Hormon và các dẫn chất tương tự: Đặc điểm cấu tạo, liên quan cấu trúc tác dụng, tính chất lý hóa, ứng dụng, định tính, định lượng

1 . V ẽ đ ư ợ c c á c k h u n g c ơ b ả n , t r ì n h b à y đ ư ợ c c ơ c h ế t á c d ụ n g , p h â n n h ó m , l i ê n q u a n g i ữ a c ấ u t r ú c t á c d ụ n g ; t í n h c h ấ t l ý h ó a , ứ n g d ụ n g t r o n g đ ị n h t í n h , đ ị n h l ư ợ n g c ủ a c á c n h ó m h o r m o n s t e r o i d 2. Giải thích được các tính chất vật lý, hóa học (ứng dụng trong pha chế, kiểm nghiệm, bảo quản) dựa vào cấu trúc hoá học của các dược chất đại diện trong mỗi nhóm

3

Cấu trúc chung hormon

steroid

• Hormon sinh dục, hormon vỏ thượng thận

• Cấu trúc: 3 khung cơ bản

Pregnan (21 C), 17  -ethyl (progestin, corticoid)

Danh pháp của hormon steroid

Estra- Androst- Pregn-

Estra-1,3,5(10)-

trien-3,17-diol

Pregn-4-en-3,20- dion

Androst-4-en-17- 3-on

Hormon sinh dục nam

Nguồn gốc, tác dụng

• Nguồn gốc:

- Tế bào kẽ tinh hoàn (chủ yếu)

- Vỏ thượng thận, buồng trứng, nhau thai

7

Hormon sinh dục nam

Tính chất lý hóa chung

• Bột kết tinh trắng, khó tan/nước,

tan/nhiều dung môi hữu cơ

• Có nhiều C bất đối   là 1 pp định tính, định lượng hoặc thử tinh khiết

• Có nối đôi liên hợp điện tử  hấp

thụ UV  TLC, đo UV, HPLC để định tính, định lượng hoặc thử tinh khiết

• Hấp thụ ánh sáng hồng ngoại 

phổ IR đặc trưng

• Đa số có nhóm ceton với nối đôi liên

hợp:

+ cho p/ư Zimmerman  đỏ tím

+ p/ư với phenylhydrazin (2,4-

dinitrophenylhydrazin)  tủa vàng

hydrazon

• P/Ư oxi hóa bằng H2SO4 hoặc hỗn hợp

H2SO4/formol cho màu huỳnh quang đặc trưng

• Nếu là ester của acid no mạch thẳng:

11

Tính chất lý hóa chung

Liên quan cấu trúc tác dụng của các testosteron

-C=O: giảm tác dụng; Ester hóa:

tác dụng kéo dài

17β-alkyl: bền với

enzym gan

9-F/Cl: ↑ tác dụng, giảm chuyển hóa

Khử hóa: tăng tác dụng

TESTOSTERON PROPIONAT

thủy/ancol+ KOH => lọc tủa, sấy

=> đo nhiệt độ nóng chảy

Hoặc tạo oxim và đo độ chảy

Phần propionat: td hydroxylamin và NaOH => natri propionohydroxamat; Acid hóa, + FeCl3 => màu đỏ gạch

Tính chất lý/hóa học-ĐT/ĐL

- Phản ứng với H3PO4đ/EtOH (2/1), đun 5’, để lạnh, +

HOOC-CHO (acid glyoxylic) => đỏ tím, huỳnh quang đỏ

- Phản ứng Zimmerman (màu đỏ tím)

- Tạo hydrazon với phenylhydrazin hoặc 2,4-

dinitrophenylhydrazin

- Phần propionat: dịch thủy phân tác dụng với hydroxylamin

tạo natri propionohydroxamat; thêm FeCl3 có màu đỏ gạch:

- Phổ IR; Góc quay cực riêng  = 83-90o

Tác dụng

Uống không có tác dụng do bị phá hủy ở gan

Thường dùng tiêm bắp, tác dụng kéo dài (24 h)

- Điều trị thay thế thiểu năng sinh dục nam, rối loạn

chức năng sinh dục, liệt dương

- Cho nữ: điều trị ung thư vú, dạ con, buồng trứng, rối loạn kinh nguyệt

- Tác dụng tăng dưỡng (tăng đồng hóa protid)

Testosteron propionat (tiếp)

Tác dụng – chỉ định

Chỉ định

Giảm năng tuyến sinh dục ở nam giới do tuyến yên hay tinh hoàn hay do cắt bỏ 2 tinh hoàn

