Giáo trình môn Dược lý - Trường trung cấp Tây Sài Gòn

Giáo trình môn Dược lý được biên soạn gồm các nội dung chính sau: đại cương về dược lý học; thuốc an thần, gây ngủ, tác dụng trên hệ tktư; thuốc tác động lên thần kinh thực vật; thuốc kháng viêm steroid (glucosecorticoid); qui chế thuốc độc, thuốc gây nghiện, thuốc hướng tâm thần, nhãn thuốc. Mời các bạn cùng tham khảo!

Môn h c: D C LÍ I U D NG

L U HÀNH N I B

GIÁO TRÌNH

M C L C

Bài 1: I C NG V D C LÝ H C 1

Bài 2: THU C AN TH N, GÂY NG , TÁC D NG TRÊN H TKT 6

Bài 3: THU C TÁC NG LÊN TH N KINH TH C V T 11

Bài 4: thuèc kh¸ng sinh kh¸ng khuÈn 17

Bµi 5: Thuèc chèng lao - thuèc s¸t khuÈn 28

Bµi 6: thuèc ®iÒu trÞ sèt rÐt 33

Bµi 7: thuèc trî tim - Thuèc lîi niÖu 40

Bµi 8: thuèc ®iÒu chØnh rèi lo¹n tiªu hãa - Thuèc chèng giun 47

Bµi 9: Thuèc kh¸ng histamine H1, Thuèc h¹ sèt - gi¶m ®au - chèng viªm, thuèc gi¶m ®au lo¹i morphin 58

Bài 10 THU C KHÁNG VIÊM STEROID (GLUCOSECORTICOID) 69

Bài 11 S D NG THU C CHUYÊN KHOA 82

BÀi 12: Vitamin, c¸c chÊt ®iÖn gi¶i chÝnh vµ c¸c dÞch truyÒn 85

BÀI 13 QUI CH THU C C, THU C GÂY NGHI N, THU C H NG TÂM TH N, NHÃN THU C 89

Bài 1: I C NG V D C LÝ H C

M c tiêu:

Trình bày đ c các quá trình d c đ ng h c c a thu c

Phân tích m t s đ c đi m c a các đ ng dùng thu c

1.1 I C NG

D c lý h c (Pharmacology) theo tu t h c là môn khoa h c v thu c Nh ng đ tránh ý ngh a quá r ng c a t này, D c lý h c ch bao hàm m i nghiên c u v s t ng tác c a thu c v i các h sinh h c Thu c là các ch t ho c h p ch t có tác d ng đi u tr ho c d phòng b nh t t cho

ng i và súc v t, ho c dùng trong ch n đoán b nh lâm sàng, dùng đ khôi ph c, đi u ch nh các

ch c n ng c a c quan trong c th Thu c có th có ngu n g c t th c v t, t đ ng v t, t khoáng v t, kim lo i ho c là t các ch t bán t ng h p, t ng h p hoá h c u tiên, thu c ph i

đ c nghiên c u trên súc v t th c nghi m đ xác đ nh đ c tác d ng, c ch tác d ng, đ c tính,

li u đi u tr , li u đ c, tác d ng gây đ t bi n, gây quái thai, gây ung th đó là đ i t ng c a môn

D c lý h c th c nghi m Nh ng nghiên c u này nh m đ m b o an toàn đ n m c t i đa cho

ng i dùng thu c Ch sau khi có đ s li u đáng tin c y v th c nghi m trên súc v t m i đ c áp

d ng cho ng i Tuy nhiên, súc v t ph n ng v i thu c không hoàn toàn gi ng ng i; vì v y sau giai đo n th c nghi m trên súc v t, thu c ph i đ c th trên nhóm ng i tình nguy n, trên các nhóm b nh nhân t i các c s khác nhau, có so sánh v i các nhóm dùng thu c kinh đi n, nh m đánh giá l i các tác d ng đã g p trong th c nghi m và đ ng th i phát hi n các tri u ch ng m i,

nh t là các tác d ng không mong mu n ch a th y ho c không th th y đ c trên súc v t Nh ng nghiên c u này là m c tiêu c a môn D c lý h c lâm sang D c lý h c luôn d a trên nh ng thành t u m i nh t c a các ngành khoa h c có liên quan nh sinh lý, sinh hoá, sinh h c, di truy n

h c đ ngày càng hi u sâu v c ch phân t c a thu c, giúp cho nghiên c u s n xu t các thu c

m i ngày càng có tính đ c hi u, không ng ng nâng cao hi u qu đi u tr D c lý h c còn chia thành: D c l c h c nghiên c u tác đ ng c a thu c trên c th s ng M i lo i thu c, tu theo li u dùng s có tác d ng s m, đ c hi u trên m t mô, m t c quan hay m t h th ng c a c th , đ c

s d ng đ đi u tr b nh, đ c g i là tác d ng chính Ngoài ra, m i thu c l i còn có th có nhi u tác d ng khác, không đ c dùng đ đi u tr , trái l i còn gây phi n hà cho ng i dùng thu c, đ c

g i là tác d ng ph , tác d ng không mong mu n T t c các tác d ng đó là đ i t ng nghiên

c u c a D c l c h c D c đ ng h c nghiên c u v tác đ ng c a c th đ n thu c, đó là đ ng

h c c a s h p thu, phân ph i, chuy n hoá và th i tr thu c

D c lý th i kh c nghiên c u nh h ng c a nh p sinh h c trong ngày, trong n m đ n tác

đ ng c a thu c Ho t đ ng sinh lý c a ng i và đ ng v t ch u nh h ng rõ r t b i các thay đ i

c a môi tr ng s ng nh ánh sáng, nhi t đ , đ m Các ho t đ ng này bi n đ i nh p nhàng, có chu k , g i là nh p sinh h c Tác đ ng c a thu c c ng có th thay đ i theo nh p này

D c lý di truy n nghiên c u nh ng thay đ i v tính c m th c a cá th , c a gia đình hay ch ng

t c v i thu c do nguyên nhân di truy n D c lý di truy n là môn giao thoa gi a D c lý - Di truy n - Hoá sinh và D c đ ng h c

D c lý c nh giác chuyên thu th p và đánh giá m t cách có h th ng các ph n ng đ c h i có liên quan đ n vi c dùng thu c trong c ng đ ng Ph n ng đ c h i là nh ng ph n ng không mong mu n x y ra m t cách ng u nhiên v i các li u thu c v n dùng đ d phòng, ch n đoán hay

Qua đ ng tiêu hoá:

u đi m là d dùng vì là đ ng h p thu t nhiên

Nh c đi m là b các enzym tiêu hoá phá hu ho c thu c t o ph c v i th c n làm ch m h p thu ôi khi thu c kích thích niêm m c tiêu hoá, gây viêm loét

Qua niêm m c mi ng ( thu c ng m d i l i): Do thu c vào th ng vòng tu n hoàn nên không b

d ch v phá hu , không b chuy n hoá qua gan l n th nh t

Thu c u ng: Thu c s qua d dày và qua ru t v i các đ c đi m sau:

d dày: Có pH = 1 - 3 nên ch h p thu các acid y u, ít b ion hoá, nh aspirin, phenylbutazon, barbiturat Nói chung ít h p thu vì niêm m c ít m ch máu, l i ch a nhi u cholesterol, th i gian thu c d dày không lâu Khi đói h p thu nhanh h n, nh ng d b kích thích

c nh calci clorid thì không đ c tiêm b p

Tiêm t nh m ch: thu c h p thu nhanh, hoàn toàn, có th đi u ch nh li u đ c nhanh Dùng tiêm các dung d ch n c ho c các ch t kích ng không tiêm b p đ c vì lòng m ch ít nh y c m và máu pha loãng thu c nhanh n u tiêm ch m Thu c tan trong d u, thu c làm k t t a các thành ph n c a

máu hay thu c làm tan h ng c u đ u không đ c tiêm m ch máu

Thu c dùng ngoài

Th m qua niêm m c: thu c có th bôi, nh gi t vào niêm m c m i, h ng, âm đ o, bàng quang đ

đi u tr t i ch

Qua da: ít thu c có th th m qua đ c da lành

Thu c nh m t: ch y u là tác d ng t i ch Khi thu c ch y qua ng m i - l đ xu ng niêm m c

m i, thu c có th đ c h p thu tr c ti p vào máu, gây tác d ng không mong mu n

Các đ ng khác

Qua ph i: các ch t khí và các thu c bay h i có th đ c h p thu qua các t bào bi u mô ph nang, niêm m c đ ng hô h p M t s thu c có th dùng d i d ng phun s ng đ đi u tr t i ch Tiêm tu s ng: th ng tiêm vào khoang d i nh n ho c ngoài màng c ng đ gây tê vùng th p Thông s d c đ ng h c c a s h p thu: sinh kh d ng (F)

nh ngh a: Sinh kh d ng F (bioavailability) là t l ph n tr m l ng thu c vào đ c vòng tu n hoàn d ng còn ho t tính và v n t c h p thu thu c so v i li u đã dùng Sinh kh d ng ph n ánh

tr ng); v phía thu c (kh i l ng phân t , t l tan trong n c và trong lipid, tính acid hay base, đ ion hoá, ái l c c a thu c v i receptor)

S g n thu c vào protein huy t t ng: ph n l n g n vào albumin huy t t ng (các thu c là acid

y u) và vào a1 glycoprotein (các thu c là base y u) theo cách g n thu n ngh ch T l g n tu theo ái l c c a t ng lo i thu c v i protein huy t t ng S g n thu c vào protein huy t t ng ph thu c vào 3 y u t : (1) S l ng v trí g n thu c trên protein huy t t ng; (2) N ng đ phân t c a các protein g n thu c; (3) H ng s g n thu c ho c h ng s ái l c g n thu c Vi c g n thu c vào protein huy t t ng làm d h p thu, ch m th i tr vì protein máu cao nên t i n i h p thu, thu c s

đ c kéo nhanh vào m ch Protein huy t t ng là ch t đ m, là kho d tr thu c, sau khi g n

thu c, s gi i phóng t t thu c ra d ng t do và ch có d ng t do m i qua đ c các màng sinh

h c đ phát huy tác d ng d c lý N ng đ thu c t do trong huy t t ng và ngoài d ch khe luôn

tr ng thái cân b ng Khi n ng đ thu c d ch khe gi m, thu c huy t t ng s đi ra, protein g n thu c s nh thu c đ gi cân b ng Nhi u thu c có th cùng g n vào m t v trí c a protein huy t t ng, gây ra s tranh ch p, ph thu c vào ái l c c a thu c Thu c b đ y kh i protein s

t ng tác d ng, có th gây đ c Trong đi u tr , lúc đ u dùng li u t n công đ bão hoà các v trí

g n, sau đó cho li u duy trì đ n đ nh tác d ng Trong các tr ng h p b nh lý làm t ng - gi m

l ng protein huy t t ng (nh suy dinh d ng, x gan, th n h , ng i già ), c n hi u ch nh li u thu c

S phân ph i l i: Th ng g p v i các thu c tan nhi u trong lipid, có tác d ng trên th n kinh trung

ng và dùng thu c theo đ ng t nh m ch

Các phân ph i đ c bi t: V n chuy n thu c vào th n kinh trung ng, v n chuy n thu c qua nhau thai

S tích lu thu c: M t s thu c ho c ch t đ c có m i liên k t r t ch t ch v i m t s mô trong c

th và đ c gi l i r t lâu, h ng tháng đ n hàng ch c n m sau khi dùng thu c, có khi ch là m t

l n M t s thu c tích l y trong c vân và các t bào c a mô khác v i n ng đ cao h n trong máu

1.2.3 S chuy n hoá thu c

M c đích c a chuy n hoá thu c: th i tr ch t l (thu c) ra kh i c th Mu n th i tr , c th

ph i chuy n hoá nh ng thu c này sao cho chúng tr nên các ph c h p có c c, d b ion hoá, do đó

tr nên ít tan trong lipid, khó g n vào protein, khó th m vào t bào, và vì th tan h n trong

n c, d b th i tr (qua th n, qua phân)

