Nhiễm trùng EBV mạn tính hoạt hóa loại tế bào T/NK là một dạng rối loạn tăng sinh lympho có liên quan đến nhiễm trùng EBV. Bài viết báo cáo một trường hợp bệnh nhân nữ 14 tuổi được chẩn đoán nhiễm trùng EBV mạn tính hoạt hóa loại tế bào T/NK hệ thống dễ gây chẩn đoán nhầm với u lympho Hodgkin cổ điển.
Trang 1NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP: NHIỄM TRÙNG EBV MẠN TÍNH
HOẠT HÓA LOẠI TẾ BÀO T/NK HỆ THỐNG DỄ CHẨN ĐOÁN NHẦM
VỚI U LYMPHO HODGKIN CỔ ĐIỂN
Đặng Hoàng Thiên 1 , Vanessa Dayton 2
TÓM TẮT 49
Nhiễm trùng EBV mạn tính hoạt hóa
(CAEBV) loại tế bào T/NK là một dạng rối loạn
tăng sinh lympho có liên quan đến nhiễm trùng
EBV Đây là thể bệnh hiếm gặp nhưng có tỉ lệ tử
vong cao do có nhiều biến chứng nặng như hội
chứng thực bào máu, suy gan, phình động mạch
vành Bệnh biểu hiện các triệu chứng của nhiễm
trùng tăng tế bào đơn nhân như sốt, gan lách to,
tiêu chảy Tuy nhiên, trong một số trường hợp
có sự hiện diện của các tế bào dạng
Hodgkin/Reed-Sternberg dễ gây chẩn đoán nhầm
với u lympho Hodgkin cổ điển Do đó, thật sự rất
cần thiết phải kết hợp đầy đủ các dữ liệu lâm
sàng, vị trí tổn thương, các xét nghiệm sinh hóa
và đặc biệt là hình thái tế bào học, mô học và hóa
mô miễn dịch để đưa ra chẩn đoán chính xác nhất
để từ đó đưa ra phác đồ điều trị phù hợp nhất cho
bệnh nhân.Chúng tôi báo cáo một trường hợp
bệnh nhân nữ 14 tuổi được chẩn đoán nhiễm
trùng EBV mạn tính hoạt hóa loại tế bào T/NK
hệ thống dễ gây chẩn đoán nhầm với u lympho
Hodgkin cổ điển
Từ khóa: nhiễm trùng EBV mạn tính hoạt
hóa, u lympho Hodgkin cổ điển
1 Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học
2
University of Minnesota
Chịu trách nhiệm chính: Đặng Hoàng Thiên
Email: hoangthien20051992@gmail.com
Ngày nhận bài: 15.08.2022
Ngày phản biện khoa học: 30.09.2022
Ngày duyệt bài 24.10.2022
SUMMARY
A CASE REPORT: CHRONIC ACTIVE EPSTEIN-BARR VIRUS INFECTION
OF T/NK CELL TYPE, SYSTEMIC FORM MIMICKING CLASSIC HODGKIN LYMPHOMA
Chronic active Epstein-Barr virus infection (CAEBV) of T/NK cell type systemic form is an EBV-postive lymphoproliferative disorder This entity is rare but has high fatality rate due to its life-threatening complications such as haemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome, hepatic failure, coronary artery aneurism Patients usually presents with infectious mononucleosis-like illness including fever, hepatosplenomegaly, diarrhoea However, when Hodgkin/ Reed-Sternberg-like cells are scattered in CAEBV, it is more likely to
be misdiagnosed as classic Hodgkin lymphoma Therefore, it is crucial to combine the clinical datas, site of involvement, biochemical tests and particularly the cytology, histology and immunohistochemistry in order to establish the most appropriate diagnosis and treatment plan for the patients We have a case report of a 14-year-old female patient with CAEBV of T/NK cell type, systemic form mimicking classic hodgkin lymphoma
Keywords: Chronic active EBV infection;
Classic Hogkin Lymphoma
I MỞ ĐẦU