Dậy thì muộn ở con trai

Chỉ định phụ (thường dùng steroid đồng hóa): Ðiều trị một số ung thư vú ở phụ nữ mãn kinh có di căn xương (carcinom vú rải rác) Thiếu máu không tái tạo

Kém dinh dưỡng nặng ở người cao tuổi

Chống chỉ định

Phụ nữ đang mang thai hay đang cho con bú

Nam giới bị ung thư biểu mô (carcinoma) vú hay ung thư tuyến tiền liệt

Trẻ em dưới 15 tuổi

Một số rối loạn tâm thần, đặc biệt là hung hãn

Testosteron propionat (tiếp)

Công dụng: bền ở gan so với testosteron (có thể uống)

- Tương tự testosteron propionat cho nam giới

- Phối hợp estrogen điều trị rối loạn kinh nguyệt, đa

kinh, các triệu chứng tiền mãn

49

Phân loại steroid hormon

Hormon sinh duc nữ

-Các tác dụng của estradiol gọi chung là tác dụng estrogen

-Estron dùng dưới dạng dung dịch tiêm trong dầu

-Estradiol > estron 8 lần, dùng dưới dạng alcol hoặc este

Hormon sinh dục nữ: Phân loại

+ Tăng calci máu, đồng hóa protein

+ Đối kháng testosteron (h/m sinh dục nam)

23

Các Estrogen: Chỉ định

+ Thay thế hormon trong suy buồng trứng, cắt buồng

trứng, rối loạn tiền và sau mãn kinh (cả loãng xương) + Tránh thai (liều cao hơn)

+ Bệnh nam hóa ở phụ nữ

+ Ung thư tuyến tiền liệt

Liên quan cấu trúc tác dụng của các estrogen

Estradiol: Gắn thêm ethinyl  bền ở gan

Khử hóa tăng tác dụng 8 lần

(  -estradiol)

Thêm 16  -OH giảm hoạt tính 20

lần

Một số đại diện

• Có nối đôi liên hợp điện tử =>hấp thụ UV và TLC, đo

UV, HPLC để định tính, định lượng hoặc thử tinh khiết

• Hấp thụ ánh sáng hồng ngoại => phổ IR đặc trưng

• Có nhóm –OH phenol: cho p/ư với FeCl3 => xanh

• P/Ư oxi hóa bằng H2SO4 hoặc hỗn hợp TT đặc trưng cho

màu huỳnh quang đặc trưng

• Nếu có phần acid mạch thẳng (aliphatic acid): thủy phân rồi p/ư với FeCl3

• Nếu có nhóm ethinyl cho phản ứng tạo tủa trắng với

AgNO3

Tính chất hóa học

29

Estradiol monobenzoat 1mg/5ml TT  xanh ánh vàng; Xanh/UV365; thêm H2SO4 loãng

 hồng + huỳnh quang vàng

- Thủy phân tạo estradiol

(với FeCl3 tạo phức tím)

-Với thuốc thử sulfomolybdic cho huỳnh quang đặc trưng

- Phổ IR đặc trưng; góc quay cực riêng

-UV (+): định tính, thử tạp chất khác,

- Định lượng (đo UV, HPLC)

Công dụng

17  -Hydroxyestra- 1,3,5(10)-trien-3-yl benzoat

O

Tính chất/Định tính

- Tạo muối bạc kết tủa trắng

3

- Với FeCl tạo phức tím

- Phản ứng màu với acid sulfuric cho huỳnh quang đặc trưng

- Phổ IR đặc trưng

- Góc quay cực riêng: = -(27-30)o

-UV (+): định tính, thử tạp chất khác, định lượng Định lƣợng:

tạo muối bạc với AgNO3 giải phóng HNO3 Đlượng HNO3 bằng

NaOH, xác định điểm tương đương bằng điện thế kế

19-Nor-17 

-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol

Tác dụng: do 17-ethinyl nên ít chịu ảnh hưởng

của enzym ở gan hơn  bền hơn khi uống

- Giống

estropipat:

+ Thiểu năng buồng trứng + Rối loạn sau mãn kinh + Ung thư tiền liệt tuyến, ung thư

vú

- Chống rụng noãn ở liều thấp, phối hợp với

các progestin trong các thuốc tránh thai phối

hợp

Phản

ứng

Hormon sinh dục nữ Các Progesteron: Nguồn gốc–Tác dụng

• Nguồn gốc: do vật thể vàng (hoàng thể) tiết ra

• Tác dụng:

-Nồng độ sinh lý: làm dày niêm mạc, tăng sinh và nở to

tử cung; tăng tiết niêm dịch; giảm co bóp tử cung, giảm

đáp ứng với oxytocin;

