng SSTT là hậu

quả trực tiếp của cỏc quỏ trỡnh thoỏi hoỏ

thần kinh do nhiều nguyờn nhõn khỏ

nhau trong đú Alzheimer (AD) là nguyờn

nhõn phổ biến nhất [3] Nguyờn nhõn gõy

ra AD rất phức tạp và liờn quan chặt chẽ

với tổn thương gen, chuyển hỏo Protein

amyloid, tau và tỏc động của cỏc yếu tố

mụi trường Trong bài biết này chỳng tụi trỡnh bày những quan điểm mới nhất gề

cơ chế phõn tử bệnh sinh và đề cập đến những phưưong phỏp phỏt hiện sớm AD thụng qua cỏc yếu tố và trạng thỏi nguy

cơ, mà nhưũng trạng thỏi này thưuờng được gọi là “sự sa sỳt nhận thức thể nhẹ” (mial cognitive impairment viết tắt MCI)

II CƠ CHẾ PHÂN TỬ CỦA SSTT

Cỏc nghiờn cứu đó đưa ra những bằng chứng vững chắc về gen và bệnh học dựa trờn giả thuyết “bậc thang amyloid” của AD Giả thuyết này cho rằng amyloid-β42 là dẫn xuất thuỷ phân của phân tử Protein xuyên màng tiền thân amyloid (APP), đóng vai trò quan trọng trong tất cả các trường hợp AD 1 (Hình 1) Khởi đầu của “bậc thang amyloid”, Aβ42 kết tụ gây ra hiện tượng mất neuron thần kinh và SSTT Mặc dug Aβ42 được tạo

ra thường xuyên, song một thời gian dài người ta đã cho rằng chỉ Aβ thể lắng đọng tạo thành các mảng thần kinh amyloid mới là yếu tố độc thần kinh Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu gần đây cho thấy amyloid dạng hoà tan cũng là nhưũng tác nhân gây độc thần kinh Hiện nay, các nhà khoa học đều cho rằng sự hình thành các thể ngưng kết là giai đoạn đầu tiên của quá trình bệnh lý và nhiều nhóm nghiên cứu hiện đang đi sâu nghiên cứu cơ chế bệnh học của quá trình này

Tăng sản xuất, giảm thoái háo hạơc tăng kết tụ Aβ42

Polyme hoá và lắng đọng Aβ42 tạo các tấm lan rộng

Aβ42 ioligo ảnh hưuởng nhẹ đến synap

Hoạt hoá hệ miễn dịch (bổ thể, cytokine)

Tổn thương tăng cường synap và tế bào thần kinh

Thay đổi sự cân bằng ion gây tổn thương do oxy hoá

Thay đổi hoạt độ kinase/phosphatase tạo ra các bó rối thần kinh

Suy giảm mạch chức năng các neutron, chế tế bào, suy giảm dẫn truyuền

Sa sút trí tuệ

Hình 1: Giả thuyết bậc thang amyloid

Các giai đoạn của quá trình sinh bệnh

học của Alzheimer trong đó khởi đầu

bằng sự tăng sinh amyloid-β42 (Aβ42)

Kể từ khi được phát hiện năm 1907 bởi

Alzheimer, mãi đến gần đây người ta mới

xác định được một số nguyên nhân gây

nên AD nhờ kỹ thuật phân tích gen hiện

đại Có 5 gen gây nên AD đã được xác

định đó là: 1) tiền protein amyloid

(amyloid precursor protein viết tắt là

APP); 2) presenilin 1 và 2 (PS1 và PS2); 3) apolipoprotein E (APOE) 4)

angiotensin I-converting enzyme Trong

đó 3 gen đầu (APP, PS1 và PS2) đã

được xác định là thủ phạm gây nên AD thể sớm với những triệu chứng điển hình

AD thể này chỉ chiếm khoảng 2-5% trong tổng số các trường hợp AD [4, 7] Hai gen sau là APOE và gen ACE1 thuộc nhóm gen gây ra các yếu tố nguy cơ bệnh học của mạch máu như: xuất huyết não, chảy

máu hoặc nhồi máu nhỏ và siêu nhỏ,

hiện tượng thoái hoá vi mạch, tổn thương

hàng rào máu não, dị dạng mạch máu

Trong nhóm gen này, APOE được cho là

đóng vai trò quan trọng hơn cả trong các

quá trình bệnh lý thành mạch nêu trên [4]