V trí chuy n hoá và các enzym chính xúc tác cho chuy n hoá:

Niêm m c ru t: protease, lipase, decarboxylase

Huy t thanh: esterase

Ph i: oxydase

Vi khu n ru t: reductase, decarboxylase

H th n kinh trung ng: mono amin oxydase, decarboxylase

Gan: là n i chuy n hoá chính, ch a h u h t các enzym tham gia chuy n hoá thu c

Các y u t làm thay đ i t c đ chuy n hoá thu c

Tu i: Tr s sinh thi u nhi u enzym chuy n hoá thu c, ng i cao tu i enzym c ng b lão hoá

Di truy n

Y u t ngo i lai: Ch t gây c m ng enzym chuy n hoá: có tác d ng làm t ng sinh các enzym

microsom gan, làm t ng ho t tính các enzym này Ch t c ch enzym chuy n hoá: m t s thu c khác nh cloramphenicol, dicumarol, isoniazid, quinin, cimetidin l i có tác d ng c ch , làm

gi m ho t tính chuy n hoá thu c c a enzym, do đó làm t ng tác d ng c a thu c ph i h p

Y u t b nh lý: Các b nh làm t n th ng ch c n ng gan s làm suy gi m sinh chuy n hoá thu c

c a gan, d làm t ng tác d ng ho c đ c tính c a thu c chuy n hoá qua gan Các b nh làm gi m

l u l ng máu t i gan nh suy tim ho c dùng thu c ch n b giao c m kéo dài s làm gi m h s chi t xu t c a gan, làm kéo dài th i gian bán th i c a các thu c có h s chi t xu t cao t i gan 1.2.4 Th i tr : Thu c đ c th i tr d i d ng nguyên ch t ho c đã b chuy n hoá

Th i tr qua th n: ây là đ ng th i tr quan tr ng nh t c a các thu c tan trong n c, có kh i

l ng phân t nh h n 300

Quá trình th i tr

+ L c th đ ng qua c u th n: d ng thu c t do, không g n vào protein huy t t ng

+ Bài ti t tích c c qua ng th n: do ph i có ch t v n chuy n nên t i đây có s c nh tranh đ th i

tr Quá trình bài ti t tích c c x y ra ch y u ng l n g n, có 2 h v n chuy n khác nhau, m t

h cho các anion và m t h cho các cation

+ Khu ch tán th đ ng qua ng th n: m t ph n thu c đã th i tr trong n c ti u ban đ u l i đ c tái h p thu vào máu

Th i tr qua m t: Sau khi chuy n hoá gan, các ch t chuy n hoá s th i tr qua m t đ theo phân ra ngoài Ph n l n sau khi b chuy n hoá thêm ru t s đ c tái h p thu vào máu đ th i tr qua th n M t s h p ch t chuy n hoá glycuronid c a thu c có kh i l ng phân t trên 300 sau khi th i tr qua m t xu ng ru t có th b thu phân b i b glycuronidase r i l i đ c tái h p thu

v gan theo đ ng t nh m ch c a đ l i vào vòng tu n hoàn, đ c g i là thu c có chu k ru t - gan Nh ng thu c này tích lu trong c th , làm kéo dài tác d ng (morphin, tetracyclin, digitalis

tr tim )

Th i tr qua ph i: Các ch t bay h i nh r u, tinh d u; các ch t khí (protoxyd nit , halothan)

Th i tr qua s a: Các ch t tan m nh trong lipid (barbiturat, ch ng viêm phi steroid, tetracyclin, các alcaloid), có kh i l ng phân t d i 200 th ng d dàng th i tr qua s a Vì s a có pH h i acid h n huy t t ng nên các thu c là base y u có th có n ng đ trong s a h i cao h n huy t

t ng và các thu c là acid y u thì có n ng đ th p h n

Th i tr qua các đ ng khác: Thu c có th còn đ c th i tr qua m hôi, qua n c m t, qua t bào s ng (lông, tóc, móng), tuy n n c b t

Bài 2: THU C AN TH N, GÂY NG , TÁC D NG TRÊN H TH N KINH TRUNG NG

Ng n c n hoàn toàn và đ c hi u s d n truy n c m giác

Sau tác d ng c a thu c, ch c n ng th n kinh đ c h i ph c hoàn toàn

Th i gian kh i tê ng n, th i gian tác d ng thích h p (th ng là kho ng 60 phút)

Không đ c, không kích thích mô và không gây d ng

Tan trong n c, v ng b n d i d ng dung d ch, kh khu n xong v n còn ho t tính

Tác d ng d c lý:

Tác d ng t i ch : Thu c tê tác d ng trên t t c các s i th n kinh trung ng (c m giác, v n

đ ng) và th n kinh th c v t, l n l t t s i bé đ n s i to tu theo n ng đ c a thu c Th t m t

c m giác là đau, l nh, nóng, xúc giác nông, r i đ n xúc giác sâu Khi h t thu c, tác d ng h i ph c theo chi u ng c l i Tu theo m c đích lâm sàng mà s d ng các đ ng đ a thu c khác nhau: + Gây tê b m t: bôi ho c th m thu c t i ch (0,4 - 4%)

+ Gây tê thâm nhi m b ng cách tiêm d i da đ thu c ng m đ c vào t n cùng th n kinh (dung

d ch 0,1 - 1%)

+ Gây tê d n truy n: tiêm thu c vào c nh đ ng d n truy n c a th n kinh (gây tê thân th n kinh, phong to h ch, gây tê ngoài màng c ng, gây tê tu s ng

Tác d ng toàn than: Ch xu t hi n khi thu c tê th m đ c vào vòng tu n hoàn v i n ng đ hi u

d ng: Tác d ng c ch th n kinh trung ng xu t hi n s m nh t v i trung tâm c ch nên gây các

d u hi u kích thích: b n ch n, lo âu, run c , c n co gi t (đi u tr b ng diazepam), m t đ nh h ng

c ch d n truy n th n kinh - c gây nh c c , li t hô h p Làm giãn c tr n do tác d ng li t h ch

và tác d ng tr c ti p trên c tr n Trên tim m ch: do tác d ng làm " n đ nh màng", thu c tê làm

gi m tính kích thích, gi m d n truy n và gi m l c co bóp c a c tim Có th gây lo n nh p, th m chí rung tâm th t Trên m ch, h u h t gây giãn m ch, h huy t áp (tr cocain) Trên máu: li u cao (trên 10 mg/kg) prilocain gây oxy hoá, bi n Hb thành metHb

Tác d ng không mong mu n và đ c tính

- Lo i tác d ng do thu c ng m vào vòng tu n hoàn v i n ng đ cao, gây nh ng bi u hi n th n kinh (bu n nôn, nôn, m t đ nh h ng, đ ng tác gi t rung, li t hô h p), ho c tim m ch (r i lo n d n truy n, bloc nh th t )

- Lo i tác d ng đ c hi u, liên quan đ n k thu t gây tê: h huy t áp, ng ng hô h p do gây tê tu

s ng, t n th ng th n kinh do kim tiêm đâm ph i ho c do thu c chèn ép

- Lo i ph n ng quá m n hay d ng ph thu c vào t ng cá th Th ng g p v i các d n xu t có thay th v trí para c a nhân th m (ester c a acid para aminobenzoic), lo i đ ng n i ester (procain) R t ít g p v i lo i có đ ng n i amid (lidocain)

T ng tác thu c: kh c ph c tác d ng gây giãn m ch c a thu c tê (tr cocain gây co m ch),

th ng ph i h p v i adrenalin, nh t là khi gây tê thâm nhi m Adrenalin làm co m ch, có tác

d ng ng n c n s ng m thu c tê vào tu n hoàn chung và kéo dài đ c th i gian gây tê Các thu c làm t ng tác d ng c a thu c tê: các thu c gi m đau lo i morphin, các thu c an th n kinh (clopromazin) Các thu c d làm t ng đ c tính c a thu c tê: quinidin, thu c phong to b adrenergic (làm r i lo n d n truy n c tim) Thu c tê hi p đ ng v i tác d ng c a cura Sulfamid

đ i kháng hai chi u v i các thu c tê d n xu t t acid para amino benzoic (nh procain)

Ch đ nh

- Gây tê b m t: viêm mi ng, viêm h ng, chu n b n i soi, s d ng trong nhãn khoa

- Gây tê d n truy n: m t s ch ng đau, ph u thu t chi trên, trong s n ph khoa (gây tê ngoài màng c ng)

- Các ch đ nh khác: lo n nh p tim (xem bài thu c ch a lo n nh p tim)

Cocain (đ c, b ng A): gây nghi n Vì v y ngày càng ít dùng Là thu c tê duy nh t có ngu n g c

th c v t (lá cây Erythroxylon coca) có nhi u Nam M Tác d ng: Gây tê (th m qua đ c niêm

m c, dùng trong tai m i h ng ho c khoa m t) Trên th n kinh trung ng ( gây kích thích, s ng khoái, o giác, gi m m t m i; li u cao gây run chi và co gi t) Trên th n kinh th c v t (c ng giao

c m gián ti p do ng n c n tái thu h i noradrenalin ng n dây giao c m, làm tim đ p nhanh, co

m ch, t ng huy t áp) c tính: C p (co m ch m nh - tím tái, h i h p, lo s , d b ng t; kích thích

th n kinh trung ng - o giác, co gi t) M n (d gây quen thu c và nghi n, m t nh t nh t, đ ng t giãn, ho i t vách m i)

Procain (novocaine - đ c, b ng B): Là thu c tê mang đ ng n i este, tan trong n c Tác d ng gây tê kém cocain 4 l n, ít đ c h n 3 l n Không th m qua niêm m c, không làm co m ch, ng c

l i, do có tác d ng phong to h ch l i làm giãn m ch, h huy t áp Khi gây tê nên ph i h p v i adrenalin đ làm co m ch, t ng th i gian gây tê Dùng làm thu c gây tê d n truy n, dung d ch 1% - 2% không quá 3mg/kg cân n ng c tính: d ng, co gi t r i c ch th n kinh trung ng Hi n có nhi u thu c t t h n nên ngày càng ít dùng

Lidocain (xylocain): Thu c t ng h p (1948) Hi n dùng r t r ng rãi Là thu c tê mang đ ng n i amid, tan trong n c Là thu c gây tê b m t và gây tê d n truy n t t Tác d ng m nh h n procain

ba l n, nh ng đ c h n hai l n Tác d ng nhanh và kéo dài do b chuy n hoá ch m Vì không gây

co m ch nên n u dùng cùng v i adrenalin, th i gian tác d ng s lâu mà đ c tính l i gi m c tính: Trên th n kinh trung ng (lo âu, v t vã, bu n nôn, nh c đ u, run, co gi t và tr m c m, c ch

th n kinh trung ng) Trên hô h p (th nhanh, r i khó th , ng ng hô h p) Trên tim m ch (tim đ p nhanh, t ng huy t áp, ti p theo là các d u hi u c ch : tim đ p ch m, h huy t áp, do tác d ng c

- 2,5 gi ) D tan trong lipid, g n vào protein huy t t ng 95%, hoàn toàn chuy n hoá gan do Cyt.P450 và th i tr qua th n c tính: đ c tính trên tim m nh h n lidocain (gây lo n nh p th t

n ng và c ch c tim, do bupivacain g n m nh vào kênh Na+ c a c tim và c ch c trên trung tâm v n m ch Gây tê t ng vùng, tu thu c m c đích, tu thu c tu i c a ng i b nh, dùng dung

d ch 0,25 - 0,50% (có th kèm theo adrenalin đ gây co m ch), tiêm t vài ml t i 20 ml T ng li u cho 1 l n gây tê không v t quá 150mg

