Nồng độ hóc môn “Insulin-like Growth Factor-I /IGF-I” huyết thanh ở trẻ em việt nam - lứa tuổi tiền học đường Nguyễn Xuân Ninh Khoa Vi chất dinh dưỡng - Viện Dinh Dưỡng Nghiên cứu đượ
Trang 1Nồng độ hóc môn “Insulin-like Growth Factor-I /IGF-I” huyết thanh ở trẻ em việt nam - lứa tuổi tiền học đường
Nguyễn Xuân Ninh
Khoa Vi chất dinh dưỡng - Viện Dinh Dưỡng
Nghiên cứu được tiến hành trên 642 trẻ em lứa tuổi tiền học đường, nhằm xác định trị số qui chiếu của IGF-I huyết thanh, một hóc môn tăng trưởng quan trọng của cơ thể, và một số yếu tố liên quan Kết quả cho thấy rằng: 1)-Nồng độ IGF-I ở trẻ em (0-<60 tháng tuổi) tăng dần theo mỗi nhóm tuổi, IGF-I ở trẻ nữ cao hơn trẻ nam cùng lứa tuổi 2)- Nồng độ IGF-I giảm thấp có ý nghĩa ở những trẻ bị suy dinh dưỡng (SDD) ở cả 3 thể: cân nặng/tuổi (40,7± 22,3ng/mL), chiều cao/tuổi (39,5 ± 21,3ng/mL) và cân nặng/chiều cao (35,7± 22,2ng/mL) so với 46-48ng/mL ở trẻ không SDD 3)-Trị
số IGF-I ở những trẻ khỏe mạnh (có cân nặng, chiều cao bình thường so với quần thể tham khảo NCHS), có thể sử dụng như trị số qui chiếu tham khảo cho chẩn đoán, theo dõi và điều trị một số vấn đề rối loạn tăng trưởng ở trẻ em 4)- Cần có những đánh giá nồng độ IGF-I trên những bệnh nhân bị bệnh khổng lồ (acromegaly), với những dấu hiệu lâm sàng điển hình để có thể thiết lập giá trị ranh giới (cut-off) giữa bình thường và bệnh lý trong chuẩn đoán lâm sàng
I Đặt vấn đề
IGF-I, một hóc môn tăng trưởng quan trọng
được phát hiện và chứng minh tác dụng trong
hơn thập kỷ qua, là hóc môn trung gian chủ
yếu của GH (Growth Hormone) trong vai trò
kích thích tăng trưởng ở người và động vật sau
khi sinh [1, 8] Gan là cơ quan tổng hợp 80%
lượng IGF-I của cơ thể, dưới sự điều hoà của
hóc môn GH; ngoài ra một phần IGF-I còn
được tổng hợp tại các mô của cơ thể Trong
trường hợp bình thường, nồng độ IGF-I và GH
huyết thanh có liên quan chặt chẽ, tuyến tính
Trong bệnh lý to cực (acromegaly), GH và
IGF-I đều tăng cao hơn giới hạn bình thường, chúng
đều giảm thấp khi bệnh nhân được điều trị [9]
IGF-I cũng có những cơ chế tác dụng độc
lập với GH: tiêm trực tiếp IGF-I cho người và
động vật có tác dụng tăng đồng hoá, kích thích
phát triển cơ, xương mà không cần hóc môn
GH; trẻ bị SDD (có cân nặng, chiều cao thấp)
có nồng độ hóc môn GH bình thường hoặc cao
hơn mức bình thường, trong khi nồng độ IGF-I
ở mức thấp, cho thấy tác dụng của hóc môn
GH bị kháng lại ở trẻ suy dinh dưỡng Tương tự,
ở động vật thiếu kẽm tốc độ phát triển chiều
dài, cân nặng đều giảm thấp, kết hợp với giảm nồng độ IGF-I huyết thanh Những kết quả này cho thấy cơ chế điều hoà tăng trưởng của các chất dinh dưỡng thông qua hóc môn IGF-I; IGF-I có thời gian bán huỷ tương đối ngắn (vài giờ) Vì vậy, IGF-I cũng được coi là một trong những chỉ số nhạy đánh giá tình trạng dinh dưỡng [3,5,6,7]