Gen APOE được xác định ở vị trí

19q13, mã hoá một protein huyết tương

liên quan đến quá trình vận chuyển và

chuyển hóa cholestrol và các dạng lipid

khác trong cơ thể Ba allen tương ứng

APOE -2, -3, -4 (e2, e3, e4) đã được giải

mã và thể hiện để tổng hợp nên ba dạng

isozyme khác nhau Các bằng chứng

khoa học đã chứng minh vai trò quan

trọng của APOE trong hoạt động của hệ

thần kinh đặc biệt là allen e4 Tại hệ thần

kinh ngoại vi, APOE liên quan đến quá

trình lưu chuyển, phân bố cholesterol,

quá trình sửa chữa, phát triển và duy trì

của myelin và màng các neuron thần kinh

trong quá trình phát triển và tổn thương

Kết quả nghiên cứu giải phẫu bệnh cho

thấy APOE e4 dao động trong khoảng

0,33-0,4 ở bệnh nhân AD trong khi ở

người khỏe mạnh chỉ từ 0,05 đến 0,14 ở

não bệnh nhân AD, có hiện tượng dư thừa

APOE đi kèm với sự xuất hiện các tấm

amyloid Nghiên cứu in vitro cho thấy

APOE có tác dụng kích thích quá trình

polyme hóa Ab để tạo các tấm amyloid

Người ta đã xác định mối quan hệ chặt

chẽ giữa đồng hợp tử gen APOE e4 với

các bệnh nhân AD thể muộn có tính chất

gia đình Đồng hợp tử gen APOE e4 làm

giảm tuổi bắt đầu xuất hiện bệnh của AD

ở cả hai thể trên và kế cả đối với AD thể

sớm so với kiểu dị hợp tử hoặc trường hợp

không có allen e4 Những bệnh nhân có

hội chứng MCI kèm theo đồng hợp tử e4

thì sẽ có nguy cơ tiến triển rất cao thành

AD Tuy nhiên đồng hợp tử gen APOE e2 thì lại có tác dụng bảo vệ AD thể muộn Cơ chế phân tử về vai trò của từng thể APOE trong AD vẫn chưa được sáng tỏ Chỉ biết rằng gen APOE là gen quan trọng nhất trong tổng số 5 loại gen đã

được biết đến là yếu tố nguy cơ cao trong cơ chế bệnh sinh của AD

Gen angiotensin 1-converting enzyme (ACE) là gen được nghiên cứu nhiều trong những năm gần đây trong các bệnh

lý về mạch máu ACE là dipeptidyl carboxypeptidase, một trong những enzyme then chốt trong hệ renin angiotensin có vai trò quan trọng trong quá trình điều hòa huyết áp và cân bằng

điện giải thông qua việc thủy phân angiotensin I thành angiotensin II cũng như bất hoạt bradykinin ACE tồn tại ở hai dạng: dạng gắn với màng tế bào nội mạc của thành mạch và dạng lưu thông tự do trong máu Lượng ACE lưu thông tự do phụ thuộc vào từng cá thể và do yếu tố di truyền quyết định Sự tăng hoạt tính ACE

ở một số vùng của não liên quan mật thiết với quá trình sản xuất acetylcholine

ở những bệnh nhân AD ACE giảm ở dịch não tủy của bệnh nhân AD và một số thể SSTT ACE gen nằm trên nhiễm sắc thể

17, tồn tại dưới hai dạng phân tử trong đó

có thể thêm (I) hoặc mất (D) một phân

đoạn gen có chiều dài 287 đôi base ở intron thứ 16 Các dạng phân tử của ACE1 liên quan mật thiết tới lượng ACE trong huyết thanh và hoạt độ ACE ở mô