-Liều cao: ức chế phóng noãn =>chống thụ thai Đối

kháng testosteron, tăng thải Na+

33

Hormon sinh dục nữ Các Progesteron: Tác dụng

+ Dùng trong thiểu năng vật thể vàng

+ Phòng sẩy thai nhiều lần, dọa sẩy thai

+ Chống thụ thai

+ Băng huyết, băng kinh, rối loạn kinh nguyêt

+ Một số ung thư nội mạc tử cung, ung thư vú

• Có nối đôi liên hợp điện tử =>hấp thụ UV và TLC,

• Đo UV, HPLC: định tính, định lượng hoặc thử tinh khiết

• Hấp thụ ánh sáng hồng ngoại => phổ IR đặc trưng

35

Tính chất hóa học chung

• Phản ứng Zimmerman

• Tạo hydrazon:

+ Với phenylhydrazin tạo hydrazon màu vàng

+ Với 2,4-dinitrophenylhydrazin tạo hydrazon màu đỏ

T/C lý, hóa – ĐT, ĐL

- Phản ứng Zimmerman (ceton): đỏ tím

- Tạo hydrazon:

+ Với phenylhydrazin tạo hydrazon màu vàng

+ Với 2,4-dinitrophenylhydrazin tạo hydrazon màu đỏ

Công dụng:

Là hormon chính trong cơ thể Dùng để điều trị thay thế

khi:

- Thiểu năng vật thể vàng, rối loạn

kinh nguyệt, vô sinh

+ Với phenylhydrazin tạo hydrazon màu vàng

+ Với 2,4-dinitrophenylhydrazin tạo hydrazon màu đỏ

Norethindron acetat (tiếp)

• Điều trị thay thế sau mãn kinh, đa kinh, lạc nội mạc tử cung

• Hội chứng tiền mãn kinh

• Ung thư vú (liều cao)

Phần lõi: sinh ra adrenalin và nor-adrenalin

Phần vỏ (cortex): sinh ra hormon steroid

Phần vỏ ngoài: tiết mineralcorticoid (aldosteron)

Phần vỏ giữa: tiết glucocorticoid (hydrocortison)

Vỏ trong: androgen, 1 ít estron và progesteron

Phân loại: theo tác dụng

- Nhóm glucocorticosteroid: hydrocortison- tác dụng chủ yếu trên chuyển hóa glucid, kể cả protid và lipid

- Nhóm mineralocorticosteroid: aldosteron- tác dụng chủ yếu lên sự trao đổi muối khoáng

=> Tên chung là corticosteroid, gọi tắt là corticoid

HORMON VỎ THƯỢNG THẬN

Phân loại theo cấu trúc hóa học

d1oxy-Hầu hết có

C21-OH =>

ko bền

Đặc điểm cấu tạo

=

Pregn-4-en-17  ,21-dihydroxy-3,20-dion 74

LIÊN QUAN CẤU TRÚC-TÁC DỤNG

F, Cl:  cả chống viêm và aldosteron

-OH, -CH3: hơi giảm td chống viêm nhưng giảm nhiều

td aldosteron

Ester hóa/acetonid hóa

16,17-OH:

 td tại chỗ

-CH3, F:

 td chống viêm

VD1 Sự biến đổi chính trên hydrocortison

Nối đôi

Methyl 6α Flour 6α

Hydroxyl 16α Methyl 16 α hoặc 16β

Hydrogen hóa C9: fluor -9α cortisol: tăng hoạt tính sinh lý (gấp 20 lần so với hydrocortison)

Td mineralocorticoid = 125-400 lần hydrocortison => không dùng chống viêm

VD2 Sự biến đổi trên cấu trúc của prednisolon

9 α -fluoro hydrocortison prednison

MC biến mất, td

GC ≈ methyl prednisolon

methyl prednisolon

VD2 Sự biến đổi trên cấu trúc của prednisolon

prednisolon

- Fluor - 9 α -methyl-16 α prednisolon (dexamethason): nhóm methyl 16α làm phân tử dẫn chất cortisol bền vững hơn các corticoid khác => td dài hơn