Kỹ thuật phân tích IGF-I mới được thiết lập trong vài năm gần đây, cùng với tiến bộ của việc xác định được cấu trúc và tổng hợp nhân tạo phân tử IGF-I Cũng giống như các chỉ tiêu
đánh giá khác, việc thiết lập một trị số trung bình tương ứng cho một nhóm đối tượng, tìm hiểu ảnh hưởng của một số yếu tố liên quan là cần thiết trong việc ứng dụng vào chẩn đoán, theo dõi bệnh Mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi là:
1 Xác định nồng độ IGF-I ở trẻ em tuổi tiền học đường,
2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan: tuổi, giới, tình trạng dinh dưỡng ở trẻ em nông thôn
Trang 2II Đối tượng và phương pháp
nghiên cứu
1 Đối tượng:
Trẻ em trước tuổi đi học (0-<60 tháng tuổi) ở
2 vùng đồng bằng sông Hồng và đồng bằng
sông Mê kông được chọn vào nghiên cứu
Tiêu chuẩn chọn lựa: trẻ trong độ tuổi trên,
không mắc các bệnh dị tật bẩm sinh, không
mắc các bệnh nhiễm trùng cấp tính, mãn tính
2 Cỡ mẫu:
Xây dựng chỉ số qui chiếu trung bình: ước
tính 30trẻ/nhóm tuổi dựa vào sự chênh lệch
nồng độ IGF-I giữa 2 nhóm có thể phát hiện
=10ng/ml; SD=15 ng/mL; α=0.05; β=0.01; thêm
15% hệ số an toàn, số trẻ lý thuyết cho mỗi
nhóm là 36-40 trẻ
Với 5 nhóm trẻ (0-<12, 12-<24, 24-<36,
36-<48, 48-<60 tháng tuổi), số trẻ khoẻ mạnh sẽ
được điều tra là 40 trẻ/nhóm x 5 nhóm = 200
trẻ
Để chọn đủ 200 trẻ không bị SDD về chiều
cao, cân nặng, cần phải điều tra trên 600 trẻ ở
cộng đồng (ước tính 30-40% trẻ có cân nặng,
chiều cao không SDD)
3 Phương pháp thu thập mẫu:
3.1 Tình trạng dinh dưỡng (TTDD):
Chọn ngẫu nhiên 12 xã đại diện (6 xã/1
vùng ĐB), mỗi xã 50 trẻ (10 trẻ/nhóm tuổi) để
điều tra Số trẻ /xã được chọn như sau: lập
danh sách toàn bộ số trẻ <5 tuổi/xã, chia cho
50 để tìm hệ số k, sau đó chọn ngẫu trẻ trên
danh sách cho đủ 50 trẻ
Cân nặng, chiều cao được đo bằng phương
pháp chuẩn với độ chính xác 0.1 kg và 0.1 cm
Ngày sinh của trẻ dựa vào sổ tiêm chủng của
trạm y tế
TTDD được tính theo các chỉ số Z score về
cân nặng/tuổi, cao/tuổi, nặng/ cao, dựa theo
quần thể tham khảo NCHS
3.2 Chỉ số IGF-I huyết thanh:
Khoảng 1.5mL máu tĩnh mạch được thu
thập vào thời gian 8h-11h, máu được giữ trong
hộp lạnh, kín ánh sáng và được ly tâm tách
huyết thanh vào buổi chiều (14h-16h) Huyết thanh được cất giữ ở nhiệt độ âm 300C cho đến khi phân tích IGF-I
IGF-I được xác định bằng phương pháp miễn dịch hoá phát quang, tại Labo Dinh dưỡng & Tiểu đường (ĐH Tổng hợp Louvain- Vương quốc Bỉ)
3.3 Xử lý thống kê: Các kết quả được tính