Ethyl clorid (Kélène - C2H5Cl): Là dung d ch không màu, sôi nhi t đ 120C Có tác d ng gây

mê nh ng c ch m nh hô h p, tu n hoàn Ch đ nh: Chích áp xe, m n nh t, ch n th ng th thao Thu c đ ng trong l thu tinh, có van kim lo i, đ ti n s d ng khi phun vào n i c n gây tê

hi u có th g p khi dùng barbiturat gây mê Các barbiturat làm gi m s d ng oxy não trong lúc gây mê

Trên h th ng tu n hoàn: V i li u gây ng barbiturat ít nh h ng đ n tu n hoàn Li u gây mê, thu c làm gi m l u l ng tim và h huy t áp Barbiturat c ch tim li u đ c

Tác d ng không mong mu n: Khi dùng phenobarbital, t l ng i g p các ph n ng có h i chi m kho ng 1%

- Toàn thân: bu n ng

- Máu: có h ng c u kh ng l trong máu ngo i vi

- Th n kinh: rung gi t nhãn c u, m t đi u hoà đ ng tác, b kích thích, lo s , lú l n (hay g p

ng i b nh cao tu i)

- Da: n i m n do d ng (hay g p ng i b nh tr tu i) Hi m g p h i ch ng đau kh p, r i

lo n chuy n hoá porphyrin do phenobarbital

Ng đ c c p: Ng đ c c p phenobarbital ph n l n do ng i b nh u ng thu c v i m c đích t t

V i li u g p 5 - 10 l n li u ng , thu c có th gây nguy hi m đ n tính m ng T vong th ng

x y ra khi n ng đ phenobarbital trong máu cao h n 80 microgam/mL

Tri u ch ng nhi m đ c: Ng i b nh bu n ng , m t d n ph n x N u ng đ c n ng có th m t

h t ph n x gân x ng, k c ph n x giác m c ng t giãn, nh ng v n còn ph n x v i ánh

sang; giãn m ch da và có th h thân nhi t; r i lo n hô h p, nh p th ch m và nông, gi m l u

l ng hô h p, gi m thông khí ph nang; r i lo n tu n hoàn: gi m huy t áp, tr y tim m ch Cu i cùng, ng i b nh b hôn mê và ch t do li t hô h p, phù não, suy th n c p

Ng đ c m n tính: Ng đ c m n tính barbiturat th ng g p các b nh nhân l m d ng thu c

d n đ n nghi n thu c Bi u hi n c a ng đ c g m các tri u ch ng: co gi t, ho ng lo n tinh th n,

mê s ng

T ng tác thu c: Barbiturat gây c m ng m nh microsom gan, do đó s làm gi m tác d ng c a

nh ng thu c đ c chuy n hoá qua microsom gan khi dùng ph i h p (nh sulfamid ch ng đái tháo đ ng, thu c ch ng th thai, estrogen, griseofulvin, cortison, corticoid t ng h p, diphenylhydantoin, d n xu t cumarin, aminazin, diazepam, doxycyclin, lidocain, vitamin D, digitalin ) M t s thu c có th làm thay đ i tác d ng c a barbiturat nh r u ethylic, reserpin, aminazin, haloperidol, thu c ch ng đái tháo đ ng, thu c c ch microsom gan (cimetidin, cloramphenicol ) làm t ng gi c ng barbiturat

2.3 D N XU T BENZODIAZEPIN

c t ng h p t 1956, ngày nay đ c dùng nhi u h n barbiturat vì ít đ c, ít t ng tác v i thu c khác Benzodiazepin có tác d ng an th n, gi i lo, làm d ng , giãn c và ch ng co gi t Th ng dùng đ ch a m t ng ho c khó đi vào gi c ng do u t lo l ng

Bài 3: THU C TÁC NG LÊN TH N KINH TH C V T

ch c n ng quan tr ng Quá trình t ng h p acetylcholin có th b c ch b i hemicholin c t

c a vi khu n botulinus c ch gi i phóng acetylcholin ra d ng t do Acetylcholin là ch t d n truy n th n kinh có nhi u n i trong c th , cho nên tác d ng r t ph c t p:

- V i li u th p (10 mg/kg tiêm t nh m ch chó), ch y u là tác d ng trên h u h ch phó giao c m (h muscarinic):

+ Làm ch m nh p tim, giãn m ch, h huy t áp

+ T ng nhu đ ng ru t

+ Co th t ph qu n, gây c n hen

+ Co th t đ ng t

+ T ng ti t d ch, n c b t và m hôi

Atropin làm m t hoàn toàn nh ng tác d ng này

- V i li u cao (1mg/kg trên chó) và trên súc v t đã đ c tiêm tr c b ng atropin sulfat đ phong

to tác d ng trên h M, acetylcholin gây tác d ng gi ng nicotin: kích thích các h ch th c v t, tu

th ng th n (h N), làm t ng nh p tim, co m ch, t ng huy t áp và kích thích hô h p qua ph n x xoang c nh

Áp d ng lâm sàng: Vì acetylcholin b phá hu r t nhanh trong c th nên ít đ c dùng trong lâm sàng Ch dùng đ làm giãn m ch trong b nh Raynaud (tím tái đ u chi) ho c các bi u hi n ho i t Tác d ng giãn m ch c a ACh ch x y ra khi n i mô m ch còn nguyên v n N u n i mô m ch b

t n th ng, ACh không gây đ c giãn m ch

Tiêm d i da ho c tiêm b p 0,05 - 0,1 g, m i ngày 2 - 3 l n

ng 1 mL = 0,1g acetylcholine chloride

Muscarin: Tác d ng đi n hình trên h th ng h u h ch phó giao c m, vì v y đ c g i là h muscarinic M nh h n acetylcholin 5 - 6 l n và không b cholinesterase phá hu Không dùng

ch a b nh Nh ng có th g p ng đ c muscarin do n ph i n m đ c (đ ng t co, sùi b t mép,

m hôi lênh láng, khó th do khí đ o co th t, nôn e, tiêu ch y, đái d m, tim đ p ch m, huy t áp

h ) i u tr : atropin li u cao Có th tiêm t nh m ch t ng li u 1 mg atropin sulfat

Pilocarpin (đ c b ng A): Kích thích m nh h u h ch phó giao c m, tác d ng lâu h n acetylcholin; làm ti t nhi u n c b t, m hôi và t ng nhu đ ng ru t Khác v i muscarin là có c tác d ng kích thích h ch, làm gi i phóng adrenalin t tu th ng th n, nên trên đ ng v t đã

đ c tiêm tr c b ng atropin, pilocarpin s làm t ng huy t áp Li u trung bình 0,01 - 0,02g

Th ng ch dùng nh m t dung d ch d u pilocarpin base 0,5 - 1% ho c dung d ch n c pilocarpin nitrat ho c clohydrat 1 - 2% đ ch a t ng nhãn áp ho c đ i l p v i tác d ng giãn đ ng

t c a atropin

3.1 2 THU C I KHÁNG H MUSCARINIC (H M)

Atropin (đ c, b ng A): Atropin và đ ng lo i là nh ng ch t đ i kháng tranh ch p v i acetylcholin receptor c a h muscarinic Ch v i li u r t cao và tiêm vào đ ng m ch thì m i

th y tác d ng đ i kháng này trên h ch và b n v n đ ng c vân

Các tác d ng th ng th y là: Trên m t, làm giãn đ ng t và m t kh n ng đi u ti t, do đó ch nhìn đ c xa Do làm c mi giãn ra nên các ng thông d ch nhãn c u b ép l i, làm t ng nhãn áp

Vì v y, không đ c dùng atropin cho nh ng ng i t ng nhãn áp Làm ng ng ti t n c b t l ng,

gi m ti t m hôi, d ch v , d ch ru t Làm n khí đ o, nh t là khi nó đã b co th t vì c ng phó giao c m Ít có tác d ng trên khí đ o bình th ng Kèm theo là làm gi m ti t d ch và kích thích trung tâm hô h p, cho nên atropin th ng đ c dùng đ c t c n hen Ít tác d ng trên nhu

đ ng ru t bình th ng, nh ng làm gi m khi ru t t ng nhu đ ng và co th t Tác d ng c a atropin trên tim thì ph c t p: li u th p do kích thích trung tâm dây X hành não nên làm tim đ p ch m;

li u cao h n, c ch các receptor muscarinic c a tim, l i làm tim đ p nhanh Tim th không ch u

s chi ph i c a phó giao c m nên atropin không có nh h ng Atropin ít nh h ng đ n huy t

áp vì nhi u h m ch không có dây phó giao c m Ch làm giãn m ch da, nh t là môi tr ng nóng, vì thu c không làm ti t m hôi đ c, nên m ch càng giãn ra đ ch ng v i xu h ng

t ng nhi t Li u đ c, tác đ ng lên não gây tình tr ng kích thích, thao cu ng, o giác, s t, cu i cùng là hôn mê và ch t do li t hành não i u tr nhi m đ c b ng thu c kháng cholinesterase (physostigmin) tiêm t nh m ch cách 2 gi m t l n và ch ng tri u ch ng kích thích th n kinh trung ng b ng benzodiazepin Áp d ng lâm sàng: Nh m t dung d ch atropin sulfat 0,5 - 1%

làm giãn đ ng t t i đa sau 25 phút, dùng soi đáy m t ho c đi u tr viêm m ng m t, viêm giác

m c Ph i vài ngày sau đ ng t m i tr l i bình th ng Có th dùng eserin salicylat (dung d ch 0,2%) hay pilocarpin hydrat ho c nitrat (dung d ch 1%) đ rút ng n tác d ng c a atropin Tác

d ng làm giãn c tr n đ c dùng đ c t c n hen, c n đau túi m t, c n đau th n, đau d dày Tiêm

tr c khi gây mê đ tránh ti t nhi u đ m dãi, tránh ng ng tim do ph n x c a dây ph v R i lo n

d n truy n nh ngh n nh th t (Stockes - Adams) ho c tim nh p ch m do nh h ng c a dây X

i u tr ng đ c n m lo i muscarin và ng đ c các thu c phong to cholinesterase Ch ng ch

đ nh: b nh t ng nhãn áp, bí đái do phì đ i tuy n ti n li t

Ch ph m và li u l ng: Dùng d i d ng base ho c sulfat Tiêm t nh m ch 0,1 - 0,2 mg; tiêm

d i da 0,25 - 0,50 mg (li u t i đa 1 l n: 1 mg; 24gi : 2 mg); u ng 1 - 2 mg (li u t i đa 1 l n: 2 mg; 24 gi : 4 mg)

Atropin sulfat ng 1 mL = 0,25 mg; viên 0,25 mg; Atropin sulfat ng 1 ml = 1 mg (đ c b ng A), ch dùng đi u tr ng đ c các ch t phong to cholinesterase

3.1.3 THU C KÍCH THÍCH H NICOTINIC (H N)

Các thu c này ít đ c dùng trong đi u tr

Nicotin (a - pyridyl - metyl pyrrolidin - đ c, b ng A): Có trong thu c lá, thu c lào d i hình th c acid h u c (0,5 - 8,0%) Khi hút thu c, nicotin đ c gi i phóng ra d i d ng base

t do Trung bình, hút 1 đi u thu c lá, h p thu kho ng 1 - 3 mg nicotin Li u ch t kho ng 60

mg Trên h ch th c v t, li u nh (0,02 - 1,0 mg/kg trên chó, tiêm t nh m ch) kích thích; li u cao (10 - 30 mg/kg trên chó) làm li t h ch do gây bi n c c và sau đó là tranh ch p v i acetylcholin Tác d ng: Trên tim m ch, gây tác d ng ba pha: h huy t áp t m th i, t ng huy t áp m nh r i

cu i cùng là h huy t áp kéo dài Trên hô h p, kích thích làm t ng biên đ và t n s Giãn đ ng

t , t ng ti t d ch, t ng nhu đ ng ru t

3.1.4 THU C PHONG B H NICOTINIC (H N)

c chia làm hai lo i: lo i phong b h ch th c v t, nh h ng đ n ho t đ ng c a c tr n, và

lo i phong b trên b n v n đ ng c a c vân

- Lo i phong b h nicotinic c a h ch: Còn g i là thu c li t h ch, vì làm ng n c n lu ng xung tác th n kinh t s i ti n h ch t i s i h u h ch C ch chung là tranh ch p v i acetylcholin t i receptor màng sau xinap c a h ch Trong lâm sàng, các thu c li t h ch th ng