ở người có một hoặc 2 allen ACE1*D thì

có nồng độ ACE trong huyết thanh cũng như hoạt độ ở mô cao hơn so với những người đồng hợp tử allen ACE1*I Thể dị hợp tử ACE*D liên quan chặt chẽ với nguy cơ nhồi máu cơ tim và phì đại thất trái Các nghiên cứu gần đây cho thấy thể

dị hợp tử này liên quan với sự tăng nguy

cơ bị AD thể muộn đơn độc Nghiên cứu

khác lại khẳng định rằng những bệnh

nhân di truyền allen ACE1*I có nguy cơ

mắc AD cao Sự kết hợp giữa allen

ACE1*I và APOE e4 càng làm tăng cao

nguy cơ của người bệnh đối với AD Cơ

chế phân tử của mối liên quan giữa ACE

với AD vẫn chưa được biết rõ Nghiên cứu

in vitro cho thấy ACE làm giảm quá trình

tổng hợp Ab Do vậy có thể loại trừ khả

năng ACE thúc đẩy quá trình hình thành

thể lắng cặn Ab, một trong những nguyên

nhân gây nên AD Tuy nhiên nhiều bằng

chứng khoa học đã gợi ý đế sự tồn tại các con đường bệnh học liên kết giữa các yếu tố: APOE, ACE, lipid và quá trình chuyển hóa hay biến đổi Ab với cơ chế bệnh sinh của AD

Sự đan xen giữa các bệnh về mạch máu với AD đã khiến các nhà khoa học đi sâu tìm kiếm các gen mới của các yếu tố nguy cơ về mạch máu có liên quan đến

AD Đến thời điểm hiện nay đã có ít nhất gần 10 gen đã được phát hiện tương ứng với các nguy cơ mà chúng gây nên (Bảng 1)

Bảng 1 Gen của các yếu tố nguy cơ bệnh lý mạch máu liên quan tới AD thể muộn

Gen (các dạng hình thái) Vai trò đối với các yếu tố nguy cơ

APOE (NST 19; exon 4: 112-158 dạng)

APOE (đa dạng về promoter)

ACE1 (NST 17; intron 16: I/D)

MTHFR (NST 1; các dạng 677 C/T)

NOS3 (NST 7; exon 7: các dạng G/A)

PON1 (NST 7 ; các dạng 192 A/G)

LRP1 (NST 12; exon 3: các dạng C/T và

dạng nhắc lại 3 nucleotide)

OLR1 (NST 12; intron 4: các dạng A/G;

intron 5: các dạng G/T và dạng đầu 3’

UTR C/T)

ảnh hưởng đến nồng độ cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol, APOE huyết thanh

và apoB

Điều hòa sự tổng hợp APOE

ảnh hưởng đến nồng độ ACE huyết tương

ảnh hưởng đến nồng độ homocystein huyết tương

ảnh hưởng mạnh đến giãn mạch

ức chế sự oxy hóa LDL

Điều hòa các proteinase và nồng độ lipoprotein

Liên kết với LDL oxy hóa ở ổ xơ vữa và tham gia vào quá trình chết theo chương trình của tế bào gây ra bởi LDL oxy hóa

Chú thích:

AD, bệnh Alzheimer; APOE,

apolipoprotein E; ACE1, angiotensin I

converting enzyme; MTHFR,

methyltetrahydrofolatereductase; NOS3,

nitric oxide syntase 3; PON1,

paraoxonase 1; LRP1, low-density

lipoprotein receptor-related protein 1;

OLR1, oxidized LDL-receptor 1

III Các yếu tố bệnh lý mạch máu

không phải do gen và AD

Ngoài các yếu tố mạch máu liên quan

đến gen kể trên, có nhiều các yếu tố không liên quan đến gen nhưng cũng là các yếu tố nguy cơ dẫn đến AD như: TC, Lp(a), đái tháo đường, xơ hóa tâm nhĩ, cao huyết áp, xơ vữa động mạch Các nghiên cứu dịch tễ học đã chứng minh rằng các yếu tố trên cũng có mối liên quan với nguy cơ mắc AD thể muộn [4]