theo gía trị trung bình, độ lệch chuẩn; những giá trị phân bố không chuẩn được logarit hoá trước khi so sánh Tương quan giữa các biến số liên tục được tính bằng tương quan tuyến tính
Sử dụng các phần mềm SPSS10.05 và Epi-infor 6.04; P<0.05 được coi là khác nhau có ý nghĩa
3.5 Thời gian: tại thực địa (tháng
2-3/2001); phân tích tại Labo (tháng 7-8/2001)
4 Đạo đức nghiên cứu:
Đề cương nghiên cứu được hội đồng Y đức Viện Dinh dưỡng thông qua, với sự nhất trí của
địa phương và bố mẹ của các cháu Các dụng
cụ lấy máu và xét nghiệm được đảm bảo vô trùng; kỹ thuật lấy máu do các y tá chuyên khoa nhi thực hiện
III Kết quả
642 trẻ, thuộc 12 xã của 2 vùng sinh thái (ĐB sông Hồng và ĐB sông Mê kông) được chọn đánh giá TTDD và lấy máu xét nghiệm Nhóm 0-12 tháng tuổi có số trẻ ít hơn các nhóm khác do nhiều bố mẹ không đồng ý cho lấy máu xét nghiệm Các kết quả được trình bày theo tuổi, giới, TTDD
1 Nồng độ IGF-I theo tuổi:
Bảng 1 cho thấy, nồng độ IGF-I có xu hướng tăng dần theo nhóm tuổi, thấp nhất ở nhóm 0-12 tháng, cao nhất ở nhóm 48-<60 tháng Có sự khác biệt có ý nghĩa (P<0.01) về giá trị trung bình IGF-I giữa nhóm trẻ 0-< 24 tháng tuổi với nhóm 24-<60 tháng
Trang 3Bảng 1: Nồng độ IGF-I theo nhóm tuổi
Nhóm tuổi Số trẻ Mean ± SD CI 95% mean 0-<12 tháng 69 29,8 ± 17,4 (25,6-34,0)a
12-<24 tháng 152 35,2± 18,4 (32,3-38,1)a
24-<36 tháng 147 44,9± 24,5 (40,9-49,0)b
36-<48 tháng 146 51,7± 23,7 (47,8-55,5)b,c
48-<60 tháng 128 57,7± 28,9 (52,7-62,7)c,d
P<0.0001 giữa các nhóm (ANOVA test)
Khác biệt giữa các nhóm với P<0.01 khi các
chữ (a, b, c, d, e) khác nhau
Hình 1: Tương quan giữa tuổi và nồng độ
IGF-I
Phương trình Y = 24,41 + 0,64X; trong đó:
Y = IGF-I (ng/mL); X = tuổi (tháng) (n= 642; R 2 =0,1477; P< 0.001)
Hình 1 cũng cho thấy có một mối tương quan tuyến tính, thuận chiều, chặt chẽ (P<0.001), giữa tuổi và nồng độ IGF-I ở quần thể trẻ em điều tra Dựa vào phương trình này
có thể ước tính nồng độ IGF-I khi biết tháng tuổi của trẻ
AGE
160
140
120
100
80
60
40
20
0
-20
Bảng 2: Nồng độ IGF-I theo tuổi và giới
Nhóm tuổi Giới Số trẻ Mean ± SD CI 95% mean p (t test)
Nam 30 28.6 ± 18.4 21.7-35.5 0-<12 tháng
Nữ 39 30.6± 16.7 25 2-36.0
0.6386
Nam 72 33.5± 18.7 29.1-37.9 12-<24 tháng
Nữ 80 36.8± 18.2 32.7-40.9
0.2723
Nam 85 42.0± 24.4 36.7-47.2 24-<36 tháng
Nữ 62 48.9± 24.3 42.7-55.1
0.0920
Nam 76 45.5± 18.7 40.8-49.4 36-<48 tháng
Nữ 70 59.5± 25.4 53.4-65.6
0.0002
Nam 64 52.1± 22.7 46.4-57.8 48-<60 tháng
Nữ 64 64.5± 25.3 58.2-70.8
0.0042
Nam 327 41.6± 23.9 39.0-44.2 0-<60 tháng
Nữ 315 48.7± 25.9 45.8-51.6
0.0003
Trang 42 Nồng độ IGF-I theo giới:
Bảng 1 cho thấy nồng độ IGF-I ở trẻ nữ có
xu hướng cao hơn trẻ nam, sự khác biệt càng
rõ khi trẻ càng lớn Từ sau 36 tháng, nồng độ