đ c dùng đ làm h huy t áp trong các c n t ng huy t áp, h huy t áp đi u khi n trong m x ,

và đôi khi đ đi u tr phù ph i c p

Trimethaphan (Arfonad): Phong b h ch trong th i gian r t ng n Truy n t nh m ch dung d ch

1 mg trong 1 mL, huy t áp h nhanh Khi ng ng truy n, 5 phút sau huy t áp đã tr v bình

th ng Dùng gây h huy t áp đi u khi n trong ph u thu t ho c đi u tr phù ph i c p ng 10 mL

có 500 mg Arfonad, khi dùng pha thành 500 mL trong dung d ch m n đ ng tr ng đ có 1 mg trong 1 mL

Mecamylamin (Inversin): D h p thu qua đ ng tiêu hoá, có th u ng đ c Tác d ng kéo dài 4 -

12 gi Dùng lâu tác d ng s gi m d n U ng m i l n 2,5 mg, m i ngày 2 l n T ng d n cho t i khi đ t đ c hi u qu đi u tr , có th u ng t i 30 mg m i ngày Viên 2,5 mg và 10 mg Li u cao

có th kích thích th n kinh trung ng và phong to b n v n đ ng c vân

- Lo i phong b h nicotinic c a c vân

Cura và các ch ph m (đ c, b ng B): Cura tác d ng u tiên trên h nicotinic c a các c x ng (c vân), làm ng n c n lu ng xung tác th n kinh t i c b n v n đ ng nên làm giãn c Khi kích thích tr c ti p, c v n đáp ng đ c D i tác d ng c a cura, các c không b li t cùng m t lúc,

mà l n l t là các c mi (gây s p mi), c m t, c c , c chi trên, chi d i, c b ng, các c liên

s n và cu i cùng là c hoành, làm b nh nhân ng ng hô h p và ch t Vì tác d ng ng n nên n u

đ c hô h p nhân t o, ch c n ng các c s đ c h i ph c theo th t ng c l i Ngoài ra, cura

c ng có tác d ng c ch tr c ti p lên trung tâm hô h p hành não và làm giãn m ch h huy t áp

ho c co th t khí qu n do gi i phóng histamin H u h t đ u mang amin b c 4 nên r t khó th m vào

th n kinh trung ng, không h p thu qua thành ru t Theo c ch tác d ng, chia làm hai lo i: + Lo i tranh ch p v i acetylcholin b n v n đ ng, làm cho b n v n đ ng không kh c c đ c,

g i là lo i cura ch ng kh c c (antidépolarisant), ho c lo i gi ng cura (curarimimetic) hay pakicura

+Lo i tác đ ng nh acetylcholin, làm b n v n đ ng kh c c quá m nh, (depolarisant) g i là

lo i gi ng acetylcholin, (acetylcholinomimetic) ho c leptocura

3.2 THU C KÍCH THÍCH H ADRENERGIC

Là nh ng thu c có tác d ng gi ng adrenalin và noradrenalin, kích thích h u h ch giao c m nên còn g i là thu c c ng giao c m

Thu c c ng receptor alpha và bêta

Adrenalin (đ c, b ng A): Là hormon c a tu th ng th n, l y đ ng v t ho c t ng h p Adrenalin tác d ng c trên a và b receptor

Trên tim m ch: Adrenalin làm tim đ p nhanh, m nh (tác d ng b ) nên làm t ng huy t áp t i đa,

t ng áp l c đ t ng t cung đ ng m ch ch và xoang đ ng m ch c nh, làm c ng trung tâm dây X, vì v y làm tim đ p ch m d n và huy t áp gi m Adrenalin gây co m ch m t s vùng (m ch da, m ch t ng - receptor a ) nh ng l i gây giãn m ch m t s vùng khác (m ch c vân,

m ch ph i - receptor b ) do đó huy t áp t i thi u không thay đ i ho c có khi gi m nh , huy t

áp trung bình không t ng ho c ch t ng nh trong th i gian ng n Vì l đó adrenalin không đ c dùng làm thu c t ng huy t áp Tác d ng làm giãn và t ng l u l ng m ch vành c a adrenalin

c ng không đ c dùng trong đi u tr co th t m ch vành vì tác d ng này l i kèm theo làm t ng công n ng và chuy n hoá c a c tim D i tác d ng c a adrenalin, m ch máu m t s vùng co

l i s đ y máu ra nh ng khu v c ít ch u nh h ng h n, gây giãn m ch th đ ng nh ng n i đó (nh m ch não, m ch ph i) do đó d gây các bi n ch ng v m ch não ho c phù ph i c p

Trên ph qu n: Ít tác d ng trên ng i bình th ng Trên ng i b co th t ph qu n do hen thì adrenalin làm giãn r t m nh, kèm theo là co m ch niêm m c ph qu n, làm gi m phù cho nên

nh h ng r t t t t i tình tr ng b nh Song adrenalin b m t tác d ng r t nhanh v i nh ng l n dùng sau, vì v y không nên dùng đ c t c n hen

Trên chuy n hoá: Adrenalin làm t ng hu glycogen gan, làm t ng glucose máu, làm t ng acid béo t do trong máu, t ng chuy n hoá c b n, t ng s d ng oxy c a mô Các c ch tác d ng c a adrenalin hay catecholamin nói chung là làm t ng t ng h p adenosin 3' - 5' - monophosphat (AMP - vòng) t ATP do ho t hoá adenylcyclase

Áp d ng đi u tr

Ch ng ch y máu bên ngoài (đ p t i ch dung d ch adrenalin hydroclorid 1% đ làm co m ch)

T ng th i gian gây tê c a thu c tê vì adrenalin làm co m ch t i ch nên làm ch m h p thu thu c

Noradrenalin (arterenol - đ c, b ng A): Là ch t d n truy n th n kinh c a các s i h u h ch giao

c m Tác d ng m nh trên các receptor a , r t y u trên b , cho nên r t ít nh h ng đ n nh p tim, vì

v y không gây ph n x c ng dây ph v ; làm co m ch m nh nên làm t ng huy t áp t i thi u và huy t áp trung bình Tác d ng trên ph qu n r t y u, vì c tr n ph qu n có nhi u receptor b2 Tác d ng trên dinh d ng và chuy n hoá đ u kém adrenalin Ch đ nh: nâng huy t áp trong m t

s tình tr ng s c ( s c nhi m đ c, nhi m khu n, s c do d ng ) Ch truy n nh gi t t nh m ch

t 1 - 4 mg pha loãng trong 250 - 500 mL dung d ch glucose đ ng tr ng Không đ c tiêm

b p ho c d i da vì làm co m ch kéo dài, d gây ho i t t i n i tiêm

t ng huy t áp Trong lâm sàng, tu thu c vào t ng lo i s c mà ch n li u Dopamin không qua

đ c hàng rào máu não

Ch đ nh: các lo i s c, kèm theo vô ni u ng 200 mg trong 5 mL Truy n ch m t nh m ch 2 - 5 mg/kg/phút T ng gi m s gi t theo hi u qu mong mu n

Ch ng ch đ nh: các b nh m ch vành

Bài 4: thuốc kháng sinh kháng khuẩn

ng kìm hãm sự phát triển của vi sinh vật khác" Về sau, với sự phát triển của khoa học, người ta đã

có thể tổng hợp, bán tổng hợp các kháng sinh tự nhiên (cloramphenicol), tổng hợp nhân tạo các chất

có tính kháng sinh: sulfamid, quinolon, … chiết xuất từ vi sinh vật những chất diệt được tế bào ung thư (actinomycin) ịnh nghĩa kháng sinh đã được thay đổi: "Kháng sinh là những chất do vi sinh vật tiết ra hoặc những chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ rất thấp, có khả năng đặc hiệu kìm hãm sự phát triển hoặc diệt được vi khuẩn"

4.1.2 Cơ chế tác dụng của kháng sinh

Vị trí và cơ chế tác dụng chính của các kháng sinh trên vi khuẩn:

Các kháng sinh được phân loại theo cấu trúc hóa học, từ đó chúng có chung một cơ chế tá c dụng

và phổ kháng khuẩn tương tự Mặt khác, trong cùng một họ kháng sinh, tính chất dược động học và

sự dung nạp thường khác nhau, và đặc điểm về phổ kháng khuẩn cũng không hoàn toàn giống nhau,

vì vậy cũng cần phân biệt các kháng sinh trong cùng một họ

Một số họ (hoặc nhóm) kháng sinh chính:

- Nhóm lactam (các penicilin và các cephalosporin)

- Nhóm aminosid hay aminoglycosid

Các kháng sinh lactam được chia thành 4 nhóm dựa theo cấu trúc hóa học

- Các penam: vòng A có 5 cạnh bão hòa, gồm các penicilin và các chất phong tỏa lactamase

- Các cephem: vòng A có 6 cạnh không bão hòa, gồm các cephalosporin

- Các penem: vòng A có 5 cạ nh không bão hòa, gồm các imipenem, ertapenem

- Các monobactam: không có vòng A, là kháng sinh có thể tổng hợp như aztreonam

Cầu khuẩn Gr (-): lậu cầu, màng não cầu

Trực khuẩn Gr (+) ái khí (than, subtilis, bạch cầu) và yếm khí (clostridium hoại thư sinh hơi)

Xoắn khuẩn, đặc biệt là xoắn khuẩn giang mai

- Penicilin G lọ bột, pha ra dùng ngay Liều lượng tuỳ theo tình trạng nhiễm khuẩn, từ 1 triệu đến

50 triệu UI/ 24h chia 4 lần, tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch (pH dịch truyền 6- 7) Trẻ em trung

bình cho 100.000 UI/kg/24h

- Penicilin có phổ G, tác dụng kéo dài: kết hợp với các muối ít tan và chậm hấp thu sẽ kéo dài

được tác dụng của penicilin G:

+ Bipenicilin (natri benzylpenicilinat + procain benzylpenicilinat): mỗi ngày tiêm 1 lần, không dùng cho trẻ em

+ Extencilin (benzathin penicilin): tiêm bắp 1 lần, tác dụng kéo dài 3 - 4 tuần Dùng điều trị lậu, giang mai và dự phòng thấp khớp cấp tái nhiễm ( lọ 600.000, 1.000.000 và 2.400.000 UI)

- Penicilin có phổ G, uống được: Penicilin V (Oracilin, Ospen): không bị dịch vị phá hủy, hấp thu ở tá tràng, nhưng phải dùng liều gấp đôi penicilin G mới đạt được nồng độ huyết thanh tương tự Cách 6h/ lần

Penicilin kháng penicilinase: Methicilin là penicilin bán tổng hợp Phổ kháng khuẩn và thời gian tác dụng tương tự penicilin G, nhưng cường độ tác dụng thì yếu hơn Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 2 - 8g/ 24h chia làm 4 lần Không uống được Một số thuốc khác vững bền với dịch vị, uống được: oxacilin (Bristopen), cloxacilin (Orbenin): Uống 2- 8g một ngày chia làm 4 lần Chỉ định tốt trong nhiễm tụ cầu sản xuất penicilinase

Penicilin có phổ rộng: Ampicilin, amoxicillin là penicilin bán tổng hợp, có một số đặc điểm: Trên các khuẩn Gr (+) tác dụng như penicilin G, nhưng có thêm tác dụng trên một số khuẩn gram (-):

E coli, salmonella, Shigella, proteus, hemophilus influenza

Bị penicilinase phá huỷ

Không bị dịch vị phá hủy, uống được nhưng hấp thu không hoàn toàn

Nhiều nước đã không còn dùng ampicilin nữa

Liều lượng: Amoxicilin (clamoxyl, Oramox, uống 2- 4g/ngày Trẻ em 50 mg/kg/ngày Chia 4 lần Chỉ định chính: viêm màng não mủ, thương hàn, nhiễm khuẩn đường mật, tiết niệu, nhiễm khuẩn sơ sinh