IV MCI: chẩn đoán và tiên lượng

Một số nhà khoa học cho rằng MCI chính là tình trạng khởi điểm của SSTT

Tuy nhiên việc đưa ra những tiêu chí lâm

sàng giúp cho việc chẩn đoán sớm tình

trạng bệnh lý này vẫn còn là vấn đề đang

được bàn cãi Một số nhóm nhấn mạnh

đến việc theo dõi quá trình giảm trí nhớ

sử dụng các thiết bị chẩn đoán sàng lọc

hoặc ít nhất cũng là phát hiện những rối

loạn trong cuộc sống hàng ngày Các

nhóm khác lại áp dụng những tiêu chí

cứng nhắc về tâm lý học thần kinh (> 1,5

điểm so với bình thường) để đánh giá sự

sa sút trí nhớ song song với sự bảo tồn

các khả năng nhận thức khác [4] Hai vấn

đề quan trọng nhất đặt ra cho các test về

trí nhớ là: (i) phải xác định mức độ sa sút

(có tính đặc hiệu và độ nhậy cao); (ii)

bằng cách nào để loại trừ những bệnh

nhân có các thương tổn khác về nhận

thức Chính việc sử dụng các tiêu chí

khác nhau để chẩn đoán xác định và loại

trừ là nguyên nhân tạo ra tỷ lệ sai số lớn

trong việc đánh giá tỷ lệ phần trăm MCI

chuyển thành AD Các test tâm lý học

thần kinh cho thấy hàng năm khoảng 12

đến 15% bệnh nhân MCI chuyển thành

thể SSTT Tỷ lệ này cao hơn hàng chục

lần so với tỷ lệ bệnh nhân SSTT trong

quần thể dân cư bình thường Một số

nghiên cứu gần đây đã chỉ ra thời điểm

mà các bệnh nhân MCI sẽ chuyển thành

SSTT Trong khi các nghiên cứu khác lại

cho rằng việc áp dụng những tiêu chí một

cách cứng rắn, máy móc cho nghiên cứu

cộng đồng sẽ đưa ra phỏng đoán thiếu

chính xác Dù sao thì phương pháp

nghiên cứu tiến cứu dọc (follow up) luôn

là phương pháp có giá trị trong việc chẩn

đoán và tiên lượng MCI

Để phát hiện sớm AD, công cụ chẩn

đoán phải đủ nhậy để có thể giúp phát

hiện sớm những thay đổi nhận thức ở

bệnh nhân AD Tuy nhiên công cụ và

phương pháp chẩn đoán đó cũng phải có khả năng phân biệt giữa AD thể sớm với

sự lão hóa bình thường của tuổi già hay với các thương tổn khác của não gây mất trí nhớ và đặc biệt là trạng thái trầm cảm Dưới đây là một số phương pháp chẩn

đoán AD sớm hiện đang được sử dụng:

- Test chẩn đoán: Ưu điểm là giúp cho chẩn đoán sàng lọc nhanh, dễ dàng áp dụng trong quần thể dân cư lớn Tuy nhiên điều cần thiết là phải thiết kế cho

được các bộ test có tính thực tế, đơn giản,

rẻ và có khả năng áp dụng rộng rãi

- Các dấu ấn sinh học trong dịch não tủy: Đây là phương pháp chẩn đoán sớm, chính xác Hiện nay, các nghiên cứu tập

trung định lượng protein tau và Ab1-42

(amyloid-b42) Tuy nhiên hiện nay các xét nghiệm này chưa phải là các xét nghiệm thường quy để chẩn đoán AD Hơn nữa giá trị của từng dấu ấn sinh học trong việc chẩn đoán sớm AD vẫn còn nhiều vấn đề bàn cãi Chính vì vậy, các nhà khoa học đang tập trung nghiên cứu tìm ra những dấu ấn sinh học đặc hiệu và

có khả năng áp dụng thường quy để góp phần phát hiện sớm AD

- Nghiên cứu tâm lý thần kinh và chẩn

đoán hình ảnh: Vấn đề nan giải nhất của hai kỹ thuật này là độ tin cậy trong việc