IGF-I của trẻ nữ cao hơn của trẻ nam một cách
có ý nghĩa Với cùng độ tuổi, IGF-I của nữ cao
hơn của nam 10-12 ng/mL khi trẻ từ 36 tháng
tuổi, và từ 4-6ng/mL cho trẻ <36 tháng tuổi
Khi so sánh tổng thể về nồng độ IGF-I giữa
nam và nữ (từ 0-<60 tháng tuổi), có một sự
khác biệt với P=0.0003 Hình 2 cho thấy xu
hướng tách xa dần giữa nồng độ IGF-I của trẻ nam và trẻ nữ, sự khác biệt có ý nghĩa bắt đầu
ở độ tuổi 36 –48 tháng tuổi Khi phân tích bằng tương quan đa biến (IGF-I với tuổi và giới), kết quả cho thấy cả tuổi và giới đều có hệ số tương quan có ý nghĩa (P<0.01), tuyến tính với nồng
độ IGF-I
Hình 2: Nồng độ IGF-I ở trẻ nam và trẻ nữ
0 10 20 30 40 50 60 70
0-12th
12-24th
24-36th
36-48th
48-60th thá
3 Nồng độ IGF-I và tình trạng dinh dưỡng
Bảng 3: Nồng độ IGF-I (ng/mL) theo các chỉ số dinh dưỡng
Thể suy dinh dưỡng Tình trạng dinh dưỡng
Cân/tuổi Cao/tuổi Cân/cao IGF-I/trẻ không SDD 48,0 ± 26,5 [387] 47,9 ± 26,6 [421] 45,9 ± 25,2 [592] IGF-I/ trẻ SDD 40,7 ± 22,3 [255] 39,5 ± 21,3 [221] 35,7 ± 22,2 [50]
P (t- test) 0,0003 <0,0001 0,0057
Số liệu được biểu thị bằng X ±SD; số mẫu được đặt trong []
Bảng 3 cho thấy nồng độ IGF-I ở trẻ SDD (cho cả 3 thể: thiếu cân, thiếu cao, thiếu cả cân và cao), đều thấp hơn có ý nghĩa so với trẻ không bị SDD
4 Trị số qui chiếu IGF-I cho trẻ không bị SDD:
Bảng 4 trình bày nồng độ IGF-I ở những trẻ không bị SDD tính theo nhóm tuổi, nam và nữ Số trẻ/ nhóm/giới đều đạt so với tính toán ban đầu (30 trẻ/nhóm), trừ nhóm 0-12 tháng chỉ có 26 trẻ nam
Trang 5Bảng 4: Nồng độ IGF-I (ng/mL) ở trẻ không bị SDD, theo tuổi, giới
Nhóm tuổi Giới Số trẻ Mean ± SD CI,95%mean 0-<12 tháng Nam 26 29,4±19,3 21,6-37,2
Nữ 31 31,1±17,2 24,7-37,4
12-<24 tháng Nam 35 35,2±18,7 28,8-41,6
Nữ 41 39,7±17,4 34,2-45,2
24-<36 tháng Nam 43 42,6±24,6 36,8-48,4
Nữ 39 50,2±24,5 44,6-55,8
36-<48 tháng Nam 41 49,7±17,4 44,2-55,2
Nữ 38 65,1±25,5 56,7-73,5
48-<60 tháng Nam 36 62,1±30,1 51,9-72,3
Nữ 36 70,9±27,9 61,5-80,3
IV Bàn luận
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi được thực
hiện lần đầu tiên nhằm đánh giá nồng độ IGF-I,
và một số yếu tố liên quan, ở em Việt Nam lứa
tuổi tiền học đường Mẫu đã được chọn với số
lượng đại diện thống kê cho mỗi nhóm tuổi (12
tháng/nhóm) Kỹ thuật phân tích được thực hiện
bằng phương pháp hiện đại, hoàn toàn tự
động, tại labo đạt tiêu chuẩn quốc tế và đã có
nhiều bài báo được xuất bản trên các tạp chí
quốc tế trong lĩnh vực này [3,4,5], nên kết quả
đưa ra đảm bảo tính khoa học
Kết quả chỉ ra rằng nồng độ IGF-I tăng dần
theo tuổi, trong một độ tuổi nồng độ IGF-I của
trẻ nữ có xu hướng cao hơn trẻ nam, sự khác
biệt càng rõ rệt khi tuổi càng lớn Khi so sánh