Các penicilin kháng trực khuẩn mủ xanh: Carboxypenicilin và ureidopenicilin là nhóm kháng sinh quan trọng được dùng điều trị các nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn gram (-) như trực khuẩn mủ xanh, Proteus, Enterobacter, vi khuẩn kháng penicilin và ampicilin Thường là nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện, nhiễm khuẩn sau bỏng, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm phổi

Các kháng sinh này đều là bán tổng hợp và vẫn bị penicilinase phá huỷ

- Carbenicilin, ticarcilin: uống 2 - 20g/ ngày

- Ureidopenicilin:

Mezlocilin: 5- 15g/ ngày Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch

Piperacilin: 4- 18g/ ngày Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch

4.2.1.2 Các cephalos porin

Tuỳ theo tác dụng kháng khuẩn, chia thành 4 "thế hệ":

Cephalosporin thế hệ 1:Có phổ kháng khuẩn gần với meticilin và penicilin A Tác dụng tốt trên cầu khuẩn và trực khuẩn gram (+), kháng được penicilinase của tụ cầu Có tác dụng trên một số trực khuẩn gram ( -), trong đó có các trực khuẩn đường ruột như Salmonella, Shigella Bị cephalosporinase ( lactamase) phá h uỷ

Chỉ định chính: sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu, nhiễm khuẩn kháng penicilin

Các chế phẩm dùng theo đường tiêm (bắp hoặc tĩnh mạch) có: cefalotin (Kezlin), cefazolin (Kefzol), liều 2- 8g/ ngày

Theo đường uống có cefalexin (Keforal), cefaclor (Alfatil), liều 2g/ngày

Cephalosporin thế hệ 2:Hoạt tính kháng khuẩn tr ên gram (-) đã tăng

Chế phẩm tiêm: cefamandole (Kefandol), cefuroxim (Curoxim) liều 3 - 6 g/ ngày Chế phẩm uống: cefuroxim acetyl (Zinnat) 250 mg x 2 lần/ ngày

Cephalosporin thế hệ 3: Tác dụng trên cầu khuẩn gram (+) kém thế hệ 1, nhưng tác dụng trên các khuẩn gram ( -), nhất là trực khuẩn đường ruột, kể cả chủng tiết lactamase thì mạnh hơn nhiều Cho tới nay, các thuốc nhóm này hầu hết đều là dạng tiêm: Cefotaxim (Claforan), ceftizoxim (Cefizox), ceftriaxon (Rocephin), liều từ 1 đến 6g/ngày, chia 3 -4 lần tiêm

Cephalosporin thế hệ 4: Phổ kháng khuẩn rộng và vững bền với lactamase hơn thế hệ 3, đặc biệt dùng chỉ định trong nhiễm trực khuẩn gram ( -) hiếu khí đã kháng với thế hệ 3 Chế phẩm: cefepim, tiêm t/ m 2g x 2 lần/ ngày

4.2.1.3 Các chất ức chế lactamase (cấu trúc Penam)

Là những chất có tác dụng kháng sinh yếu, nhưng gắn không hồi phục với lactamase và có ái lực với lactam, cho nên khi phối hợp với kháng sinh nhóm lactam sẽ làm vững bền và tăng cường hoạt tính kháng khuẩn của kháng sinh này Hiện có các chế phẩm sau:

Chất (-) lactamase Kháng sinh phối hợp Biệt dược

Acid clavulinic Amoxicilin

Augmentin:

Viên nén 250, 50 0 mg, lọ 500 mg, 1g Tiêm tĩnh mạch

Sulbactam Ampicilin Unasyn: viên nén 220 mg ống tiêm 500- 1000 mg Tazobactam Piperacilin Zosyn

4.2.2 Nhóm aminosid hay aminoglycosid

Có 4 đặc tính chung cho cả nhóm:

- Hầu như không hấp thu qua đường tiêu hóa

- Cùng một cơ chế tác dụng

- Phổ kháng khuẩn rộng Dùng chủ yếu để chống khuẩn hiếu khí gram ( -)

- Độc tính chọn lọc với dây thần kinh VIII và với then

Thuốc tiêu biểu trong nhóm này là streptomycin; ngoài ra còn neomycin, kanamycin, amikacin, gentamycin, tobramycin

Khuẩn gram (-): Salmonella, Shigella, Haemophilus, Brucella

Xoắn khuẩn giang mai

Kháng sinh hàng đầu chống trực khuẩn lao

Vi khuẩn kháng streptomycin: khuẩn kỵ khí, trực khuẩn mủ xanh và một số nấm bệnh

Dược động học:

Hấp thu: uống, bị thải t rừ hoàn toàn theo phân

Phân phối: do tan nhiều trong nước và bị ion hóa Gắn nhiều vào thận, cơ, phổi, gan Không qua

được hàng rào máu não

Thải trừ: khoảng 85 - 90% liều tiêm bị thải trừ qua lọc cầu thận trong 24h

Chỉ giới hạn giành cho các nhiễm khuẩn sau:

Lao: phối hợp với 1 hoặc 2 kháng sinh khác

Một số nhiễm khuẩn tiết niệu, dịch hạch, brucellose: phối hợp với tetracyclin

Nhiễm khuẩn huyết nặng do liên cầu: phối hợp với penicilin G

Lọ sulfat streptomycin 1g Liều thông thường tiêm bắp 1g/ ngày Trong điều trị lao, tổng liều không quá 80- 100g

Liều lượng một ngày 15 mg/ kg tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 1 lần, hoặc chia làm 2 lần ống 500 mg Neomycin:

Thường dùng dưới dạng thuốc bôi để điều trị nhiễm khuẩn da - niêm mạc trong bỏng, vết thương, vết loét và các bệnh ngoài da bội nhiễm

Dùng neomycin đơn độc hoặc phối hợp với polymyxin, bacitracin, kháng sinh khác hoặc corticoid 4.2.3 Cloramphenicol và dẫn xuất

Nguồn gốc và tính chất lý hóa

Phân lập từ nấm Streptomyces venezualae (1947) và ngay sau đó đã tổng hợp được; bột trắng, rất

đắng, ít tan trong nước, vững bền ở nhiệt độ thường và pH từ 2 - 9, có thể uống được

Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn

Cloramphenicol có tác dụng kìm khuẩn

Phổ kháng khuẩn rất rộng: phần lớn các vi khuẩn Gram (+) và Gram ( -), xoắn khuẩn, tác dụng

đặc hiệu trên thương hàn và phó thương hàn

Dược động học

Hấp thu: sau khi uống, nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 2 giờ, t/ 2 từ 1,5 - 3 giờ

Phân phối: thấm dễ dàng vào các mô, nhất là các hạch mạc treo, nồng độ đạt được cao hơn

trong máu (rất tốt cho điều trị thương hàn) Thấm tốt vào dịch não tuỷ nhất là khi màng não bị viêm, có thể bằng nồng độ trong máu Qua được rau thai

Chuyển hóa: phần lớn bị mất hoạt tính ở gan

Thải trừ: chủ yếu qua thận

Độc tính

Hai độc tính rất nguy hiểm:

+ Suy tủy: khi liều cao quá 25 mg/ml có thể thấy sau 5 - 7 ngày xuất hiện thiếu máu nặng, giảm mạnh hồng cầu lưới, bạch cầu, hồng cầu non

+ Hội chứng xám (grey baby syndrome) gặp ở nhũ nhi sau khi dùng liều cao theo đường tiêm: nôn, đau bụng, tím tái, mất nước, người mềm nhũn, trụy tim mạch và chết.

Ngoài ra, ở bệnh thương hàn nặng, dùng ngay liều cao cloramphenicol, vi khuẩn giải phóng quá nhiều nội độc tố có thể gây trụy tim mạch và tử vong Vì vậy, duy nhất trong trường hợp thương hàn nặng phải dùng từ liều thấp

Cầu khuẩn gram (+) và gram ( -): nhưng kém penicilin

Trực khuẩn gram (+) ái khí và yếm khí

Trực khuẩn gram ( -), nhưng proteus và trực khuẩn mủ xanh rất ít nhạy cảm

Xoắn khuẩn (kém penicilin), rickettsia, amip, trichomonas

Chỉ định: Do phổ kháng khuẩn rộng, tetracyclin được dùng bừa bãi, dễ gây kháng thuốc

-Nhiễm rickettsia

-Nhiễm mycoplasma pneumonia

-Nhiễm chlamidia: viêm phổi, phế quản, viêm xoang, bệnh mắt hột

-Bệnh lây truyền qua đường tình dục

-Nhiễm trực khuẩn: brucella, tularemia, bệnh tả, lỵ, E.coli

-Trứng cá: Dùng liều thấp 250mg x 2lần/ ngày

Dược động học

-Hấp thu qua tiêu hóa 60 - 70%

-Phân phối: gắn vào protein huyết tương từ 30% (oxytetracyclin) đến 50% (tetracyclin) hoặc trên 90%(doxycyclin) Thấm được vào dịch não tuỷ, rau thai, sữa nhưng ít

-Thải trừ: qua gan (có chu kỳ gan - ruột) và thận, phần lớn dưới dạng còn hoạt tính Thời gian bán thải là từ 8h (tetracyclin) đến 20h (doxycyclin)

Độc tính:

- Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, do thuốc kích ứng niêm mạc, nhưng thường là do loạn khuẩn

-Vàng răng trẻ em: tetracyclin lắng đọng vào răng trong thời kỳ đầu của sự vôi hóa

-Độc với gan thận: khi dùng liều cao, nhất là trên người có suy gan, thận, phụ nữ có thai có thể gặp vàng da gây thoái hóa mỡ, urê máu cao dẫn đến tử vong

-Các rối loạn ít gặp hơn: dị ứng, xuất huyết giảm tiểu cầu, tăng áp lực nội sọ ở trẻ đang bú, nhức

đầu, phù gai mắt

Thận trọng theo dõi khi sử dụng và tránh dùng:

+ Cho phụ nữ có thai

+ Cho trẻ em dưới 8 tuổi

Chế phẩm, cách dùng

Một số dẫn xuất chính:

- Tetracyclin: uống 1- 2 g/ ngày, chia 3 - 4 lần; viên 250- 500 mg; dịch treo 125mg/5ml

- Clotetracyclin (Aureomycin): uống, tiêm TM 1 - 2g

- Oxytetracyclin (Terramycin): uống 1 - 2g; tiêm bắp, TM 200mg -1g

- Minocyclin (Mynocin): uống 100 mgx2 lần; tiêm bắp hoặc TM 100 mg; viên 50 - 100 mg; dịch treo 50 mg/ 5 ml

- Doxycyclin (Vibramycin): uống liều duy nhất 100-200 mg; viên 50- 100mg; dịch treo 25 - 50 mg/

ml

Gắn vào tiểu phần 50s của ribosom vi khuẩn, cản trở tạo chuỗi đa peptid của vi khuẩn

Phổ tác dụng tương tự penicilin G (cầu khuẩn và rickettsia)

Hoàn toàn không tác dụng trên trực khuẩn đường ruột và pseudomonas

Tác dụng kìm khuẩn mạnh, có tác dụng diệt khuẩn, nhưng yếu

Dược động học: Thấm mạnh vào các mô, đặc biệt là phổi, gan, lách, xương, tuyến tiền liệt Rất

ít thấm qua màng não Thải trừ chủ yếu qua mật dưới dạng còn hoạt tính

Chỉ định: Thuốc được chọn lựa chỉ định cho nhiễm corynebacteria (bạch hầu, nh iễm nấm corynebacterium minutissimum - erythrasma); nhiễm clamidia đường hô hấp, sinh dục, mắt, viêm phổi mắc phải ở cộng đồng; thay thế penicilin cho bệnh nhân bị dị ứng với penicilin khi nhiễm

tụ cầu, liên cầu hoặc phế cầu; dự phòng viêm nội tâm mạc trong phẫu thuật răng miệng cho những bệnh nhân có bệnh van tim