Epstein-Barr Virus (EBV), hay còn gọi là virus Herpes 4 (HHV-4), là loại virus gây
Trang 2bệnh ở người thường gặp nhất Tỉ lệ người
nhiễm EBV chiếm hơn 90% trên toàn thế
giới EBV lây truyền chủ yếu qua nước bọt,
một số ít trường hợp lây qua đường truyền
máu, sau ghép Virus xâm nhập vào tế bào
B và tế bào biểu mô [3]
Nhiễm trùng EBV mạn tính hoạt hóa
(CAEBV), loại tế bào T/NK hệ thống là một
dạng rối loạn tăng sinh lympho liên quan đến
nhiễm EBV đặc trưng bởi các triệu chứng:
sốt, viêm gan, gan lách to và nổi hạch Mức
độ nặng trên lâm sàng phụ thuộc vào đáp ứng
miễn dịch của kí chủ và tải lượng virus trong
máu [6]
CAEBV loại tế bào T/NK hệ thống là
bệnh lí hiếm gặp và có nguy cơ tử vong cao
Tỉ lệ mắc bệnh cao nhất gặp ở trẻ nhỏ và trẻ
vị thành niên với tần suất tăng dần ở các
quốc gia Châu Á và thổ dân Châu Mĩ, nhưng
lại rất ít gặp ở các nước phương Tây [8] Đáng
chú ý, trong khi ở các nước phương Tây
CAEBV thường gây bệnh trên dòng tế bào
B, thì ngược lại ở các nước Châu Á, virus
chủ yếu lây nhiễm trên tế bào T, NK hoặc
T/NK [3]
Các cơ quan bị ảnh hưởng nhiều nhất là
gan, lách, hạch, tủy xương và da Một số cơ
quan khác có thể bị ảnh hưởng là phổi, thận,
tim, hệ thần kinh trung ương và ống tiêu hóa
[6]
Khoảng 50% bệnh nhân có triệu chứng
của nhiễm trùng tăng tế bào đơn nhân như
sốt, gan lách to và nổi hạch Một số triệu chứng khác có thể gặp như nổi ban da (26%),
dị ứng nặng do muỗi cắn (33%), sang thương
da (hydroa vacciniforme-like eruptions) (10%), tiêu chảy (6%) và viêm màng bồ đào (5%) [6,8] Bệnh nhân thường có kết quả xét nghiệm giảm 3 dòng tế bào tạo máu và bất thường chức năng gan Hầu hết bệnh nhân có kháng thể EBV IgG cao trong huyết thanh Tất cả các trường hợp đều có tải lượng EBV DNA trong máu tăng (>102.5 copies/mg) [6] Mức độ nặng của bệnh liên quan đến đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân và tải lượng virus trong máu Diễn tiến lâm sàng tùy vào loại tế bào bị nhiễm bệnh CAEBV tế bào T
có thời gian sống còn ngắn hơn, triệu chứng rầm rộ và diễn tiến nhanh hơn so với CAEBV tế bào NK [6]
Những biến chứng đe dọa tính mạng của bệnh bao gồm hội chứng thực bào máu (24%), phình động mạch vành (9%), suy gan (15%), viêm phổi mô kẽ (5%), xâm lấn thần kinh trung ương (7%), thủng đường tiêu hóa (11%), và viêm cơ tim (4%) [6,8] Diễn tiến thành u lympho tế bào T/NK hoặc bệnh bạch cầu tế bào NK diễn tiến nhanh xảy ra ở 16% trường hợp [6]
Kiểu hình của tế bào nhiễm EBV gồm tế bào T (59%), tế bào NK (41%) và tế bào T/NK (4%) và luôn có EBER-ISH dương tính
1 Triệu chứng nhiễm trùng tăng tế bào đơn nhân (infectious mononucleosis-like symptoms) > 3 tháng
2 Tăng tải lượng EBV DNA (>102.5 copies/mg) trong máu
3 Bằng chứng mô học của tổn thương cơ quan, và có bằng chứng của EBV RNA hoặc protein virus ở mô bệnh
Trang 3· Suy giảm miễn dịch bẩm sinh
· Suy giảm miễn dịch do điều trị
· Bệnh mạch máu collagen/ tự miễn
· Bằng chứng mô học của các u lympho khác (U lympho Hodgkin, U lympho tế bào T/NK ngoài hạch - thể mũi, U lympho tế bào T ngoại biên, Bệnh bạch cầu tế bào NK diễn tiến nhanh….)