với nghiên cứu của Juul et al 1994 [2], thực
hiện tại Copenhagen (Hà Lan) trên cùng nhóm
tuổi, cũng cho thấy nồng độ IGF-I ở trẻ nữ cao
hơn ở trẻ nam, và tăng dần theo nhóm tuổi; tuy
nhiên nồng độ tuyệt đối IGF-I lại cao hơn (ví
dụ, 0-12 tháng: 76 (26-153) ng/mL, 48-60
tháng: 126 (40-260) ng/mL) so với trong nghiên
cứu của chúng tôi Sự khác biệt có thể là do
tình trạng dinh dưỡng của trẻ, và yếu tố di
truyền khác nhau giữa 2 nghiên cứu Sự khác
biệt về nồng độ IGF-I giữa hai giới cũng đã
được quan sát thấy, chúng có liên quan với hóc
môn giới tính, đặc biệt là giai đoạn tiền dậy thì
[2]
Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy trẻ SDD có nồng độ IGF-I thấp hơn trẻ bình thường Kết quả này phù hợp với một số nghiên cứu khác [6,7,8] trên thế giới, cũng như một nghiên cứu trước đây ở trẻ em Việt Nam bị SDD [4], rằng nồng độ IGF-I hạ thấp có ý nghĩa ở trẻ bị SDD so với trẻ bình thường Về cơ chế của mối liên quan này đã được chứng minh như sau: thiếu dinh dưỡng do thiếu năng lượng, protein, hoặc thiếu kẽm đều dẫn đến giảm quá trình sinh tổng hợp IGF-I từ gan, giảm nồng độ IGF-I lưu thông trong máu, dẫn tới làm chậm các quá trình đồng hoá, chậm biệt hoá xương và phát triển chiều cao, cân nặng [4,5,8]
Như vậy, một trị số qui chiếu bình thường IGF-I phải tương ứng cho lứa tuổi, cho trẻ nam
và cho trẻ nữ, loại trừ hoặc hiệu chỉnh trẻ bị SDD Số liệu của bảng 4 về IGF-I sau khi đã loại trừ những trẻ SDD cho thấy, nồng độ IGF-I
có xu hướng cao hơn so với số liệu của bảng 2, vẫn tăng dần theo tuổi, trẻ nữ cao hơn trẻ nam Tuy nhiên để trả lời câu hỏi với nồng độ nào (ngưỡng, cut-off) được coi là thấp hoặc cao bệnh lý thì cần phải phối hợp với các nhà lâm sàng, tiến hành trên những nhóm bệnh nhân khác nhau Việc áp dụng các số liệu của nước ngoài có thể gây sai số do yếu tố giống nòi, di truyền, hoặc tình trạng dinh dưỡng khác nhau gây nên
Trang 6V KếT LUậN
1 Nồng độ IGF-I ở trẻ em nông thôn Việt
Nam, lứa tuổi tiền học đường (0-<60 tháng
tuổi), tăng dần theo mỗi nhóm tuổi, IGF-I ở trẻ
nữ cao hơn trẻ nam cùng lứa tuổi
2 Nồng độ IGF-I giảm thấp có ý nghĩa ở trẻ
bị SDD ở cả 3 thể: cân nặng/tuổi (40,7±
22,3ng/mL), chiều cao/tuổi (39,5±21,3ng/mL)
và cân nặng/chiều cao (35,7± 22,2ng/mL) so
với trẻ bình thường là 46-48ng/mL
3 Trị số IGF-I ở những trẻ khỏe mạnh
(bảng 4), theo nhóm tuổi, giới (có cân nặng,
chiều cao bình thường so với quần thể tham
khảo NCHS), có thể sử dụng như trị số qui
chiếu để chẩn đoán, theo dõi điều trị một số
vấn đề rối loạn tăng trưởng ở trẻ em
Tài liệu tham khảo
1 Cassio A, Cappelli M, Cacciari E, et al
1986 Somatomedin –C levels related to
gestational age, birth weighr and day of life