Độc tính: Nói chung ít độc và dung nạp tốt chỉ gặp các rối loạn tiêu hóa nhẹ (buồn nôn, nôn, tiêu chảy) và dị ứng ngoài da Tuy nhiên, lincomycin và clindamycin có thể gây viêm ruột kết mạc giả,

đôi khi nặng, dẫn đến tử vong; erythromycin và Tri Acetyl Oleandomycin (TAO) có thể gây viêm da

ứ mật, vàng da

Chế phẩm, cách dùng

- Nhóm macrolid

Erythromycin (Erythromycin, Erythrocin): uống 1 - 2g/ ngày, chia làm 4 lần

Spiramycin (Rovamycin): uống 1 - 3g/ ngày, truyền chậm t/m 1,5 triệu UI x 3 lần/ ngày

Azithromycin: thấm rất nhiều vào mô (trừ dịch não tuỷ); dùng l iều 1 lần/ ngày và thời gian điều trị ngắn Viên nang 250 mg

-Nhóm lincosamid

Lincomycin (Lincocin): uống 2g/ ngày, chia làm 4 lần, viên nang 500 mg; Tiêm bắp, t/m: 0,6 - 1,8g/ ngày

Clindamycin (Dalacin): uống 0,6 - 1,2g/ ngày, chia làm 4 lần (0,15 - 0,3g/ lần)

Nhóm lincosamid thấm mạnh vào xương nên còn được chỉ định tốt cho các viêm xương tủy

4.2.6 Nhóm Quinolon

Nguồn gốc và tính chất lý hóa: Là kháng sinh hoàn toàn tổng hợp Loại kinh điển có aci d nalidixic

là tiêu biểu Loại mới có phổ kháng khuẩn rộng hơn, uống được Tất cả đều là các acid yếu, cần tránh ánh sáng

Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn: Các quinolon đều là thuốc diệt khuẩn

Dược động học: Acid nalidixic dễ hấp thu qua tiêu hóa và thải trừ nhanh qua thận Các fluorquinolon có sinh khả dụng cao

Chỉ định: Nhiễm khuẩn đường tiết niệu và viêm tuyến tiền liệt, acid nalixilic, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, tác dụng giống nhau, tương tự như trimethoprim - sulfamethoxazol

Bệnh lây theo đường tình dục:

Bệnh lậu: uống liều du y nhất ofloxacin hoặc ciprofloxacin

Các viêm nhiễm vùng chậu hông: ofloxacin phối hợp kháng sinh chống vi khuẩn kỵ khí

Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: do E coli, S.typhi, viêm phúc mạc trên bệnh nhân phải làm thẩm phân nhiều lần

Viêm đường hô hấp trên và dưới, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, viêm xoang

Loại fluorquinolon: dùng cho các nhiễm khuẩn bệnh viện do các chủng đa kháng kháng sinh như viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, màng tim, nhiễm khuẩn xương cần điều trị kéo dài Một số chế phẩm đang dùng:

Pefloxacin (Peflacin): uống 800 mg/ 24h chia 2 lần

Norfloxacin (Noroxin): uống 800 mg/ 24h chia 2 lần

Ofloxacin (Oflocet): uống 400 - 800 mg/ 24h chia 2 lần

Ciprofloxacin (Ciflox) : uống 0,5 - 1,5g/ 24 h chia 2 lần

Levofloxacin (Levaquin): uống 500mg

Gatifloxacin (Tequin): uống liều duy nhất 400 mg/ 24h

Dược động học: Hấp thu nhanh qua tiêu hóa, ít gắn vào protein huyết tương, thấm được vào mọi

mô, kể cả màng não Thải trừ qua nước tiểu phần lớn dưới dạng còn hoạt tính

Chế phẩm, cách d ựng: Thường được dùng trong viêm màng trong tim, apxe não, dự phòng nhiễm khuẩn sau phẫu thuật vùng bụng- hố chậu Metronidazol (Flagyl), ornidazol (Tiberal): uống 1,5g hoặc 30 - 40mg/kg/24h

4.2.8 Sulfamid

Nguồn gốc và tính chất: Sulfamid đều là các chất tổng hợp

Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn: Sulfamid là chất kìm khuẩn

Dược động học: Các sulfamid được hấp thu nhanh qua dạ dày và ruột, khuếch tán rất dễ dàng vào các mô, vào dịch não tuỷ, qua rau thai, gây độc

Thải trừ: chủ yếu qua thận

Độc tính

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy

Thận: gây cơn đau bụng thận, ti u máu, vô niệu, viêm ống kẽ thận do dị ứng

Ngoài da: các biểu hiện dị ứng từ nhẹ đến rất nặng như HC Stevens- Johnson, HC Lyell

Máu: thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, suy tủy

Gan: dễ gây vàng da, độc

Không dùng cho phụ nữ có thai và trẻ em mới sinh

Không dùng cho người suy gan, suy thận, thiếu G6PD, địa tạng dị ứng

Chế phẩm cách ding: Do có nhiều độc tính và đã có kháng sinh thay thế, sulfamid ngày càng

ít dùng một mình Thường phối hợp sulfameth oxazol với trimethoprim Hiện còn được chỉ định trong các trường hợp sau:

+ Viêm đường tiết niệu: Sulfadiazin: viên nén 0,5g; Sulfamethoxazol (Gantanol): viên nén 0,5g Ngày đầu uống 2g x 4 lần; những ngày sau 1g x 4 lần Uống từ 5 - 10 ngày

+ Nhiễm khuẩn tiêu hóa: Sulfaguanidin (Ganidan): viên nén 0,5g uống 3 - 4g/ ngày Sulfasalazin (Azalin): viên nén 0,5g uống 3 - 4 g/ ngày

Dùng bôi tại chỗ: Bạc sulfadiazin (Silvaden): 10mg/g kem bôi

Bài 5: Thuốc chống lao - thuốc sát khuẩn

M c tiờu:

Trỡnh bày đ c ch đ nh, ch ng ch đ nh c a m t s lo i thu c khỏng lao

5.1 Thuốc chống lao

Hiện nay thuốc chống lao được chia thành 2 nhóm:

Nhóm I: Là các thuốc chống lao chính thường dùng, ít tác dụng không mong muốn : isoniazid, rifampicin, ethambutol, streptomycin và pyrazinamid

Nhóm II: Là những thuốc ít dùng hơn, dùng thay thế khi vi khuẩn lao kháng thuốc, có phạm vi

điều trị hẹp, có nhiều tác dụng không mong muốn: ethionamid, para -aminosalicylic (PAS), cycloserin, amikacin, kanamycin, capreomycin, thiacetazon, fluorquinolon và azithromycin, clarythromycin

5.1.1 Các thuốc chống lao thường dùng

5.1.1.1 Isoniazid (Rimifon, INH, H)

Là dẫn xuất của acid isonicotinic, vừa có tác dụng kìm khuẩn, vừa có tác dụng diệt khuẩn

Thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa Isoniazid khuếch tán nhanh vào các tế bào và các dịch màng phổi, dịch cổ trướng và nước não tuỷ, chất bã đậu, nước bọt, da, cơ Thuốc được chuyển hóa ở gan, thời gian bán thải của thuốc khoảng 1 giờ Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận Sau dùng thuốc 24 giờ, thuốc thải trừ khoảng 75 - 95% dưới dạng đã chuyển hóa

Tác dụng không mong muốn:

Dị ứng thuốc, buồn nôn, nôn, chóng mặt, táo bón, khô miệng, thiếu máu

Viêm dây thần kinh ngoại vi chiếm 10 - 20%, đặc biệt hay gặp ở bệnh nhân dùng liều cao, kéo dài, nghiện rượu, suy dinh dưỡng và tăng glucose máu Vitamin B6 có thể làm hạn chế tác dụng không mong muốn này của isoniazid

Viêm dây thần kinh thị giác

Vàng da, viêm gan và hoại tử tế bào gan thường hay gặp ở người trên 50 tuổi và những người có hoạt tính acetyltransferase yếu

áp dụng

Rimifon: viên nén 50-100-300 mg; ống tiêm 2ml chứa 50mg hoặc 100mg/ml; Siro 10 mg/ml Phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị tất cả các thể lao Người lớn dùng 5mg/kg thể trọng, trẻ em 10 -20mg/kg thể trọng, t ối đa 300mg/24 giờ Thuốc có thể dùng dự phòng cho những người có test tuberculin dương tính hoặc ở bệnh nhân sau điều trị tấn công bằng các thuốc chống lao Người lớn dùng 300mg/ 24 giờ, trẻ em 10mg/kg thể trọng, tối đa 300mg/24 giờ kéo dài 3 - 6

và thận Ngoài ra, thuốc còn thải trừ qua nước bọt, đờm, nước mắt, làm cho các dịch này có màu

đỏ da cam Thời gian bán thải của thuốc khoảng 1,5-5 giờ

Tác dụng không mong muốn: Thuốc ít có tác dụng không mong muốn, song có thể gặp ở một số người:

+ Phát ban 0,8%; buồn nôn, nôn (1,5%); sốt (0,5%); rối loạn tạo máu

+ Vàng da, viêm gan rất hay gặp ở người có tiền sử bệnh gan, nghiện rượu và cao tuổi, tăng lên khi dùng phối hợp với isoniazid

áp dụng

Chế phẩm Rifampicin (Rifampin, Rimactan, Rifadin) viên nang hoặc viên nén 150-300 mg, siro 100mg/Ml, dung dịch tiêm truyền 300 - 600 mg/lọ Phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị các thể lao, không dùng đơn độc rifampicin trong điều trị lao Liều dùng cho người lớn 1 lần trong 1 ngày 10 - 20mg/kg thể trọng, tối đa 600mg/24 giờ Không dùng thuốc ở người giảm chức năng gan, khi điều trị cần theo dõi chức năng gan thường xuyên

5.1.1.3 Ethambutol (EMB, E)

Là thuốc tổng hợp, tan mạnh trong nước và vững bền ở nhiệt độ cao, có tác dụng kìm khuẩn lao mạnh nhất khi đang kỳ nhân lên, không có tác dụng trên các vi khuẩn khác Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sau khi uống 2 - 4 giờ, đạt được nồng độ tối đa trong máu Trong cơ thể, thuốc tập trung cao ở trong các mô thận, phổi, nước bọt, thần kinh thị giác, gan, tụy v.v Sau 24 giờ, một nửa lượng thuốc uống vào được thải ra ngoài qua thận

Tác dụng không mong muốn: Có thể gặp một số tác dụng không mong muốn như rối loạn tiêu hóa, đau đầu, đau bụng, đau khớp, phát ban, sốt, viêm dây thần kinh ngoại vi, nhưng nặng nhất là viêm dây thần kinh thị giác gây rối loạn nhận biết màu sắc

áp dụng: Ethambutol viên nén 100 đến 400mg được phối hợp với các thuốc chống lao để điều trị các thể lao, người lớn uống liều khởi đầu 25mg/kg/ngày trong 2 tháng sau đó giảm liều xuống 15mg/kg/ngày Trẻ em uống 15mg/kg/ngày Không dùng cho người có thai, cho con bú, trẻ em dưới 5 tuổi và người có viêm thần kinh thị giác và giảm thị lực

5.1.1.4 Streptomycin (SM , S)

Là kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid có tác dụng diệt khuẩn lao mạnh đặc biệt vi khuẩn

trong hang lao và một số vi khuẩn Gram (+) và Gram ( -) Được phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị lao Tiêm bắp hàng ngày hoặc cách ngày liều 15mg/kg thể trọng, tối đa không vượt quá 1g/ngày Đối với người cao tuổi, liều dùng 500 -750mg/ngày