Chúng tôi báo cáo 1 trường hợp bệnh
nhân nữ 14 tuổi chẩn đoán CAEBV tế bào
T/NK hệ thống ở tủy xương có hiện diện các
tế bào dạng Hodgkin, Reed-Sternberg dễ gây
chẩn đoán nhầm với u lympho Hodgkin cổ
điển
II CA LÂM SÀNG
Bệnh nhân nữ, 14 tuổi, nhập viện sốt kéo
dài và giảm 3 dòng tế bào tạo máu
Bệnh sử:
Khoảng hơn 2 tháng nay, bệnh nhân
thường sốt nhẹ về chiều 1 lần/ ngày, nhiệt độ
khoảng 38oC, bé được đi khám tại bệnh viện
Nhi Đồng xét nghiệm máu phát hiện giảm 3
dòng tế bào tạo máu => bệnh nhân được
chuyển khám tại bệnh viện Truyền máu
Huyết học
Tiền căn:
Bản thân: 2018, bé được chẩn đoán Viêm màng não, không rõ tác nhân tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới, điều trị 2 tuần Bé có di chứng: giảm nặng thính lực, thị lực Sau 1 năm, thính lực dần hồi phục về bình thường, thị lực còn giảm nhẹ
Gia đình: chưa ghi nhận bất thường
Khám lâm sàng:
BN tỉnh, tiếp xúc tốt Sinh hiệu ổn
Niêm hồng nhạt
Hội chứng xuất huyết
Lách to độ II Hạch ngoại vi không sờ chạm
Bán manh thái dương 2 bên Thị lực giảm Cổ mềm Đồng tử 2 bên 3mm, PXAS (+), không yếu liệt
Cận lâm sàng:
Trang 4Phết máu ngoại biên
Hypochromic +
Bạch cầu
Segment Neutrophil 30%
Lympho 60%
Mono 7%
Segment Eosinophil 3%
Đông máu toàn bộ, Ion đồ: trong giới hạn
bình thường
Siêu vi: HBsAg(-), AntiHCV (-),
AntiHIV ), Anti HTLV ½ ), CMV IgM
(-), CMV IgG (+(-), VCA IgM (-(-),
EBV-VCA IgG (+), H.pylori IgM (-), H.Pylori IgG
(-)
EBV - DNA qPCR: 2635 copies/ml
Chẩn đoán hình ảnh:
⮚ X-quang ngực thẳng: chưa ghi nhận
bất thường
⮚ Siêu âm bụng: Gan to (T=7.5cm;
P=15.3cm); Lách to (d=17cm)
⮚ Siêu âm mô mềm: Không phát hiện
hạch cổ, nách, bẹn
⮚ CT-scan toàn thân (tại BVNĐ): Không
phát hiện thấy hạch
⮚ MRI sọ não có cản từ: Theo dõi
lymphoma xâm nhập màng cứng hai bên bán
cầu đại não Thương tổn dạng di chứng vùng
cầu não và lan tỏa vùng vỏ não và dưới vỏ
hai bên bán cầu (nhiều thùy đỉnh chẩm) Viêm đa xoang Viêm tai xương chũm hai bên
Tủy đồ:
Hạt tủy trung bình MTC khoảng 1-2 tế bào trên lam Dòng HC: thấp, chủ yếu E.poly-acido Dòng BCH: giảm giai đoạn trưởng thành Hiện diện chủ yếu lymphocyte nhỏ, nhân kéo dài, lympho tập trung đám, bên cạnh có một số tế bào có kích thước lớn 18-22 micrometres, một số 2 nhân đối xứng, nhân to, hạt nhân rõ (chưa loại trừ Reed Sternberg) kèm khoảng 1% histiocyte thực bào hồng cầu trưởng thành Cho phản ứng Peroxydase âm tính
Lam máu: Hồng cầu aniso-poikilocytosis (+) Tiểu cầu giảm Bạch cầu S.neutrophil thấp
