Bài giảng Dược lý học: Bài 6 - DS. Trần Văn Chện

Bài giảng Dược lý học: Bài 6 được biên soạn với mục tiêu nhằm giúp sinh viên phân loại và kể tên được một số đại diện trong các nhóm thuốc; Phân tích được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định của các thuốc trong nhóm; So sánh được những ưu, nhược điểm của các thuốc thuộc dẫn chất oxicam, coxib, aminophenol so với aspirin. Mời các bạn cùng tham khảo!

Trang 1

12/09/2020 1

BÀI 6 THUỐC GIẢM ĐAU – HẠ SỐT – CHỐNG

VIÊM KHÔNG STEROID (NSAID),

THUỐC ĐIỀU TRỊ GÚT

1

DS Trần Văn Chện

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Bài giảng “Thuốc giảm đau – hạ sốt – kháng viêm”, “ Thuốc điều trị bệnh gút”-

TS Nguyễn Thùy Dương; Bộ môn Dược lực học, Trường ĐH Dược Hà Nội

2 Dược lý học (2007), tập 2, Bộ Y tế, NXB Y học

3 Trần Thị Thu Hằng (2018), Dược lực học, NXB Phương Đông

MỤC TIÊU HỌC TẬP

3

1 Phân loại và kể tên được một số đại diện trong các

nhóm thuốc

2 Phân tích được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác

dụng không mong muốn, chỉ định của các thuốc

trong nhóm

3 So sánh được những ưu, nhược điểm của các

thuốc thuộc dẫn chất oxicam, coxib, aminophenol

so với aspirin

4

ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC

- Là các acid yếu hấp thu tốt qua đường tiêu hóa

- Gắn mạnh vào protein huyết tương  tương tác thuốc

- Chuyển hóa qua gan, thải trừ qua thận

- T1/2 rất khác nhau

Nguyên tắc dùng thuốc giảm đau ngoại vi:

•Lựa chọn thuốc phù hợp với người bệnh

•Tránh vượt quá mức liều giới hạn

•Tôn trọng nguyên tắc phối hợp thuốc giảm đau

•Lưu ý các biện pháp hỗ trợ không dùng thuốc hoặc thuốc để giảm tác dụng không mong muốn

Trang 2

TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Acid arachidonic Cyclooxygenase

(COX)

Thromboxan A2

(TXA2)

5

Các prostaglandin (PG)

Leucotriens (LT)

Lipooxygenase (LOX)

eicosanoid

Vai trò của một số eicosanoid

Chất Vai trò

PGD2 Giãn mạch, co thắt phế quản, giãn cơ tiêu hóa PGF2α Trở dạ

Co tử cung PGE2

↓ bài tiết acid ở ruột, ↑ bài tiết chất nhầy, co/giãn

cơ (tiêu hóa,…), giãn mạch, sốt, đau Duy trì dòng máu đến thận, duy trì ống thông động mạch,viêm

PGI2

Giãn mạch, ức chế kết tập tiểu cầu TXA2 Kết tập tiểu cầu, co mạch

Leucotriens Co thắt phế quản 5

Thromboxan A2 Các prostaglandin Leucotriens

LOX

-Co thắt phế quản

- Kết tập -Dạ dày: ↓[H + ],↑ chất nhầy

NSAIDs

(-)

tiểu cầu

- Co mạch

- ↑ sức lọc cầu thận

- Co tử cung

- Đau

- Sốt

- Viêm

8

Trang 3

LOX

GIẢM ĐAU

NSAIDs

(-)

tiểu cầu

- Co mạch

- Co tử cung

- Đau

- Sốt

- Viêm

9

Mô tổn thương Tổn thương

Giải phóng tại chỗ các yếu

tố hoạt hóa (PG, BK,K)

Cảm ứng sợi Aδ/C

Khuyếch đại

Kích hoạt truyền lên + khuyếch đại tại tủy sống

Khuyếch đại tần suất của kích thích truyền vào

Đau

GIẢM ĐAU

NSAIDs

(-)

10

LOX

- Viêm

- Kết tập

tiểu cầu

- Co mạch

-Dạ dày: ↓[H + ],↑ chất nhầy

- Co tử cung

- Đau

- Sốt

- Viêm

HẠ SỐT

NSAIDs

(-)

11

Chất gây sốt ngoại lai

Bạch cầu

Chất gây sốt nội tại

Acid arachidonic Prostaglandin (E1, E2)