5.1.1.5 Pyrazinamid(Z, PZA)

Là thuốc có nguồn gốc tổng hợp, ít tan trong nước, tác dụng mạnh trong môi trường acid có tác dụng kìm khuẩn lao có cấu trúc tương tự như nicotinamid Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá Thuốc đi qua hàng rào máu não tốt nên có hiệu quả điều trị cao trong lao màng não Thời gian bán thải của thuốc khoảng 10 đến 16 giờ

Tác dụng không mong muốn: Có thể gây một số tác dụng không mong muốn như đau bụng, chán ăn, buồn nôn, nôn, sốt, nhức đầu, đau khớp Đặc biệt lưu ý, thuốc có thể gây tổn thương tế bào gan, vàng da ở 15% số bệnh nhân

áp dụng: Viên nén 500mg pyrazinamid thường phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị lao trong 6 tháng đầu, sau đó thay bằng thuốc khác Liều trung bình người lớn 1,5 -2,0 g/ngày và trẻ

em 35mg/kg/ngày

5.1.2 Các thuốc chống lao khác

Ethionamid: chỉ định khi vi khuẩn lao kháng với các thuốc nhóm I; ngoài ra còn được dùng phối hợp với dapson, rifampin để điều trị phong với liều 10mg/kg thể trọng Tác dụng không mong muốn có thể gặp như chán ăn, buồ n nôn, nôn, đi lỏng, rối loạn thần kinh trung ương (đau đầu, co giật, mất ngủ), viêm dây thần kinh ngoại vi; có thể gây rối loạn chức năng gan, cần phải theo dõi chức năng gan trước và trong khi điều trị Thuốc được dùng với liều tăng dần: khở i đầu 500mg cách 5 ngày tăng 125mg đến khi đạt 15 -20mg/kg thể trọng và không vượt quá 1gam/24giờ

Acid paraaminosalicylic (PAS): cơ chế tác dụng giống sulfonamid, nhưng không có tác dụng trên các vi khuẩn khác Liều dùng: 200- 300mg/kg/ngày, tối đa 14 - 16g/ngày PAS có thể gây tiờu lỏng, nôn, đau bụng Để hạn chế tác dụng không mong muốn, cần uống vào lúc no

Một số kháng sinh khác có tác dụng chống lao

Kanamycin và amikacin có nồng độ về ức chế tối thiểu với trực khuẩn lao 10mg/ ml Liều điều trị lao 1g/ 24 giờ

Capreomycin: có tác dụng chống lao với liều 15 - 30 mg/ kg/ 24 giờ

Ofloxacin và ciprofloxacin: Trong điều trị lao ciprofloxacin uống 1,5g chia 2 lần/ngày; ofloxacin uống 600 - 800 mg/ ngày

Azithromycin và clarythromycin là 2 macrolid mới cũng có tác dụng trên trực khuẩn lao

Cycloserin được chỉ định điều trị lao

5.1.3 Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao

Tỉ lệ vi khuẩn lao kháng thuốc ngày càng tăng, nguyên nhân chủ yếu là do dùng thuốc không

đúng phác đồ phối hợp, liều lượng và thời gian dùng thuốc hoặc chất lượng thuốc kém Sự kháng thuốc có thể xếp thành 3 loại:

- Kháng thuốc tiên phát: là sự kháng thuốc xảy ra ở bệnh nhân chưa được dùng thuốc chống lao lần nào Nguyên nhân là do vi khuẩn lao kháng thuốc lan truyền từ bệnh nhân khác sang

- Kháng thuốc mắc phải hay còn gọi là kháng t huốc thứ phát là sự kháng thuốc sau khi dùng các thuốc chống lao ít nhất một tháng Nguyên nhân do dùng thuốc không đúng liều lượng và phối hợp thuốc không đúng gây nên sự chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc

- Đa kháng thuốc là hiện tượng vi khuẩn lao kháng lại ít nhất 2 loại thuốc chống lao trong đó

có kháng rifampicin và INH và kháng cùng với các thuốc chống lao khác

Để đối phó với sự kháng thuốc của vi khuẩn lao, ngăn ngừa sự chọn lọc tạo ra chủng kháng thuốc

và sự lan truyền các chủng kháng thuốc trong cộng đồng, cần phải áp dụng đúng nguyên tắc

Cơ chế: gây biến chất protein

Tác dụng: diệt khuẩn, nấm bệnh, siêu vi Không tác dụng trên bào tử

Dùng riêng hoặc phối hợp với tác nhân diệt khuẩn khác

5.2.2 Nhóm halogen

Iod: Iod làm kết tủa protein và oxy hóa các enzim chủ yếu theo nhiều cơ chế: phản ứng với các nhóm NH, SH, phenol, các carbon của các acid béo không bão hoà, làm ngăn cản tạo màng vi khuẩn Iod có tác dụng diệt khuẩn nhanh trên nhiều vi khuẩn, virus và nấm bệnh Dung dịch 1: 20.000 có tác dụng diệt khuẩn trong 1 phút, diệt bào tử trong 15 phút và tương đối ít độc với mô Chế phẩm và cách dùng:

+ Cồn iod: có iod 2% + kali iodid 2,4% (để làm iod dễ tan) + cồn 44 -50%; nhược điểm là hơi kích ứng da, sót và nhuộm màu da

+ Povidon – iod: Là “chất dẫn iod”; hiện được dùng nhiều vì vững bền hơn cồn iod ở nhiệt độ môi trường, ít kích ứng mô, ít ăn mòn kim loại Với vết thương mở, do độc với nguyên bào sợi

nên có thể làm chậm lành Chế phẩm betadin, povidin

Clo: Clo nguyên tố phản ứng với nước tạo thành acid hypoclorơ (HOCl)

Clo không còn được dùng như một thuốc sát khuẩn vì có tác dụng kích ứng và bị mất hoạt tính bởi các chất hữu cơ do chúng dễ kết hợp với các chất hữu cơ Tuy nhiên được dùng nhiều làm thuốc tẩy uế và khử trùng nước

Bài 6: thuốc điều trị sốt rét

M c tiờu:

Trỡnh bày đ c ch đ nh, ch ng ch đ nh c a m t s lo i thu c tr s t rột

Th c hi n h ng d n dựng thu c an toàn

6.1 Đại cương

Người có thể nhiễm bệnh sốt rét theo 3 phương thức: do muỗi truyền ( phương thức nhiễm chủ yếu

và quan trọng nhất), do truyền máu, truyền qua rau thai Việc điều trị sốt rét hiện nay còn gặp nhiều khó khăn vì ký sinh trùng sốt rét (đặc biệt là P.falciparum) đã kháng lại nhiều thuốc chống sốt rét

6.2 Các thuốc điều trị sốt rét thường dùng

6.2.1 Thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu

Cloroquin (Aralen, Avloclor, Malarivon, Nivaquin): Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất của 4 amino quinolein Cloroquin có hiệu lực cao đối với thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài ký sinh trùng sốt rét, tác dụng vừa phải với giao bào của P.vivax, P.malariae và P.ovale Không ảnh hưởng tới giao bào của P.falciparum Thuốc tập trung trong không bào thức ăn của ký sinh trùng sốt rét, làm tăng pH ở đó và ảnh hưởng đến quá trình giáng hóa hemoglobin, làm giảm các amino acid cần thiết cho sự tồn tại của ký sinh trùng Cloroquin còn có thể gắn vào chuỗi xoắn kép DNA ức chế DNA và RNA polymerase, cản trở sự tổng hợp nucleoprotein của ký sinh trùng sốt rét Cloroquin hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn ở đường tiêu hóa, sinh khả dụng khoảng 90% Sau khi uống 3 giờ, thuốc đạt được nồng độ tối đa trong máu, 50 - 65% thuốc gắn với protein huyết tương Khuếch tán nhanh vào các tổ chức Thuốc tập trung nhiều ở hồng cầu, gan, thận, lách và phổi ở hồng cầu nhiễm ký sinh trùng sốt rét, nồng độ thuốc cao gấp 25 lần hồng cầu bình thường Chuyển hóa chậm ở gan Thải trừ chậm, khoảng 50 - 60% qua nước tiểu Thời gian bán thải 3 - 5 ngày, có khi tới 12 - 14 ngày

Tác dụng không mong muốn

Với liều điều trị, thuốc thường dung nạp tốt, ít gặp các tác dụng không mong muốn: đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn, đau bụng, tiờu chảy, rối loạn thị giác, phát ban, ngứa (đặc biệt ở lưng) Uống thuốc khi no có thể làm giảm các tác dụng này Khi dùng liều cao và kéo dài thuốc

có thể gây tan máu (ở người thiếu G6PD), giảm thính lực, nhầm lẫn, co giật, nhìn mờ, bệnh giác mạc, rụng tóc, biến đổi sắc tố của tóc, da xạm nâu đen, hạ huyết áp

áp dụng điều trị

Chỉ định:

Cloroquin được dùng trong điều trị và phòng bệnh sốt rét

Thường dùng trong sốt rét thể nhẹ và trung bình

Điều trị dự phòng cho những người đi vào vùng có sốt rét lưu hành

Thuốc còn được dùng để diệt amíp ở gan, trong viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ

Chống chỉ định: bệnh vẩy nến, rối loạn chu yển hóa porphyrin, tiền sử động kinh và bệnh tâm thần, phụ nữ có thai

Thận trọng: cần khám mắt trước khi dùng thuốc dài ngày và theo dõi trong suốt quá trình

điều trị Chú ý tới những người có bệnh về gan, thận, có bất thường về thính giác và thị giác, nghiện rượu, rối loạn về máu và thần kinh, thiếu hụt G6PD

Liều lượng: Chương trình phòng chống sốt rét Việt Nam dùng viên cloroquin phosphat 250 mg (~150 mg cloroquin base)

- Điều trị sốt rét: uống cloroquin phosphat 3 ngày

+ Ngày đầu: 10 mg cloroquin base/kg, chia 2 lần

+ Ngày thứ 2, 3: 5mg cloroquin base/ kg

- Điều trị dự phòng; 5 mg cloroquin base/ kg/ tuần cho cả người lớn và trẻ em

Tương tác: Các thuốc kháng acid hoặc kaolin có thể làm giảm hấp thu cloroquin, vì vậy chỉ uống cloroquin sau khi dùng thuốc này 4 giờ Cimetidin làm giảm chuyển hóa và thải trừ, tăng thể tích phân bố của Cloroquin Dùng cloroquin kết hợp với proguanil làm tăng tai biến loét miệng Cloroquin làm giảm khả năng hấp thu ampicilin

Quinin: Là alcaloid chính của cây Quinquina, đã được dùng điều trị sốt rét hơn 300 năm Quinin

có tác dụng nhanh, hiệu lực cao đối với thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài ký sinh trùng sốt rét Thuốc diệt được giao bào của P.vivax và P.malariae nhưng ít hiệu lực đối với giao bào của P.falciparum Cơ chế tác dụng của quinin tương tự như cloroquin Thuốc được hấp thu nhanh và hoàn toàn qua ruột, sau khi uống 1 - 3 giờ thuốc đạt được nồng độ tối đa trong máu, nồng độ trong huyết tương thường gấp 5 lần trong hồng cầu Gắn với protein huyết tương khoảng 80%, qua được rau thai và sữa, 7% vào dịch não tủy 80% thuốc được chuyển hóa qua gan và thải trừ phần lớn qua thận Thời gian bán thải 7 - 12 giờ trên người bình thường và 8 - 21 giờ ở người bị sốt rét

Tác dụng không mong muốn:

Hội chứng quinine: biểu hiện: đau đầu, nôn, chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác Phải ngừng thuốc khi các triệu chứng tiến triển nặng hơn

Độc với máu: thuốc có thể gây tan máu (hay gặp ở người thiếu enzym G6PD) Giảm bạch cầu, giảm prothrombin, mất bạch cầu hạt là những dấu hiệu ít gặp hơn