-Td GC = 25-30 lần hydrocortison, đây là một trong những chất kháng viêm mạnh

dexamethason

- Fluor - 9 α-methyl-16 β

-prednisolon (betamethason):đồng phân

lập thể của dexamethason với

nhóm -methyl-16 β td

=dexamethason nhưng ít td

phụ trên dạ dày hơn

betamethason

VD2 Sự biến đổi trên cấu trúc của prednisolon

-fluorcinolon

Tính kháng viêm mạnh: hoạt tính kháng viêm của 300

µg cortivasol≈5mg prednisolon

Sự ghép vòng pyrasol vào vòng A Ghép vòng oxazol vào vòng D

Sử dụng chủ yếu kháng viêm, ức chế miễn dịch, trị hen

suyễn

R1R2C=O + NH2NH-Ph R1R2C=N-NH-Ph

- Một số phản ứng đặc trưng khác :

53

NH2-NHPh

Ph TPT (colorless)

Phản ứng alcol bậc nhất c21

Phản ứng ester hóa với mono acid => ester monoacid ko tan/nước

Dạng monoester: điều chế các hỗn dịch tiêm tđộng

chậm/ kéo dài vd: hydrocortison acetat, dexamethason acetat

Phản ứng alcol bậc nhất c21

Phản ứng ester hóa với diacid (acid succinic):

Ester hóa trên 1 chức acid, chức acid còn lại =>muối

kiềm tan/nước

Phản ứng alcol bậc nhất c21

Phản ứng ester hóa với acid phosphoric

Điều chế dạng thuốc tiêm tan/nước

Phản ứng C17-OH

• Ester hóa C17 => chế phẩm bền hơn (do giảm nhạy cảm với sự

oxy hóa và giảm tính thân nước Vd betamethason valeat

• Ester hóa C17 và C21 Vd betamethason dipropionat

betamethason valeat

betamethason dipropionat

TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID ĐỐI VỚI CƠ THỂ

1 Tác dụng trên chuyển hoá các chất:

- Chuyển hóa Glucose: tăng đường huyết (Đái tháo đường do thuốc)

- Chuyển hóa protein: teo cơ, chậm liền sẹo

- Chuyển hóa lipid: tăng lắng đọng mỡ , rối loạn phân bố mỡ

- Cân bằng điện giải: Tác động lên thụ thể mineralocorticoid → giữ

Na và nước, tăng bài xuất K, tác động lên thụ thể glucocorticoid → tăng sức lọc cầu thận, tăng cung lượng tim )

TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID ĐỐI VỚI CƠ THỂ

2 Trên mô liên kết

-Ức chế hình thành tế bào sợi, giảm tạo collagen, giảm sự hình thành mô liên kết (hậu quả của sự ức chế tổng hợp protein) → chậm liền sẹo, làm mỏng da, mất collagen trong tổ chức xương

- Ứng dụng: điều trị sẹo lồi, bệnh tăng tổ chức sừng của da

TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID ĐỐI VỚI CƠ THỂ

3 Trên sự tạo máu

- Tăng hồng cầu (do tác động lên chuyển hóa androgen

- Tăng bạch cầu đa nhân, rút ngắn đời sống của bạch cầu, giảm

sự tạo lympho và chức năng hoạt động của bạch cầu (giảm sự thoát bạch cầu khỏi lòng mạch, giảm sự di chuyển của bạch cầu đến tổ chức viêm)

- Ứng dụng: điều trị ung thư bạch cầu

TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID ĐỐI VỚI CƠ THỂ

4 Tác dụng chống viêm

- Ức chế sự hình thành viêm ngay từ giai đoạn giải phóng các acid béo, giảm tính thấm thành mạch, ức chế sự di chuyển của bạch cầu đến tổ chức viêm, ức chế các phản ứng miễn dịch-dị ứng → chống viêm, ngăn chặn sự xuất hiện viêm

- Ứng dụng: điều trị viêm nặng: phù não, phù phổi cấp, viêm nắp thanh quản ở trẻ em

- Khi bôi ngoài, tác dụng chống viêm còn được hỗ trợ bởi tác dụng co mạch tại chỗ

TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID ĐỐI VỚI CƠ THỂ

5 Tác dụng trên hệ miễn dịch

- Ức chế sự sản xuất ra các interferon miễn dịch → ngăn cản phản ứng quá mức của cơ thể trước tác động của yếu tố ngoại lai

- Ứng dụng: điều trị ghép cơ quan, xử lý sốc quá mẫn do thuốc

- Tác hại: giảm sức đề kháng của cơ thể , do đó tăng khả năng nhiễm trùng, nhiễm nấm

6 Các tác dụng khác

- Kích thích thần kinh trung ương

- Tăng cường tiết dịch vị

- Tăng huyết áp

CHỈ ĐỊNH VÀ LỰA CHỌN THUỐC

2 Điều trị không phải mục đích thay thế hormon:

- Các bệnh cơ chế bệnh sinh do miễn dịch như bệnh Lupus ban

đỏ, thận hư nhiễm mỡ, VKDT

- Bệnh do cơ địa dị ứng: hen, dị ứng

- Chống viêm: viêm nắp thanh quản cấp ở trẻ sơ sinh , phù não, phù Quinck xẩy ra ở hầu - họng

- Chống thải ghép trong ghép cơ quan

- Điều trị ung thư: u lympho bào, bệnh bạch cầu

- Các bệnh có hiện tượng tăng sừng hoá da: vẩy nến

SO SÁNH HOẠT LỰC CỦA MỘT SỐ GLUCOCORTICOID THÔNG DỤNG

SO SÁNH HOẠT LỰC CỦA MỘT SỐ GLUCOCORTICOID THÔNG DỤNG

- TGTD: Thời gian kéo dài tác dụng được chia làm 3 mức độ

+ Tác dụng ngắn: 8h - 12 h

+ Tác dụng trung bình: 12h - 36h

+ Tác dụng dài: 36h - 72h

- Mức sinh lý: lượng GC cần cho 24h

- Chống viêm, giữ Na+: số trong cột là so sánh cường độ tác dụng của các GC với hydrocortison nếu coi cường độ của hydrocortison là 1

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

1 Gây chậm lớn ở trẻ em

- Liều sinh lý (20mg/m2/ngày): HC kích thích tiết hormon tăng trưởng

- Liều > 45mg/m2/ngày: ức chế tiết hormon này

Gây chậm lớn ở trẻ khi dùng liều cao, kéo dài

Cơ chế:

+ Giảm tiết hormon tăng trưởng

+ Ức chế tạo xương

+ Giảm hoạt động của hormon tuyến giáp

+ Tuổi dậy thì: ức chế hoạt động tuyến sinh dục

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

1 Gây chậm lớn ở trẻ em - Khắc phục:

+ Hạn chế tối đa kê đơn GC cho trẻ

+ Chỉ dùng GC trong trường hợp bắt buộc: hội chứng thận hư, hen phế quản,…

+ Dùng liều thấp nhất có hiệu quả, trong thời gian ngắn nhất

+ Điều trị cách ngày

+ Dùng chế phẩm tự nhiên (HC, Prednisolon)

+ Tăng cường vận động, tăng cường chế độ dinh dưỡng giàu đạm, calci

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

2 Gây xốp xương

- Liều sinh lý: tốt trên chuyển hóa calci & xương

- Liều điều trị, kéo dài: loãng xương, xốp xương

- 50% BN cao tuổi gãy xương không có chấn thương

Cơ chế:

+ Tăng hủy xương, ức chế quá trình tạo xương

+ Giảm hấp thu Ca ở ruột và tăng thải Ca qua thận + Phụ nữ sau mạn kinh: giảm hormon tuyến sinh dục + Hay gặp: Người cao tuổi, phụ nữ sau mạn kinh

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

2 Gây xốp xương - Khắc phục:

+ Dùng mức liều thấp nhất có thể

+ Bổ sung Ca & Vitamin D (1g Ca, 400 IU vit D)

+ Tăng cường chế độ dinh dưỡng giàu Ca, không mang vác nặng, luyện tập thể dục 30 – 60 ph/ngày

+ Bổ sung hormon sinh dục

+ Dùng chế phẩm calcitonin, alendronat (lưu ý cách uống)

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

3 Tác dụng không mong muốn do dùng corticoid tại chỗ:

- Bội nhiễm nấm và vi khuẩn, virus

- Trên mắt: đục thuỷ tinh thể, tăng nhãn áp

Mỏng da

Thâm tím da

Ban xuất huyết Tƣa lƣỡi

Nhiễm khuẩn da

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

3 Tác dụng không mong muốn do dùng corticoid tại chỗ - Khắc phục:

+ Nếu dùng kéo dài, không được ngừng đột ngột, phải giảm liều từ

từ

+ Chuyển từ loại mạnh, sang loại nhẹ, dùng loại có t1/2 ngắn

+ CCĐ dùng corticoid nhỏ mắt trong đục thủy tinh thể, tăng nhãn

áp, khi nhiễm virus, nhiễm nấm

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

5 Tình trạng thừa corticoid và bệnh Cushing do thuốc Hình ảnh Cushing : Tăng cân nhanh, rối loạn phân bố mỡ (mập nhiều ở vùng mặt, bụng, vai, trong khi đùi và cánh tay teo nhỏ), da mỏng, mặt đỏ ửng, có nhiều mụn, bụng và mặt có nhiều vết dạn da…