Kết luận: Hình ảnh tủy: Có hiện tượng
thực bào / bệnh lý ác tính dòng lympho
Trang 5Hình 1 Lam tủy hút nhuộm Wright-Giemsa ở vật kính 100X: Hình ảnh tế bào dạng
Hodgkin/ Reed-sterberg và hiện tượng thực bào
Sinh thiết tủy:
- Lam HE: Mật độ tế bào tủy khoảng
100% Tăng sinh mô nền Dòng mẫu tiểu cầu
hiện diện 1-2 MTC/ QT 40x, đầy đủ giai
đoạn Tỉ lệ M/E khó xác định Dòng hồng
cầu và bạch cầu hạt giảm Hiện diện khá
nhiều tế bào dạng lympho nhỏ, rải rác tương
bào và một số tế bào kích thước lớn dạng
Hodgkin, Reed-Sternberg Hiện diện
Histiocyte thực bào không rõ
- Lam lăn: Hiện diện ít tế bào Dòng
hồng cầu và bạch cầu hạt giảm Hiện diện
khá nhiều tế bào dạng lympho nhỏ và một số
tế bào kích thước lớn, có 1-2 nhân, hạt nhân
rõ, bào tương rộng, ái kiềm (dạng Hodgkin,
Reed-Sternberg) Rải rác tương bào và mẫu
tiểu cầu Có hiện tượng thực bào
- Lam máu: Bạch cầu hiện diện ít
S.neutrophil, Monocyte, Lymphocyte Tiểu cầu tụ đám
Lam nhuộm đặc biệt:
- Nhuộm HMMD: tế bào kích thước lớn: CD3(-), CD20(-), PAX5(-), CD45(-), CD30(+), CD15(-), ALK(-), CD43(-), CD2(+), CD5(-), CD7(-), CD4(-), CD8(-), CD56(+), CD68(-)
- Nhuộm EBER-CISH(+) tế bào lớn dạng Hodgkin/Reed-Sternberg
- Nhuộm Reticulin: Độ I (theo WHO 2016)
Kết luận: Mật độ tế bào tủy 100% (tăng
so với tuổi) Phù hợp Nhiễm trùng EBV mạn tính hoạt hóa loại tế bào T/NK hệ thống (Chronic active EBV infection of T and NK-cell type, systemic form)
Trang 6Hình 2 Lam lăn nhuộm Wright-Giemsa ở vật kính 100X:
Hiện diện các tế bào kích thước lớn dạng Hodgkin/ Reedsterberg
và có hiện tượng thực bào
Hình 3 Lam nhuộm H&E ở các vật kính 10X, 40X và 100X:
Hiện diện nhiều tế bào kích thước lớn dạng Hodgkin/ Reed-sterberg
trên nền các tế bào lympho kích thước nhỏ
Trang 7Hình 4 Lam nhuộm HMMD: CD30 dương tính trên các tế bào kích thước lớn
Hình 5 EBER-ISH dương tính trên tế bào kích thước lớn
Hình 6 Lam nhuộm HMMD: CD56 (trái)
và CD2 (phải) dương tính tế bào kích thước lớn
Trang 8Hình 7 Lam nhuộm HMMD: CD20 (trái) và PAX5 (phải) âm tính
trên tế bào kích thước lớn
Hình 8 Lam nhuộm HMMD: CD3 (trên trái), CD5 (trên phải), CD7 (dưới trái) và CD8 (dưới phải) âm tính trên tế bào lớn
Trang 9Tế bào dòng chảy mẫu tủy (Flow cytometry)
Trang 10Kết luận: Chưa ghi nhận quần thể tế bào
bất thường trên mẫu tủy phân tích
Karyotype (mẫu tủy): 85~88, XX,
+del(1)(p13)x2, +3, add(3)(p26),
der(3)t(1;3)(q21;q12), +add(6)(q27),
+der(9)t(1;9)(q21;p13), +r(?), +mar,