Hạ đường huyết có thể gặp khi dùng quinin với liều điều trị

Độc tính nghiêm trọng (do quá liều hoặc dùng lâu dài): sốt, phản ứng da (ngứa, phát ban ), rối loạn tiêu hóa , điếc, giảm thị lực (nhìn mờ, rối loạn màu sắc, nhìn đôi ), tác dụng giống

quinidin

Khi dùng liều cao quinin có thể gây xảy thai, dị tật bẩm sinh ở thai nhi

Trong một vài trường hợp, khi tiêm tĩnh mạch quinin có thể gây viêm tĩnh mạch huyết khối

áp dụng điều trị

Điều trị sốt rét nặng do P.falciparum và sốt rét ác tính, hay dùng ở những vùng mà P.falciparum kháng cloroquin Uống quinin sulfat kết hợp với các thuốc chống sốt rét khác như tetracyclin (hoặc doxycyclin), fancidar, mefloquin hoặc artemisinin

Quinin còn được chỉ định cho phụ nữ có thai

Tương tác thuốc: Các thuốc kháng acid chứa nhôm làm chậm hấp thu quinine Quinin làm tăng nồng độ digoxin trong máu d o giảm độ thanh thải của thuốc Làm tăng tác dụng của warfarin và các thuốc chống đông máu khác khi dùng phối hợp Cimetidin làm chậm thải trừ quinin, acid hóa nước tiểu làm tăng thải quinin

Fansidar: Là thuốc phối hợp giữa sulfadoxin 500 mg và pyrimethamin 25 mg Fansidar hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sau khi uống 2 - 8 giờ thuốc đạt được nồng độ tối đa trong máu, khoảng 90% gắn với protein huyết tương Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu Thời gian bán thải là 170 giờ

đối với sulfadoxin và 80 - 110 giờ đối với pyrimethamin

Tác dụng không mong muốn: Khi dùng Fansidar có thể bị dị ứng với sulfamid (ngứa, mề đay ), rối loạn về máu (tan máu, giảm bạch cầu hạt), rối loạn tiêu hóa, rối loạn chứ c năng thận Dùng Fansidar để phòng bệnh có thể gây phản ứng da nghiêm trọng: hồng ban, hội chứng Stevens - Johnson, hoại tử biểu bì…

Thận trọng: phụ nữ cho con bú, trẻ em dưới 2 tháng tuổi, người thiếu enzym G6PD, cơ địa dị ứng, hen phế quản

Liều lượng:

Điều trị sốt rét: uống 25 mg sulfadoxin + 1,25 mg pyrimethamin/ kg

Dự phòng sốt rét: người lớn: uống 1 viên/ tuần hoặc 3 viên/ tháng

Tương tác thuốc: Sulfadoxin làm tăng tác dụng của warfarin và thiopenton, làm giảm hấp thu digoxin qua ống tiêu hóa

Mefloquin (Eloquin, Lariam, Mephaquin): Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất của 4 - quinolin methanol Cấu trúc hóa học có liên quan nhiều với quinin Mefloquin có tác dụng mạnh đối với thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum và P.vivax nhưng không diệt được giao bào của P.falciparum hoặc thể trong gan của P vivax Mefloquin có hiệu quả trên các ký sinh trùng

đa kháng với các thuốc sốt rét khác như cloroquin, proguanil, pyrimethamin… Mefloquin được hấp thu tốt qua đường uống Gắn mạnh với protein huyết tươn g (98%) Thuốc tập trung nhiều trong hồng cầu, phổi, gan, lympho bào và thần kinh trung ương Thuốc được chuyển hóa ở gan, chất chuyển hóa chính là acid quinolin carboxylic không còn hoạt tính Thải trừ chủ yếu qua phân, có thể có chu kỳ gan - ruột Thời gian bán thải khoảng 21 ngày (từ 13 đến 33 ngày) Tác dụng không mong muốn: Phổ biến nhất là chóng mặt (20%) và buồn nôn (15%) ở liều phòng bệnh tá c dụng có hại thường nhẹ và thoáng qua, bao gồm rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), đau đầu, chóng mặt, ngoại tâm thu ít gặp các triệu chứng thần kinh tâm thần kinh Khi dùng liều cao (>1000 mg) khoảng 1% bệnh nhân thấy buồn nôn, nôn, đau đầu, chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác, loạn tâm thần cấp ít gặp: ngứa, phát ban, rụng tóc, đau cơ

áp dụng điều trị

Chỉ định: Điều trị và dự phòng sốt rét do P.falci parum kháng cloroquin và đa kháng thuốc

Chống chỉ định: Mefloquin không sử dụng cho những người có tiền sử bệnh tâm thần, động kinh, loạn nhịp tim, người nhạy cảm với mefloquin hoặc các thuốc có cấu trúc tương tự như cloroquin, quinin, quinidin Trẻ em dưới 3 tháng tuổi, người suy gan hoặc suy thận nặng không

được dùng mefloquin

Thận trọng: cẩn thận khi dùng cho người lái xe, vận hành máy móc vì nguy cơ gây chóng mặt, rối loạn thần kinh - tâm thần có thể xảy ra trong khi điều t rị và 2- 3 tuần sau khi ngừng thuốc

Trong dự phòng sốt rét bằng mefloquin, nếu xuất hiện các rối loạn như lo âu, trầm cảm, kích

động hoặc lú lẫn phải ngừng thuốc vì đây là tiền triệu của những tác dụng phụ nghiêm trọng hơn Không nên dùng cho trẻ em dưới 15 kg hoặc dưới 2 tuổi, phụ nữ có thai trong 3 tháng

đầu Không dùng mefloquin lâu quá 1 năm Nếu dùng lâu, phải định kỳ kiểm tra chức năng gan và mắt (thuốc có thể làm giảm chức năng gan và gây tổn thương mắt)

Trẻ em: uống tuỳ theo tuổi

Tương tác thuốc: Phải hết sức thận trọng khi dù ng mefloquin cho người bệnh đang dùng các thuốc chẹn beta, chẹn kênh calci, digitalis hoặc các thuốc chống trầm cảm Dùng mefloquin cùng với valproic acid làm giảm nồng độ valproat trong huyết thanh Phối hợp mefloquin với quinin sẽ làm tăng độc tính trên thần kinh (gây co giật) và tim mạch Mefloquin có thể dùng cho người sau khi tiêm quinin nhưng phải cách 12 giờ sau liều cuối cùng của quinin để tránh

độc tính

Artemisinin và các dẫn xuất: Artemisinin và các dẫn xuất có hiệu quả cao trong điều trị sốt rét Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài ký sinh trùng sốt rét, kể cả P.falciparum kháng cloroquin Thuốc không có tác dụng trên giai đoạn ở gan, trên thoa trùng và giao bào của plasmodium Artemisinin là một sesquiterpen lacton có cầu nối endoperoxid, cầu nối này rất quan trọng đối với tác dụng chống sốt rét của thuốc Thuốc tập trung chọn lọc vào các tế bào nhiễm ký sinh trùng và phản ứng với hemozoin trong ký sinh trùng Phản ứng này tạo ra nhiều gốc tự do hữu cơ độc có thể phá huỷ màng của ký sinh trùng Artemisinin, artemether và arteether có tác dụng mạnh hơn artemisinin Artemisinin hấp thu nhanh sau khi uống, đạt nồng độ cao sau 1 giờ, phân bố vào nhiều tổ chức: gan, não, phổi, máu, thận, cơ, tim, lách Artemisinin gắn 64% vào protein huyết tương, dihydroartemisinin 43%, artemether 76% và artesunat 59% Chuyển hóa chủ yếu qua gan, cho 4 chất chuyển hó a: deoxyartemisinin và crystal- 7 không còn hoạt tính 80% liều dùng được thải qua phân và nước tiểu trong vòng 24 Thời gian bán thải khoảng 4 giờ

Tác dụng không mong muốn: Artemisinin và các dẫn xuất là những thuốc có độc tính thấp, sử dụng tương đối an toàn Các tác dụng không mong muốn thường nhẹ và thoáng qua như rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt, đặc biệt là sau khi uống Một vài người dùng artesunat, artemether có thể bị ức chế nhẹ ở tim, chậm nhịp tim Sau đặt trực tràng, artemisinin có thể kích thích gây đau rát, đau bụng và tiêu chảy

áp dụng điều trị

Chỉ định

Là thuốc sốt rét được dùng nhiều ở Việt Nam, thường dùng điề u trị sốt rét thể nhẹ và trung

bình do cả 4 loài plasmodium Điều trị sốt rét nặng do P.falciparum đa kháng thuốc hoặc sốt rét

ác tính Thuốc đặc biệt hiệu quả trong sốt rét thể não

Chống chỉ định: Không có chống chỉ định tuyệt đối cho artemisinin và các dẫn xuất Tuy vậy, không nên dùng cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu trừ khi bị sốt rét thể não hoặc sốt rét có biến chứng ở vùng mà P.falciparum đã kháng nhiều thuốc

Liều lượng:

Artemisinin: ngày đầu uống 20 mg/ kg; ngày thứ 2 đến ngày thứ 5: mỗi ngày 10 mg/ kg

Artesunat: ngày đầu uống 4 mg/ kg; ngày thứ 2 đến ngày thứ 5 : mỗi ngày 2 mg/ kg

Tương tác thuốc: Artemisinin hiệp đồng tác dụng với mefloquin hoặc tetracyclin trong điều trị sốt rét Sự phối hợp giữa artemisinin với cloroquin và pyrimethamin có tác dụng đối kháng

Halofantrin (Halfan): Thuốc tổng hợp, dẫn xuất phenanthrenmethanol Halofantrin có hiệu lực

đối với thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum Thuốc không có tác dụng trên giai đoạn ở gan, thể thoa trùng và giao bào của ký sinh trùng sốt rét Halofantrin hấp thu kém qua đường tiêu hóa, t huốc đạt được nồng độ tối đa trong máu sau khi uống 6 giờ Mỡ trong thức ăn làm tăng hấp thu của thuốc

Tác dụng không mong muốn: Halofantrin ít độc, thỉnh thoảng bệnh nhân có thể bị buồn nôn, nôn,

đau bụng, tiêu chảy, ngứa, ban đỏ Tiêu chảy thường xảy ra ở ngày thứ 2, thứ 3 sau dùng thuốc và liên quan tới liều dùng ảnh hưởng của thuốc trên tim p hụ thuộc vào liều: ở liều điều trị, có thể kéo dài khoảng QT và PR, khi dùng liều cao halofantrin có thể gây loạn nhịp thất

áp dụng điều trị

Chỉ định: Điều trị sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin và đa kháng thuốc

Chống chỉ định, thận trọng : halofantrin không được dùng cho phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú, người có tiền sử bệnh tim mạch, người đã dùng mefloquin trước đó 2 - 5 tuần

Không phối hợp halofantrin với những thuốc có độc tính trên tim mạch Không sử dụng halofantrin để phòng bệnh sốt rét

Liều lượng: viên nén 250 mg

Người lớn và trẻ em > 40 kg: uống 24 mg/ kg/ ngày, chia làm 3 lần, cách nhau 6 giờ

Tương tác thuốc: Phối hợp halofantrin với mefloquin , cloroquin, quinin, thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng, dẫn xuất phenothiazi n, thuốc chống loạn nhịp tim (aminodaron, quinidin, procainamid), Cisaprid, kháng histamin (astemizole, terfenadin), thuốc lợi tiểu, sẽ làm tăng độc tính trên tim

Thuốc diệt giao bào( primaquin): Thuốc có tác dụng tốt đối với thể ngoại hồng cầu ban đầu ở gan của P.falciparum và các thể ngoại hồng cầu muộn (thể ngủ, thể phân liệt) của P.vivax và P.ovale, do đó tránh được tái phát Primaquin diệt được giao bào của cả 4 loài plasmodium trong máu người bệnh nên có tác dụng chống lây lan Cơ chế tác dụng của primaquin chưa rõ ràng Có thể các chất trung gian của primaquin (quinolin- quinin) tác động như những chất oxy