Eur J Pediatr 145: 187-189
2 Juul A, Bang P, Hertel NT et al (1994)
Serum insulin-like growth factor-I in 1030
healthly children aldolescent, and adults:
relation to age, sex, stage of puberty, testicular
size, and body mass index J Clin Endocrinol
Metab 78: 744-752
3 Ninh NX, Maiter D, Lause P, Chrzanowska
B, Underwood LE, Ketelslegers JM, Thissen JP
(1998) Continuous administration of growth
hormone (GH) does not prevent the decrease of
IGF-I gene expressionin zinc-deprived rats
despite normalization of liver GH binding
Growth Horm & IGF Res 8: 465-472
4 Ninh NX, Thissen JP, Collette et al 1996 Zinc supplementation increases growth and circulating insulin-like growth factor –I (IGF-I) in Vietnamese growth-retarded children Am J Clin Nutr 63: 514-519
5 Ninh NX, Thissen JP, Maiter D, Adam E, Mulumba N and Ketelslegers JM (1995) Reduced liver insulin-like growth factor-I gene expression in young zinc-deprived rats is associated with a decrease in liver growth hormone (GH) receptors and serum GH-binding protein J Endocrinol 144: 449-456
6 Oster MH, Levin N, Fielder PJ, et al 1996 Developmental difference in the IGF-I system response to severe and chronic calorie malnutriton Am J Physiol 270 (Endocrinol Metab 33): E646-E653
7 Robinson H & Picou D (1997) A comparison of fasting plasma insulin and growth hormone concentration in marasmic, kwashiokor, marasmic-kwashiokor and underweight children Pediat Res 11: 637-640
8 Rudman D, Mofftitt SD, Fernhoff PM et al (1981) The relation between growth velocity and serum somatomedin C concentration J Clin Endocrinol Metab 52: 622-627
9 Shalet SM, Toogood A, Rahim A, Brennan BMD 1998 The diagnosis of grwoth hormone deficiency in children and adults Endocr Rev
19 (2): 203-223
Summary
Serum “insulin-like growth factor I/IGF-I”
concentrations in Vietnamese pre-school children
The study was carried out in 642 pre-school children in order to determine the reference values
of serum IGF-I, one very important hormone regulating growth, and their relationship factors The results showed that: 1) serum IGF-I concentrations in children from 0-60months of age proportional increased by age; higher in female than in male children 2) Serum IGF-I significantly reduced in all kinds of malnourished children: weight for age (40.7± 22.3ng/mL), height for age (39.5± 21.3ng/mL) and weight for height (35.7± 22.2ng/mL) compared with 46-48ng/mL in normal children 3) The IGF-I concentrations in healthy children (normal in weight and in height compared with NCHS reference) should be used as reference values for diagnostic, monitoring or treatment the abnormal growth children