↑ sinh nhiệt ↓ thải nhiệt

Sốt

PG synthetase

HẠ SỐT

NSAIDs (-)

(+)

12 (+)

(+)

Trang 4

LOX

NSAIDs

(-)

tiểu cầu

- Co mạch

- Co tử cung

- Đau

- Sốt

- Viêm

13

Chống kết tập tiểu cầu

LOX

NSAIDs (-)

tiểu cầu

- Co mạch

- Co tử cung

- Đau

- Sốt

- Viêm

14

CHỐNG VIÊM

COX-1

Thromboxan A2 PG sinh lý Leucotrien

LOX

- Viêm -Tăng tính thấm thành mạch

-Kết tập

tiểu cầu

-Co mạch

- Dạ dày: ↓[H+],↑

chất nhầy

Chống viêm

NSAIDs

(-)

Acid arachidonic COX-2

PG viêm

13

Chống viêm

COX -1 (cấu tạo) COX-2 (cảm ứng)

Vị trí Trong các mô, thận, dạ dày, tiểu cầu, tử cung, tinh hoàn

- Ở một số vị trí của hệ TKTW,

- Mô viêm, mô được hoạt hóa

Chức năng

Bảo vệ và duy trì các chức năng sinh lý

Chức năng phân bào và tiền viêm

Tham gia quá trình sản xuất các PG có tác dụng bảo vệ

Cảm ứng bởi tổn thương, thiếu máu cục bộ,…

(mRNA tăng lên 20-80 lần)

So sánh giữa COX-1 và COX-2

14

Trang 5

Chống viêm

COX -1 (cấu tạo) COX-2 (cảm ứng)

Vị trí Trong các mô, thận, dạ dày,

tiểu cầu, tử cung, tinh hoàn

- Ở một số vị trí của hệ TKTW,

- Mô viêm, mô được hoạt hóa

Chức

năng

Bảo vệ và duy trì các

chức năng sinh lý

Chức năng phân bào và tiền viêm

Tham gia trong quá trình

sản xuất các PG có tác

dụng bảo vệ, do đó còn

gọi là "enzym giữ nhà"

Cảm ứng bởi tổn thương, thiếu máu cục bộ,…

(mRNA tăng lên 20-80 lần)

So sánh giữa COX-1 và COX-2

Phát triển các thuốc chọn lọc COX-2 15

Chống viêm

Đặc điểm cấu tạo của các chất ức chế chọn lọc COX-2

18

Chống viêm

19

Mức độ chọn lọc đối với COX-1 và COX-2 của NSAIDs khác nhau

Trang 6

PHÂN LOẠI

Acid salicylic Aspirin, diflunisal,…

Giảm đau,

hạ sốt, chống viêm

Pyrazolon Phenylbutazol,…

Indol Indomethacin, sulindac,…

Oxicam Piroxicam, meloxicam,…

Acid propionic Ibuprofen, ketoprofen,

naproxen,

Acid phenylacetic Diclofenac

Acid fenamic Acid mefenamic

Coxib Celecoxib

Aminophenol Acetaminophen Giảm đau, hạ sốt

Acid floctafenic Floctafenin Giảm đau 18

22

CHỈ ĐỊNH

- Giảm đau ở mức độ nhẹ và trung bình, đặc biệt đối với đau có kèm viêm

- Hạ sốt do mọi nguyên nhân gây sốt

- Chống viêm: cả dạng viêm cấp và viêm mạn (viêm khớp dạng thấp, thấp khớp cấp, viêm cột sống dính khớp,…)

- Chống kết tập tiểu cầu: aspirin

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Các prostaglandin Leucotriens

LOX

NSAIDs

(-)

Thromboxan A2

PGF2α

23

PGD2 PGE2 PGI2

24

PGD2 Giãn mạch, co/giãn cơ PGF2α Trở dạ

Co tử cung PGE2

↓ bài tiết acid ở ruột, ↑ bài tiết chất

Trên tiêu hóa

ống thông động mạch

Trên thận

PGI2

Giãn mạch, ức chế kết tập tiểu cầu

Leuco Co thắt phế quản Trên hô hấp

Trang 7

Các tình trạng dẫn

đến tăng co mạch

Bệnh thận

Bệnh tim mạch

↓ Lưu lượng máu thận

Xơ gan

Thận Hư

Suy tim

Thuốc lợi tiểu

↓ Thể tích máu

↑ Co mạch:

Angiotensin II Catecholamin Vasopressin TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN TRÊN THẬN

Co mạch

PGs đối kháng với chất co mạch tại thận

-Trên tim mạch

+ Tất cả các NSAIDs + Đặc biệt là các Coxibs (tăng HA, phù phổi, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử vong)  rút khỏi thị trường (etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib)

LOX

Thromboxan A2

PGF2α PGD2 PGE2 PGI2

(-) COX-2

(Tiểu cầu)

(Nội mô mạch máu)

NSAIDs

(-)

Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau ngoại vi

1 Lựa chọn thuốc phù hợp với người

bệnh

2 Tránh vượt quá mức liều giới hạn

3 Tôn trọng nguyên tắc phối hợp thuốc

giảm đau

4 Lưu ý các biện pháp hỗ trợ không

dùng thuốc hoặc thuốc để làm giảm tác dụng không mong muốn

Trang 8

9/12/2020 29

Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau

ngoại vi

4

Trang 9

9/12/2020 33

ngoại vi

4

NHÓM SALICYLAT

(hoạt tính) Esterase

(bất hoạt)

34

Aspirin

- Tác dụng chống kết tập tiểu cầu:

ức chế không hồi phục COX-1

LOX

Thromboxan A2

PGF2α PGD2

NHÓM SALICYLAT

Aspirin

- Tác dụng chống kết tập

tiểu cầu: phụ thuộc liều

Aspirin

(Tiểu cầu)

(-)

PGE2 PGI2

(Nội mô mạch máu)

NHÓM SALICYLAT

- Đối với thải trừ a.uric: phụ thuộc liều

- Tác dụng phụ:

+ TDP chung

+ Hội chứng Salicyle: buồn nôn, ù tai, nhức đầu, điếc, lú lẫn + Hội chứng REYE

+ Mẫn cảm + Quá liều

- Tương tác thuốc

Tương tác thuốc -thuốc với các salicylat

36

↑ Cht, t1/2, tác dụng, độc tính

↓ Bài tiết urat

Xuất huyết

Trang 10

Mạnh

37

Mạnh Yếu

Chống viêm

Giảm đau

Hạ sốt

- Tác dụng: giảm đau,

hạ sốt, hầu như không

có tác dụng chống viêm

- TDKMM:

Liều cao độc với gan

ACETAMINOPHEN

30

40

THUỐC ĐIỀU TRỊ GOUT

1 Trình bày được tác dung, cơ chế tác dụng, chỉ định và tác dụng không mong muốn của các thuốc điều trị gout

Trang 11

SINH CHUYỂN HÓA ACID URIC

TĂNG ACID URIC MÁU

Nồng

độ urat

Chế độ ăn chứa purin

Tổng hợp purin nội sinh

(sản phẩm thoái hóa của

Thải trừ qua Thận

(0,7g a.uric/ ngày

Urat quá bão hòa

và tinh thể hóa Gout

Gout là bệnh rối loạn chuyển hóa với đặc điểm tăng acid uric huyết và các cơn viêm khớp tái phát do lắng đọng monosodium urat ở khớp và sụn (đôi khi ở thận)

Mối liên quan giữa tăng acid uric và gút

Tăng acid uric m

(>7,0 mg/dL)

urat tạ y tinh thể i các mô

L ắng đọng

Viêm, tổn thương mô,

khớp, sụn, xương, da,

mô mềm, thận

Có 2 loại Gout: Nguyên phát – Thứ phát

• Gout nguyên phát: Do RLCH Purin (tăng tạo purin) hay RL đào thải a.uric (giảm đào thải a.uric)

• Gout thứ phát: Do các bệnh khác hoặc quá trình sử dụng thuốc gây ra

• Các giai đoạn lâm sàng của Gout có thể chia ra:

 Tăng a.uric huyết không triệu chứng lâm sàng: khi mức a.uric > 7-8mg/dl Dạng này ít khi phải điều trị vì tốn kém

và độc tính của thuốc cao

 Viêm khớp do gout cấp: đặc trưng bởi các cơn đau dữ dội, thường chỉ ở 1 khớp đơn độc ở bàn chân hay tay

 Bệnh gout giữa các cơn: giai đoạn giữa các cơn đau có thể hàng tháng hoặc hàng năm, về sau thời gian đó ngăn hơn

 Viêm khớp do gout mạn

• Mục đích điều trị: làm giảm triệu chứng và ngăn tái phát các cơn gout cấp, đồng thời ngăn sỏi urat lắng đọng ở khớp, thận,…