…[5]/46, XX[15]
Tế bào học dịch não tủy: Không thấy tế
bào lạ
Tóm tắt bệnh án
BN Nữ 14 tuổi, nhập viện vì sốt kéo
dài và giảm 3 dòng tế bào tạo máu
✔ Tiền căn: Viêm màng não (2018), di
chứng giảm thị lực nhẹ
✔ Lách to độ II
✔ Hội chứng thiếu máu, hội chứng xuất
huyết
✔ Hạch ngoại vi (-)
✔ Bán manh thái dương 2 bên
✔ Ferritin 1609 ng/ml; Triglycerid 344.5
mg/dl
✔ Siêu âm mô mềm + CT-scan toàn
thân: hạch (-)
✔ Siêu âm bụng: gan lách to
✔ Tủy đồ: Bệnh lí ác tính dòng lympho/
Có hiện tượng thực bào
✔ STT: Mật độ tế bào tủy 100% (tăng so
với tuổi) Phù hợp Nhiễm trùng EBV mạn
tính hoạt hóa loại tế bào T/NK hệ thống
(Chronic active EBV infection of T and
NK-cell type, systemic form)
✔ Dịch não tủy: không thấy tế bào lạ
✔ Karyotype: phức tạp
Chẩn đoán xác định: Hội chứng thực
(Chronic active EBV infection of T and NK-cell type, systemic form) – Di chứng giảm thị lực do viêm màng não
Điều trị: Bệnh nhân được điều trị phác
đồ HLH-94 (Dexamethasone, Etoposide, Cyclosporin A, Tiêm kênh tủy Methotrexate) Hiện tại lâm sàng bệnh nhân hết sốt, huyết đồ cải thiện hơn so với lúc nhập viện
III BÀN LUẬN
CAEBV loại tế bào T/NK là một dạng rối loạn tăng sinh dòng lympho liên quan đến nhiễm trùng EBV hiếm gặp, tuy nhiên có nguy cơ tử vong cao do bệnh có nhiều biến chứng nặng như Hội chứng thực bào máu, Phình động mạch vành, Suy gan… Bệnh có khả năng diễn tiến thành các bệnh lí ác tính dòng T và NK như u lympho tế bào T/NK hoặc bệnh bạch cầu dòng NK diễn tiến nhanh
Trong trường hợp bệnh này, chúng tôi ghi nhận mẫu tủy của bệnh nhân có hiện diện các tế bào kích thước lớn đến rất lớn, có từ một nhân, hai nhân đến nhiều nhân, có hạt nhân rõ, bào tương rộng, bắt màu kiềm dạng
tế bào Hodgkin và Reed-Sternberg (các tế bào 2 nhân tạo hình mắt cú thường gặp trong
u lympho Hodgkin cổ điển), trên nền các tế bào lympho nhỏ, một số tương bào và mô bào dễ gây chẩn đoán nhầm với u lympho Hodgkin cổ điển lúc ban đầu [2,7] Ngoài u lympho Hdgkin cổ điển, các tế bào dạng Hodgkin/ Reed-Sterberg có thể hiện diện
Trang 11sản (Anaplastic large cell lymphoma), u
lympho tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch
máu (Angioimmunoblastic T-cell
lymphoma), U lympho lan tỏa tế bào B lớn,
không đặc hiệu (Diffuse large B cell
lymphoma, NOS) [5]
Tuy nhiên, vị trí tổn thương của u
lympho Hodgkin chủ yếu ở hạch lympho
Các vị trí tổn thương nguyên phát ngoài hạch
rất hiếm, đặc biệt ở tủy xương cực kì hiếm (<