đánh giá mức độ bệnh của từng cá thể trong giai đoạn sớm của quá trình bệnh

lý, chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý không phải AD, các tình trạng bệnh lý tâm thần hay rối loạn của tuổi già

- Nghiên cứu ở mức độ phân tử: Đây là hướng nghiên cứu đang được các nhà khoa học trên thế giới quan tâm nhằm tìm

ra những thay đổi nhỏ nhất ở mức độ phân tử ngay trong gian đoạn khởi phát của bệnh

V Kết luận

Các nhà khoa học hiện nay vẫn tiếp

tục nghiên cứu để xác định: liệu các yếu

tố di truyền có phải là nguyên nhân hàng

đầu dẫn đến AD? Đột biến một trong 3

gen (PSEN1, PSEN2 và APP) được xác

định là tác nhân gây nên AD thể sớm

Tuy nhiên số bệnh nhân AD thể sớm chỉ

chiếm một tỷ lệ phần trăm rất nhỏ trong

tổng số AD Cho dù chưa xác định được

chính xác một yếu tố di truyền nào liên

quan trực tiếp với AD thể muộn song

trong khoảng thời gian 10 năm trở lại đây,

gen của các yếu tố nguy cơ dẫn đến thể

bệnh này được xác định ngày một nhiều

đặc biệt là gen gây nên các yếu tố nguy

cơ về bệnh lý của mạch máu Trong số

đó APOE được nhiều nhà khoa học coi là

yếu tố nguy cơ cao nhất đối với cả hai thể

bệnh: bệnh lý của mạch máu và AD Dù

thế nào thì yếu tố nguy cơ về gen cũng

phải được giải thích và đặt trong bối cảnh

giữa các mối liên quan chặt chẽ với môi

trường, dân tộc, địa lý và lãnh thổ

Tài liệu tham khảo

1 Citron, M Strategies for disease

modification in Alzheimer’s disease

Nature Review Neurosciences 5, 677-685

(2004)

2 Friedenberg, R M Dementia: One

of the greatest fears of aging Radiology

229, 632-635 (2003)

3 Nestor P J., Scheltens P., Hodges J R Advances in the early

detection of Alzheimer’s disease Nature Review Neuroscience S34-S41, (2004)

4 Panza, F., Introno, A D., Colacicci, A M., et al Vaccular risk and

genetics of sporadic late-onset

Alzheimer’s disease Journal of neural transmission 111, 69-89 (2004)

5 Peng, F C C Is dementia a

disease? Gerontology 49, 384-391

(2003)

6 Ritchie, K., Lovestone, S The

dementia Lancet 360, 1759-1766 (2002)

7 Van-Pericak, M A., Grubber, J.,

Bailey, R L et al Indentification of novel

genes in late-onset Alzheimer’s disease

Experimental Gerontology 35, 1343-1352

(2000)

Summary

Molecular mechanism and diagnosis principles of

dementias

So far, it has been clear that mutations in three genes: PSEN1, PSEN2, and APP caused early onset autosomal-dominant familial Alzheimer (AD), that consists of only 2-5% of the total AD cases In the last decade, it was likely that genetic factors may play

an important role in the development of late-onset Alzheimer’s disease (LOAD) and other dementias There are many strong evidents indicating environmental and genetic vascular factors implicated in developing of LOAD However, many of these researchs have shown conflicting results Apolipoprotein E (APOE) gene, one of the vascular susceptibility factors seems to be the most important one in the AD pathogenesis In this review we mainly focus on the current knowledge on molecular mechanism of genetic and nongenetic vascular factors involved in LOAD and its principles of clinical diagnosis