Trang 12

Cơ chế gây viêm khớp do Gout

• TB màng hoạt dịch (synoviocytes)

thực bào tinh thể urat rồi phóng thích

chất TGHH gây viêm (PG, enzym của

lysosom, Interleukin I)

• Do hóa hướng động các chất này lôi

kéo và hoạt hóa các bạch cầu đa

nhân, bạch cầu đơn nhân (đại thực

bào)

• Các đại thực bào tiêu hóa tinh urat và

phóng thích nhiều chất trung gian gây

viêm làm nặng thêm quá trình viêm

• Vậy, thuốc trị gout ức chế thực bào

tinh thể urat và ưc chế bạch cầu và

đại thực bào phóng thích chất trung

gian gây viêm

• Thuốc hiệu quả nhất điều trị cơn gout

cấp khi có thể ức chế những giai đoạn

khác nhau của sự hoạt hóa bạch cầu

Các thuốc sử dụng trong điều trị gout

• Thuốc chống viêm và giảm đau (NSAIDs)

• Thuốc hạ acid uric máu:

– Thuốc ức chế xanthin oxydase (ức chế tổng hợp acid uric (Allopurinol)

– Thuốc gây tăng thải acid uric qua nước tiểu (Probenecid, Sulfinpyrazon)

– Thuốc tiêu acid uric

– Thuốc ức chế sự di chuyển của bạch cầu vào khớp (Colchicin)

36

ĐIỀU TRỊ

• Điều trị không dùng thuốc:

 Nghỉ ngơi Giảm cân (nếu béo phì)

 Thay đổi chế độ ăn (hạn chế thức ăn có purin như phủ tạng động vật)

 Vật lý trị liệu, sử dụng các dụng cụ hỗ trợ để cải thiện triệu chứng và duy trì chức năng khớp

 Phẫu thuật (sữa cắt bao gân, thay khớp)

• Điều trị dùng thuốc: (xem sơ đồ)

 NSAIDs liều cao 3-4 ngày, rồi tiếp tục 7-10 ngày nữa với liều thấp

 Prednison 30-50mg/ ngày, 1-2 ngày sau đó giảm liều 7-10 ngày

 Điều trị phòng ngừa: Colchicin 0,6mg/ ngày, hàng ngày hoặc cách quãng Indomethacin 25mg/ ngày

 Chỉ tăng acid uric huyết đơn thuần: không chữa trị

 Tăng acid uric huyết lâu dài kèm bệnh thận hay viêm khớp do gout tái phát hoặc sạn urat dưới da: Allopurinol hoặc thuốc gây acid uric niệu nên dùng riêng lẻ (thuốc này làm giảm tác dụng của thuốc ức chế sản xuất a.uric, tăng độc tínhkhông nên phối hợp)

Trang 13

Lựa chọn thuốc chống viêm trong điều trị bệnh gout

1 >1

Colchicin

Cơ chế:

Ức chế phân bào ở kỳ giữa (metaphase) do can thiệp vào

thoi gián phân Colchicin gắn vào tubulin ngăn các protein

này trùng hợp thành vi cấu trúc hình ống là thành phần

của thoi gián phânColchicin ức chế bạch cầu hạt di

chuyển vào ổ viêmức chế quá trình viêm

Colchicin ngăn phóng thích các yếu tố hướng động

và/hoặc các cytokin gây viêm từ neutrophil làm giảm thu

hút thêm nữa neutrophil vào mô viêm

Colchicin can thiệp vào sự tích tụ natri urat do làm giảm

sản sinh acid lactic bởi bạch cầu đa nhân

Tác dụng dược lực:

Làm giảm đau và kháng viêm do cơn gout cấp trong

12-24h

Không kháng viêm do các rối loạn khác

Ít tác dụng trên tổng hợp và bài tiết acid uric ở thận, không

ảnh hưởng nồng độ urat trong huyết thanh

Colchicin

• Dược động học:

Hấp thu dễ dàng PO, Cmax trong vòng 2h

Thuốc ngấm vào các mô (niêm mạc ruột, gan, thận, lách, trừ cơ tim, cơ vân và phổi)

Chất chuyển hóa thải trừ qua phân và nước tiểu

Khi liều cao hàng ngày 1mg thì colchicin sẽ tích tụ ở mô và

có thể dẫn đến ngộ độc

• Chỉ định:

o Điều trị gút cấp (FDA công nhận 7/2009):