5%) Ở bệnh nhân này tổn thương nguyên
phát là ở tủy xương, siêu âm phần mềm và
CT-scan toàn thân không ghi nhận hạch to
nên không phù hợp với vị trí tổn thương
trong bệnh cảnh u lympho Hodgkin cổ điển
Về kiểu hình miễn dịch của u lympho
Hodgkin cổ điển, tế bào Hodgkin/
Reed-Sterberg có nguồn gốc từ tế bào B Tuy
nhiên, chúng mất đi đa số các dấu ấn của
dòng B ngoại trừ PAX5 (> 90%), CD20
(khoảng 40% trường hợp, chỉ dương một số
ít tế bào), CD79a (một số ít trường hợp) Gần
như tất cả các trường hợp đều dương tính với
CD30 và phần lớn có biểu hiện CD15 [7] Các
tế bào dạng Hodgkin/ Reed-Sternberg trong
mẫu tủy xương của bệnh nhân của chúng tôi
dương tính với CD30 và EBER-ISH Những
tế bào này âm tính với PAX5, CD20, CD3,
CD15 và biểu hiện một số dấu ấn của tế bào
thuộc dòng tế bào T/NK như CD2, CD56,
CD7 Kiểu hình miễn dịch của các tế bào này
không phù hợp với kiểu hình của tế bào
Hodgkin/ Reed-Sternberg trong u lympho
Hodgkin cổ điển
Bệnh nhân có xét nghiệm huyết thanh
học EBV-IgG dương tính, EBV IgM dương
tính và xét nghiệm PCR EBV 2635 copies/ml Điều này cho thấy bệnh nhân đã nhiễm EBV mạn tính và hiện đang có tình trạng hoạt hóa EBV trở lại do tải lượng virus trong máu rất cao
Bệnh nhân của chúng tôi thỏa 6 trên 8 tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng thực bào máu: Sốt, lách to, giảm 3 dòng tế bào tạo máu, tăng Ferritin (1609 ng/ml), tăng triglyceride (344.5 mg/dl) và có hiện tượng thực bào trong tủy xương Hội chứng thực bào máu là một biến chứng nặng và thường gặp trong CAEBV[6] và rất ít gặp trong u lympho Hodgkin cổ điển và chỉ được báo cáo
ca lẻ tẻ[1] Trong trường hợp bệnh này, chúng tôi đã loại trừ hoàn toàn u lympho Hodgkin cổ điển
và chẩn đoán CAEBV loại tế bào T/NK hệ thống phù hợp nhất với bệnh nhân dựa vào lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa, vị trí tổn thương, hình thái tế bào học, mô học và kiểu hình miễn dịch của tế bào u
IV KẾT LUẬN
CAEBV loại tế bào T/NK hệ thống là thể bệnh rối loạn tăng sinh lympho liên quan đến nhiễm trùng EBV tuy hiếm gặp nhưng tỉ lệ tử vong rất cao do bệnh thường kèm theo các biến chứng nặng như hội chứng thực bào máu, suy gan, xâm lấn hệ thần kinh trung ương Do đó việc chẩn đoán đòi hỏi phải nhanh chóng và chính xác Một số trường hợp bệnh có hiện diện các tế bào dạng Hodgkin/ Reed-Sternberg nên dễ chẩn đoán nhầm với u lympho Hodgkin cổ điển dẫn đến chậm trễ trong chẩn đoán Tóm lại, việc kết