– Trước đây: khởi đầu 0,5 – 0,6 – 1,2mg, sau đó uống 0,5 hoặc 0,6mg/ 2h tiếp theo đến khi hết đau hoặc xuất hiện triệu chứng buồn nôn hoặc tiêu chảy

– EULAR: tối đa ba viên 0,5 mg/ ngày

o Viêm khớp sarcoid, viêm khớp kèm thêm nốt u hồng bang, viêm sụn khớp cấp có calci hóa

• Phạm vi điều trị hẹp

Trang 14

• Tác dụng phụ:

Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, tiêu chảyngừng

thuốc khi có triệu chứng này

Không nên tiêm SC, IM, IV

Hoại tử gan, suy thận cấp, đông máu lan tỏa trong mạch,

co giật

Hiếm gặp: rụng tóc, suy tủy, viêm thần kinh ngoại biên,

bệnh cơ

Suy tủy (giảm BC, TC, thiếu máu bất sản): gặp khi quá liều

hay có bệnh gan, thận, thần kinh (xảy ra từ ngày thứ 3 đến

ngày thứ 8)

[Vì tubulin cần thiết cho sự phân chia và di động của TB bình

thường nên colchicin ức chế tubulin sẽ gây độc tính cho các

mô đang tăng sinh như tủy xương, da, tóc nếu quá liều]

Colchicin

Chống chỉ định:

Bệnh dạ dày – ruột nặng

Bệnh gan thận nặng, rối loạn tim

Loạn sản máu

Quá mẫn với colchicin

Thận trọng:

• Khi có biểu hiện sớm của các bệnh trên

• Người cao tuổi suy nhược

• Phụ nữ mang thai

• Giảm 50% liều dùng khi có tổn thương gan và khi Clcr 10-50ml/phút

• Không được dùng khi Clcr<10ml/phút

Thuốc ức chế xanthin oxidase

1945 Ung thư

1963 Gút

1966 FDA

1988 Nobel

Allopurinol

Trang 15

Allopurinol

• Tác dụng

Ức chế tổng hợp acid uric máu

 giảm a.uric máu

• Cơ chế tác dụng

Ức chế XO

Allopurinol

• Dược động học:

– Hấp thu tốt bằng PO (80% liều dùng), đạt Cmax sau 60-90p

– Đào thải qua phân (20%/48-72h, dạng không được hấp thu), qua nước tiểu 10-30% (dạng không đổi), phần còn lại chuyển hóa thành oxypurinol (alloxanthin) có tác dụng ức chế XOkéo dài tác dụng allopurinol

– T1/2 (allopurinol)=1-2h, T1/2 (oxypurinol)=18-30h (dài hơn khi suy thận) vì thế dùng ngày 1 lần

– Phải giảm liều ở bệnh nhân suy gan thận

Allopurinol

• Chỉ định:

– Thể gút mạn Khi a.uric niệu 24h >1,1g hoặc a.uric huyết

tăng nhiều cần giảm <6mg/dl

– Tăng acid uric thứ phát do tăng HC vô căn, dị sản dạng

tủy bào, các trường hợp loạn thể tạng máu khác, hội

chứng phân giải khối u cấp

– Khi không thể dụng probenecid hay sulfinpyrazon

• Tác dụng không mong muốn:

– Buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy Phát ban da

– Độc với gan, thận

– Có thể gặp cơn gút cấp ở giai đoạn đầu

Allopurinol

• Điều trị gút mạn tính:

– Trước đây: 300 mg/ ngày hoặc thấp hơn

– FDA: liều tối đa 800 mg/ ngày, 200 – 300mg/ ngày cho gút nhẹ, 400 – 600mg/ ngày cho gút trung bình

– EULAR: khởi đầu 100mg/ ngày, 100mg mỗi 1 đến 4 tuần đến khi đạt được mục tiêu hoặc liều tối đa

Sau đó dùng thuốc không hạn định Dùng thuốc không thường xuyên có thể làm tăng nồng độ acid uric máu trở lại

– Một số nước còn cho phép dùng đến 900mg/

ngày

Tiêu đề	Bài giảng Dược lý học: Bài 6 - DS. Trần Văn Chện
Tác giả	Trần Văn Chện
Trường học	Trường Đại học Dược Hà Nội
Chuyên ngành	Dược lý học
Thể loại	Bài giảng
Năm xuất bản	2020
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	19
Dung lượng	2,26 MB